ZAVICEFTA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 2/0,5 g

Yksi injektiopullo sisältää keftatsidiimipentahydraattia määrän, joka vastaa 2 g keftatsidiimia, ja avibaktaaminatriumia määrän, joka vastaa 0,5 g avibaktaamia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää 167,3 mg keftatsidiimia ja 41,8 mg avibaktaamia (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Zavicefta sisältää noin 146 mg natriumia per injektiopullo.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Zavicefta on tarkoitettu aikuisille potilaille ja pediatrisille potilaille syntymästä lähtien seuraavien infektioiden hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka):

• komplisoitunut vatsansisäinen infektio
• komplisoitunut virtsatieinfektio, pyelonefriitti mukaan lukien
• sairaalakeuhkokuume, ventilaattorihoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien

Aikuisille johonkin edellä mainituista infektioista liittyvän tai liittyväksi epäillyn bakteremian hoitoon.

Zavicefta on tarkoitettu myös aerobisten gramnegatiivisten organismien aiheuttamien infektioiden hoitoon aikuisilla potilailla ja pediatrisilla potilailla syntymästä lähtien, joille on tarjolla vähän hoitovaihtoehtoja (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Viralliset suositukset bakteerilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on otettava huomioon.

On suositeltavaa, että Zavicefta-hoitoa käytetään aerobisten gramnegatiivisten organismien aiheuttamien infektioiden hoitoon aikuisille potilaille ja pediatrisille potilaille syntymästä lähtien, joille on tarjolla vähän hoitovaihtoehtoja, vasta sen jälkeen, kun hoidosta on keskusteltu infektiotautien hoitoon riittävästi perehtyneen lääkärin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Annostus aikuisille, joiden kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on > 50 ml/min

Taulukossa 1 on esitetty suositellut laskimonsisäiset annokset aikuisille, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma on > 50 ml/min (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Taulukko 1: Suositellut annokset aikuisille, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma on > 50 ml/min¹

¹ Kreatiniinipuhdistuma arvioitiin käyttäen Cockcroft-Gaultin kaavaa.

² Käytettäväksi yhdessä metronidatsolin kanssa, kun tiedetään tai epäillään anaerobisten patogeenien osaltaan edistävän infektiota.

³ Käytettäväksi yhdessä grampositiivisiin patogeeneihin tehoavan antibakteerisen aineen kanssa, kun grampositiivisten patogeenien tiedetään tai epäillään osaltaan edistävän infektiota.

⁴ Mainittu kokonaiskesto saattaa sisältää laskimonsisäisen Zavicefta-hoidon ja sen jälkeen asianmukaisen suun kautta otettavan lääkityksen.

⁵ Kokemusta Zavicefta-valmisteen käytöstä pidempään kuin 14 vuorokautta on erittäin vähän.

Annostus pediatrisille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on > 50 ml/min/1,73 m²

Taulukossa 2 on esitetty suositellut laskimonsisäiset annokset pediatrisille potilaille, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma on > 50 ml/min/1,73 m² (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Taulukko 2: Suositeltu annos 3 kuukauden ikäisille ja sitä vanhemmille pediatrisille potilaille, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma¹ on > 50 ml/min/1,73 m²

¹ Kreatiniinipuhdistuma arvioitiin käyttäen Schwartzin kaavaa.

² Käytettäväksi yhdessä metronidatsolin kanssa, kun tiedetään tai epäillään anaerobisten patogeenien osaltaan edistävän infektiota.

³ Käytettäväksi yhdessä grampositiivisiin patogeeneihin tehoavan antibakteerisen aineen kanssa, kun grampositiivisten patogeenien tiedetään tai epäillään osaltaan edistävän infektiota.

⁴ Mainittu kokonaiskesto saattaa sisältää laskimonsisäisen Zavicefta-hoidon ja sen jälkeen asianmukaisen suun kautta otettavan lääkityksen.

⁵ Kokemusta Zavicefta-valmisteen käytöstä pidempään kuin 14 vuorokautta on erittäin vähän.

⁶ Kokemusta Zavicefta-valmisteen käytöstä 3 kuukauden – < 6 kuukauden ikäisten pediatristen potilaiden hoitoon on vähän (ks. kohta Farmakokinetiikka).

⁷ Keftatsidiimi/avibaktaami on yhdistelmävalmiste vakiosuhteessa 4:1. Annostussuositukset perustuvat yksinomaan keftatsidiimikomponenttiin (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

⁸ Tutkitut 3–12 kuukauden ikäiset pediatriset potilaat olivat täysiaikaisia (gestaatioikä ≥ 37 viikkoa).

Taulukko 3: Suositeltu annos alle 3 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille⁹

¹ Käytettäväksi yhdessä metronidatsolin kanssa, kun tiedetään tai epäillään anaerobisten patogeenien osaltaan edistävän infektiota.

² Käytettäväksi yhdessä grampositiivisiin patogeeneihin tehoavan antibakteerisen aineen kanssa, kun grampositiivisten patogeenien tiedetään tai epäillään osaltaan edistävän infektiota.

³ Mainittu kokonaiskesto saattaa sisältää laskimonsisäisen Zavicefta-hoidon ja sen jälkeen asianmukaisen suun kautta otettavan lääkityksen.

⁴ Kokemusta Zavicefta-valmisteen käytöstä pidempään kuin 14 vuorokautta on erittäin vähän.

⁵ Keftatsidiimi/avibaktaami on yhdistelmävalmiste vakiosuhteessa 4:1. Annostussuositukset perustuvat yksinomaan keftatsidiimikomponenttiin (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

⁶ Keskoseksi määriteltiin gestaatioikä < 37 viikkoa

⁷ Postmenstruaalinen ikä.

⁸ Annossuositukset 26 – < 31 viikon ikäisille (korjattu ikä) potilaille perustuvat ainoastaan farmakokineettiseen mallinnukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

⁹ Potilaat, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus on kyseisen ikäryhmän normaaliarvojen ylärajan tasolla tai sitä pienempi.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Taulukossa 4 on esitetty suositeltavat annosmuutokset aikuisille, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma on ≤ 50 ml/min (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka):

Annostus aikuisille, joiden kreatiniinipuhdistuma on ≤ 50 ml/min

Taulukko 4: Suositeltu annos aikuisille, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma¹ on ≤ 50 ml/min

Taulukoissa 5 ja 6 on esitetty ikäryhmittäin suositeltavat annosmuutokset pediatrisille potilaille, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma on ≤ 50 ml/min/1,73 m² (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka):

Annostus ≥ 2-vuotiaille pediatrisille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Taulukko 5: Suositeltu annos 2 – < 18 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma¹ on ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Annostus pediatrisille potilaille, jotka ovat iältään 3 kuukaudesta alle 2 vuoteen ja joiden kreatiniinipuhdistuma on ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Taulukko 6: Suositeltu annos pediatrisille potilaille, jotka ovat iältään 3 kuukaudesta alle 2 vuoteen ja joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma¹ on ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Annossuosituksen antamiseksi 3 kuukauden - alle 2 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 16 ml/min/1,73 m², ei ole riittävästi tietoja.

