Vertaa PF-selostetta

XELJANZ tabletti, kalvopäällysteinen 5 mg, 10 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

XELJANZ 5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää tofasitinibisitraattia määrän, joka vastaa 5 mg tofasitinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 59,44 mg laktoosia.

XELJANZ 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää tofasitinibisitraattia määrän, joka vastaa 10 mg tofasitinibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 118,88 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Nivelreuma

Tofasitinibi yhdessä metotreksaatin (MTX) kanssa on tarkoitettu kohtalaisen tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuisille, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta yhdelle tai useammalle tautiprosessia hidastavalle reumalääkkeelle tai jotka eivät siedä niitä. Tofasitinibi voidaan antaa monoterapiana potilaille, jotka eivät siedä metotreksaattia tai joille metotreksaattihoito ei ole tarkoituksenmukaista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Nivelpsoriaasi

Tofasitinibi yhdessä metotreksaatin (MTX) kanssa on tarkoitettu aktiivisen nivelpsoriaasin hoitoon aikuisille, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta aiemmalle tautiprosessia hidastavalle reumalääkehoidolle (DMARD) tai jotka eivät ole sietäneet sellaista hoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Haavainen paksusuolitulehdus

Tofasitinibi on tarkoitettu kohtalaisen tai vaikean aktiivisen haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon aikuisille, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta, joiden vaste on hävinnyt tai jotka eivät ole sietäneet joko tavanomaista hoitoa tai biologista lääkettä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoito on aloitettava ja toteutettava käyttöaiheissa mainittujen sairauksien diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin seurannassa.

Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata tofasitinibin käyttöaiheina olevien sairauksien diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Annostus

Nivelreuma ja nivelpsoriaasi

Suositusannos, jota ei pidä ylittää, on 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Nivelreuma

Siirtyminen 5 mg:n kalvopäällysteisistä tofasitinibitableteista 11 mg:n tofasitinibi-depottabletteihin ja päinvastoin

Kahdesti vuorokaudessa otettavasta hoidosta 5 mg:n kalvopäällysteisillä tofasitinibitableteilla voidaan siirtyä kerran vuorokaudessa otettavaan 11 mg:n tofasitinibi-depottablettihoitoon seuraavana päivänä siitä, kun potilas on saanut viimeisen annoksensa 5 mg:n kalvopäällysteisiä tofasitinibitabletteja.

Kerran vuorokaudessa otettavasta 11 mg:n tofasitinibi-depottablettihoidosta voidaan siirtyä kahdesti vuorokaudessa otettavaan hoitoon 5 mg:n kalvopäällysteisillä tofasitinibitableteilla seuraavana päivänä siitä, kun potilas on saanut viimeisen annoksensa 11 mg:n tofasitinibi-depottabletteja.

Annoksen muuttaminen

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos valmistetta käytetään yhdessä MTX:n kanssa.

Haavainen paksusuolitulehdus

Induktiohoito

Suositusannos induktiohoitoon on 10 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa 8 viikon ajan.

Jos potilas ei saa riittävää hyötyä hoidosta 8. hoitoviikkoon mennessä, induktioannosta 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa voidaan jatkaa vielä toiset 8 viikkoa (yhteensä 16 viikkoa), minkä jälkeen siirrytään ylläpitohoitoon 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Jos potilaalla ei todeta hoidosta hyötyä 16. hoitoviikkoon mennessä, tofasitinibi-induktiohoito pitää lopettaa.

Ylläpitohoito

Suositusannos ylläpitohoitoon on 5 mg tofasitinibia suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annostusta 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa ei suositella käytettävän ylläpitohoitoon haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille, joilla on laskimotromboembolian tunnettuja riskitekijöitä, paitsi jos muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Jos haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla ei ole suurentunutta laskimotromboembolian riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), voidaan harkita 10 mg:n tofasitinibiannosta suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa, jos potilaan vaste 5 mg:n tofasitinibiannokseen kaksi kertaa vuorokaudessa heikkenee ja jos haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon käytettyihin muihin hoitovaihtoehtoihin, kuten hoitoon tuumorinekroositekijän estäjillä (TNF:n estäjillä), ei ole saatu vastetta. Ylläpitohoidon 10 mg:n tofasitinibiannoksilla kaksi kertaa vuorokaudessa on oltava mahdollisimman lyhytkestoinen. Vasteen ylläpitämiseen on käytettävä pienintä tarvittavaa tehokasta annosta.

Jos potilas on saanut vasteen tofasitinibihoitoon, kortikosteroidiannosta voidaan hoitokäytännön mukaisesti pienentää tai kortikosteroidihoito lopettaa.

Haavaisen paksusuolitulehduksen uusintahoito

Jos tofasitinibihoito on keskeytetty, hoidon aloittamista uudelleen voidaan harkita. Jos vaste on hävinnyt, voidaan harkita palaamista tofasitinibiannoksen 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa käyttöön. Kliinisissä tutkimuksissa hoito keskeytettiin enimmillään 1 vuoden ajaksi. Hoidon teho voidaan saavuttaa uudelleen 8. hoitoviikkoon mennessä käytettäessä annoksia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon keskeyttäminen ja lopettaminen

Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, tofasitinibihoito on keskeytettävä siihen saakka, kunnes infektio on saatu hallintaan.

Hoito voi olla tarpeen keskeyttää annosriippuvaisten laboratorioarvojen poikkeamien, kuten lymfopenian, neutropenian ja anemian, hoitamiseksi. Alla olevissa taulukoissa 1, 2 ja 3 on esitetty suositukset hoidon keskeyttämisestä tai lopettamisesta laboratorioarvojen poikkeamien vaikeusasteen perusteella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoidon aloittamista ei suositella potilaille, joiden absoluuttinen lymfosyyttimäärä (B-Lymf) on alle 0,75 x 109/l.

Taulukko 1. Matala absoluuttinen lymfosyyttimäärä

Matala absoluuttinen lymfosyyttimäärä (B-Lymf) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Laboratorioarvo

(solumäärä x 109/l)

Suositus

B-Lymf ≥ 0,75

Annos pidetään ennallaan.

B-Lymf 0,50–0,75

Jos lymfosyyttimäärä pysyy pitkään tällä välillä (kaksi peräkkäistä arvoa tälle välille rutiinimäärityksessä), annosta on pienennettävä tai hoito on keskeytettävä, kunnes B-Lymf on yli 0,75.

Tofasitinibi 10 mg -annoksia kaksi kertaa vuorokaudessa käyttävien potilaiden annos on pienennettävä tofasitinibiannokseen 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Tofasitinibi 5 mg -annoksia kaksi kertaa vuorokaudessa käyttävien potilaiden hoito on keskeytettävä.

Kun B-Lymf on yli 0,75, jatketaan kliinisesti tarkoituksenmukaista hoitoa.

B-Lymf < 0,5

Jos laboratorioarvo varmistuu 7 päivän kuluessa tehdyssä uusintamäärityksessä, hoito on lopetettava.

Hoidon aloittamista ei suositella potilaille, joiden absoluuttinen neutrofiilien määrä (B-Neut) on alle 1,0 x 109/l.

Taulukko 2. Matala absoluuttinen neutrofiilien määrä

Matala absoluuttinen neutrofiilien määrä (B-Neut) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Laboratorioarvo

(solumäärä x 109/l)

Suositus

B-Neut > 1,0

Annos pidetään ennallaan.

B-Neut 0,5–1,0

Jos neutrofiilimäärä pysyy pitkään tällä välillä (kaksi peräkkäistä arvoa tälle välille rutiinimäärityksessä), annosta on pienennettävä tai hoito on keskeytettävä, kunnes B-Neut on yli 1,0.

Tofasitinibi 10 mg -annoksia kaksi kertaa vuorokaudessa käyttävien potilaiden annos on pienennettävä tofasitinibiannokseen 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Tofasitinibi 5 mg -annoksia kaksi kertaa vuorokaudessa käyttävien potilaiden hoito on keskeytettävä.

Kun B-Neut on yli 1,0, jatketaan kliinisesti tarkoituksenmukaista hoitoa.

B-Neut < 0,5

Jos laboratorioarvo varmistuu 7 päivän kuluessa tehdyssä uusintamäärityksessä, hoito on lopetettava.

Hoidon aloittamista ei suositella potilaille, joiden hemoglobiiniarvo on alle 90 g/l.

Taulukko 3. Matala hemoglobiiniarvo

Matala hemoblogiiniarvo (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Laboratorioarvo

(g/l)

Suositus

Laskenut ≤ 20 g/l lähtötasosta ja pitoisuus on ≥ 90 g/l

Annos pidetään ennallaan.

Laskenut > 20 g/l lähtötasosta tai pitoisuus on < 80 g/l

(varmistettu uusintamäärityksellä)

Hoito on keskeytettävä, kunnes hemoglobiiniarvo on korjautunut normaaliksi.

Lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset

Jos potilas käyttää voimakkaita sytokromin P450 (CYP) 3A4 estäjiä (esim. ketokonatsolia) tai jos potilas käyttää samanaikaisesti yhtä tai useampaa lääkevalmistetta, joista aiheutuu sekä CYP3A4:n toiminnan kohtalainen estyminen että CYP2C19:n toiminnan voimakas estyminen (esim. flukonatsoli), tofasitinibin kokonaisvuorokausiannos on pienennettävä puoleen seuraavasti (ks. kohta Yhteisvaikutukset):

  • Tofasitinibiannos 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa on pienennettävä annokseen 5 mg kerran vuorokaudessa.
  • Tofasitinibiannos 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa on pienennettävä annokseen 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Erityisryhmät

Iäkkäät

65-vuotiaiden tai sitä vanhempien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. 75-vuotiaista ja vanhemmista potilaista on vähän tietoja.

Maksan vajaatoiminta

Taulukko 4. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen

Maksan vajaatoiminnan aste

Luokitus

Eri tablettivahvuuksien annoksen muuttaminen potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta

Lievä

Child–Pugh A

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Keskivaikea

Child–Pugh B

Annos on pienennettävä 5 mg:aan kerran vuorokaudessa, kun annos potilaille, joiden maksan toiminta on normaali, on 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annos on pienennettävä 5 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa, kun annos potilaille, joiden maksan toiminta on normaali, on 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vaikea

Child–Pugh C

Tofasitinibia ei pidä käyttää potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten vajaatoiminta

Taulukko 5. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen

Munuaisten vajaatoiminnan aste

Kreatiniinipuhdistuma

Eri tablettivahvuuksien annoksen muuttaminen potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Lievä

50–80 ml/min

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Keskivaikea

30–49 ml/min

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Vaikea (mukaan lukien hemodialyysia saavat potilaat)

< 30 ml/min

Annos on pienennettävä 5 mg:aan kerran vuorokaudessa, kun annos potilaille, joiden munuaisten toiminta on normaali, on 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annos on pienennettävä 5 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa, kun annos potilaille, joiden munuaisten toiminta on normaali, on 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoa on jatkettava pienennetyllä annoksella myös hemodialyysin jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Tofasitinibin turvallisuutta ja tehoa lasten (0-vuotiaat – < 18-vuotiaat) hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Tofasitinibi otetaan suun kautta ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Potilaille, joilla on nielemisvaikeuksia, tofasitinibitabletit voidaan murskata ja antaa veden kera.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Aktiivinen tuberkuloosi, vakavat infektiot, kuten sepsis tai opportunisti-infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • Raskaus ja imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Samanaikainen käyttö muiden lääkehoitojen kanssa

Tofasitinibia ei ole tutkittu yhdessä biologisten lääkkeiden, kuten TNF:n estäjien, interleukiini-1R:n (IL-1R) estäjien, IL-6R:n estäjien, CD20-antigeenin monoklonaalisten vasta-aineiden, IL‑17:n estäjien, IL‑12/IL‑23:n estäjien, anti-integriinien, selektiivisten kostimulaation modulaattorien ja voimakkaiden immunosuppressiivisten lääkeaineiden, kuten atsatiopriinin, 6-merkaptopuriinin, siklosporiinin ja takrolimuusin, kanssa. Näiden samanaikaista käyttöä pitää välttää johtuen voimistuneen immunosuppression ja lisääntyneen infektioriskin mahdollisuudesta.

Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa esiintyi haittavaikutuksia enemmän käytettäessä tofasitinibia yhdistelmänä metotreksaatin kanssa kuin käytettäessä tofasitinibia monoterapiana.

Tofasitinibin samanaikaista käyttöä yhdessä fosfodiesteraasi 4:n estäjien kanssa ei ole tutkittu tofasitinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa.

Laskimotromboembolia

Tofasitinibia käyttävillä potilailla on havaittu vakavia laskimotromboembolioita, mukaan lukien keuhkoembolioita (KE), joista osa johti potilaan kuolemaan, sekä syviä laskimotukoksia (SLT). Tofasitinibilla havaittiin eräässä kliinisessä tutkimuksessa annosriippuvaisesti suurentunut laskimotromboembolian riski verrattuna TNF:n estäjiin (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Tofasitinibin käytössä on noudatettava varovaisuutta käyttöaiheesta ja annostuksesta riippumatta, jos potilaalla on laskimotromboembolian tunnettuja riskitekijöitä.

Annostusta 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa ei suositella käytettävän ylläpitohoitoon haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille, joilla on laskimotromboembolian tunnettuja riskitekijöitä, paitsi jos muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Laskimotromboembolian riskitekijöitä ovat aiempi laskimotromboembolia, potilaalle tehtävä suuri leikkaus, immobilisaatio, sydäninfarkti (edeltävien 3 kuukauden aikana), sydämen vajaatoiminta, hormonaalisten yhdistelmäehkäisytablettien tai hormonikorvausvalmisteiden käyttö, periytyvä hyytymishäiriö, syöpä. Laskimotromboembolian muut riskitekijät, kuten ikä, ylipaino (painoindeksi [BMI] ≥ 30), diabetes, hypertensio, tupakointi, on myös otettava huomioon. Potilaat on tutkittava säännöllisesti uudelleen tofasitinibihoidon aikana laskimotromboembolian riskin muutosten arvioimiseksi.

Potilas, jolla on laskimotromboembolian merkkejä ja oireita, on viipymättä tutkittava, ja tofasitinibihoito on lopetettava sen annostuksesta tai käyttöaiheesta riippumatta.

Vakavat infektiot

Tofasitinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu vakavia ja toisinaan kuolemaan johtaneita bakteerien, mykobakteerien, invasiivisten sienten, virusten tai muiden opportunististen patogeenien aiheuttamia infektioita. Aasian maantieteellisellä alueella on suurempi opportunisti-infektioiden riski (ks. kohta Haittavaikutukset). Kortikosteroideja saavat nivelreumapotilaat saattavat olla alttiita infektioille.

Tofasitinibihoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaalla on aktiivinen infektio, paikalliset infektiot mukaan lukien.

Hoidon riskit ja hyödyt pitää arvioida ennen tofasitinibihoidon aloittamista,

  • jos potilaalla on toistuvia infektioita
  • jos potilaalla on aiemmin ollut jokin vakava infektio tai opportunisti-infektio
  • jos potilas on asunut tai matkustanut alueilla, joilla esiintyy endeemisiä mykooseja
  • jos potilaalla on perussairauksia, joiden vuoksi hän voi olla alttiimpi infektioille
  • jos potilas on yli 65-vuotias.

Potilasta pitää seurata tarkoin tofasitinibihoidon aikana ja sen jälkeen infektioiden merkkien ja oireiden havaitsemiseksi. Hoito on keskeytettävä, jos potilaalle kehittyy vakava infektio, opportunisti-infektio tai sepsis. Jos potilaalle kehittyy tofasitinibihoidon aikana uusi infektio, hänelle on tehtävä viipymättä kattavat immuunipuutteisiin potilaisiin sovellettavat diagnostiset kokeet, hoito asianmukaisilla mikrobilääkkeillä on aloitettava ja potilaan tilaa on seurattava tarkoin.

Infektioiden ilmaantuvuus on iäkkäillä ja diabetespotilailla yleensä tavanomaista suurempi, joten iäkkäiden ja diabetespotilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Tofasitinibihoitoa voidaan harkita yli 65-vuotiaille potilaille vain, jos muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Infektioriski saattaa suurentua lymfopenian vaikeusasteen pahentuessa, joten potilaan yksilöllisen infektioriskin arvioinnissa pitää ottaa huomioon lymfosyyttimäärä. Lymfopeniaan liittyvät hoidon lopettamista ja lymfopenian seurantaa koskevat kriteerit esitetään kohdassa Annostus ja antotapa.

Tuberkuloosi

Hoidon riskit ja hyödyt pitää arvioida ennen tofasitinibihoidon aloittamista,

  • jos potilas on altistunut tuberkuloosille
  • jos potilas on asunut tai matkustanut alueilla, joilla esiintyy endeemistä tuberkuloosia.

Potilas on tutkittava ja testattava piilevän ja aktiivisen infektion toteamiseksi ennen tofasitinibihoidon aloittamista sekä soveltuvien ohjeiden mukaisesti hoidon aikana.