Annossuosituksen antamiseksi pediatrisille potilaille, jotka ovat iältään syntymästä 3 kuukauteen ja joilla on merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta, ei ole riittävästi tietoja.

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Laskimoon.

Zavicefta annetaan infuusiona laskimoon 120 minuutin aikana käyttäen asianmukaista infuusiotilavuutta (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yliherkkyys jollekin kefalosporiiniantibiootille.

Vaikea yliherkkyys (kuten anafylaktinen reaktio tai vaikea ihoreaktio) jonkin muun tyyppiselle beetalaktaamiantibiootille (kuten penisilliineille, monobaktaameille tai karbapeneemeille).

Yliherkkyysreaktiot

Vakavat ja joskus kuolemaan johtavat yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy yliherkkyysreaktio, Zavicefta-hoito täytyy keskeyttää välittömästi ja on aloitettava tarvittavat hätätoimenpiteet.

On raportoitu yliherkkyysreaktioita, jotka ovat edenneet Kounisin oireyhtymäksi (akuutti allerginen sepelvaltimospasmi, joka voi johtaa sydäninfarktiin, ks. kohta Haittavaikutukset).

Ennen hoidon aloittamista on varmistettava, onko potilaalla ilmennyt aiemmin yliherkkyysreaktioita keftatsidiimille, muille kefalosporiineille tai jonkin muun tyyppiselle beetalaktaamiantibiootille. On noudatettava varovaisuutta, jos keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmää annetaan potilaalle, jolla on aiemmin ilmennyt lievä tai kohtalainen yliherkkyys penisilliineille, monobaktaameille tai karbapeneemeille.

Clostridioides difficilen aiheuttama ripuli

Clostridioides difficilen aiheuttamaa ripulia on ilmoitettu keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmän käytön yhteydessä, ja sen vaikeusaste voi vaihdella lievästä henkeä uhkaavaan. Tämän diagnoosin mahdollisuus on otettava huomioon, jos potilaalla ilmenee ripulia Zavicefta-hoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaisessa tilanteessa on harkittava Zavicefta-hoidon keskeyttämistä ja spesifistä hoitoa Clostridioides difficile ‑infektioon. Peristaltiikkaa estäviä lääkevalmisteita ei pidä antaa.

Munuaisten vajaatoiminta

Keftatsidiimi ja avibaktaami poistuvat munuaisten kautta, joten annosta on pienennettävä munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Neurologisia jälkiseurauksia, kuten vapinaa, myoklonusta, ei-kouristuksellisia epileptisiä sarjakohtauksia, kouristuksia, enkefalopatiaa ja koomaa, on joskus ilmoitettu keftatsidiimin käytön yhteydessä, kun annosta ei ole pienennetty munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, arvioitua kreatiniinipuhdistumaa on seurattava tarkasti, sillä joillakin potilailla seerumin kreatiniinin perusteella arvioitava kreatiniinipuhdistuma voi muuttua nopeasti, erityisesti infektion hoidon alkuvaiheessa.

Munuaistoksisuus

Samanaikainen hoito suurilla annoksilla kefalosporiineja ja nefrotoksisia lääkevalmisteita, kuten aminoglykosideja tai voimakkaita diureetteja (kuten furosemidia), saattaa vaikuttaa haitallisesti munuaisten toimintaan.

Suoran antiglobuliinikokeen (DAGT eli Coombsin koe) serokonversio ja mahdollinen hemolyyttisen anemian riski

Keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmän käyttö saattaa aiheuttaa positiivisen tuloksen suorassa antiglobuliinikokeessa (DAGT eli Coombsin koe), mikä saattaa vaikuttaa veren ristikokeeseen ja/tai johtaa lääkeaineiden aiheuttamaan immunohemolyyttiseen anemiaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaikka DAGT-serokonversio oli kliinisissä tutkimuksissa hyvin yleinen Zavicefta-valmistetta saaneilla potilailla (arvioitu serokonversion vaihteluväli vaiheen 3 tutkimuksissa oli 3,2–20,8 % potilailla, joille oli lähtötilanteessa saatu negatiivinen tulos Coombsin kokeessa ja ainakin yhdessä seurantakokeessa), viitteitä hemolyysistä ei todettu potilailla, joilla todettiin positiivinen tulos suorassa antiglobuliinikokeessa hoidon aikana. Hemolyyttisen anemian mahdollisuutta Zavicefta-hoidon yhteydessä ei kuitenkaan voida sulkea pois. Potilaat, joilla ilmenee anemiaa Zavicefta-hoidon aikana tai sen jälkeen, on tutkittava tämän mahdollisuuden varalta.

Kliinisiä tietoja koskevat rajoitukset

Zavicefta-valmisteella on tehty vain komplisoituneeseen vatsansisäiseen infektioon, komplisoituneeseen virtsatieinfektioon ja sairaalakeuhkokuumeeseen (mukaan lukien ventilaattorihoitoon liittyvään keuhkokuumeeseen) liittyviä tehoa ja turvallisuutta koskevia kliinisiä tutkimuksia.

Aikuisten komplisoituneet vatsansisäiset infektiot

Kahdessa komplisoitunutta vatsansisäistä infektiota sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa yleisin diagnoosi (noin 42 %) oli umpilisäkkeen puhkeaminen tai umpilisäkkeen vieruspaise. Noin 87 %:lla potilaista APACHE II -pistemäärä oli ≤ 10 ja 4 %:lla oli lähtötilanteessa bakteremia.

Zavicefta-valmistetta ja metronidatsolia saaneista potilaista 2,1 % (18/857) ja meropeneemia saaneista potilaasta 1,4 % (12/863) kuoli.

Alaryhmässä, jossa potilaiden kreatiniinipuhdistuma oli 30–50 ml/min, Zavicefta-valmistetta ja metronidatsolia saaneista potilaista 16,7 % (9/54) ja meropeneemia saaneista potilaista 6,8 % (4/59) kuoli. Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma oli 30–50 ml/min, saivat pienempää Zavicefta-annosta kuin tälle potilaiden alaryhmälle tällä hetkellä suositeltu annos on.

Aikuisten komplisoituneet virtsatieinfektiot

Kahdessa komplisoitunutta virtsatieinfektiota sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa 381 potilaalla (34,9 %) 1 091 potilaasta oli tutkimuksen alkaessa komplisoitunut virtsatieinfektio, mutta ei pyelonefriittiä, ja 710 potilaalla (65,1 %) oli tutkimuksen alkaessa akuutti pyelonefriitti (mMITT-populaatio). Yhteensä 81 potilaalla (7,4 %), joilla oli komplisoitunut virtsatieinfektio, oli lähtötilanteessa bakteremia.

Aikuisten sairaalakeuhkokuume (ventilaattorihoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien)

Yhdessä tutkimuksessa, jossa potilailla oli sairaalasyntyinen keuhkokuume, 280 potilaalla (34,7 %) 808 potilaasta oli lähtötilanteessa ventilaattorihoitoon liittyvä keuhkokuume ja 40 potilaalla (5 %) 808 potilaasta oli lähtötilanteessa bakteremia.

Potilaat, joille on tarjolla vähän hoitovaihtoehtoja

Keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmän käyttö potilaille, joilla on gramnegatiivisen aerobisen patogeenin aiheuttama infektio ja joille on tarjolla vähän hoitovaihtoehtoja, perustuu kokemukseen keftatsidiimin käytöstä yksinään ja keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmää käyttäen tehtyihin farmakokineettis-farmakodynaamisen suhteen analyyseihin (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmän vaikutuskirjo

Keftatsidiimilla on vähäinen tai olematon vaikutus useimpia grampositiivisia organismeja ja anaerobeja vastaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka). Kun näiden patogeenien tiedetään tai epäillään osaltaan edistävän infektiota, on käytettävä lisäksi muita antibakteerisia aineita.

Avibaktaamin inhibitiospektri sisältää monia keftatsidiimia inaktivoivia entsyymejä, kuten Ambler-luokan A beetalaktamaaseja ja luokan C beetalaktamaaseja. Avibaktaami ei estä luokan B entsyymejä (metallobeetalaktamaaseja) eikä se pysty estämään monia luokan D entsyymejä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ei-herkät organismit

Pitkäaikainen käyttö saattaa johtaa ei-herkkien organismien (kuten enterokokkien ja sienten) liikakasvuun, jonka vuoksi hoito voidaan joutua keskeyttämään tai tarvitaan muita asianmukaisia toimenpiteitä.

Laboratoriokokeisiin liittyvät häiriöt

Keftatsidiimi saattaa vaikuttaa glukosurian toteamiseen käytettäviin kuparin pelkistymiseen perustuviin menetelmiin (Benedict, Fehling ja Clinitest) ja aiheuttaa vääriä positiivisia tuloksia. Keftatsidiimi ei vaikuta entsyymipohjaisiin glukosuriatesteihin.

Vähäsuolainen ruokavalio

Tämä lääkevalmiste sisältää noin 146 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 7,3 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista (RDI) aikuisille.

Tämän valmisteen suurin vuorokausiannos vastaa 22 % WHO:n suosittelemasta natriumin päivittäisestä enimmäissaannista. Zavicefta katsotaan suuren natriummäärän sisältäväksi. Tämä on otettava huomioon annettaessa Zavicefta-valmistetta vähäsuolaista ruokavaliota noudattaville potilaille.

Zavicefta voidaan laimentaa natriumia sisältäviin liuoksiin (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet), mikä pitää ottaa huomioon potilaan kaikista lähteistä saamassa natriumin kokonaismäärässä.

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla, jotka ovat iältään syntymästä alle 12 kuukauden ikäisiin, on erityisesti mahdollinen yliannostuksen riski. Annettavan annoksen tilavuus on laskettava huolellisesti (ks. kohdat Yliannostus ja Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Avibaktaami on OAT1- ja OAT3-kuljettajaproteiinien substraatti in vitro, mikä saattaa edistää avibaktaamin aktiivista soluunottoa veritilasta ja siten vaikuttaa sen erittymiseen. Probenesidi (voimakas OAT:n estäjä) estää tätä soluunottoa 56–70-prosenttisesti in vitro, joten se pystyy muuttamaan avibaktaamin eliminaatiota. Avibaktaamilla ja probenesidilla ei ole tehty kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia, joten avibaktaamin ja probenesidin samanaikaista antamista ei suositella.

Avibaktaamin ei ole todettu merkittävästi estävän sytokromi P₄₅₀ ‑entsyymejä in vitro. Avibaktaami ja keftatsidiimi eivät indusoineet sytokromi P₄₅₀ ‑entsyymejä in vitro kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina. Avibaktaami ja keftatsidiimi eivät estä merkittäviä munuaisten tai maksan kuljettajaproteiineja kliinisesti merkittävällä altistusalueella, joten näihin mekanismeihin perustuvan yhteisvaikutuksen mahdollisuuden katsotaan olevan vähäinen.

Kliiniset tiedot ovat osoittaneet, että keftatsidiimin ja avibaktaamin tai keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmän ja metronidatsolin välillä ei ole yhteisvaikutuksia.

Muun tyyppiset yhteisvaikutukset

Samanaikainen hoito suurilla annoksilla kefalosporiineja ja nefrotoksisia lääkevalmisteita, kuten aminoglykosideja tai voimakkaita diureetteja (kuten furosemidia), saattaa vaikuttaa haitallisesti munuaisten toimintaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kloramfenikoli vaikuttaa antagonistisesti keftatsidiimiin ja muihin kefalosporiineihin in vitro. Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tunnetta, mutta mahdollisen in vivo ‑antagonismin vuoksi tätä lääkeyhdistelmää on vältettävä.

Raskaus

Keftatsidiimilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai syntymänjälkeiseen kehitykseen. Avibaktaamilla tehdyissä eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta ilman merkkejä teratogeenisista vaikutuksista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Keftatsidiimia/avibaktaamia saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta mahdollisesti koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit.

Imetys

Keftatsidiimia erittyy ihmisen rintamaitoon pieninä määrinä. Ei tiedetä, erittyykö avibaktaami ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko keftatsidiimi/avibaktaamihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmän vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Keftatsidiimilla tehdyistä eläinkokeista ei ole saatavilla tietoja. Avibaktaamilla tehdyt eläinkokeet eivät viittaa hedelmällisyyteen kohdistuviin haitallisiin vaikutuksiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Zavicefta-valmisteen annon jälkeen saattaa ilmetä haittavaikutuksia (kuten heitehuimausta), joka saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Seitsemässä vaiheen 2 ja 3 kliinisessä tutkimuksessa 2 024 aikuista sai Zavicefta-hoitoa. Yleisimpiä haittavaikutuksia, joita ilmeni vähintään 5 %:lla Zavicefta-valmistetta saaneista potilaista, olivat positiivinen tulos Coombsin kokeessa, pahoinvointi ja ripuli. Pahoinvointi ja ripuli olivat vaikeusasteeltaan yleensä lieviä tai kohtalaisia.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on ilmoitettu pelkän keftatsidiimin käytön yhteydessä ja/tai todettu Zavicefta-valmisteella tehtyjen vaiheen 2 ja 3 kliinisten tutkimusten aikana. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden ja elinjärjestelmäluokituksen mukaan. Esiintymistiheydet on saatu haittavaikutuksista ja/tai mahdollisesti kliinisesti merkittävistä poikkeavuuksista laboratoriokokeissa, ja ne on määritelty seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000)

Hyvin harvinainen (< 1 / 10 000)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

Taulukko 7: Haittavaikutusten esiintymistiheydet elinjärjestelmittäin

^* Haittavaikutus tunnistettu markkinoille tulon jälkeen.

^aAllergiseen reaktioon liittyvä äkillinen sepelvaltimo-oireyhtymä.