Piilevää tuberkuloosia sairastavat potilaat (positiivinen testitulos) on hoidettava tavanomaisella mykobakteerilääkityksellä ennen tofasitinibihoidon aloittamista.

Tuberkuloosilääkitystä on myös harkittava ennen tofasitinibihoidon aloittamista, jos potilaan testitulos on negatiivinen, mutta potilaalla on aiemmin ollut piilevä tai aktiivinen tuberkuloosi eikä sen riittävästä hoidosta voida varmistua, tai jos potilaan testitulos on negatiivinen, mutta hänellä on tuberkuloosi-infektion riskitekijöitä. Tuberkuloosin hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen konsultointia suositellaan päätöksenteon tueksi, kun selvitetään tuberkuloosihoidon tarkoituksenmukaisuutta yksittäiselle potilaalle. Potilasta on seurattava tarkoin tuberkuloosin merkkien ja oireiden kehittymisen havaitsemiseksi. Tämä koskee myös potilaita, joilla piilevän tuberkuloosin testitulos ennen hoidon aloittamista oli negatiivinen.

Virusten uudelleenaktivoituminen

Tofasitinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittiin virusten uudelleenaktivoitumista ja herpes-virusten (esim. Herpes zoster) uudelleenaktivoitumista. Vyöruusun (Herpes zoster) riski vaikuttaa olevan muita suurempi tofasitinibihoitoa saaneilla

  • japanilaisilla tai korealaisilla potilailla
  • potilailla, joiden B-Lymf on alle 1,0 x 109l (ks. kohta Annostus ja antotapa)
  • potilailla, jotka ovat pitkään sairastaneet nivelreumaa ja jotka ovat aiemmin saaneet kahta tai useampaa tautiprosessia hidastavaa biologista reumalääkettä (bDMARD)
  • potilailla, joiden annostus on 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Tofasitinibin vaikutusta kroonisen virushepatiitin uudelleenaktivoitumiseen ei tiedetä. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, jotka osoittautuivat seulonnassa hepatiitti B- tai C-viruksen osalta positiivisiksi. Virushepatiitin seulonta pitää tehdä kliinisten ohjeistojen mukaisesti ennen tofasitinibihoidon aloittamista.

Syöpä ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Jos potilaalla on parhaillaan tai on aiemmin ollut jokin muu syöpä kuin onnistuneesti hoidettu ei-melanoottinen ihosyöpä, tofasitinibihoidon riskit ja hyödyt pitää arvioida ennen hoidon aloittamista. Hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava myös, jos harkitaan tofasitinibihoidon jatkamista potilaalle, jolle kehittyy jokin syöpä. Tofasitinibi saattaa vaikuttaa elimistön puolustusmekanismeihin syöpää vastaan.

Tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla on havaittu lymfoomia. Nivelreumapotilailla, etenkin jos tauti on erittäin aktiivinen, saattaa olla muuta väestöä suurempi (jopa moninkertainen) lymfooman kehittymisen riski. Tofasitinibihoidon vaikutus lymfooman kehittymisen kannalta on epäselvä.

Muita kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaittuja syöpiä olivat mm. keuhkosyöpä, rintasyöpä, melanooma, eturauhassyöpä ja haimasyöpä näihin kuitenkaan rajoittumatta.

Tofasitinibihoidon vaikutusta syövän kehittymiselle ja kululle ei tunneta.

Ei-melanoottinen ihosyöpä

Tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu ei-melanoottista ihosyöpää (NMSC). Ei-melanoottisen ihosyövän riski saattaa olla tofasitinibia annostuksella 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saavilla potilailla suurempi kuin potilailla, jotka saavat 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Jos potilaalla on tavanomaista suurempi ihosyöpäriski, säännöllistä ihon tutkimista suositellaan (ks. taulukko 6 kohdassa Haittavaikutukset).

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Varovaisuutta suositellaan myös kroonista keuhkosairautta sairastavien tai aiemmin sairastaneiden potilaiden hoidossa, koska he saattavat olla alttiimpia infektioille. Tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu kliinisissä nivelreumatutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen interstitiaalista keuhkosairautta (joka on toisinaan johtanut potilaan kuolemaan), mutta Janus-kinaasi (JAK) inhibition merkitystä näissä tapahtumissa ei tiedetä. Aasialaisilla nivelreumapotilailla tiedetään olevan tavanomaista suurempi interstitiaalisen keuhkosairauden riski, joten tämän potilasryhmän hoidossa on noudatettava varovaisuutta.

Maha-suolikanavan perforaatio

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu maha-suolikanavan perforaatioita, mutta Janus-kinaasin (JAK) eston merkitystä näiden tapausten ilmaantumiseen ei kuitenkaan tiedetä. Tofasitinibia on käytettävä varoen, jos potilaalla voi olla suurentunut maha-suolikanavan perforaatioiden riski (esim. divertikuliittia aiemmin sairastaneet potilaat, kortikosteroideja ja/tai ei-steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä samanaikaisesti käyttävät potilaat). Jos potilaalle ilmaantuu uusia vatsaoireita ja -löydöksiä, potilas on tutkittava viipymättä, jotta maha-suolikanavan perforaatio voidaan todeta varhaisvaiheessa.

Sydän- ja verisuonitautien riski

Nivelreuma- ja nivelpsoriaasipotilailla on suurentunut sydän- ja verisuonitautien riski. Tofasitinibihoitoa saavien potilaiden riskitekijöistä (esim. hypertensio, hyperlipidemia) on huolehdittava osana tavanomaista hoitoa.

Maksaentsyymit

Joillakin potilailla havaittiin tofasitinibihoidon yhteydessä tavanomaista yleisemmin maksaentsyymipitoisuuksien kohoamista (ks. kohta Haittavaikutukset maksaentsyymikokeet). Tofasitinibihoidon aloittamista on harkittava tarkkaan, jos potilaan alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasipitoisuus (ASAT) on kohonnut, sekä erityisesti silloin, kun tofasitinibihoito on aloitettu yhdessä potentiaalisten maksatoksisten lääkevalmisteiden, kuten MTX:n, kanssa. Hoidon aloittamisen jälkeen suositellaan seuraamaan maksa-arvoja säännöllisesti sekä tutkimaan kohonneiden maksaentsyymipitoisuuksien mahdollinen syy, jotta mahdollinen lääkkeestä aiheutuva maksavaurio tunnistetaan. Jos lääkkeen epäillään aiheuttaneen maksavaurion, tofasitinibin anto on keskeytettävä, kunnes tämä diagnoosi on suljettu pois.

Yliherkkyys

Myyntiin tulon jälkeen on ilmoitettu lääkeaineyliherkkyystapauksista, jotka liittyvät tofasitinibin antoon. Allergisia reaktioita kuten angioedeema ja urtikaria; vakavia reaktioita on esiintynyt. Jos potilaalle kehittyy vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio, tofasitinibihoito on heti keskeytettävä.

Laboratoriokokeiden tulokset

Lymfosyytit

Tofasitinibihoitoon liittyi suurentunut lymfopenian ilmaantuvuus verrattuna lumelääkkeeseen. Lymfosyyttimäärään alle 0,75 x 109/l liittyi suurentunut vakavien infektioiden ilmaantuvuus. Tofasitinibihoidon aloittamista tai jatkamista ei suositella, jos potilaan lymfosyyttimäärä on varmistetusti alle 0,75 x 109/l. Lymfosyyttimäärä on määritettävä lähtötilanteessa, ja sen jälkeen sitä on seurattava kolmen kuukauden välein. Lymfosyyttimäärän perusteella suositellut muutokset hoitoon, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Neutrofiilit

Tofasitinibihoitoon liittyi suurentunut neutropenian (neutrofiilejä alle 2,0 x 109/l) ilmaantuvuus verrattuna lumelääkkeeseen. Tofasitinibihoidon aloittamista ei suositella, jos potilaan B-Neut on alle 1,0 x 109/l. B-Neut on määritettävä lähtötilanteessa ja uudelleen 4−8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta sekä tämän jälkeen 3 kuukauden välein. Neutrofiilien absoluuttisen määrän perusteella suositellut muutokset hoitoon, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Hemoglobiini

Tofasitinibihoidon on todettu laskevan hemoglobiiniarvoja. Tofasitinibihoidon aloittamista ei suositella, jos potilaan hemoglobiiniarvon on alle 90 g/l. Hemoglobiiniarvo on määritettävä lähtötilanteessa ja uudelleen 4–8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta sekä tämän jälkeen 3 kuukauden välein. Hemoglobiiniarvon perusteella suositellut muutokset hoitoon, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Lipidien seuranta

Tofasitinibihoitoon liittyi lipidien, kuten kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja HDL-kolesterolipitoisuuden, suurenemista. Suurimmat poikkeamat havaittiin yleensä 6 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta. Lipidit on määritettävä 8 viikon kuluttua tofasitinibihoidon aloittamisesta. Potilaan hyperlipidemia on hoidettava kliinisten suositusten mukaisesti. Tofasitinibiin liittyvä kohonnut kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuus voidaan saada pienennettyä hoitoa edeltävälle tasolle statiinihoidolla.

Rokotukset

Kaikkien potilaiden rokotukset suositellaan päivittämään ajan tasalle voimassa olevien rokotussuositusten mukaisesti ennen tofasitinibihoidon aloittamista. Elävien rokotteiden antamista tofasitinibihoidon aikana ei suositella. Päätettäessä elävien rokotteiden antamisesta ennen tofasitinibihoidon aloittamista on otettava huomioon kyseisen potilaan olemassa oleva immunosuppressio.

Profylaktisen zoster-rokotteen antoa on harkittava rokotussuositusten mukaisesti. Erityistä huomiota on kiinnitettävä potilaisiin, jotka ovat pitkään sairastaneet nivelreumaa, ja jotka ovat aiemmin saaneet kahta tai useampaa tautiprosessia hidastavaa biologista reumalääkettä (bDMARD). Jos annetaan elävää zoster-rokotetta, sitä voidaan antaa vain potilaille, joiden tiedetään sairastaneen vesirokon tai joiden tiedetään olevan vesirokkovirukselle (varicella zoster virus, VZV) seropositiivisia. Jos vesirokon sairastaminen ei ole varmuudella todennettavissa, suositellaan VZV-vasta-aineiden testaamista.

Rokotus elävillä rokotteilla on annettava vähintään 2 viikkoa, mutta mieluiten 4 viikkoa, ennen kuin hoito tofasitinibilla aloitetaan tai voimassaolevien immuniteettia muuntavia lääkevalmisteita koskevien rokotusohjeiden mukaisesti. Tietoja elävien rokotteiden välityksellä saaduista sekundaarisista infektioista tofasitinibia saavilla potilailla ei ole saatavilla.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus tofasitinibin farmakokinetiikkaan

Tofasitinibi metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä, joten yhteisvaikutukset CYP3A4-entsyymiä estävien tai indusoivien lääkevalmisteiden kanssa ovat todennäköisiä. Tofasitinibialtistus suurenee, kun sitä käytetään yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsolin) kanssa tai kun yhden tai useamman lääkevalmisteen samanaikainen käyttö aiheuttaa CYP3A4:n kohtalaisen estymisen ja CYP2C19:n voimakkaan estymisen (esim. flukonatsoli) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tofasitinibialtistus vähenee, jos samaan aikaan annetaan voimakkaita CYP:n induktoreja (esim. rifampisiinia). Pelkät CYP2C19:n estäjät tai P-glykoproteiinin estäjät eivät todennäköisesti muuta tofasitinibin farmakokinetiikkaa merkittävästi.

Ketokonatsolin (voimakas CYP3A4:n estäjä), flukonatsolin (kohtalainen CYP3A4:n ja voimakas CYP2C19:n estäjä), takrolimuusin (heikko CYP3A4:n estäjä) ja siklosporiinin (kohtalainen CYP3A4:n estäjä) samanaikainen käyttö suurensi tofasitinibin AUC-arvoa. Rifampisiini (voimakas CYP:n induktori) puolestaan pienensi tofasitinibin AUC-arvoa. Tofasitinibin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP:n induktorien (esim. rifampisiinin) kanssa saattaa johtaa kliinisen vasteen häviämiseen tai heikkenemiseen (ks. kuva 1). Voimakkaiden CYP3A4:n induktorien ja tofasitinibin samanaikaista käyttöä ei suositella. Ketokonatsolin ja flukonatsolin samanaikainen käyttö suurensi tofasitinibin Cmax-arvoa, kun taas takrolimuusi, siklosporiini ja rifampisiini pienensivät tofasitinibin Cmax-arvoa. Metotreksaattiannosten 15–25 mg samanaikainen käyttö kerran viikossa ei vaikuttanut nivelreumapotilailla tofasitinibin farmakokinetiikkaan (ks. kuva 1).

Kuva 1. Muiden lääkevalmisteiden vaikutus tofasitinibin farmakokinetiikkaan

Huom.: Vertailuryhmä sai pelkästään tofasitinibia.

a Tofasitinibiannos 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa on pienennettävä annokseen 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Tofasitinibiannos 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa on pienennettävä annokseen 5 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa)

Tofasitinibin mahdollinen vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

Tofasitinibin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut terveillä vapaaehtoisilla naisilla ehkäisytablettien, levonorgestreelin ja etinyyliestradiolin, farmakokinetiikkaan.

Tofasitinibin samanaikainen käyttö metotreksaattiannosten 15–25 mg kerran viikossa kanssa pienensi nivelreumapotilailla metotreksaatin AUC-arvoa 10 % ja huippupitoisuutta (Cmax) 13 %. Metotreksaattialtistus ei pienene siinä määrin, että se edellyttäisi muutoksia metotreksaatin yksilölliseen annostukseen.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Tofasitinibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Tofasitinibin on osoitettu olevan teratogeeninen rotilla ja kaniineilla, ja sen on osoitettu vaikuttavan synnytykseen sekä peri-/postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varotoimenpiteenä tofasitinibin käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskauden ehkäisy naisilla

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tofasitinibihoidon aikana ja vähintään neljä viikkoa viimeisen annoksen jälkeen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tofasitinibi ihmisen rintamaitoon. Tätä riskiä imetettävälle lapselle ei voida sulkea pois. Tofasitinibi erittyi imettävien rottien maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varotoimenpiteenä tofasitinibin käyttö imetyksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Muodollisia tutkimuksia mahdollisista vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty. Tofasitinibi heikensi naarasrottien, mutta ei urosrottien, hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tofasitinibilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Nivelreuma

Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat vakavat infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tofasitinibihoidon yhteydessä yleisimmin raportoituja vakavia infektioita ovat olleet keuhkokuume, selluliitti, vyöruusu (Herpes zoster), virtsatieinfektiot, divertikuliitti ja umpilisäketulehdus. Tofasitinibihoidon yhteydessä raportoituja opportunisti-infektioita ovat olleet tuberkuloosi ja muut mykobakteeri-infektiot, Cryptococcus-infektiot, histoplasmoosi, ruokatorven kandidiaasi, usean dermatomin alueella esiintyvä vyöruusu (Herpes zoster), sytomegalovirusinfektio, BK-virusinfektio ja listerioosi. Joidenkin potilaiden tautimuoto on ollut pikemminkin disseminoitunut kuin paikallinen. Muita vakavia infektioita, joita ei ole raportoitu kliinisissä tutkimuksissa, saattaa myös esiintyä (esim. koksidioidomykoosia).

Kontrolloitujen kliinisten tutkimusten kolmen ensimmäisen kuukauden aikana yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky, ylähengitysteiden infektiot, nasofaryngiitti, ripuli, pahoinvointi ja hypertensio (ks. taulukosta 6 kaikkiin eripituisiin tutkimuksiin perustuvat haittavaikutukset).

Kaksoissokkoutettujen lume- tai metotreksaattikontrolloitujen tutkimusten kolmen ensimmäisen kuukauden aikana hoidon haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 3,8 % tofasitinibihoitoa saaneista potilaista. Yleisimpiä hoidon keskeyttämiseen johtaneita infektioita olivat vyöruusu (Herpes zoster) ja keuhkokuume.

Nivelpsoriaasi

Kaiken kaikkiaan aktiivista nivelpsoriaasia sairastaneiden tofasitinibihoitoa saaneiden potilaiden turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen tofasitinibihoitoa saaneiden nivelreumapotilaiden turvallisuusprofiilin kanssa.

Haavainen paksusuolitulehdus

Induktiotutkimuksissa tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky, nasofaryngiitti, pahoinvointi ja nivelkipu.

Induktio- ja ylläpitohoitoa koskevien tutkimusten tofasitinibi- ja lumelääkeryhmissä yleisimmät vakaviksi haittavaikutuksiksi luokitellut haittavaikutukset olivat ruoansulatuselimistön haittavaikutukset ja infektiot, ja yleisin vakava haittavaikutus oli haavaisen paksusuolitulehduksen paheneminen.

Haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon tofasitinibia saaneilla potilailla havaittu turvallisuusprofiili oli kaiken kaikkiaan yhdenmukainen nivelreumaa koskevaan käyttöaiheeseen tofasitinibia saaneiden potilaiden turvallisuusprofiiliin kanssa.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa luetellut haittavaikutukset ovat nivelreuma- ja nivelpsoriaasipotilaille ja haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille tehdyistä kliinisistä tutkimuksista, ja ne on esitetty elinjärjestelmäluokittain (System Organ Class = SOC) ja esiintyvyyden mukaan, ja ne on määritelty seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 6. Haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokka

Yleiset

≥ 1/100, < 1/10

Melko harvinaiset

≥ 1/1 000,

< 1/100

Harvinaiset

≥ 1/10 000,

< 1/1 000

Hyvin harvinaiset

< 1/10 000

Tuntematon

(koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Infektiot

Keuhkokuume

Influenssa

Vyöruusu (Herpes zoster)

Virtsatieinfektio

Sinuiitti

Keuhkoputki-tulehdus

Nasofaryngiitti

Nielutulehdus

Tuberkuloosi

Divertikuliitti

Pyelonefriitti

Selluliitti

Yskänrokko (Herpes simplex)

Virusperäinen gastroenteriitti

Virusinfektio

Sepsis

Urosepsis

Disseminoitunut tuberkuloosi

Nekrotisoiva faskiitti

Bakteremia

Stafylokokki-bakteremia

Pneumocystis jirovecii

‑keuhkokuume

Pneumokokki-keuhkokuume

Bakteerikeuhkokuume

Enkefaliitti

Atyyppinen mykobakteeri-infektio

Sytomegalovirusinfektio

Bakteeriperäinen artriitti

Keskushermoston tuberkuloosi

Kryptokokkimeningiitti

Mycobacterium avium ‑kompleksi-infektio

 

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

 

Ei-melanoottiset ihosyövät

   

Veri ja imukudos

Anemia

Leukopenia

Lymfopenia

Neutropenia

   

Immuunijärjestelmä

    

Lääkeaineyliherkkyys*

Angioedeema*

Urtikaria*

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Dyslipidemia

Hyperlipidemia

Elimistön kuivuminen

   

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

   

Hermosto

Päänsärky

Parestesiat

   

Verisuonisto

Hypertensio

Laskimotromboembolia**

   

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskä

Hengenahdistus

Nenän sivuonteloiden tukkoisuus

   

Ruoansula-tuselimistö

Vatsakipu

Oksentelu

Ripuli

Pahoinvointi

Gastriitti

Dyspepsia

    

Maksa ja sappi

 

Rasvamaksa

Suurentunut maksaentsyymipitoisuus

Suurentunut transaminaasi-pitoisuus

Poikkeavat tulokset maksan toimintakokeissa

Suurentunut gammaglutamyylitransferaasipitoisuus

   

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

Eryteema

Kutina

   

Luusto, lihakset ja sidekudos

Nivelkipu

Tuki- ja liikuntaelimistön kipu

Nivelten turpoaminen

Jännetulehdus

   

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume

Raajojen turvotus

Uupumus

    

Tutkimukset

Suurentunut veren kreatiinikinaasipitoisuus

Suurentunut veren kreatiniinipitoisuus

Suurentunut veren kolesterolipitoisuus

Suurentunut LDL-pitoisuus

Painon nousu

   

Vammat ja myrkytykset

 

Nivelsiteen nyrjähdys

Lihasvenähdys

   

* Spontaanista haittavaikutusraportoinnista saatu tieto

** Laskimotromboembolia sisältää keuhkoembolian ja syvän laskimotukoksen

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Laskimotromboembolia

Nivelreuma

Laajassa, satunnaistetussa myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä turvallisuuden seurantatutkimuksessa oli mukana vähintään 50-vuotiaita nivelreumapotilaita, joilla oli vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Siinä havaittiin, että TNF:n estäjiin verrattuna tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla laskimotromboembolian ilmaantuvuus oli suurempi ja annosriippuvainen. Valtaosa näistä tapahtumista oli vakavia, ja osa johti potilaan kuolemaan. Keuhkoembolioitten ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,54 (0,32–0,87), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,27 (0,12–0,52) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,09 (0,02–0,26) potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden. Riskitiheyksien suhde (hazard ratio, HR) keuhkoembolian suhteen oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 5,96 (1,75–20,33) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,99 (0,81–11,06) (ks. kohta Farmakodynamiikka) verrattuna TNF:n estäjiin.

Edellä mainitussa tutkimuksessa tehtiin alaryhmäanalyysi niistä potilaista, joilla oli laskimotromboembolian riskitekijöitä, ja keuhkoembolian riski oli näillä potilailla vielä suurempi. Riskitiheyksien suhde keuhkoembolian suhteen oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 9,14 (2,11–39,56) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,92 (0,83–18,48) verrattuna TNF:n estäjiin.

Haavainen paksusuolitulehdus

Parhaillaan käynnissä olevassa haavaista paksusuolitulehdusta koskevassa jatkotutkimuksessa potilailla, jotka käyttävät annostusta 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa ja joilla on jokin laskimotromboembolian riskitekijä/riskitekijöitä, on havaittu keuhkoembolioita ja syviä laskimotukoksia.

Kaikki infektiot

Nivelreuma

Kontrolloiduissa vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa 0–3 kuukauden aikana infektioiden esiintyvyys oli tofasitinibimonoterapiaa 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (yhteensä 616 potilasta) saaneilla potilailla 16,2 % (100 potilasta) ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (yhteensä 642 potilasta) saaneilla potilailla 17,9 % (115 potilasta) verrattuna 18,9 %:iin (23 potilasta) lumeryhmässä (yhteensä 122 potilasta). Kontrolloiduissa vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa peruslääkityksenä oli tautiprosessia hidastava reumalääkehoito (DMARD), 0–3 kuukauden aikana infektioiden esiintyvyys oli tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja DMARD-hoitoa saaneilla potilailla (yhteensä 973 potilasta) 21,3 % (207 potilasta), ja tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja DMARD-hoitoa saaneilla potilailla (yhteensä 969 potilasta) 21,8 % (211 potilasta) verrattuna 18,4 %:iin (103 potilasta) lumevalmisteen ja DMARD-hoidon yhdistelmää saaneessa ryhmässä (yhteensä 559 potilasta).

Yleisimmin raportoituja infektioita olivat ylähengitysteiden infektiot (3,7 %) ja nasofaryngiitti (3,2 %).

Pitkäaikaisen turvallisuuden selvittämisessä mukana olleilla kaikilla altistetuilla potilailla (yhteensä 4 867 potilasta) infektioiden kokonaisilmaantumistiheys tofasitinibihoidon yhteydessä oli 46,1 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden (5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 43,8 potilasta, joilla oli tapahtumia, ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla vastaavasti 47,2). Monoterapiaa 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla ilmaantumistiheys oli 48,9 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla vastaavasti 41,9 (yhteensä 1 750 potilasta). Yhdistelmähoitona DMARD-lääkkeitä saaneet potilaat: 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden potilaiden ilmaantumistiheys oli 41,0 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla vastaavasti 50,3 (yhteensä 3 117 potilasta).

Haavainen paksusuolitulehdus

Satunnaistetuissa 8 viikkoa kestäneissä vaiheen 2/3 induktiotutkimuksissa niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi infektioita, oli tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneessa ryhmässä 21,1 % (198 potilasta) verrattuna 15,2 %:iin (43 potilasta) lumeryhmässä. Satunnaistetussa 52 viikkoa kestäneessä vaiheen 3 ylläpitotutkimuksessa niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi infektioita, oli tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneessa ryhmässä 35,9 % (71 potilasta) ja tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneessa ryhmässä 39,8 % (78 potilasta) verrattuna 24,2 %:iin (48 potilasta) lumeryhmässä.

Tofasitinibihoidosta saadun koko hoitokokemuksen perusteella yleisimmin raportoitu infektio oli nasofaryngiitti, jota esiintyi 18,2 %:lla potilaista (211 potilaalla).

Tofasitinibihoidosta saadun koko hoitokokemuksen perusteella infektioiden kokonaisilmaantumistiheys oli 60,3 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden (49,4 %:lla potilaista; yhteensä 572 potilaalla).

Vakavat infektiot

Nivelreuma

6 kuukautta ja 24 kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tofasitinibimonoterapiaa 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneessa ryhmässä vakavien infektioiden määrä oli 1,7 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden. Tofasitinibimonoterapiaa 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneessa ryhmässä määrä oli 1,6 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden, vastaavasti lumeryhmässä 0 ja metotreksaattiryhmässä 1,9.

6, 12 tai 24 kuukautta kestäneissä tutkimuksissa tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhdistelmänä DMARD-hoidon kanssa saaneilla potilailla vakavien infektioiden määrä oli 3,6 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden, tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhdistelmänä DMARD-hoidon kanssa saaneilla potilailla vastaavasti 3,4 ja lumelääkettä yhdistelmänä DMARD-hoidon kanssa saaneilla potilailla 1,7.

Pitkäaikaisen turvallisuuden selvittämisessä mukana olleilla kaikilla altistetuilla potilailla vakavien infektioiden kokonaisilmaantumistiheys oli tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,4 potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden ja tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla vastaavasti 3,0. Yleisimpiä vakavia infektioita olivat mm. keuhkokuume, vyöruusu (Herpes zoster), virtsatieinfektio, selluliitti, gastroenteriitti ja divertikuliitti. Opportunisti-infektioita on raportoitu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haavainen paksusuolitulehdus

Vakavien infektioiden ilmaantumistiheys ja tyyppi oli haavaista paksusuolitulehdusta koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa yleisesti samankaltainen kuin nivelreumaa koskeneiden kliinisten tofasitinibilla tehtyjen tutkimusten monoterapiahoitoryhmissä raportoitiin.

Vakavat infektiot iäkkäillä potilailla

Nivelreumatutkimuksissa I–VI mukana olleista 4 271 potilaasta (ks. kohta Farmakodynamiikka) yhteensä 608 nivelreumapotilasta oli vähintään 65-vuotiaita, ja näistä 85 potilasta oli vähintään 75-vuotiaita. Vakavien infektioiden esiintymistiheys vähintään 65-vuotiailla tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla oli suurempi kuin alle 65-vuotiailla potilailla (vähintään 65-vuotiailla 4,8 vakavaa infektiota 100 potilasvuotta kohden versus alle 65-vuotiailla 2,4 vakavaa infektiota 100 potilasvuotta kohden).

Koska infektioiden ilmaantuvuus on iäkkäillä yleensäkin suurempi, iäkkäiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Virusten uudelleenaktivoituminen

Tofasitinibilla hoidetuilla potilailla, jotka ovat japanilaisia tai korealaisia, tai joilla on ollut nivelreuma pitkään ja jotka olivat aiemmin saaneet kahta tai useampaa tautiprosessia hidastavaa biologista reumalääkettä (bDMARD), tai potilailla, joiden absoluuttinen lymfosyyttien määrä (B-Lymf) on alle 1,0 x 109/l, tai joiden tofasitinibiannos on 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, saattaa olla suurentunut vyöruusun (Herpes zoster) riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laboratoriokokeet

Lymfosyytit

Kontrolloiduissa kliinisissä nivelreumatutkimuksissa varmistettua B-Lymf:n laskua alle 0,5 x 109/l todettiin 0,3 %:lla potilaista ja B-Lymf 0,50–0,75 x 109/l todettiin 1,9 %:lla potilaista yhdistetyssä ryhmässä (annoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneet potilaat).

Pitkäaikaisen turvallisuuden selvittämisessä mukana olleilla nivelreumapotilailla varmistettua B-Lymf:n laskua alle 0,5 x 109/l todettiin yhteensä 1,3 %:lla potilaista ja B-Lymf 0,50–0,75 x 109/l todettiin 8,4 %:lla potilaista yhdistetyssä ryhmässä (annoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneet potilaat).

Varmistettuun B-Lymf:n laskuun alle 0,75 x 109/l liittyi suurentunut vakavien infektioiden ilmaantuvuus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haavaista paksusuolitulehdusta koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa tofasitinibihoidon yhteydessä havaitut B-Lymf:n muutokset olivat samankaltaisia kuin nivelreumaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa havaitut muutokset.

Neutrofiilit

Kontrolloiduissa kliinisissä nivelreumatutkimuksissa varmistettua B-Neut-arvon laskua alle 1,0 x 109/l esiintyi 0,08 %:lla potilaista yhdistetyssä ryhmässä (annoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneet potilaat). Varmistettua B-Neut-arvon laskua alle 0,5 x 109/l ei havaittu missään hoitoryhmässä. Neutropenian ja vakavien infektioiden ilmaantuvuuden välillä ei esiintynyt selkeää yhteyttä.

Pitkäaikaisen turvallisuuden selvittämisessä mukana olleilla nivelreumapotilailla varmistetun B-Neut-arvon laskun ilmaantumistapa ja ilmaantuvuus olivat yhdenmukaiset kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tehtyjen havaintojen kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haavaista paksusuolitulehdusta koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa tofasitinibihoidon yhteydessä havaitut B-Neut-arvon muutokset olivat samankaltaisia kuin nivelreumaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa havaitut muutokset.

Maksaentsyymikokeet

Varmistettua maksaentsyymien nousua yli 3-kertaiseksi viitevälin ylärajaan nähden havaittiin nivelreumapotilailla melko harvoin. Jos näiden potilaiden maksaentsyymit olivat koholla, hoitoon tehtävät muutokset (esim. samanaikaisesti käytetyn tautiprosessia hidastavan reumalääkkeen (DMARD) annoksen pienentäminen, tofasitinibihoidon keskeyttäminen tai tofasitinibiannoksen pienentäminen) pienensivät maksaentsyymipitoisuutta tai normalisoivat pitoisuuden.

Nivelreumaa koskeneen vaiheen 3 monoterapiatutkimuksen kontrolloidussa osiossa (0–3 kuukautta) (tutkimus I, ks. kohta Farmakodynamiikka) ALAT-arvojen nousua yli 3‑kertaisiksi viitevälin ylärajaan nähden havaittiin 1,65 %:lla lumelääkettä saaneista, 0,41 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 0 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. Tässä tutkimuksessa ASAT-arvojen nousua yli 3‑kertaisiksi viitevälin ylärajaan nähden havaittiin 1,65 %:lla lumelääkettä saaneista, 0,41 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 0 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista.

Nivelreumaa koskeneessa vaiheen 3 monoterapiatutkimuksessa (0–24 kuukautta) (tutkimus VI, ks. kohta Farmakodynamiikka) ALAT-arvojen havaittiin suurentuneen yli 3‑kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden 7,1 %:lla metotreksaattia saaneista, 3,0 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 3,0 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. Tässä tutkimuksessa ASAT-arvojen nousua yli 3-kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden havaittiin 3,3 %:lla metotreksaattia saaneista, 1,6 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 1,5 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista.

Nivelreumaa koskeneiden vaiheen 3 tutkimusten, joissa peruslääkityksenä oli tautiprosessia hidastava reumalääkehoito (DMARD), kontrolloidussa osiossa (0–3 kuukautta) (tutkimukset II–V, ks. kohta Farmakodynamiikka) ALAT-arvojen nousua yli 3‑kertaisiksi viitevälin ylärajaan nähden havaittiin 0,9 %:lla lumelääkettä saaneista, 1,24 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 1,14 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. Näissä tutkimuksissa ASAT-arvojen nousua yli 3‑kertaisiksi viitevälin ylärajaan nähden havaittiin 0,72 %:lla lumelääkettä saaneista, 0,5 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja 0,31 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista.

Nivelreumaa koskeneissa pitkäkestoisissa monoterapiajatkotutkimuksissa ALAT-arvojen havaittiin suurentuneen yli 3‑kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden 1,1 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja vastaavasti 1,4 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. ASAT-arvojen nousua yli 3-kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden havaittiin alle 1 %:lla molemmissa sekä 5 mg että 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneissa potilasryhmissä.

Nivelreumaa koskeneissa pitkäkestoisissa jatkotutkimuksissa, joissa peruslääkityksenä oli tautiprosessia hidastava reumalääkehoito (DMARD), ALAT-arvojen havaittiin suurentuneen yli 3‑kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden 1,8 %:lla 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja vastaavasti 1,6 %:lla 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. ASAT-arvojen nousua yli 3-kertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden havaittiin alle 1 %:lla molemmissa sekä 5 mg että 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneissa potilasryhmissä.

Haavaista paksusuolitulehdusta koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa tofasitinibihoidon yhteydessä havaitut maksaentsyymikokeiden muutokset olivat samankaltaisia kuin nivelreumaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa havaitut muutokset.

Lipidit

Lipidiarvojen (kokonais-, LDL- ja HDL-kolesteroli, triglyseridit) kohoamista tutkittiin nivelreumapotilailla tehdyissä kontrolloiduissa kaksoissokkoutetuissa kliinisissä tutkimuksissa ensimmäisen kerran 1 kuukauden kuluttua tofasitinibihoidon aloittamisesta. Arvojen suurenemista havaittiin kyseisenä ajankohtana, ja ne pysyivät sen jälkeen vakaina.