Pediatriset potilaat

Ikä syntymästä alle 3 kuukauteen

Vastasyntyneitä ja alle 3 kuukauden ikäisiä imeväisiä koskeva turvallisuusarvio perustuu yhden kliinisen tutkimuksen turvallisuustietoihin. Kyseisessä kliinisessä tutkimuksessa Zavicefta-hoitoa sai 46 potilasta (ikä syntymästä alle 3 kuukauteen). Näillä 46 pediatrisella potilaalla raportoidut haittavaikutukset olivat yleisesti yhdenmukaisia vanhempien potilasjoukkojen (eli vähintään 3 kuukauden ikäisten pediatristen potilaiden ja aikuisten) tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa.

Ikä vähintään 3 kuukautta

Vähintään 3 kuukauden ikäisiä pediatrisia potilaita koskeva turvallisuusarvio perustuu kahden tutkimuksen turvallisuustietoihin. Kyseisessä tutkimuksessa Zavicefta-hoitoa sai 61 potilasta (ikä 3 vuodesta alle 18 vuoteen), joilla oli komplisoitunut vatsansisäinen infektio, ja 67 potilasta (ikä 3 kuukaudesta alle 18 vuoteen), joilla oli komplisoitunut virtsatieinfektio. Näiden 128 pediatrisen potilaan turvallisuusprofiili oli yleisesti samankaltainen kuin on havaittu aikuispotilailla, joilla on komplisoitunut vatsansisäinen infektio tai komplisoitunut virtsatieinfektio.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Keftatsidiimi/avibaktaamiyliannostuksella voi olla keftatsidiimikomponentin aiheuttamia neurologisia jälkiseurauksia, kuten enkefalopatiaa, kouristuksia ja kooma.

Seerumin keftatsidiimipitoisuutta voidaan pienentää hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä. Neljän tunnin pituisen hemodialyysijakson aikana avibaktaamiannoksesta poistui 55 %.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, muut beetalaktaamirakenteiset bakteerilääkkeet, kolmannen sukupolven kefalosporiinit, ATC-koodi: J01DD52

Vaikutusmekanismi

Keftatsidiimi estää bakteerisolun seinämän peptidoglykaanin synteesiä sitoutumalla penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP), mikä johtaa bakteerisolun hajoamiseen ja kuolemaan. Avibaktaami on ei-beetalaktaami beetalaktamaasin estäjä, jonka vaikutus perustuu siihen, että se muodostaa entsyymin kanssa kovalenttisen adduktin, joka ei hydrolysoidu. Se estää sekä Ambler-luokan A että luokan C beetalaktamaaseja ja joitakin luokan D entsyymejä, kuten laajakirjoisia beetalaktamaaseja (ESBL), Klebsiella pneumoniaen karbapenemaasia (KPC) ja OXA-48-karbapenemaaseja, sekä AmpC-entsyymejä. Avibaktaami ei estä luokan B entsyymejä (metallobeetalaktamaaseja) eikä se pysty estämään monia luokan D entsyymejä.

Resistenssi

Keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmää mahdollisesti koskevat bakteerien resistenssimekanismit perustuvat mutatoituneisiin tai hankinnaisiin penisilliiniä sitoviin proteiineihin, toisen yhdisteen heikentyneeseen ulkokalvon läpäisevyyteen, toisen yhdisteen aktiiviseen effluksiin tai beetalaktamaaseihin, jotka ovat refraktorisia avibaktaamilla aikaansaadulle inhibitiolle ja pystyvät hydrolysoimaan keftatsidiimia.

Antibakteerinen vaikutus käytettäessä yhdistelmänä muiden antibakteeristen aineiden kanssa

Keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmällä sekä metronidatsolilla, tobramysiinilla, levofloksasiinilla, vankomysiinilla, linetsolidilla, kolistiinilla ja tigesykliinilla tehdyissä in vitro ‑lääkeyhdistelmätutkimuksissa ei ole osoitettu synergiaa eikä antagonismia.

Herkkyystestien raja-arvot

Mikrobilääkeherkkyyttä käsittelevä eurooppalainen komitea (EUCAST) on vahvistanut mikrobilääkeherkkyyden testausta koskevat MIC-arvon (pienin bakteerin kasvun estävä pitoisuus) tulkintakriteerit keftatsidiimi/avibaktaamille, ja ne luetellaan täällä:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokineettis-farmakodynaaminen suhde

Keftatsidiimin tiettyjä patogeeneja vastaan kohdistuvan antimikrobisen aktiivisuuden on osoitettu korreloivan parhaiten ajan (prosentteina) kanssa, jolloin vapaan lääkkeen pitoisuus on annosvälin aikana suurempi kuin keftatsidiimin/avibaktaamin pienin bakteerin kasvun estävä pitoisuus (% fT > keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmän MIC). Avibaktaamin farmakokineettis-farmakodynaaminen indeksi on aika (prosentteina), jolloin vapaan lääkkeen pitoisuus on annosvälin aikana kynnyspitoisuutta suurempi (% fT > C_T).

Kliininen teho tiettyjä patogeeneja vastaan

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu teho seuraavia patogeeneja vastaan, jotka olivat herkkiä keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmälle in vitro.

Komplisoituneet vatsansisäiset infektiot

Gramnegatiiviset mikrobit

• Citrobacter freundii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Komplisoituneet virtsatieinfektiot

Gramnegatiiviset mikrobit

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Enterobacter cloacae
• Pseudomonas aeruginosa

Sairaalakeuhkokuume, mukaan lukien ventilaattorihoitoon liittyvä keuhkokuume

Gramnegatiiviset mikrobit

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa

Kliinistä tehoa ei ole varmistettu seuraavia hyväksyttyjen käyttöaiheiden kannalta oleellisia patogeeneja vastaan, mutta in vitro ‑tutkimukset viittaavat siihen, että ne olisivat herkkiä keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmälle, jos niillä ei ole hankinnaiseen resistenssimekanismiin perustuvaa resistenssiä.

Gramnegatiiviset mikrobit

• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

In vitro ‑tietojen mukaan seuraavat lajit eivät ole herkkiä keftatsidiimille/avibaktaamille.

• Staphylococcus aureus (metisilliiniherkkä ja metisilliiniresistentti)
• Anaerobit
• Enterococcus spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinetobacter spp.

Pediatriset potilaat

Ikä syntymästä alle 3 kuukauteen

Zavicefta-valmistetta on arvioitu pediatrisilla potilailla (ikä syntymästä alle 3 kuukauteen) faasin 2a kaksiosaisessa (osat A ja B), avoimessa, satunnaistamattomassa kliinisessä tutkimuksessa, jossa mukana olleilla potilailla oli epäiltyjä tai varmistettuja gramnegatiivisten taudinaiheuttajien aiheuttamia infektioita. Osassa A annettiin kerta-annos keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmän farmakokineettisen profiilin (ensisijainen tavoite)sekä turvallisuuden ja siedettävyyden (toissijainen tavoite) arvioimiseksi. Osassa B annettiin useita annoksia turvallisuuden ja siedettävyyden (ensisijainen tavoite) arvioimiseksi, farmakokineettisen profiilin ja tehon ollessa toissijaisia tavoitteita. Teho oli vain deskriptiivinen päätepiste. Osassa B kliininen paranemisprosentti tai kliinisen tilan kohenemisprosentti olivat testausajankohtana (TOC) hoitoaikeen mukaisessa potilasjoukossa (ITT) 81,0 % (17/21) ja TOC-ajankohtana (modifioitu ITT) 75,0 % (12/16). Mikrobiologinen eradikaatioprosentti tai oletettu mikrobiologinen eradikaatioprosentti TOC-ajankohtana hoitoaikeen mukaisessa pediatrisessa potilasjoukossa (mikro-ITT) oli 80 % (8/10).

Ikä vähintään 3 kuukautta

Zavicefta-valmistetta on arvioitu pediatrisilla potilailla (ikä 3 kuukaudesta < 18 vuoteen) kahdessa faasin 2 yksöissokkoutetussa, satunnaistetussa, vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa, joista toisessa oli mukana komplisoitunutta vatsansisäistä infektiota sairastavia potilaita ja toisessa komplisoitunutta virtsatieinfektiota sairastavia potilaita. Kummassakin tutkimuksessa ensisijaisena tavoitteena oli arvioida keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmän (+/- metronidatsolin) turvallisuutta ja siedettävyyttä. Toissijaisia tavoitteita olivat farmakokinetiikan ja tehon arviointi; teho oli kummassakin tutkimuksessa deskriptiivinen päätetapahtuma. Komplisoitunutta vatsansisäistä infektiota sairastaneiden pediatristen potilaiden kliininen paranemisprosentti oli hoitoaikeen mukaisen potilasjoukon (ITT) testausajankohtana (TOC) Zavicefta-hoidossa 91,8 % (56/61) verrattuna 95,5 %:iin (21/22) meropeneemihoidossa. Komplisoitunutta virtsatieinfektiota sairastaneessa mikrobiologisessa hoitoaikeen mukaisessa pediatrisessa potilasjoukossa (mikro-ITT) mikrobiologinen eradikaatioprosentti TOC-ajankohtana oli 79,6 % (43/54) Zavicefta-hoidossa verrattuna 60,9 %:iin (14/23) kefepiimihoidossa.

Jakautuminen

Keftatsidiimin että avibaktaamin sitoutuminen ihmisen proteiineihin on keftatsidiimilla noin 10 % ja avibaktaamilla noin 8 %. Vakaan tilan jakautumistilavuus oli keftatsidiimilla noin 17 l ja avibaktaamilla noin 22 l. terveillä aikuisilla, joille oli annettu 2 g / 0,5 g keftatsidiimia/avibaktaamia 2 tuntia kestävänä infuusiona 8 tunnin välein. Sekä keftatsidiimi että avibaktaami tunkeutuvat ihmisen keuhkoputkien epiteeliä peittävään nesteeseen (ELF) samassa määrin, pitoisuuden ollessa noin 30 % niiden pitoisuuksista plasmassa. Pitoisuus-aikaprofiili on samanlainen epiteeliä peittävässä nesteessä ja plasmassa.

Keftatsidiimi läpäisee vahingoittumattoman veri-aivoesteen huonosti. Kun aivo- ja/tai selkäydinkalvot ovat tulehtuneet, saavutetut keftatsidiimipitoisuudet selkäydinnesteessä ovat 4–20 mg/l tai enemmän. Avibaktaamin kykyä läpäistä veri-aivoeste ei ole tutkittu kliinisesti, mutta kaneilla, joiden aivo- ja/tai selkäydinkalvot olivat tulehtuneet, keftatsidiimialtistus selkäydinnesteessä oli 43 % ja avibaktaamialtistus 38 % plasman AUC-arvosta. Keftatsidiimi läpäisee istukan helposti ja erittyy äidinmaitoon.

Biotransformaatio

Keftatsidiimi ei metaboloidu. Ihmisen maksapreparaateissa (mikrosomeissa ja maksasoluissa) ei ole havaittu avibaktaamin metaboloitumista. [¹⁴C]‑avibaktaamin antamisen jälkeen ihmisen plasmasta ja virtsasta todettu lääkkeeseen liittyvä pääkomponentti oli muuttumaton avibaktaami.

Eliminaatio

Laskimoon annettuina sekä keftatsidiimin että avibaktaamin terminaalinen puoliintumisaika (t½) on noin 2 tuntia. Keftatsidiimi erittyy muuttumattomana virtsaan suodattumalla glomerulusten kautta, ja 24 tunnin kuluessa virtsaan erittyy noin 80–90 % annoksesta. Avibaktaami erittyy muuttumattomana virtsaan ja sen munuaispuhdistuma on suunnilleen 158 ml/min, mikä viittaa aktiiviseen tubulaariseen eritykseen glomerulussuodatuksen lisäksi. Suunnilleen 97 % annoksesta erittyy virtsaan, 95 % annoksesta erittyy 12 tunnin kuluessa. Alle 1 % keftatsidiimista erittyy sapen kautta ja alle 0,25 % avibaktaamista erittyy ulosteeseen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen sekä keftatsidiimin että avibaktaamin farmakokinetiikka on lähes lineaarista tutkitulla annosalueella (0,05–2 g). Merkittävää keftatsidiimin tai avibaktaamin kumuloitumista ei havaittu, kun terveille aikuisille, joiden munuaiset toimivat normaalisti, annettiin keftatsidiimia/avibaktaamia (2 g / 0,5 g) infuusiona laskimoon 8 tunnin välein enintään 11 vuorokauden ajan.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Keftatsidiimin ja avibaktaamin eliminaatio vähenee kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Avibaktaamin AUC-arvo suurenee keskimäärin 3,8‑kertaiseksi potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ja 7‑kertaiseksi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Maksan vajaatoiminta

Lievällä tai kohtalaisella maksan vajaatoiminnalla ei ollut vaikutusta keftatsidiimin farmakokinetiikkaan potilailla, joille annettiin 2 g:n annos laskimoon 8 tunnin välein 5 vuorokauden ajan, edellyttäen, että munuaisten toiminta ei ollut heikentynyt. Keftatsidiimin farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Avibaktaamin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla millään vajaatoiminnan vaikeusasteella.

Keftatsidiimi ja avibaktaami eivät vaikuta merkittävästi metaboloituvan maksassa, joten maksan vajaatoiminnan ei odoteta merkittävästi muuttavan kummankaan vaikuttavan aineen systeemistä puhdistumaa.

Iäkkäät potilaat (vähintään 65‑vuotiaat)

Iäkkäillä potilailla havaittiin keftatsidiimin pienentynyt puhdistuma, joka johtui pääasiassa ikään liittyvästä keftatsidiimin munuaispuhdistuman pienenemisestä. Keftatsidiimin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika oli 3,5–4 tuntia, kun vähintään 80‑vuotiaille iäkkäille potilaille annettiin 2 g:n bolusannos laskimoon 12 tunnin välein.

Kun iäkkäille potilaille annettiin kerta-annoksena laskimoon 500 mg avibaktaamia 30 minuutin pituisena infuusiona, avibaktaamin terminaalinen puoliintumisaika oli pidempi, mikä saattaa johtua ikään liittyvästä munuaispuhdistuman pienenemisestä.