Kontrolloiduissa kliinisissä nivelreumatutkimuksissa lipidien muutoksia esiintyi lähtötilanteesta tutkimuksen päättymiseen saakka (6–24 kuukautta) seuraavasti:

  • LDL-kolesterolipitoisuuden keskiarvo oli suurentunut 12 kuukauden hoidon jälkeen 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 15 % ja 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 20 % ja 24 kuukauden hoidon jälkeen pitoisuus oli suurentunut 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 16 % ja 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 19 %.
  • HDL-kolesterolipitoisuuden keskiarvo oli suurentunut 12 kuukauden hoidon jälkeen 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 17 % ja 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 18 % ja 24 kuukauden hoidon jälkeen pitoisuus oli suurentunut 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 19 % ja 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä 20 %.

Lipidipitoisuudet palasivat tofasitinibihoidon lopettamisen jälkeen hoitoa edeltäneelle tasolle.

Sekä keskimääräisen LDL-kolesterolipitoisuuden suhde HDL-kolesterolipitoisuuteen (LDL/HDL) että apolipoproteiini B:n suhde ApoA1:een (ApoB/ApoA1) pysyivät tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla pääasiassa ennallaan.

Kontrolloidussa kliinisessä nivelreumatutkimuksessa kohonnut LDL-kolesterolipitoisuus ja ApoB vastasivat statiinihoitoon ja pienenivät hoitoa edeltäneelle tasolle.

Pitkäaikaisen turvallisuuden selvittämisessä mukana olleilla nivelreumapotilailla kohonneet lipidiparametrit olivat yhdenmukaisia kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tehtyjen havaintojen kanssa.

Haavaista paksusuolitulehdusta koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa tofasitinibihoidon yhteydessä havaitut lipidipitoisuuden muutokset olivat samankaltaisia kuin nivelreumaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa havaitut muutokset.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksessa suositellaan potilaan seuraamista haittavaikutusten merkkien ja oireiden havaitsemiseksi. Tofasitinibin yliannoksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Hoidon on oltava oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa.

Terveistä vapaaehtoisista koehenkilöistä aina 100 mg:n kerta-annoksiin saakka saadut farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että yli 95 % otetusta annoksesta oletetaan eliminoituvan 24 tunnin kuluessa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, Selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA29

Vaikutusmekanismi

Tofasitinibi on voimakas, selektiivinen JAK-perheen estäjä. Tofasitinibi estää entsyymimäärityksissä kinaaseja JAK1, JAK2, JAK3 ja vähäisemmässä määrin kinaasia TyK2. Tofasitinibi on kuitenkin erittäin selektiivinen muiden ihmisen genomin kinaasien suhteen. Ihmisen soluissa tofasitinibi estää lähinnä kinaaseihin JAK3 ja/tai JAK1 liittyvää heterodimeeristen sytokiinireseptorien signaalinvälitystä, joka on funktionaalisesti selektiivisempää kuin sytokiinireseptorien JAK2-kinaasiparien kautta tapahtuva signaalinvälitys. Tofasitinibin aiheuttama JAK1:n ja JAK3:n estyminen heikentää interleukiinien (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) sekä tyypin I ja tyypin II interferonien signaalinvälitystä, mikä muuttaa immuunivastetta ja tulehdusvastetta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tofasitinibihoitoon liittyi nivelreumapotilaiden pisimmillään 6 kuukautta kestäneen hoidon aikana verenkierrossa olevien luonnollisten tappajasolujen (NK) CD16/56+‑annosriippuvaista vähenemistä, ja niiden vähenemisen arvioitiin olleen suurinta noin 8−10 viikon kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen. Nämä muutokset hävisivät tavallisesti 2–6 viikon kuluttua hoidon lopettamisen jälkeen. Tofasitinibihoitoon liittyi annosriippuvaista B-solumäärän lisääntymistä. T-lymfosyyttien ja T‑lymfosyyttien alaryhmien (CD3+, CD4+ ja CD8+) määrän muutokset verenkierrossa olivat vähäisiä ja epäjohdonmukaisia.

Pitkäaikaishoidossa (tofasitinibihoidon keston mediaani noin 5 vuotta) CD4+-määrän todettiin vähentyneen lähtötilanteesta 28 % (mediaani) ja CD8+-määrän 27 % (mediaani). Lyhytkestoisessa käytössä havaitusta vähenemisestä poiketen luonnollisten tappajasolujen CD16/56+ määrän todettiin lisääntyneen lähtötilanteesta 73 % (mediaani). CD19-positiivisten B-solujen määrän ei todettu enää lisääntyneen pitkäkestoisen tofasitinibihoidon jälkeen. Kaikkien näiden lymfosyyttialaryhmien muutokset palautuivat hoidon tilapäisen keskeyttämisen jälkeen lähemmäs lähtötilannetta. Lymfosyyttialaryhmien määrien ja vakavien tai opportunisti-infektioiden tai vyöruusun (Herpes zoster) välisestä yhteydestä ei ollut näyttöä (lymfosyyttien absoluuttisen määrän seuranta, ks. kohta Annostus ja antotapa).

IgG-, IgM- ja IgA-kokonaispitoisuuden muutokset seerumissa olivat nivelreumapotilaiden 6 kuukautta kestäneen tofasitinibihoidon aikana vähäisiä, annoksesta riippumattomia ja samankaltaisia kuin lumelääkkeen yhteydessä, mikä viittaa siihen, ettei systeemistä humoraalista suppressiota esiinny.

Nivelreumapotilaiden tofasitinibihoidon jälkeen C‑reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuuden seerumissa havaittiin pienentyneen nopeasti, ja pitoisuus pysyi pienentyneenä koko hoidon ajan. Tofasitinibihoidon yhteydessä havaitut CRP-muutokset eivät korjautuneet täysin 2 viikon kuluessa hoidon lopettamisesta, mikä viittaa siihen, että farmakodynaaminen aktiivisuus kestää puoliintumisaikaa pidempään.

Rokotteita koskevat tutkimukset

Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa nivelreumapotilaille aloitettiin tofasitinibihoito 10 mg:n annoksina kaksi kertaa vuorokaudessa tai lumehoito, influenssarokotteeseen vasteen saaneiden lukumäärä oli sekä tofasitinibiryhmässä (57 %) että lumehoitoa saaneessa ryhmässä (62 %) samankaltainen. Pneumokokki polysakkaridirokotteeseen vasteen saaneiden osuudet olivat seuraavat: 32 % sekä tofasitinibi- että metotreksaattihoitoa saaneista potilaista, 62 % tofasitinibimonoterapiaa saaneista potilaista, 62 % metotreksaattimonoterapiaa saaneista ja 77 % lumehoitoa saaneista. Tämän kliinistä merkitystä ei tiedetä, mutta samankaltaisia tuloksia saatiin pitkäkestoista tofasitinibihoitoa annoksina 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla tehdyssä erillisessä influenssa- ja pneumokokki polysakkaridirokotetutkimuksessa.

Peruslääkityksenä metotreksaattia saaneilla nivelreumapotilailla tehtiin kontrolloitu tutkimus, jossa heille annettiin heikennettyä elävää virusta sisältävää rokotetta (Zostavax®) 2–3 viikkoa ennen kuin heille aloitettiin 12 viikon tofasitinibihoito annoksina 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai lumehoito. Sekä tofasitinibi- että lumehoitoa saaneilla potilailla havaittiin 6 viikon hoidon jälkeen näyttöä humoraalisista ja soluvälitteisistä vasteista VZV:lle. Vasteet olivat samankaltaisia kuin 50-vuotiailla ja vanhemmilla terveillä vapaaehtoisilla. Erään potilaan, joka ei ollut sairastanut vesirokkoa ja jolla ei ollut hoidon alkaessa vesirokon vasta-aineita, havaittiin 16 päivää rokotuksen jälkeen vesirokkoviruskannan aiheuttama levinnyt infektio. Tofasitinibihoito lopetettiin, ja potilas toipui saatuaan hoitoa tavanomaisilla viruslääkeannoksilla. Kyseinen potilas sai myöhemmin voimakkaan, mutta viivästyneen, humoraalisen ja soluvasteen rokotteeseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliininen teho ja turvallisuus

Nivelreuma

Tofasitinibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kuudessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa yli 18-vuotiailla aktiivista nivelreumaa sairastavilla potilailla, joiden nivelreuma oli diagnosoitu käyttäen ACR (American College of Rheumatology) -kriteerejä. Taulukossa 7 esitetään oleelliset tiedot tutkimusten koeasetelmasta ja potilaiden ominaisuuksista.

Taulukko 7. Vaiheen 3 kliiniset tutkimukset nivelreumapotilaille kaksi kertaa vuorokaudessa annetuilla 5 mg:n ja 10 mg:n tofasitinibiannoksilla

Tutkimukset

Tutkimus I

(ORAL Solo)

Tutkimus II

(ORAL Sync)

Tutkimus III

(ORAL Standard)

Tutkimus IV

(ORAL Scan)

Tutkimus V (ORAL Step)

Tutkimus VI (ORAL Start)

Tutkimus VII (ORAL Strategy)

Potilasryhmä

DMARD-IR

DMARD-IR

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

Ei aiempaa MTX-hoitoaa

MTX-IR

Vertailuryhmä

Lumelääke

Lumelääke

Lumelääke

Lumelääke

Lumelääke

MTX

MTX,

ADA

Peruslääkitys

Ei hoitoab

csDMARDit

MTX

MTX

MTX

Ei hoitoab

3 rinnakkais-ryhmää:

  • Tofasitinibi-monoterapia
  • Tofasitinibi + MTX
  • ADA + MTX

Keskeiset ominaisuudet

Monoterapia

Eri csDMARDit

Vaikuttava vertailuvalmiste (ADA)

Röntgenkuvaus

TNFi-IR

Monoterapia, vaikuttava vertailuvalmiste (MTX), röntgenkuvaus

Tofasitinibi joko MTX:n kanssa tai ilman MTX:ää verrattuna ADA:n ja MTX:n yhdistelmään

Hoitoa saaneiden potilaiden lkm

610

792

717

797

399

956

1 146

Tutkimuksen kokonaiskesto

6 kuukautta

1 vuosi

1 vuosi

2 vuotta

6 kuukautta

2 vuotta

1 vuosi

Muut ensisijaiset tehon päätetapahtu-matc

Kuukausi 3:

ACR20

HAQ-DI

DAS28-4(ESR) < 2,6

Kuukausi 6:

ACR20

DAS28-4(ESR) < 2,6

Kuukausi 3:

HAQ-DI

Kuukausi 6:

ACR20

DAS28-4(ESR) < 2,6

Kuukausi 3:

HAQ-DI

Kuukausi 6:

ACR20

mTSS

DAS28-4(ESR) < 2,6

Kuukausi 3:

HAQ-DI

Kuukausi 3:

ACR20

HAQ-DI

DAS28-4(ESR) < 2,6

Kuukausi 6:

mTSS

ACR70

Kuukausi 6:

ACR50

Aika aktiiviseen hoitoon siirtymiseen (tofasitinibiannokset 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa)

Kuukausi 3

Kuukausi 6 (lumehoitoa saaneet tutkittavat, joiden turvonneiden ja aristavien nivelten lukumäärä oli vähentynyt < 20 %, siirtyivät tofasitinibihoitoon 3 kuukauden hoidon jälkeen)

Kuukausi 3

NA

NA

a. ≤ 3 viikottaista annosta (ei aiempaa metotreksaatti [MTX] ‑hoitoa).

b. Malarialääkkeet olivat sallittuja.

c. Muita ensisijaisia päätetapahtumia olivat: mTSS:n keskimääräinen muutos lähtötilanteesta; ACR20- tai ACR70-vasteen saaneiden tutkittavien prosenttiosuus; HAQ-DI-indeksin keskimääräinen muutos lähtötilanteesta; DAS28-4(ESR) < 2,6 -indeksin (remission) saavuttaneiden tutkittavien prosenttiosuus.

mTSS = muokatut Total Sharp -pisteet (modified Total Sharp Score), ACR20(70) = American College of Rheumatology -vasteen paraneminen ≥ 20 % (≥ 70 %), DAS28 = taudin aktiivisuutta 28 nivelessä osoittava indeksi (Disease Activity Score 28 joints), ESR = lasko (Erythrocyte Sedimentation Rate), HAQ-DI = toimintakykyindeksi(Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = tautiprosessia hidastava reumalääke (disease-modifying antirheumatic drug), IR = riittämätön vaste (inadequate responder), csDMARD = perinteinen synteettinen tautiprosessia hidastava reumalääke (conventional synthetic DMARD), TNFi = tuumorinekroositekijän estäjä (tumour necrosis factor inhibitor), NA = ei sovellettavissa (not applicable),

ADA = adalimumabi, MTX = metotreksaatti.

Kliininen vaste

ACR-vaste

Tutkimuksissa ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start ja ORAL Strategy ACR20-, ACR50- ja ACR70-vasteen saaneiden potilaiden prosenttiosuus tofasitinibihoitoa saaneista esitetään taulukossa 8. Kaikissa tutkimuksissa 5 mg:n tai 10 mg:n tofasitinibiannoksia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla esiintyi tilastollisesti merkitsevä ACR20-, ACR50-, tai ACR70-vaste tutkimuskuukausina 3 ja 6 verrattuna lumehoitoa saaneisiin potilaisiin (tai ORAL Start ‑tutkimuksessa metotreksaattiin verrattuna).

ORAL Strategy -tutkimuksen aikana vasteet, jotka saatiin 5 mg:lla tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa yhdessä metotreksaatin kanssa, olivat numeerisesti samaa luokkaa kuin annettaessa 40 mg adalimumabia yhdessä metotreksaatin kanssa. Kummassakin näistä hoidoista vasteet olivat numeerisesti suuremmat kuin annettaessa 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa.

Hoidon vaikutus oli samankaltainen riippumatta potilaan reumatekijätilanteesta, iästä, sukupuolesta, rodusta tai taudin tilanteesta. Vaikutus ilmaantui nopeasti (tutkimuksissa ORAL Solo, ORAL Sync ja ORAL Step vain 2 viikkoa), ja vaste parani edelleen hoidon jatkuessa. Tofasitinibia 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden potilaiden ACR-kokonaisvasteen tavoin myös ACR-vasteen jokainen osa-alue parani johdonmukaisesti lähtötilanteesta verrattuna kaikissa tutkimuksissa lumelääkettä yhdessä metotreksaatin tai muiden tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden (DMARD) kanssa saaneisiin potilaisiin (osa-alueita olivat aristavien ja turvonneiden nivelten lukumäärä, potilaan ja lääkärin tekemä kokonaisarvio, toimintakykyä osoittava indeksi, kipuarvio ja CRP).