Pediatriset potilaat

Keftatsidiimin ja avibaktaamin farmakokinetiikkaa arvioitiin pediatrisilla potilailla, jotka olivat iältään 3 kuukaudesta < 18 vuoteen ja joilla epäiltiin infektiota tai infektio oli varmistunut. Arvio tehtiin, kun < 40 kg:n painoiset potilaat olivat saaneet kerta-annoksen 50 mg/kg keftatsidiimia ja 12,5 mg/kg avibaktaamia tai ≥ 40 kg:n painoiset potilaat olivat saaneet Zavicefta-annoksen 2 g / 0,5 g (2 grammaa keftatsidiimia ja 0,5 grammaa avibaktaamia). Keftatsidiimi- ja avibaktaamipitoisuus plasmassa oli samankaltainen tutkimuksen kaikissa neljässä ikäkohortissa (3 kuukaudesta < 2 vuoteen, 2 – < 6 vuotta, 6 – < 12 vuotta ja 12 – < 18 vuotta). Keftatsidiimin ja avibaktaamin AUC_0-t- ja C_max-arvot kahdessa vanhempien potilaiden kohortissa (6 – < 18-vuotiaat pediatriset potilaat), joista oli laajempi farmakokineettinen otanta, olivat samankaltaiset kuin terveillä aikuisilla tutkittavilla, joiden munuaisten toiminta oli normaali ja jotka saivat Zavicefta-annoksia 2 g / 0,5 g. Tiedot tästä tutkimuksesta ja kahdesta pediatrisilla potilailla tehdystä faasin 2 tutkimuksesta, joissa oli mukana komplisoitunutta vatsansisäistä infektiota ja komplisoitunutta virtsatieinfektiota sairastavia potilaita, yhdistettiin aikuisista (faasista 1 faasiin 3) saatuihin farmakokineettisiin tietoihin populaatiofarmakokineettisen mallin päivittämiseksi. Populaatiofarmakokineettistä mallia käytettiin simulaatioihin farmakokineettisen/farmakodynaamisen tavoitteen saavuttamisen arvioimiseksi. Näiden simulaatioiden tulokset osoittivat, että komplisoitunutta vatsansisäistä infektiota, komplisoitunutta virtsatieinfektiota ja sairaalakeuhkokuumetta / ventilaattorihoitoon liittyvää keuhkokuumetta, sairastaville pediatrisille potilaille suositeltujen annostusten, mukaan lukien munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosmuutosten, tuloksena systeemistä altistusta ja farmakokineettisen/farmakodynaamisen tavoitteen saavuttamista kuvaavat arvot ovat samankaltaiset kuin aikuisilla, jotka saavat hyväksytyn Zavicefta-annoksen 2 g / 0,5 g kahden tunnin aikana joka 8. tunti.

Keftatsidiimin ja avibaktaamin yhdistelmän käytöstä pediatristen potilaiden ikäryhmille 3 kuukaudesta < 6 kuukauteen on vähän kokemusta. Suositellut annostusohjelmat perustuvat lopullisilla populaatiofarmakokineettisillä malleilla tehtyihin simulaatioihin. Simulaatiot osoittivat, että suositelluista annostusohjelmista saatavat altistukset ovat verrannolliset muiden ikäryhmien kanssa, joissa > 90 % saavutti farmakokineettisen/farmakodynaamisen tavoitteen. Loppuun saakka suoritetuista pediatrisilla potilailla tehdyistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella tutkittavilla, jotka olivat iältään 3 kuukaudesta < 6 kuukauteen, ei ollut näyttöä yli- tai alialtistuksesta.

Loppuun saakka suoritetuista pediatrisilla potilailla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista on lisäksi hyvin vähän tietoja pediatrisista potilaista, jotka ovat iältään 3 kuukaudesta < 2 vuoteen ja joilla on munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma ≤ 50 ml/min/1,73 m²), ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista ei ole tietoja. Keftatsidiimin ja avibaktaamin populaatiofarmakokineettisiä malleja käytettiin munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden simulaatioihin.

Keftatsidiimin ja avibaktaamin farmakokinetiikkaa arvioitiin 45 pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään syntymästä alle 3 kuukauteen ja joilla oli epäiltyjä tai varmistettuja infektioita. Arviointi tehtiin, kun potilaille, jotka olivat iältään syntymästä 28 päivään (mukaan lukien vastasyntyneet keskoset), oli annettu 20 mg/kg keftatsidiimia ja 5 mg/kg avibaktaamia kerta-annoksena tai useina annoksina tai kun potilaille, jotka olivat iältään yhdestä kuukaudesta alle 3 kuukauteen, oli annettu 30 mg/kg keftatsidiimia ja 7,5 mg/kg avibaktaamia kerta-annoksena tai useina annoksina. Keftatsidiimin ja avibaktaamin pitoisuudet plasmassa olivat samankaltaiset kaikissa ikäkohorteissa. Tästä tutkimuksesta saatuja tietoja käytettiin aiemman populaatiofarmakokineettisen mallin päivittämiseen sekä simulaatioihin farmakokineettis-farmakodynaamisen tavoitteen saavuttamisen arvioimiseksi. Nämä simulaatiot osoittivat, että täysiaikaisille vastasyntyneille (gestaatioikä ≥ 37 viikkoa), vastasyntyneille keskosille (gestaatioikä 26 viikkoa – < 31 viikkoa ja gestaatioikä 31 – < 37 viikkoa) ja imeväisikäisille (ikä 28 päivää – < 3 kuukautta) suositellut hoito-ohjelmat johtavat systeemiseen altistukseen ja farmakokineettis-farmakodynaamisen tavoitteen saavuttamista kuvastaviin arvoihin, jotka ovat samankaltaiset kuin aikuisilla hyväksytyllä Zavicefta-annostuksella 2 g keftatsidiimia / 0,5 g avibaktaamia 2 tunnin kestoisena infuusiona 8 tunnin välein. Tehdyistä pediatristen potilaiden kliinisistä tutkimuksista ei ole saatavilla tietoja alle 31 viikon gestaatioiässä syntyneistä keskosista, ja annossuositukset tälle ikäryhmälle perustuvat ainoastaan farmakokineettiseen mallinnukseen.

Sukupuoli ja rotu

Sukupuoli tai rotu ei vaikuttanut merkittävästi keftatsidiimin/avibaktaamin farmakokinetiikkaan.

Keftatsidiimi

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, lisääntymistoksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Keftatsidiimilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Avibaktaami

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Avibaktaamilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Lisääntymistoksisuus

Tiineillä kaneilla, joille annettiin avibaktaamia 300 ja 1 000 mg/kg vuorokaudessa, todettiin annoksen mukaisesti pienentynyt sikiön keskimääräinen paino ja viivästynyt luutuminen, jotka saattavat liittyä maternaaliseen toksisuuteen. Plasmassa altistukset, jotka vastasivat emolle ja sikiölle annettavaa suurinta annosta (100 mg/kg/vuorokausi), joka ei aiheuttanut havaittavaa haittavaikutusta (NOAEL), viittaavat tai pieneen tai keskisuureen turvallisuusmarginaaliin.