Taulukko 8. ACR-vasteen saaneiden potilaiden osuus (%)

ORAL Solo:Riittämätön vaste DMARD-hoitoon

Pääte-tapahtuma

Aika

Lumelääke

N = 122

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk monoterapiana

N = 241

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk monoterapiana

N = 243

ACR20

Kuukausi 3

26

60***

65***

Kuukausi 6

NA

69

71

ACR50

Kuukausi 3

12

31***

37***

Kuukausi 6

NA

42

47

ACR70

Kuukausi 3

6

15*

20***

Kuukausi 6

NA

22

29

ORAL Sync:Riittämätön vaste DMARD-hoitoon

Pääte-tapahtuma

Aika

Lumelääke + DMARD(eja)

N = 158

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

+ DMARD(eja)

N = 312

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

+ DMARD(eja)

N = 315

ACR20

Kuukausi 3

27

56***

63***

Kuukausi 6

31

53***

57***

Kuukausi 12

NA

51

56

ACR50

Kuukausi 3

9

27***

33***

Kuukausi 6

13

34***

36***

Kuukausi 12

NA

33

42

ACR70

Kuukausi 3

2

8**

14***

Kuukausi 6

3

13***

16***

Kuukausi 12

NA

19

25

ORAL Standard: Riittämätön vaste metotreksaattiin (MTX)

Pääte-tapahtuma

Aika

Lumelääke

Tofasitinibi x 2/vrk

+ MTX

Adalimumabi 40 mg joka toinen viikko + MTX

ACR20

 

N = 105

5 mg

N = 198

10 mg

N = 197

N = 199

Kuukausi 3

26

59***

57***

56***

Kuukausi 6

28

51***

51***

46**

Kuukausi 12

NA

48

49

48

ACR50

Kuukausi 3

7

33***

27***

24***

Kuukausi 6

12

36***

34***

27**

Kuukausi 12

NA

36

36

33

ACR70

Kuukausi 3

2

12**

15***

9*

Kuukausi 6

2

19***

21***

9*

Kuukausi 12

NA

22

23

17

ORAL Scan: Riittämätön vaste metotreksaattiin (MTX)

Pääte-tapahtuma

Aika

Lumelääke + MTX

N = 156

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

+ MTX

N = 316

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

+ MTX

N = 309

ACR20

Kuukausi 3

27

55***

66***

Kuukausi 6

25

50***

62***

Kuukausi 12

NA

47

55

Kuukausi 24

NA

40

50

ACR50

Kuukausi 3

8

28***

36***

Kuukausi 6

8

32***

44***

Kuukausi 12

NA

32

39

Kuukausi 24

NA

28

40

ACR70

Kuukausi 3

3

10**

17***

Kuukausi 6

1

14***

22***

Kuukausi 12

NA

18

27

Kuukausi 24

NA

17

26

ORAL Step: Riittämätön vaste tuumorinekroositekijän estäjään (TNF)

Pääte-tapahtuma

Aika

Lumelääke + MTX

N = 132

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

+ MTX

N = 133

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

+ MTX

N = 134

ACR20

Kuukausi 3

24

41*

48***

Kuukausi 6

NA

51

54

ACR50

Kuukausi 3

8

26***

28***

Kuukausi 6

NA

37

30

ACR70

Kuukausi 3

2

14***

10*

Kuukausi 6

NA

16

16

ORAL Start: Ei aiempaa metotreksaattihoitoa (MTX)

Pääte-tapahtuma

Aika

MTX

N = 184

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk monoterapia

N = 370

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk monoterapia

N = 394

ACR20

Kuukausi 3

52

69***

77***

Kuukausi 6

51

71***

75***

Kuukausi 12

51

67**

71***

Kuukausi 24

42

63***

64***

ACR50

Kuukausi 3

20

40***

49***

Kuukausi 6

27

46***

56***

Kuukausi 12

33

49**

55***

Kuukausi 24

28

48***

49***

ACR70

Kuukausi 3

5

20***

26***

Kuukausi 6

12

25***

37***

Kuukausi 12

15

28**

38***

Kuukausi 24

15

34***

37***

ORAL Strategy:Riittämätön vaste MTX:iin

Pääte-tapahtuma

Aika

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

N = 384

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

+ MTX

N = 376

Adalimumabi

+ MTX

N = 386

ACR20

Kuukausi 3

62,50

70,48ǂ

69,17

Kuukausi 6

62,84

73,14ǂ

70,98

Kuukausi 12

61,72

70,21ǂ

67,62

ACR50

Kuukausi 3

31,51

40,96ǂ

37,31

Kuukausi 6

38,28

46,01ǂ

43,78

Kuukausi 12

39,31

47,61ǂ

45,85

ACR70

Kuukausi 3

13,54

19,41ǂ

14,51

Kuukausi 6

18,23

25,00ǂ

20,73

Kuukausi 12

21,09

28,99ǂ

25,91

* p < 0,05

** p < 0,001

***p < 0,0001 lumelääkkeeseen verrattuna (metotreksaattiin verrattuna ORAL Start -tutkimuksessa)

ǂ p < 0,05 – 5 mg tofasitinibia + MTX verrattuna 5 mg:aan tofasitinibia ORAL Strategy ‑tutkimuksessa (normaalit p-arvot ilman monivertailukorjausta)

N = analysoitujen tutkittavien lukumäärä, ACR20/50/70 = American College of Rheumatology -vastekriteereiden perusteella todettu ≥ 20, 50, 70 %:n paraneminen, NA = ei sovellettavissa (not applicable),

MTX = metotreksaatti.

DAS28-4(ESR)-vaste

Potilaiden taudin aktiivisuutta osoittavat Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) indeksit olivat vaiheen 3 tutkimusten lähtötilanteessa keskimäärin 6,1–6,7. Annoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä havaittiin tutkimuskuukautena 3 DAS28-4(ESR)-indeksien pienentyneen merkitsevästi lähtötilanteesta (keskimääräinen paraneminen) 1,8–2,0 ja annoksia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä vastaavasti 1,9–2,2 verrattuna lumehoitoon (0,7–1,1). DAS28-indeksillä osoitetun kliinisen remission (DAS28-4(ESR) < 2,6) saavuttaneiden potilaiden osuus tutkimuksissa ORAL Step, ORAL Sync ja ORAL Standard esitetään taulukossa 9.

Taulukko 9: Tutkimuskuukausina 3 ja 6 DAS28-4(ESR) < 2,6 remission saavuttaneiden tutkittavien lukumäärä (%)

 

Ajankohta

N

%

ORAL Step: Riittämätön vaste tuumorinekroositekijän (TNF) estäjään

Tofasitinibi 5 mg x 2 + MTX

Kuukausi 3

133

6

Tofasitinibi 10 mg x 2 + MTX

Kuukausi 3

134

8*

Lumelääke + MTX

Kuukausi 3

132

2

ORAL Sync: Riittämätön vaste DMARD-hoitoon

Tofasitinibi 5 mg x 2

Kuukausi 6

312

8*

Tofasitinibi 10 mg x 2

Kuukausi 6

315

11***

Lumelääke

Kuukausi 6

158

3

ORAL Standard: Riittämätön vaste metotreksaattiin (MTX)

Tofasitinibi 5 mg x 2 + MTX

Kuukausi 6

198

6*

Tofasitinibi 10 mg x 2 + MTX

Kuukausi 6

197

11***

Adalimumabi 40 mg s.c. joka toinen viikko + MTX

Kuukausi 6

199

6*

Lumelääke + MTX

Kuukausi 6

105

1

*p < 0,05, ***p < 0,0001 verrattuna lumehoitoon, s.c. = ihon alle, N = analysoitujen tutkittavien lukumäärä, DAS28 = taudin aktiivisuutta 28 nivelessä osoittava pisteytys (Disease Activity Scale 28 joints), ESR = lasko (Erythrocyte Sedimentation Rate)

Röntgenologisesti todennettu vaste

Tutkimuksissa ORAL Scan ja ORAL Start rakenteellisten nivelvaurioiden etenemisen estoa arvioitiin röntgenologisesti, ja se ilmaistiin mTSS:n ja sen osa-alueiden, eroosiopisteiden ja nivelraon kaventumista (JSN) kuvaavien pisteiden keskimääräisenä muutoksena tutkimuskuukausina 6 ja 12 lähtötilanteeseen nähden.

Tutkimuksessa ORAL Scan tofasitinibiannokset 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhdessä peruslääkityksenä käytetyn metotreksaatin kanssa estivät tutkimuskuukausina 6 ja 12 rakenteellisten vaurioiden etenemistä tilastollisesti merkitsevästi enemmän lumelääkkeen ja metotreksaatin yhdistelmään verrattuna. Tofasitinibiannosten 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja metotreksaatin yhdistelmän vaikutus rakenteellisten nivelvaurioiden keskimääräiseen etenemiseen oli samankaltainen (ei tilastollisesti merkitsevä). Eroosion ja JSN-pisteiden analyysi oli yhdenmukainen kokonaistulosten kanssa.

Lumelääkkeen ja metotreksaatin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 78 %:lla potilaista ei havaittu röntgenologista taudin etenemistä (mTSS-muutos enintään 0,5) tutkimuskuukautena 6 verrattuna 89 %:iin tofasitinibiannoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja 87 %:iin tofasitinibiannoksia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhdistelmänä metotreksaatin kanssa saaneisiin potilaisiin. Kumpikin tulos oli lumelääkkeen ja metotreksaatin yhdistelmään verrattuna merkitsevä.

Tutkimuksessa ORAL Start tofasitinibimonoterapia esti tutkimuskuukausina 6 ja 12 rakenteellisten vaurioiden etenemistä merkitsevästi enemmän metotreksaattiin verrattuna, kuten taulukossa 10 esitetään. Tämä vaikutus säilyi tutkimuskuukauteen 24 saakka. Eroosion ja JSN-pisteiden analyysit olivat yhdenmukaiset kokonaistulosten kanssa.

Metotreksaattiryhmässä 70 %:lla potilaista ei havaittu röntgenologisesti taudin etenemistä tutkimuskuukautena 6 verrattuna 83 %:iin tofasitinibiannoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja 90 %:iin tofasitinibiannoksia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista. Kumpikin tulos oli metotreksaattiin verrattuna tilastollisesti merkitsevä.

Taulukko 10: Röntgenologiset muutokset tutkimuskuukausina 6 ja 12

 

ORAL Scan: riittämätön vaste metotreksaattiin (MTX)

 

Lumelääke + MTX

N=139

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk + MTX

N=277

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk + MTX

Keskimääräinen ero lumelääkkeeseenb

(luottamusväli)

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk + MTX

N=290

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk + MTX

Keskimääräinen ero lumelääkkeeseenb

(luottamusväli)

mTSSc

Lähtötilanne Kuukausi 6

Kuukausi 12

33 (42)

0,5 (2,0)

1,0 (3,9)

31 (48)

0,1 (1,7)

0,3 (3,0)

-

‑0,3 (‑0,7; ‑0,0)

‑0,6 (‑1,3; ‑0,0)

37 (54)

0,1 (2,0)

0,1 (2,9)

-

‑0,4 (‑0,8; ‑0,0)

‑0,9 (‑1,5; ‑0,2)

 

ORAL Start: Ei aiempaa MTX-hoitoa

 

MTX

N = 168

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

N = 344

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

Keskimääräinen ero metotreksaattiind

(luottamusväli)

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

N = 368

Keskiarvo (SD)a

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

Keskimääräinen ero metotreksaattiind

(luottamusväli)

mTSSc

Lähtötilanne Kuukausi 6

Kuukausi 12

16 (29)

0,9 (2,7)

1,3 (3,7)

20 (41)

0,2 (2,3)

0,4 (3,0)

-

‑0,7 (‑1,0; ‑0,3)

‑0,9 (‑1,4; ‑0,4)

19 (39)

0,0 (1,2)

0,0 (1,5)

-

‑0,8 (‑1,2; ‑0,4)

‑1,3 (‑1,8; ‑0,8)

a SD = keskihajonta (Standard Deviation)

b Tofasitinibin ja lumelääkkeen erotuksen pienimmän neliösumman ero (95 %:n luottamusväli)

c Tutkimuskuukauden 6 ja tutkimuskuukauden 12 tiedot osoittavat keskimuutoksen lähtötilanteesta

d Tofasitinibin ja metotreksaatin erotuksen pienimmän neliösumman ero (95 %:n luottamusväli)

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Tofasitinibihoidon yksinään tai yhdessä metotreksaatin kanssa on osoitettu parantavan fyysistä toimintakykyä HAQ-DI-indeksillä mitattuna. Tofasitinibia 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla todettiin fyysisen toimintakyvyn merkittävästi suurempi paraneminen lumelääkkeeseen verrattuna lähtötilanteesta tutkimuskuukauteen 3 (tutkimukset ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard ja ORAL Step) ja tutkimuskuukauteen 6 (tutkimukset ORAL Sync ja ORAL Standard). Tutkimuksissa ORAL Solo ja ORAL Sync tofasitinibia 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden potilaiden fyysinen toimintakyky parani lumelääkkeeseen verrattuna huomattavasti enemmän jo viikolla 2. HAQ-DI-indeksien muutokset lähtötilanteesta tutkimuksissa ORAL Standard, ORAL Step ja ORAL Sync esitetään taulukossa 11.

Taulukko 11: HAQ-DI-indeksien keskimääräinen muutos (LS mean) lähtötilanteesta tutkimuskuukautena 3

Lumelääke + MTX

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk + MTX

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk + MTX

Adalimumabi 40 mg joka toinen viikko + MTX

ORAL Standard: Riittämätön vaste metotreksaattiin (MTX)

N=96

N=185

N=183

N=188

‑0,24

‑0,54***

‑0,61***

‑0,50***

ORAL Step: Riittämätön vaste tuumorinekroositekijän (TNF) estäjään

N=118

N=117

N=125

NA

‑0,18

‑0,43***

‑0,46***

NA

Lumelääke

+ DMARD(eja)

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

+ DMARD(eja)

Tofasitinibi 10 mg x 2/vrk

+ DMARD(eja)

 

ORAL Sync: Riittämätön vaste DMARD-hoitoon

N=147

N=292

N=292

NA

‑0,21

‑0,46***

‑0,56***

NA

*** p < 0,0001, tofasitinibi versus lumelääke + MTX, LS = pienimmät neliösummat, N = potilaiden lukumäärä, NA = ei sovellettavissa. HAQ-DI = toimintakykyindeksi (Health Assessment Questionnaire Disability Index)

Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin Short Form Health Survey -kyselyllä (SF-36). Tofasitinibiannoksia 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden potilaiden elämänlaatu oli parantunut lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna huomattavasti enemmän lähtötilanteesta tutkimusten ORAL Solo, ORAL Scan ja ORAL Step tutkimuskuukauteen 3 mennessä, mikä todettiin SF-36-kyselyn kaikissa 8 osiossa samoin kuin fyysisen osion yhteenvedossa (Physical Component Summary) ja henkisen osion yhteenvedossa (Mental Component Summary). Tutkimuksen ORAL Scan SF-36-kyselyssä todettu keskimääräinen paraneminen säilyi tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla tutkimuskuukauteen 12 saakka.

Väsymyksen (fatigue) vähenemistä arvioitiin kaikissa tutkimuksissa FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) ‑asteikolla tutkimuskuukautena 3. Väsymyksen todettiin kaikissa viidessä tutkimuksessa vähentyneen lähtötilanteesta huomattavasti enemmän 5 mg tai 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Tutkimuksissa ORAL Standard ja ORAL Scan tofasitinibihoitoa saaneiden potilaiden FACIT-F-pisteiden keskimääräinen paraneminen säilyi tutkimuskuukauteen 12 saakka.

Kaikissa tutkimuksissa unen laadun paranemista arvioitiin tutkimuskuukautena 3 nukkumiseen kohdistuvaa hoitotulosta arvioivan MOS-Sleep‑mittarin (Medical Outcomes Study Sleep) univaikeuksia osoittavien yhteenvetopisteytysten Sleep Problems Index I ja II avulla. Tutkimuksissa ORAL Sync, ORAL Standard ja ORAL Scan kummallakin asteikolla mitattuna unen laadun todettiin parantuneen lähtötilanteesta 5 mg tai 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla potilailla huomattavasti enemmän verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Tutkimuksissa ORAL Standard ja ORAL Scan kummallakin asteikolla todettu keskimääräinen paraneminen säilyi tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla tutkimuskuukauteen 12 saakka.

Kliinisten vasteiden kesto

Hoidon tehon kestoa arvioitiin pisimmillään kaksi vuotta kestäneissä tutkimuksissa ACR20-, ACR50-, ACR70-vasteiden perusteella. HAQ-DI-indeksien ja DAS28-4(ESR)-indeksien keskimääräiset (mean) muutokset säilyivät kaikissa tofasitinibihoitoa saaneissa ryhmissä tutkimusten loppuun saakka.

Tofasitinibihoidon tehon säilymisestä 7 vuoteen saakka on saatu näyttöä myös yhdestä käynnissä olevasta ja yhdestä päättyneestä avoimesta pitkäkestoisesta seurantatutkimuksesta.

Pitkäaikaiset kontrolloidut turvallisuustiedot

Tutkimus ORAL Surveillance (A3921133) on parhaillaan käynnissä oleva laaja (N = 4 362), satunnaistettu vaikuttavalla vertailuvalmisteella kontrolloitu myyntiluvan myöntämisen jälkeinen turvallisuuden seurantatutkimus vähintään 50-vuotiailla nivelreumapotilailla, joilla on vähintään yksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijä (sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiksi määritellään tupakointi, diagnosoitu hypertensio, diabetes mellitus, ennenaikainen sepelvaltimotauti suvussa, aiempi sepelvaltimotauti, mukaan lukien aiempi revaskularisaatiotoimenpide, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sydäninfarkti, sydämenpysähdys, epästabiili angina pectoris, akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä ja nivelreumaan liittyvä nivelenulkoinen sairaus, esim. kyhmyt, Sjögrenin oireyhtymä, kroonisesta sairaudesta aiheutunut anemia, keuhkomanifestaatiot).

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 avoimeen hoitoon, joka oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa, 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa tai TNF:n estäjähoito (TNF:n estäjä oli joko 50 mg etanerseptiä kerran viikossa tai 40 mg adalimumabia joka toinen viikko). Ensisijaiset päätetapahtumat ovat todettu syöpä (ei-melanoottista ihosyöpää lukuun ottamatta) ja todettu vakava sydämen ja verisuoniston haittatapahtuma (MACE; major adverse cardiovascular event); päätetapahtumat varmistettiin keskitetysti (adjudicated endpoints) ja niiden kumulatiivinen ilmaantuvuus ja tilastollinen arviointi ovat sokkoutettuja. Tutkimuksen voimalaskelma perustuu tapahtumiin (event-powered study), ja sen ohella edellytetään vähintään 1500 potilaan seuraamista 3 vuoden ajan. Tutkimushoito 10 mg:lla tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa on lopetettu, ja potilaiden hoidoksi on vaihdettu 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa laskimotromboemboliatapahtumien annosriippuvaisen signaalin vuoksi.