Rotilla ei havaittu alkion/sikiön kehitykseen tai hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia. Kun rotille annettiin avibaktaamia koko tiineyden ja imetyksen ajan, ei todettu vaikutuksia poikasten eloonjääntiin, kasvuun tai kehitykseen, mutta munuaisaltaan ja virtsanjohdinten laajentumien ilmaantuvuus suureni alle 10 %:lla rotan poikasista, kun emojen altistus oli vähintään noin 1,5‑kertainen ihmisen terapeuttisiin altistuksiin nähden.

Natriumkarbonaatti (vedetön)

Zavicefta-valmisteen yhteensopivuutta muiden lääkkeiden kanssa ei ole varmistettu. Zavicefta-valmistetta ei pidä sekoittaa muita lääkevalmisteita sisältäviin liuoksiin eikä lisätä näihin.

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kuiva-aine

3 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Käyttökuntoon saatettu injektiopullo on käytettävä välittömästi.

Laimennuksen jälkeen

Infuusiopussit

Jos laskimonsisäinen liuos valmistetaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet lueteltujen laimentimien kanssa (keftatsidiimipitoisuus 8 mg/ml), kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan (injektiopullon ensimmäisestä puhkaisukerrasta) 12 tuntia 2–8 °C:ssa ja sen jälkeen enintään 4 tuntia korkeintaan 25 °C:ssa.

Jos laskimonsisäinen liuos valmistetaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet lueteltujen laimentimien kanssa (keftatsidiimipitoisuus > 8 mg/ml – 40 mg/ml), kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan (injektiopullon ensimmäisestä puhkaisukerrasta) enintään 4 tuntia korkeintaan 25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta katsoen lääkevalmiste on käytettävä välittömästi, ellei käyttökuntoon saattaminen ja laimennus ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saa ylittää edellä mainittuja.

Infuusioruiskut

Jos laskimoon annettava liuos valmistetaan käyttämällä kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet mainittuja laimentimia (keftatsidiimipitoisuus 8 mg/ml – 40 mg/ml), kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan (injektiopullon ensimmäisestä puhkaisukerrasta) 6 tuntia korkeintaan 25 °C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta katsoen lääkevalmiste on käytettävä välittömästi, ellei käyttökuntoon saattaminen ja laimennus ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi ylittää 6 tuntia korkeintaan 25 °C:n lämpötilassa.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZAVICEFTA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
2/0,5 g (L:ei) 10 kpl (1428,81 €)

PF-selosteen tieto

20 ml:n lasinen injektiopullo (tyyppi 1), jossa on (halogeenibutyyli)kumitulppa ja alumiininen suljin repäisykorkilla.

Lääkevalmiste toimitetaan 10 injektiopullon pakkauksissa.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai keltainen jauhe.

Kuiva-aine täytyy saattaa käyttökuntoon injektionesteisiin käytettävällä vedellä, ja saatu konsentraatti täytyy laimentaa välittömästi ennen käyttöä. Käyttökuntoon saatettu liuos on vaaleankeltainen eikä se sisällä hiukkasia.

Zavicefta (keftatsidiimi/avibaktaami) on yhdistelmävalmiste. Yksi injektiopullo sisältää 2 g keftatsidiimia ja 0,5 g avibaktaamia vakiosuhteessa 4:1. Annostussuositukset perustuvat yksinomaan keftatsidiimikomponenttiin.

Liuoksen valmistukseen ja antamiseen on käytettävä tavanomaista aseptista tekniikkaa. Annokset voidaan valmistaa sopivankokoiseen infuusiopussiin tai infuusioruiskuun.

Parenteraalisista lääkevalmisteista pitää tarkistaa silmämääräisesti ennen antoa, ettei niissä ole hiukkasia.

Yksi injektiopullo on tarkoitettu vain kerta-antoon.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Käyttökuntoon saattamisen aloittamisen ja laskimoon annettavan infuusion valmistelun loppuun saattamisen välinen kokonaisaika ei saa ylittää 30 minuuttia.

Ohjeet aikuisille ja pediatrisille potilaille tarkoitettujen annosten valmistamiseen INFUUSIOPUSSIIN tai INFUUSIORUISKUUN

Huomattava: Seuraavassa kuvataan vaiheet infuusioliuoksen valmistamiseksi lopulliseen pitoisuuteen 8–40 mg/ml keftatsidiimia. Kaikkien laskujen on oltava valmiita ennen näiden vaiheiden aloittamista.

• Jäljempänä kuvataan vaiheet pitoisuuden 20 mg/ml valmistamiseksi pediatrisille potilaille, jotka ovat iältään 3–12 kuukautta (riittävä useimpiin tapauksiin).
• Jäljempänä kuvataan vaiheet pitoisuuden 10 mg/ml valmistamiseksi pediatrisille potilaille, jotka ovat iältään syntymästä (keskoset mukaan lukien) alle 3 kuukauteen (riittävä useimpiin tapauksiin).

1. Käyttökuntoon saatetun liuoksen valmistaminen (167,3 mg/ml keftatsidiimia):

a) Työnnä ruiskun neula injektiopullon tulpan läpi ja ruiskuta injektiopulloon 10 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä.

b) Vedä neula pois ja ravista injektiopulloa, niin että saat kirkkaan liuoksen.

c) Kun valmiste on liuennut, työnnä injektiopullon tulpan läpi ilmastusneula, jolloin injektiopullon sisäinen paine pienenee (tämä on tärkeää, jotta valmiste säilyy steriilinä).

2. Lopullisen infuusioliuoksen valmistaminen (lopullisen pitoisuuden on oltava 8–40 mg/ml keftatsidiimia):

a) Infuusiopussi: Laimenna käyttökuntoon saatettu liuos edelleen siirtämällä laskettu tilavuus käyttökuntoon saatettua liuosta infuusiopussiin, joka sisältää jotakin seuraavista: natriumkloridi-injektionestettä (9 mg/ml, 0,9 %), dekstroosi-injektionestettä (50 mg/ml, 5 %), tai Ringerin laktaattiliuosta.

b) Infuusioruisku: Laimenna käyttökuntoon saatettu liuos edelleen siirtämällä laskettu tilavuus käyttökuntoon saatettua liuosta infuusioruiskuun riittävään laimentimen tilavuuteen (natriumkloridi-injektionestettä [9 mg/ml, 0,9 %], tai dekstroosi-injektionestettä [50 mg/ml, 5 %]).

Ks. taulukko 8 jäljempänä.

Taulukko 8 Aikuisille ja pediatrisille potilaille tarkoitetun Zavicefta-annoksen valmistaminen INFUUSIOPUSSIIN tai INFUUSIORUISKUUN

¹ Perustuu vain keftatsidiimikomponenttiin.

² Laimenna lopulliseen keftatsidiimipitoisuuteen 8 mg/ml, jolloin käytönaikainen säilyvyys on enintään 12 tuntia 2–8 °C:ssa ja sen jälkeen enintään 4 tuntia korkeintaan 25 °C:ssa (eli laimenna 2 g:n annos keftatsidiimia 250 ml:aan, 1 g:n annos keftatsidiimia 125 ml:aan, 0,75 g:n annos keftatsidiimia 93 ml:aan, jne.). Kaikilla muilla keftatsidiimipitoisuuksilla (> 8 mg/ml – 40 mg/ml) on käytönaikainen säilyvyys enintään 4 tuntia korkeintaan 25 °C:ssa.

^3.Laimenna lopulliseen keftatsidiimipitoisuuteen 8 mg/ml – 40 mg/ml, jolloin käytönaikainen säilyvyys on enintään 6 tuntia korkeintaan 25 °C:ssa.

3–12 kuukauden ikäiset pediatriset potilaat

Huomattava: Seuraavassa kuvataan vaiheet infuusioliuoksen valmistamiseksi lopulliseen pitoisuuteen 20 mg/ml keftatsidiimia (riittävä useimpiin tapauksiin). Vaihtoehtoisen pitoisuuden valmistaminen on mahdollista, mutta lopullisen pitoisuuden on oltava 8–40 mg/ml keftatsidiimia.

1. Käyttökuntoon saatetun liuoksen valmistaminen (167,3 mg/ml keftatsidiimia):

a) Työnnä ruiskun neula injektiopullon tulpan läpi ja ruiskuta injektiopulloon 10 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä.

b) Vedä neula pois ja ravista injektiopulloa, niin että saat kirkkaan liuoksen.

c) Kun valmiste on liuennut, työnnä injektiopullon tulpan läpi ilmastusneula, jolloin injektiopullon sisäinen paine pienenee (tämä on tärkeää, jotta valmiste säilyy steriilinä).

2. Lopullisen infuusioliuoksen valmistaminen lopulliseen pitoisuuteen 20 mg/ml keftatsidiimia:

a) Laimenna käyttökuntoon saatettu liuos edelleen siirtämällä laskettu tilavuus käyttökuntoon saatettua liuosta infuusioruiskuun, ja yhdistä riittävään laimentimen tilavuuteen (natriumkloridi-injektionestettä [9 mg/ml, 0,9 %], tai dekstroosi-injektionestettä [50 mg/ml, 5 %]).

b) Varmista laskelmat, ks. taulukko 9, 10 tai 11 jäljempänä. Mainitut arvot ovat likimääräisiä, sillä sopivankokoisen ruiskun lähimpään asteikkomerkkiin pyöristäminen voi olla tarpeen. Huomaa, että taulukoissa EI ole laskelmia kaikista mahdollisista annoksista, mutta sitä voidaan käyttää likimääräisen tilavuuden arvioimiseksi ja siten laskelman varmistamiseksi.

Taulukko 9 Zavicefta-infuusioliuoksen valmistaminen (lopulliseen pitoisuuteen 20 mg/ml keftatsidiimia) 3–12 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on > 50 ml/min/1,73 m²

¹ Perustuu vain keftatsidiimikomponenttiin.

Taulukko 10 Zavicefta-infuusioliuoksen valmistaminen (lopulliseen pitoisuuteen 20 mg/ml keftatsidiimia) 3–12 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 31–50 ml/min/1,73 m²

¹ Perustuu vain keftatsidiimikomponenttiin.

Taulukko 11 Zavicefta-infuusioliuoksen valmistaminen (lopulliseen pitoisuuteen 20 mg/ml keftatsidiimia) 3–12 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 16–30 ml/min/1,73 m²

¹ Perustuu vain keftatsidiimikomponenttiin.

Pediatriset potilaat syntymästä (keskoset mukaan lukien) < 3 kuukauden ikään:

Huomattava: Seuraavassa kuvataan vaiheet infuusioliuoksen (kantaliuoksen) valmistamiseksi lopulliseen pitoisuuteen 10 mg/ml keftatsidiimia, joka soveltuu annettavaksi alle 250 mg:n annoksina pediatrisille potilaille syntymästä (keskoset mukaan lukien) alle 3 kuukauden ikään. Vaihtoehtoisen pitoisuuden valmistaminen on mahdollista, mutta lopullisen pitoisuuden on oltava 8–40 mg/ml keftatsidiimia.

1. Käyttökuntoon saatetun liuoksen valmistaminen (167,3 mg/ml keftatsidiimia):
   1. Työnnä ruiskun neula injektiopullon tulpan läpi ja ruiskuta injektiopulloon 10 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä.
   2. Vedä neula pois ja ravista injektiopulloa niin, että saat kirkkaan liuoksen.
   3. Kun valmiste on liuennut, työnnä injektiopullon tulpan läpi ilmastusneula, jolloin injektiopullon sisäinen paine pienenee (tämä on tärkeää, jotta valmiste säilyy steriilinä).
2. Lopullisen infuusioliuoksen (kantaliuoksen) valmistaminen lopulliseen pitoisuuteen 10 mg/ml keftatsidiimia:
   1. Laimenna käyttökuntoon saatettu liuos edelleen siirtämällä 3 ml käyttökuntoon saatettua liuosta infuusiopussiin tai ‑ruiskuun, joka sisältää 47 ml laimenninta (natriumkloridi-injektionestettä [9 mg/ml, 0,9 %] tai dekstroosi-injektionestettä [50 mg/ml, 5 %]), jotta lopulliseksi tilavuudeksi saadaan 50 ml.
   2. Sekoita huolellisesti (esim. kääntelemällä infuusiopussia varovasti ylösalaisin tai kiinnittämällä ruiskuun liitin ja siirtelemällä sitten liuosta varovasti kahden ruiskun välillä edestakaisin vähintään 5 kertaa).
   3. Siirrä asianmukainen tilavuus 10 mg/ml keftatsidiimikantaliuosta infuusioruiskuun. Ks. infuusioruiskuun annettavaksi siirrettävä kantaliuostilavuus jäljempänä olevasta taulukosta 12. Mainitut arvot ovat likimääräisiä, sillä sopivankokoisen ruiskun lähimpään asteikkomerkkiin pyöristäminen voi olla tarpeen. Huomaa, että taulukoissa EI ole laskelmia kaikista mahdollisista annoksista, mutta sitä voidaan käyttää likimääräisen tilavuuden arvioimiseksi ja siten laskelman varmistamiseksi.

Taulukko 12 Zavicefta-annostus pediatrisille potilaille, jotka ovat iältään syntymästä (keskoset mukaan lukien) < 3 kuukauteen, käyttämällä 50 ml Zavicefta-kantaliuosta (lopullinen pitoisuus 10 mg/ml keftatsidiimia), joka on valmistettu vetämällä injektiopullosta 3 ml käyttökuntoon saatettua liuosta ja lisäämällä se 47 ml:aan laimenninta.

¹ Perustuu vain keftatsidiimikomponenttiin.

ZAVICEFTA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
2/0,5 g 10 kpl

• Ei korvausta.

J01DD52

21.10.2024