Laskimotromboembolia

Tutkimuksen A3921133 välianalyysissä havaittiin tofasitinibihoitoa saaneilla potilailla laskimotromboembolioiden suurentunut ja annosriippuvainen ilmaantuvuus verrattuna TNF:n estäjiä saaneisiin potilaisiin (ks. kohta Haittavaikutukset). Valtaosa näistä tapahtumista oli vakavia, ja joissakin tapauksissa keuhkoembolia johti potilaan kuolemaan. Keuhkoembolioiden ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,54 (0,32–0,87), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,27 (0,12–0,52) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,09 (0,02–0,6) potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden. Riskitiheyksien suhde keuhkoembolian suhteen oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 5,96 (1,75–20,33) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,99 (0,81–11,06) verrattuna TNF:n estäjiin. Syvien laskimotukosten ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,38 (0,20–0,67), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,30 (0,14–0,55) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,18 (0,07–0,39) potilasta, joilla oli tapahtumia, 100 potilasvuotta kohden. Riskitiheyksien suhde syvien laskimotukosten suhteen oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,13 (0,80–5,69) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 1,66 (0,60–4,57) verrattuna TNF:n estäjiin.

Kuolleisuus

Tutkimuksen A3921133 välianalyysissa tofasitinibihoitoa saaneiden potilaiden kuolleisuuden, joka ilmeni tutkimusjakson aikana tai 28 päivän kuluessa viimeisestä hoidosta, havaittiin lisääntyneen TNF:n estäjiin verrattuna. Ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,89 (0,59–1,29), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,57 (0,34–0,89) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,27 (0,12–0,51); riskitiheyksien suhde (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,28 (1,55–6,95) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,11 (0,96–4,67) verrattuna TNF:n estäjiin. Kuolleisuus johtui pääasiassa sydän- ja verisuonitapahtumista, infektioista ja syövistä.

Sydän- ja verisuonikuolleisuuden, joka ilmeni tutkimusjakson aikana tai 28 päivän kuluessa viimeisestä hoidosta, ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) 100 potilasvuotta kohden oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,45 (0,24–0,75), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,24 (0,10–0,47) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,21 (0,08–0,43); ilmaantuvuustiheyksien suhde (incident rate ratio, IRR) (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 2,12 (0,80–6,20) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 1,14 (0,36–3,70) verrattuna TNF:n estäjiin.

Kuolemaan johtaneiden infektioiden, jotka ilmenivät tutkimusjakson aikana tai 28 päivän kuluessa viimeisestä hoidosta, ilmaantumistiheys 100 potilasvuotta kohden (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,22 (0,09–0,46), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 0,18 (0,07–0,39) ja TNF:n estäjiä saaneilla 0,06 (0,01–0,22); ilmaantuvuustiheyksien suhde (IRR) (95 %:n luottamusväli) oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,70 (0,71–36,5) ja 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,00 (0,54–30,4) verrattuna TNF:n estäjiin.

Vakavat infektiot

Vakavien infektioiden, jotka eivät johtaneet kuolemaan, ilmaantumistiheys (95 %:n luottamusväli) 100 potilasvuotta kohden oli 10 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,51 (2,93–4,16), 5 mg tofasitinibia kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla 3,35 (2,78–4,01) ja TNF:n estäjiä saaneilla 2,79 (2,28–3,39). Tutkimuksessa A3921133 vakavien (kuolemaan johtaneiden ja johtamattomien) infektioiden riski lisääntyi entisestään yli 65-vuotiailla potilailla nuorempiin potilaisiin verrattuna.

Nivelpsoriaasi

Tofasitinibin tehoa ja turvallisuutta aikuispotilaiden aktiivisen (≥ 3 turvonnutta ja ≥ 3 aristavaa niveltä) nivelpsoriaasin (PsA) hoidossa on arvioitu 2 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen 3 tutkimuksessa. Potilailla oli oltava aktiivinen läiskäpsoriaasi seulontakäynnillä. Kummassakin tutkimuksessa ensisijaiset päätetapahtumat olivat ACR20-vasteen saavuttaneiden prosenttiosuus ja HAQ-DI-indeksin muutos lähtötilanteesta tutkimuskuukauden 3 kohdalla.

Tutkimuksessa PsA‑I (OPAL BROADEN) arvioitiin 422:ta potilasta, joiden aiempi vaste csDMARD-lääkkeeseen (MTX 92,7 %:lla potilaista) oli riittämätön (tehon puutteen tai intoleranssin vuoksi); 32,7 %:lla tämän tutkimuksen potilaista aiempi vaste > 1 csDMARD-lääkkeeseen tai 1 csDMARD-lääkkeeseen ja synteettiseen DMARD -täsmälääkkeeseen (tsDMARD) oli riittämätön. OPAL BROADEN tutkimuksessa aiempi TNF:n estäjähoito ei ollut sallittua. Kaikkien potilaiden hoitoon oli kuuluttava 1 samanaikainen csDMARD; 83,9 % potilaista sai samanaikaisesti MTX:ää, 9,5 % sulfasalatsiinia ja 5,7 % leflunomidia. Nivelpsoriaasin keston mediaani oli 3,8 vuotta. Lähtötilanteessa 79,9 %:lla potilaista oli entesiitti ja 56,2 %:lla daktyliitti. Tofasitinibihoitoon satunnaistetut potilaat saivat tofasitinibia joko 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 12 kuukauden ajan. Lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat siirrettiin tutkimuskuukauden 3 kohdalla sokkoutetusti ryhmiin, joista toinen sai tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja toinen tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tutkimuskuukauteen 12 asti. Adalimumabihoitoon (vaikuttavan vertailuvalmisteen ryhmä) satunnaistetut potilaat saivat 40 mg ihon alle joka toinen viikko 12 kuukauden ajan.

Tutkimuksessa PsA‑II (OPAL BEYOND) arvioitiin 394:ää potilasta, jotka olivat lopettaneet TNF:n estäjähoidon tehon puutteen tai intoleranssin vuoksi; 36,0 %:lla aiempi vaste > 1 biologiseen DMARD-lääkkeeseen oli ollut riittämätön. Kaikilla potilailla oli oltava 1 samanaikainen csDMARD; 71,6 % potilaista sai samanaikaisesti MTX:ää, 15,7 % sulfasalatsiinia ja 8,6 % leflunomidia. Nivelpsoriaasin keston mediaani oli 7,5 vuotta. Lähtötilanteessa 80,7 %:lla potilaista oli entesiitti ja 49,2 %:lla daktyliitti. Tofasitinibihoitoon satunnaistetut potilaat saivat joko 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 6 kuukauden ajan. Lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat siirrettiin tutkimuskuukauden 3 kohdalla sokkoutetusti tofasitinibiryhmiin, joista toinen sai tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja toinen tofasitinibia10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tutkimuskuukauteen 6 asti.

Merkit ja oireet

Lumelääkkeeseen verrattuna tofasitinibihoito paransi nivelpsoriaasin joitakin merkkejä ja oireita merkitsevästi ACR20-vastekriteereillä arvioituna tutkimuskuukauden 3 kohdalla. Taulukossa 12 on esitetty tulokset tärkeistä tehoa koskeneista päätetapahtumista.

Taulukko 12: Kliinisen vasteen saavuttaneiden nivelpsoriaasipotilaiden osuus (%) ja keskimääräinen muutos lähtötilanteesta tutkimuksissa OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND

 

Perinteinen synteettinen DMARD

Riittämätön hoitovastea (ei aiempaa TNFi-hoitoa)

Riittämätön vaste TNF:n estäjähoitoonb

 

OPAL BROADEN

OPAL BEYONDc

Hoito-ryhmä

Lume-lääke

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

Adalimumabi 40 mg ihon alle joka toinen viikko

Lume-lääke

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

N

105

107

106

131

131

ACR20

Kuukausi 3

Kuukausi 6

Kuukausi 12

33 %

NA

NA

50 %d,*

59 %

68 %

52 %*

64 %

60 %

24 %

NA

-

50 %d,***

60 %

-

ACR50

Kuukausi 3 Kuukausi 6

Kuukausi 12

10 %

NA

NA

28 %e,**

38 %

45 %

33 %***

42 %

41 %

15 %

NA

-

30 %e,*

38 %

-

ACR70

Kuukausi 3

Kuukausi 6

Kuukausi 12

5 %

NA

NA

17 %e,*

18 %

23 %

19 %*

30 %

29 %

10 %

NA

-

17 %

21 %

-

∆LEIf

Kuukausi 3

Kuukausi 6

Kuukausi 12

−0,4

NA

NA

−0,8

−1,3

−1,7

−1,1*

−1,3

−1,6

−0,5

NA

-

−1,3*

−1,5

-

∆DSSf

Kuukausi 3

Kuukausi 6

Kuukausi 12

−2,0

NA

NA

−3,5

−5,2

−7,4

−4,0

−5,4

−6,1

−1,9

NA

-

−5,2*

−6,0

-

PASI75g

Kuukausi 3

Kuukausi 6

Kuukausi 12

15 %

NA

NA

43 %d,***

46 %

56 %

39 %**

55 %

56 %

14 %

NA

-

21 %

34 %

-

* Nominaalinen p ≤ 0,05; ** nominaalinen p < 0,001; *** nominaalinen p < 0,0001 vaikuttavan hoidon suhteen verrattuna lumelääkkeeseen tutkimuskuukauden 3 kohdalla.

Lyhenteet: BSA = BSA-arvo; ∆LEI = Leedsin entesiitti-indeksin (Leeds Enthesitis Index) muutos lähtötilanteesta; ∆DSS = daktyliitin vaikeusastetta kuvaavan pistemäärän (Dactylitis Severity Score) muutos lähtötilanteesta; ACR20/50/70 = American College of Rheumatology ‑vasteen paraneminen ≥ 20 %, ≥ 50 %, ≥ 70 %; csDMARD = perinteinen synteettinen tautiprosessia hidastava reumalääke; N = satunnaistettujen ja hoidettujen potilaiden lukumäärä; NA = ei sovellettavissa, koska tietoja lumehoidosta on saatavilla vain tutkimuskuukauteen 3 asti, jolloin lumelääkettä saaneet siirrettiin saamaan joko tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; TNFi = tuumorinekroositekijän estäjä; PASI = psoriaasin pinta-alaa ja vaikeusastetta kuvaava indeksi (Psoriasis Area and Severity Index); PASI75 = PASI-indeksin paraneminen ≥ 75 %.

a Riittämätön vaste vähintään 1 csDMARD-lääkkeeseen tehon puutteen ja/tai intoleranssin vuoksi.

b Riittämätön vaste vähintään 1 TNF:n estäjään tehon puutteen ja/tai intoleranssin vuoksi.

c OPAL BEYOND ‑tutkimuksen kesto oli 6 kuukautta.

d Saavutti globaalin tilastollisen merkitsevyyden p-arvolla ≤ 0,05 ennalta määritellyn alaspäin askeltavan testausproseduurin mukaisesti.

e Saavutti tilastollisen merkitsevyyden ACR-perheessä (ACR50 ja ACR70) p-arvolla ≤ 0,05 ennalta määritellyn alaspäin askeltavan (step down) testausproseduurin mukaisesti.

f Potilaille, joilla pistemäärä lähtötilanteessa > 0.

g Potilaille, joilla lähtötilanteessa BSA ≥ 3 % ja PASI > 0.

Lumelääkkeeseen verrattuna ACR20-vasteet olivat tutkimuskuukauden 3 kohdalla merkitsevästi suuremmat sekä niillä tofasitinibia 5 mg kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa TNF:n estäjähoitoa, että niillä, joiden vaste TNF:n estäjähoitoon oli riittämätön. Ikää, sukupuolta, rotua, lähtötilanteen tautiaktiivisuutta ja PsA:n alatyyppiä koskeneissa tutkimuksissa ei tunnistettu eroja tofasitinibivasteen suhteen. Niiden potilaiden lukumäärä, joilla oli mutiloiva artriitti tai aksiaalinen tautimuoto, oli liian pieni merkityksellistä arviointia varten. Lumelääkkeeseen verrattuna ACR20-vasteen saaneiden osuus havaittiin kummassakin tutkimuksessa tilastollisesti merkitseväksi jo viikolla 2 (ensimmäinen lähtötilanteen jälkeinen arviointi) ryhmässä, joka sai tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Tutkimuksessa OPAL BROADEN vähäisen tautiaktiivisuuden (minimal disease activity, MDA) vaste saavutettiin 26,2 %:lla ryhmässä, joka sai tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, 25,5 %:lla adalimumabiryhmässä ja 6,7 %:lla lumelääkeryhmässä (tofasitinibi 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ‑hoidon ero lumelääkkeeseen verrattuna: 19,5 % [95 %:n luottamusväli: 9,9; 29,1]) tutkimuskuukauden 3 kohdalla. Tutkimuksessa OPAL BEYOND vähäinen tautiaktiivisuus saavutettiin 22,9 %:lla potilailla, jotka saivat tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, ja 14,5 %:lla lumelääkettä saaneilla potilailla. Ryhmässä, joka sai tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, ei kuitenkaan saavutettu nominaalista tilastollista merkitsevyyttä (hoitoero lumelääkkeeseen verrattuna 8,4 % [95 %:n luottamusväli: −1,0; 17,8] tutkimuskuukauden 3 kohdalla).

Röntgenologisesti todennettu vaste

Tutkimuksessa OPAL BROADEN rakenteellisten nivelvaurioiden etenemistä arvioitiin röntgenologisesti tutkimuskuukauden 12 kohdalla van der Heijde ‑muokattujen Sharpin kokonaispisteiden (van der Heijde modified Total Sharp Score, mTSS) avulla ja niiden potilaiden osuutena, joilla tauti oli röntgenologisesti edennyt (mTSS-suurenema lähtötilanteesta yli 0,5). Tutkimuskuukauden 12 kohdalla tauti ei ollut röntgenologisesti edennyt 96 %:lla potilaista, jotka saivat tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, eikä 98 %:lla potilaista, jotka saivat adalimumabia 40 mg ihon alle joka toinen viikko (mTSS-suurenema lähtötilanteesta alle tai yhtä suuri kuin 0,5).

Fyysinen toimintakyky ja terveyteen liittyvä elämänlaatu

Fyysisen toimintakyvyn paranemista mitattiin HAQ-DI-indeksillä. Lumelääkkeeseen verrattuna fyysisen toimintakyvyn osoitettiin tutkimuskuukauden 3 kohdalla parantuneen lähtötilanteesta enemmän (p ≤ 0,05) potilailla, jotka saivat tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. taulukko 13).

Taulukko 13: HAQ-DI-indeksin muutos lähtötilanteesta PsA-tutkimuksissa OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND

 

HAQ-DI-indeksin muutos (LS mean) lähtötilanteesta

Riittämätön vaste perinteisiin synteettisiin DMARD-lääkkeisiina (ei aiempaa TNFi-hoitoa)

Riittämätön vaste TNF:n estäjähoitoonb

OPAL BROADEN

OPAL BEYOND

Hoitoryhmä

Lume-lääke

Tofasitinibi

5 mg x 2/vrk

Adalimumabi 40 mg ihon alle kahden viikon välein

Lume-lääke

Tofasitinibi 5 mg x 2/vrk

N

104

107

106

131

129

Kuukausi 3

−0,18

−0,35c,*

−0,38*

−0,14

−0,39c,***

Kuukausi 6

NA

−0,45

−0,43

NA

−0,44

Kuukausi 12

NA

−0,54

−0,45

NA

NA

* Nominaalinen p ≤ 0,05; *** nominaalinen p < 0,0001 vaikuttavalla aineella annetun hoidon suhteen verrattuna lumelääkkeeseen tutkimuskuukauden 3 kohdalla.

Lyhenteet: DMARD = tautiprosessia hidastava reumalääke; HAQ-DI = toimintakykyindeksi (Health Assessment Questionnaire Disability Index); N = potilaiden kokonaismäärä tilastollisessa analyysissa; TNFi = tuumorinekroositekijän estäjä.

a Riittämätön vaste vähintään yhteen perinteiseen synteettiseen DMARD (csDMARD) ‑lääkkeeseen tehon puutteen ja/tai intoleranssin vuoksi.

b Riittämätön vaste vähintään yhteen TNF:n estäjään (TNFi) tehon puutteen ja/tai intoleranssin vuoksi.

c Saavutti globaalin tilastollisen merkitsevyyden p-arvolla ≤ 0,05 ennalta määritellyn alaspäin askeltavan (step down) testausprosessin mukaisesti.

HAQ-DI-indeksillä mitattuna hoitoon vastanneita (vaste määriteltiin indeksin pienenemisenä lähtötilanteesta ≥ 0,35) oli tutkimuskuukauden 3 kohdalla tutkimuksessa OPAL BROADEN 53 % ja tutkimuksessa OPAL BEYOND 50 % ryhmässä, joka sai tofasitinibia 5 mg kahdesti vuorokaudessa, vastaavasti 31 % ja 28 % lumelääkeryhmissä sekä 53 % ryhmässä, joka sai 40 mg adalimumabia ihon alle joka toinen viikko (vain tutkimuksessa OPAL BROADEN).

Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin SF-36v2‑kyselyllä ja väsymystä arvioitiin FACIT-F-asteikolla. Tutkimuksissa OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND todettiin tutkimuskuukauden 3 kohdalla suurempaa paranemista lähtötilanteeseen nähden seuraavissa mittareissa potilailla, jotka saivat tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa: SF-36v2‑kyselyn fyysistä toimintakykyä koskenut osa-alue, SF-36v2‑kyselyn fyysisen osion pistemäärä ja FACIT-F-pistemäärä (nominaalinen p ≤ 0,05). SF‑36v2‑kyselyn ja FACIT-F-asteikon lähtötilanteesta parantuneet tulokset säilyivät tutkimuskuukauden 6 loppuun asti (OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND) ja tutkimuskuukauden 12 loppuun asti (OPAL BROADEN).

Tutkimuksissa OPAL BROADEN ja OPAL BEYOND osoitettiin, että niveltulehduksesta johtuva kipu lievittyi (mitattuna VAS-asteikolla 0–100) lähtötilanteesta enemmän viikolla 2 (ensimmäinen lähtötilanteen jälkeinen arviointi) tutkimuskuukauden 3 loppuun asti potilailla, jotka saivat tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, kuin lumelääkettä saaneilla (nominaalinen p ≤ 0,05).

Haavainen paksusuolitulehdus

Tofasitinibin tehoa ja turvallisuutta aikuispotilaiden kohtalaisen tai vaikean aktiivisen haavaisen paksusuolitulehduksen (Mayo-asteikolla 6–12; endoskooppinen pisteytys ≥ 2 ja peräsuoliverenvuodon pisteytys ≥ 1) hoitoon arvioitiin kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa: 2 identtistä induktiotutkimusta (OCTAVE Induction 1 ja OCTAVE Induction 2), joiden jälkeen tehtiin 1 ylläpitohoitoa koskeva tutkimus (OCTAVE Sustain). Tutkimuksiin mukaan otetuilla potilailla vähintään yhden tavanomaisen hoidon, mukaan lukien kortikosteroidien, immuniteettia muuntavien lääkevalmisteiden ja/tai jonkin TNF:n estäjän, piti olla epäonnistunut. Suun kautta otettavien aminosalisylaattien ja kortikosteroidien samanaikainen käyttö tasaisella annostuksella (prednisoni tai vastaava 25 mg:n vuorokausiannoksiin saakka) oli sallittu; kortikosteroidihoito piti lopettaa vähitellen 15 viikon kuluessa ylläpitohoitoa koskevaan tutkimukseen tulon jälkeen. Tofasitinibia käytettiin haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon monoterapiana (eli ilman biologisten ja immunosuppressiivisten lääkkeiden samanaikaista käyttöä).

Taulukossa 14 esitetään lisätiedot tutkimusten koeasetelmasta ja potilaiden ominaisuuksista.

Taulukko 14.Vaiheen 3 kliiniset tutkimukset haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille kaksi kertaa vuorokaudessa annetuilla 5 mg ja 10 mg tofasitinibiannoksilla

 

OCTAVE Induction 1

OCTAVE Induction 2

OCTAVE Sustain

Hoitoryhmät

(satunnaistamissuhde)

Tofasitinibi 10 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

lumelääke

(4:1)

Tofasitinibi 10 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

lumelääke

(4:1)

Tofasitinibi 5 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

Tofasitinibi 10 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

lumelääke

(1:1:1)

Tutkimukseen mukaan otettujen potilaiden lkm

598

541

593

Tutkimuksen kesto

8 viikkoa

8 viikkoa

52 viikkoa

Ensisijainen tehon päätetapahtuma

Remissio

Remissio

Remissio

Keskeiset toissijaiset tehon päätetapahtumat

Endoskopiassa todettu limakalvon paraneminen

Endoskopiassa todettu limakalvon paraneminen

Endoskopiassa todettu limakalvon paraneminen

Pitkäkestoinen remissio ilman kortikosteroidien käyttöä potilailla, joiden sairaus oli lähtötilanteessa remissiossa

Aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistuminen

51,3 %

52,1 %

44,7 %

Aiemman kortikosteroidihoidon epäonnistuminen

74,9 %

71,3 %

75,0 %

Aiemman immunosuppressiivisen hoidon epäonnistuminen

74,1 %

69,5 %

69,6 %

Kortikosteroidien käyttö lähtötilanteessa

45,5 %

46,8 %

50,3 %

Lyhenteet: TNF=tuumorinekroositekijä

Tofasitinibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin lisäksi avoimessa pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa (OCTAVE Open). OCTAVE Open -tutkimukseen osallistujiksi soveltuivat toisessa kahdesta induktiotutkimuksesta (OCTAVE Induction 1 tai OCTAVE Induction 2) kyseisen tutkimuksen päättymiseen saakka mukana olleet potilaat, jotka eivät saaneet kliinistä vastetta tai jotka olivat mukana ylläpitohoitoa koskeneessa tutkimuksessa (OCTAVE Sustain) tai vetäytyivät ylläpitohoitoa koskeneesta tutkimuksesta varhaisvaiheessa hoidon epäonnistumisen vuoksi. Niiden tutkimuksissa OCTAVE Induction 1 tai OCTAVE Induction 2 mukana olleiden potilaiden, jotka eivät saaneet kliinistä vastetta oltuaan OCTAVE Open -tutkimuksessa mukana 8 viikkoa, piti keskeyttää tutkimukseen OCTAVE Open osallistuminen. Potilaiden piti myös lopettaa kortikosteroidihoito vähitellen tultuaan mukaan tutkimukseen OCTAVE Open.

Induktiohoidon tehoa koskevat tiedot (OCTAVE Induction 1 ja OCTAVE Induction 2)

Tutkimusten OCTAVE Induction 1 ja OCTAVE Induction 2 ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden sairaus oli remissiossa viikolla 8; keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden limakalvossa oli viikolla 8 todettu endoskopiassa paranemista. Remissioksi määriteltiin kliininen remissio (kokonaispisteytys Mayo-asteikolla ≤ 2, eikä yhdenkään osa-alueen pisteytys > 1) ja peräsuoliverenvuodon pisteytys 0. Endoskopiassa todetuksi limakalvon paranemiseksi määriteltiin endoskooppinen pisteytys 0 tai 1.

Kuten taulukossa 15 osoitetaan, kummassakin tutkimuksessa huomattavasti suurempi osa tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin oli saavuttanut viikolla 8 remission, endoskopiassa todettua limakalvon paranemista ja kliinisen vasteen.

Tehoa koskevat tulokset, jotka perustuvat endoskopian tulkintaan tutkimuskeskuksessa, olivat yhdenmukaiset niiden tulosten kanssa, jotka perustuvat endoskopian keskitettyyn tulkintaan.

Taulukko 15.Tehoa koskevan päätetapahtuman viikolla 8 saavuttaneiden potilaiden osuus (OCTAVE induction study 1 ja OCTAVE induction study 2)

 

OCTAVE induction study 1

Endoskopian keskitetty tulkinta

Endoskopian paikallinen tulkinta

Päätetapahtuma

Lumelääke

Tofasitinibi

10 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

Lumelääke

Tofasitinibi

10 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

 

N = 122

N = 476

N = 122

N = 476

Remissioa

8,2 %

18,5 %

11,5 %

24,8 %

Endoskopiassa todettu limakalvon paraneminenb

15,6 %

31,3 %

23,0 %

42,4 %*

Endoskopiassa todettu limakalvon normalisoituminenc

1,6 %

6,7 %

2,5 %

10,9 %

Kliininen vasted

32,8 %

59,9 %*

34,4 %

60,7 %*

 

OCTAVE induction study 2

Endoskopian keskitetty tulkinta

Endoskopian paikallinen tulkinta

Päätetapahtuma

Lumelääke

Tofasitinibi

10 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

Lumelääke

Tofasitinibi

10 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

 

N = 112

N = 429

N = 112

N = 429

Remissioa

3,6 %

16,6 %

5,4 %

20,7 %

Endoskopiassa todettu limakalvon paraneminenb

11,6 %

28,4 %

15,2 %

36,4 %*

Endoskopiassa todettu limakalvon normalisoituminenc

1,8 %

7,0 %

0,0 %

9,1 %

Kliininen vasted

28,6 %

55,0 %*

29,5 %

58,0 %*

* p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05.

N = potilaiden lukumäärä analyysijoukossa.

a. Ensisijainen päätetapahtuma: Remissioksi määriteltiin kliininen remissio (pisteytys Mayo-asteikolla ≤ 2, eikä yhdenkään osa-alueen pisteytys > 1) ja peräsuoliverenvuodon pisteytys 0.

b. Keskeinen toissijainen päätetapahtuma: Endoskopiassa todetuksi limakalvon paranemiseksi määriteltiin Mayo-asteikolla endoskooppinen pisteytys 0 (normaali tai inaktiivinen tauti) tai 1 (punoitusta, heikentynyt verisuonitus).

c. Endoskopiassa todetuksi limakalvon paranemiseksi määriteltiin Mayo-asteikolla endoskooppinen pisteytys 0.

d. Kliiniseksi vasteeksi määriteltiin pisteytyksen pieneneminen Mayo-asteikolla lähtötilanteesta ≥ 3 pistettä ja ≥ 30 % sekä lisäksi peräsuoliverenvuodon pisteytyksen pieneneminen ≥ 1 piste tai peräsuoliverenvuodon absoluuttinen pisteytys 0 tai 1.

Kummassakin niiden potilaiden osajoukossa, joilla aiempi hoito TNF:n estäjillä oli tai ei ollut epäonnistunut, suurempi osa tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin saavutti remission ja endoskopiassa todettiin limakalvon paranemista viikolla 8. Tämä ero hoidossa oli yhdenmukainen näiden kahden osajoukon välillä (taulukko 16).

Taulukko 16. Niiden potilaiden osuus, jotka olivat viikolla 8 saavuttaneet ensisijaisen ja keskeisen toissijaisen tehoa koskevan päätetapahtuman, TNF:n estäjähoidon mukaan esitettynä (tutkimukset OCTAVE induction study 1 ja OCTAVE induction study 2; endoskopian keskitetty tulkinta)

OCTAVE induction study 1

Päätetapahtuma

Lumelääke

N = 122

Tofasitinibi 10 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

N = 476

Remissioa

Aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistuminen

1,6 %

(1/64)

11,1 %

(27/243)

Ei aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistumistab

15,5 %

(9/58)

26,2 %

(61/233)

Endoskopiassa todettu limakalvon paraneminenc

Aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistuminen

6,3 %

(4/64)

22,6 %

(55/243)

Ei aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistumistab

25,9 %

(15/58)

40,3 %

(94/233)

OCTAVE induction study 2

Päätetapahtuma

Lumelääke

N = 112

Tofasitinibi 10 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

N = 429

Remissioa

Aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistuminen

0,0 %

(0/60)

11,7 %

(26/222)

Ei aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistumistab

7,7 %

(4/52)

21,7 %

(45/207)

Endoskopiassa todettu limakalvon paraneminenc

Aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistuminen

6,7 %

(4/60)

21,6 %

(48/222)

Ei aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistumistab

17,3 %

(9/52)

35,7 %

(74/207)

TNF = tuumorinekroositekijä; N = potilaiden lukumäärä analyysijoukossa.

a. Remissioksi määriteltiin kliininen remissio (pisteytys Mayo-asteikolla ≤ 2, eikä yhdenkään osa-alueen pisteytys > 1) ja peräsuoliverenvuodon pisteytys 0.

b. Mukana potilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa TNF:n estäjillä

c. Endoskopiassa todetuksi limakalvon paranemiseksi määriteltiin Mayo-asteikolla endoskooppinen pisteytys 0 (normaali tai inaktiivinen tauti) tai 1 (punoitusta, heikentynyt verisuonitus).

Tofasitinibia10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja lumelääkettä saaneiden välillä havaittiin jo ensimmäisellä sovitulla tutkimuskäynnillä viikolla 2 sekä jokaisella käynnillä sen jälkeen merkittäviä eroja peräsuoliverenvuotoa, ulostamistiheyttä sekä Mayo-asteikon osapisteytyksiä koskevissa muutoksissa lähtötilanteesta.

Ylläpitohoito (OCTAVE Sustain)

Potilaat, jotka olivat mukana toisessa kahdesta induktiohoitoa koskeneesta tutkimuksesta 8 viikon ajan ja saivat kliinisen vasteen, satunnaistettiin uudelleen tutkimukseen OCTAVE Sustain; kaikkiaan 593 potilaasta 179 potilaan (30,2 %) sairaus oli remissiossa tutkimuksen OCTAVE Sustain lähtötilanteessa.

Tutkimuksen OCTAVE Sustain ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden sairaus oli remissiossa viikolla 52. Kaksi keskeistä toissijaista päätetapahtumaa olivat niiden potilaiden osuus, joilla todettiin endoskopiassa paranemista viikolla 52, ja niiden potilaiden osuus, joilla oli pitkäkestoinen remissio ilman kortikosteroidien käyttöä sekä viikolla 24 että viikolla 52, potilasjoukossa, jossa potilaiden sairaus oli remissiossa tutkimuksen OCTAVE Sustain lähtötilanteessa.

Kuten taulukossa 17 esitetään, merkittävästi suurempi osa potilaista sekä tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa että 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneissa hoitoryhmissä lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna saavutti viikolla 52 seuraavat päätetapahtumat: remissio, endoskopiassa todettu limakalvon paraneminen, endoskopiassa todettu limakalvon normalisoituminen, kliinisen vasteen säilyminen, remissio potilaan oltua remissiossa lähtötilanteessa ja pitkäkestoinen remissio ilman kortikosteroidien käyttöä sekä viikolla 24 että viikolla 52 potilaan sairauden oltua remissiossa lähtötilanteessa.

Taulukko 17.Tehoa koskevan päätetapahtuman viikolla 52 saavuttaneiden potilaiden osuus (OCTAVE sustain)

 

Endoskopian keskitetty tulkinta

Endoskopian paikallinen tulkinta

Päätetapahtuma

Lumelääke

N = 198

Tofasitinibi

5 mg

kaksi kertaa vuoro-kaudessa

N = 198

Tofasitinibi

10 mg

kaksi kertaa vuoro-kaudessa

N = 197

Lumelääke

N = 198

Tofasitinibi

5 mg

kaksi kertaa vuoro-kaudessa

N = 198

Tofasitinibi

10 mg

kaksi kertaa vuoro-kaudessa

N = 197

Remissioa

11,1 %

34,3 %*

40,6 %*

13,1 %

39,4 %*

47,7 %*

Endoskopiassa todettu limakalvon paraneminenb

13,1 %

37,4 %*

45,7 %*

15,7 %

44,9 %*

53,8 %*

Endoskopiassa todettu limakalvon normalisoituminenc

4,0 %

14,6 %**

16,8 %*

5,6 %

22,2 %*

29,4 %*

Kliinisen vasteen säilyminend

20,2 %

51,5 %*

61,9 %*

20,7 %

51,0 %*

61,4 %*

Remissio potilailla, joiden sairaus oli remissiossa lähtötilanteessaa,f

10,2 %

46,2 %*

56,4 %*

11,9 %

50,8 %*

65,5 %*

Pitkäkestoinen remissio ilman kortikosteroidi-hoitoa sekä viikolla 24 että viikolla 52 niillä potilailla, joiden sairaus oli remissiossa lähtötilanteessae,f

5,1 %

35,4 %*

47,3 %*

11,9 %

47,7 %*

58,2 %*

Remissio ilman kortikosteroidien käyttöä potilailla, jotka käyttivät kortikosteroideja lähtötilanteessaa,g

10,9 %

27,7 %

27,6 %

13,9 %

32,7 %

31,0 %

* p < 0,0001; **p < 0,001; † p < 0,05 tofasitinibin vertailussa lumelääkkeeseen.

N = potilaiden lukumäärä analyysijoukossa.

a. Remissioksi määriteltiin kliininen remissio (pisteytys Mayo-asteikolla ≤ 2, eikä yhdenkään osa-alueen pisteytys > 1) ja peräsuoliverenvuodon pisteytys 0.

b. Endoskopiassa todetuksi limakalvon paranemiseksi määriteltiin Mayo-asteikolla endoskooppinen pisteytys 0 (normaali tai inaktiivinen tauti) tai 1 (punoitusta, heikentynyt verisuonitus).

c. Endoskopiassa todetuksi limakalvon normalisoitumiseksi määriteltiin Mayo-asteikolla endoskooppinen pisteytys 0.

d. Kliinisen vasteen säilymiseksi määriteltiin pisteytyksen pieneneminen induktiotutkimuksen (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) lähtötilanteesta Mayo-asteikolla ≥ 3 pistettä ja ≥ 30 %, ja samalla peräsuoliverenvuodon pisteytyksen pieneneminen ≥ 1 piste tai peräsuoliverenvuodon pisteytys 0 tai 1. Potilailla piti olla kliininen vaste ylläpitohoitoa koskeneen tutkimuksen OCTAVE Sustain lähtötilanteessa.

e. Pitkäkestoiseksi remissioksi ilman kortikosteroidien käyttöä määriteltiin remissio, jonka aikana kortikosteroideja ei käytetä vähintään 4 viikkoon ennen sekä viikolla 24 että viikolla 52 tehtävää tutkimuskäyntiä.

f. Lumelääkehoidon N=59, tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa N = 65, tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa N = 55.

g. Lumelääkehoidon N = 101, tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa N = 101, tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa N = 87.

Potilaiden osajoukoissa, joissa TNF:n estäjähoito oli tai ei ollut aiemmin epäonnistunut, suurempi osuus joko tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna oli saavuttanut tutkimuksen OCTAVE Sustain viikolla 52 seuraavat päätetapahtumat: remissio, limakalvon endoskopiassa todettu paraneminen tai pitkäkestoinen remissio ilman kortikosteroidien käyttöä sekä viikolla 24 että viikolla 52 potilaan sairauden oltua remissiossa lähtötilanteessa (taulukko 18). Tämä ero lumelääkehoitoon verrattuna oli samankaltainen tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden potilaiden osajoukoissa, joilla TNF:n estäjähoito ei ollut aiemmin epäonnistunut. Niiden potilaiden osajoukossa, joilla TNF:n estäjähoito oli aiemmin epäonnistunut, havaittiin lumelääkehoitoon verrattuna ero, joka oli tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla ensisijaisten ja keskeisten toissijaisten päätetapahtumien osalta numeerisesti 9,7–16,7 prosenttiyksikköä suurempi kuin tofasitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla.

Taulukko 18.Niiden potilaiden osuus, jotka olivat viikolla 52 saavuttaneet ensisijaisen ja keskeisen toissijaisen tehoa koskevan päätetapahtuman, TNF:n estäjähoidon mukaan esitettynä (tutkimus OCTAVE sustain; endoskopian keskitetty tulkinta)

Päätetapahtuma

Lumelääke

N = 198

Tofasitinibi

5 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

N = 198

Tofasitinibi

10 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa

N = 197

Remissioa   

Aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistuminen

10/89

(11,2 %)

20/83

(24,1 %)

34/93

(36,6 %)

Ei aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistumistab

12/109

(11,0 %)

48/115

(41,7 %)

46/104

(44,2 %)

Endoskopiassa todettu limakalvon paraneminenc

Aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistuminen

11/89

(12,4 %)

25/83

(30,1 %)

37/93

(39,8 %)

Ei aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistumistab

15/109

(13,8 %)

49/115

(42,6 %)

53/104

(51,0 %)

Pitkäkestoinen remissio ilman kortikosteroidihoitoa sekä viikolla 24 että viikolla 52 niillä potilailla, joiden sairaus oli remissiossa lähtötilanteessad

Aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistuminen

1/21

(4,8 %)

4/18

(22,2 %)

7/18

(38,9 %)

Ei aiemman TNF:n estäjähoidon epäonnistumistab

2/38

(5,3 %)

19/47

(40,4 %)

19/37

(51,4 %)

TNF = tuumorinekroositekijä; N = potilaiden lukumäärä analyysijoukossa.

a. Remissioksi määriteltiin kliininen remissio (pisteytys Mayo-asteikolla ≤ 2, eikä yhdenkään osa-alueen pisteytys > 1) ja peräsuoliverenvuodon pisteytys 0.

b. Mukana potilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa TNF:n estäjillä.

c. Endoskopiassa todetuksi limakalvon paranemiseksi määriteltiin Mayo-asteikolla endoskooppinen pisteytys 0 (normaali tai inaktiivinen tauti) tai 1 (punoitusta, heikentynyt verisuonitus).

d. Pitkäkestoiseksi remissioksi ilman kortikosteroidien käyttöä määriteltiin remissio, jonka aikana kortikosteroideja ei käytetä vähintään 4 viikkoon ennen sekä viikolla 24 että viikolla 52 tehtävää tutkimuskäyntiä.

Kuva 2 osoittaa, että kummassakin tofasitinibiryhmässä niiden potilaiden osuus, joiden hoito oli epäonnistunut, oli pienempi lumelääkkeeseen verrattuna jokaisena ajankohtana jo viikolla 8, jolloin hoidon epäonnistumista arvioitiin ensimmäisen kerran.

Kuva 2.Aika hoidon epäonnistumiseen ylläpitohoitoa koskeneessa tutkimuksessa OCTAVE sustain (Kaplan–Meierin käyrät)

p < 0,0001 tofasitinibi 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa vertailussa lumelääkkeeseen.

p < 0,0001 tofasitinbi 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa vertailussa lumelääkkeeseen.

2x/vrk = kaksi kertaa vuorokaudessa

Hoidon epäonnistumiseksi määriteltiin pisteytyksen suureneminen Mayo-asteikolla ≥ 3 pistettä ylläpitotutkimuksen lähtötilanteesta, ja samalla peräsuoliverenvuodon pisteytyksen suureneminen ≥ 1 piste sekä endoskooppisen pisteytyksen suureneminen ≥ 1 piste, jolloin absoluuttinen endoskooppinen pisteytys on ≥ 2 tutkimuksen vähintään 8 hoitoviikon jälkeen.

Terveyteen ja elämänlaatuun liittyvät hoitotulokset

Induktiohoitoa koskeneissa tutkimuksissa (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa osoitettiin parantaneen lumelääkkeeseen verrattuna enemmän SF-36-kyselyn fyysisen komponentin yhteispisteitä (physical component summary, PCS), psyykkisen komponentin yhteispisteitä (mental component summary, MCS) ja kaikkien 8 osa-alueen pisteitä lähtötilanteesta. Ylläpitohoitoa koskeneessa tutkimuksessa (OCTAVE Sustain) tofasitinibi 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa osoitettiin säilyttäneen lumelääkettä paremmin PCS- ja MCS-pisteiden paranemisen sekä SF-36-kyselyn kaikkien 8 osa-alueen pisteiden paranemisen viikolla 24 ja viikolla 52.

Induktiohoitoa koskeneissa tutkimuksissa (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) tofasitinibin 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa osoitettiin parantaneen lumelääkettä enemmän tulehduksellisia suolistosairauksia koskevan kyselyn (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) yhteispisteitä sekä pisteitä kaikilla neljällä osa-alueella (suolisto-oireet, systeeminen toimintakyky, emotionaalinen toimintakyky ja sosiaalinen toimintakyky) lähtötilanteesta viikkoon 8 mennessä. Ylläpitohoitoa koskevassa tutkimuksessa (OCTAVE Sustain) tofasitinibin 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai tofasitinibin 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa osoitettiin säilyttäneen lumelääkettä paremmin IBDQ-kyselyn kokonaispisteissä ja kaikkien neljän osa-alueen pisteissä todetun paranemisen viikolla 24 ja viikolla 52.

Sekä induktiohoitoa että ylläpitohoitoa koskevissa tutkimuksissa myös EQ-5D-kyselyssä (EuroQoL 5-Dimension) sekä työn tuottavuuden ja aktiivisuuden vähenemistä koskevan kyselyn (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI-UC) eri osa-alueilla todettiin paranemista lumelääkkeeseen verrattuna.

Avoin jatkotutkimus (OCTAVE Open)

Potilailla, jotka eivät saaneet kliinistä vastetta toisessa kahdesta induktiohoitoa koskeneesta tutkimuksesta (OCTAVE Induction 1 tai OCTAVE Induction 2) saatuaan tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 8 viikon ajan, oli mahdollisuus osallistua avoimeen jatkotutkimukseen (OCTAVE Open). Tutkimuksessa OCTAVE Open 8 lisäviikon ajan tofasitinibia 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista potilaista 53 % (154/293) sai kliinisen vasteen ja 14 % (42/293) saavutti remission.

Jos potilas sai toisessa kahdesta induktiohoitoa koskeneesta tutkimuksesta (OCTAVE Induction 1 tai OCTAVE Induction 2) kliinisen vasteen tofasitinibiannoksella 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, mutta hoito epäonnistui sen jälkeen, kun annos pienennettiin tofasitinibiannokseen 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai kun hoito oli keskeytetty tutkimuksessa OCTAVE Sustain (eli potilas oli satunnaistettu saamaan lumelääkettä), annos suurennettiin tutkimuksessa OCTAVE Open tofasitinibiannokseen 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Tutkimuksessa OCTAVE Open 8 viikon ajan saatujen tofasitinibiannosten 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa jälkeen remission saavutti 35 % (20/58) potilaista, jotka saivat tutkimuksessa OCTAVE Sustain tofasitinibiannoksia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, ja 40 % (40/99) potilaista, joiden hoito keskeytettiin tutkimuksessa OCTAVE Sustain. Tutkimuksen OCTAVE Open jatkuttua 12 kuukautta, remission saavutti vastaavasti 52 % (25/48) ja 45 % (37/83) näistä potilaista.

Lisäksi tutkimuksen OCTAVE Open jatkuttua 12 kuukautta, 74 % (48/65) potilaista, jotka saavuttivat remission tutkimuksen OCTAVE Sustain lopussa saatuaan tofasitinibia joko 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, oli edelleen remissiossa tofasitinibiannoksilla 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset tofasitinibin käytöstä lastenreuman (JIA) ja haavaisen paksusuolitulehduksen hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Tofasitinibin farmakokineettiselle profiilille on tyypillistä nopea imeytyminen (huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 0,5–1 tunnissa), nopea eliminaatio (puoliintumisaika ~3 tuntia) ja suhteessa annokseen suureneva systeeminen altistus. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 24–48 tunnissa, ja kumuloituminen kaksi kertaa vuorokaudessa tapahtuvan annon yhteydessä on hyvin vähäistä.

Imeytyminen ja jakautuminen

Tofasitinibi imeytyy hyvin, ja sen oraalinen biologinen hyötyosuus on 74 %.Tofasitinibin anto runsasrasvaisen aterian yhteydessä ei muuttanut AUC-arvoa, mutta Cmax pieneni 32 %. Kliinisissä tutkimuksissa tofasitinibi annettiin aterioista riippumatta.

Laskimoon tapahtuneen annon jälkeen jakautumistilavuus on 87 l. Kiertävästä tofasitinibista plasman proteiineihin sitoutuneena on noin 40 %. Tofasitinibi sitoutuu pääasiassa albumiiniin eikä se vaikuta sitoutuvan α1-happamaan glykoproteiiniin. Tofasitinibi jakautuu samassa määrin veren punasoluihin ja plasmaan.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Tofasitinibin puhdistumamekanismit ovat maksametabolia noin 70 % ja kanta-aineen erittyminen munuaisten kautta noin 30 %. Tofasitinibin metabolia on pääasiassa CYP3A4-välitteinen, ja CYP2C19 osallistuu siihen vähäisessä määrin. Ihmisellä radiomerkityllä lääkeaineella tehdyssä tutkimuksessa yli 65 % verenkierrossa olevasta kokonaisradioaktiivisuudesta vastasi muuttumatonta vaikuttavaa ainetta ja loput 35 % vastasi kahdeksaa metaboliittia, joista kukin vastasi alle 8 % kokonaisradioaktiivisuudesta. Kaikkia metaboliitteja on havaittu eri eläinlajeilla. Niiden vaikutuksen JAK1/3:n estoon oletetaan olevan alle kymmenkertainen tofasitinibiin verrattuna. Molekyylirakenteen samanaikaisesta muuntumisesta (stereo conversion) ihmisnäytteissä ei havaittu näyttöä. Tofasitinibin farmakologinen aktiivisuus liittyy kantamolekyyliin. In vitro, tofasitinibi on MDR1:n substraatti, mutta se ei toimi substraattina rintasyövän resistenssiproteiinille (BCRP), OATP1B1/1B3:lle tai OCT1/2:lle.

Farmakokinetiikka potilailla

CYP-entsyymien aktiivisuus on nivelreumapotilailla vähentynyt kroonisen tulehduksen vuoksi. Tofasitinibin oraalinen puhdistuma ei vaihtele nivelreumapotilailla ajan mittaan viitaten siihen, että tofasitinibihoito ei normalisoi CYP-entsyymien aktiivisuutta.

Nivelreumapotilaiden populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että systeeminen altistus (AUC) tofasitinibille oli potilaiden painon ääripäissä (40 kg, 140 kg) samankaltainen (5 %:n tarkkuudella) kuin 70 kg:n painoisella potilaalla. Iäkkäiden 80-vuotiaiden potilaiden AUC-arvon arvioitiin olevan alle 5 % suurempi verrattuna nivelreumapotilaisiin, joiden iän keskiarvo on 55 vuotta. Naisten AUC-arvon arvioitiin olevan miehiin nähden 7 % pienempi. Käytettävissä olevat tiedot ovat myös osoittaneet, ettei tofasitinibin AUC-arvossa ole merkittäviä eroja valkoihoisten, mustaihoisten ja aasialaisten potilaiden välillä. Painon ja jakautumistilavuuden välillä havaittiin lähes lineaarinen suhde, jolloin suurimmat huippupitoisuudet (Cmax) ja alimmat pienimmät pitoisuudet (Cmin) esiintyivät kevyimmillä potilailla. Tämän eron ei kuitenkaan katsota olevan kliinisesti merkityksellinen. Tofasitinibin AUC-arvon vaihtelun tutkimuspotilaiden välillä (vaihtelun % -kerroin) arvioidaan olevan noin 27 %.

Aktiivista nivelpsoriaasia tai kohtalaista tai vaikeaa haavaista paksusuolitulehdusta sairastaneiden potilaiden populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset olivat yhdenmukaiset nivelreumapotilailla saatujen tulosten kanssa.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien tutkittavien AUC oli 37 % (lievä vajaatoiminta, kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min), 43 % (kohtalainen vajaatoiminta, kreatiniinipuhdistuma 30–49 ml/min) ja 123 % (vaikea vajaatoiminta, kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) suurempi verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (ks. kohta Annostus ja antotapa). Loppuvaiheen munuaistautia (ESRD) sairastavilla tutkittavilla dialyysihoidon merkitys tofasitinibin kokonaispuhdistuman kannalta oli suhteellisen vähäinen. Kun loppuvaiheen munuaistautia sairastaville tutkittaville annettiin 10 mg:n kerta-annos, muuna kuin dialyysipäivänä mitatun pitoisuuden keskimääräinen AUC-arvo oli noin 40 % (90 %:n luottamusvälit: 1,5–95 %) suurempi verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Tofasitinibia ei tutkittu kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma (Cockroft-Gaultin kaavalla arvioituna) oli lähtötilanteessa alle 40 ml/min (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Lievää maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh A) sairastavien tutkittavien AUC oli 3 %, ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh B) sairastavien potilaiden AUC oli 65 % suurempi verrattuna tutkittaviin, joiden maksan toiminta oli normaali. Tofasitinibia ei tutkittu kliinisissä tutkimuksissa tutkittavilla, joilla oli vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh C) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) tai jotka olivat seulonnassa todettu HBV- tai HCV-positiivisiksi.

Lääkeyhteisvaikutukset

Tofasitinibi ei ole CYP-entsyymien (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4) estäjä eikä induktori, eikä myöskään UGT:n estäjä (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7). Tofasitinibi ei ole MDR1:n, OATP1B1/1B3:n, OCT2:n, OAT1/3:n tai MRP:n estäjä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Non-kliinisissä tutkimuksissa havaittiin vaikutuksia immuunisysteemiin ja hematopoieettiseen järjestelmään. Näiden katsottiin liittyvän tofasitinibin farmakologisiin ominaisuuksiin (JAK-kinaasin estoon). Kliinisesti merkityksellisillä annoksilla havaittiin immuunivasteen heikentymisestä aiheutuvia toissijaisia vaikutuksia, kuten bakteeri- ja virusinfektioita sekä lymfoomaa. Lymfooma havaittiin 3 aikuisella apinalla 8:sta, kun altistus oli kuusin- tai kolminkertainen tofasitinibin kliiniseen altistukseen verrattuna (sitoutumattoman aineen AUC ihmisellä annosten 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhteydessä). Lymfoomia ei havaittu yhdelläkään nuorella apinalla 14:stä, kun tofasitinibialtistus oli viisin- tai 2,5-kertainen annoksista 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa aiheutuvaan kliiniseen altistukseen nähden. Lymfoomien osalta apinoille haitaton annos (No Observable Adverse Effect Level, NOAEL) oli suunnilleen 1- tai 0,5-kertainen verrattuna annoksista 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa aiheutuvaan kliiniseen altistukseen. Muita löydöksiä ihmisen altistusta suuremmilla annoksilla olivat vaikutukset maksaan ja maha-suolikanavaan.

Tofasitinibi ei ole mutageeninen eikä genotoksinen geenimutaatioita ja kromosomipoikkeavuuksia selvittäneiden in vitro- ja in vivo ‑koesarjojen tulosten perusteella.

Tofasitinibin karsinogeenisuutta tutkittiin kuusi kuukautta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa rasH2-siirtogeenisillä hiirillä ja kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla. Tofasitinibi ei ollut karsinogeeninen hiirillä 38- tai 19-kertaisella altistuksella verrattuna annoksista 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa aiheutuvaan kliiniseen altistukseen. Rotilla havaittiin hyvänlaatuisia kivesten interstitiaalisolujen (Leydigin solujen) kasvaimia: rotilla havaitut hyvänlaatuiset leydiginsolukasvaimet eivät liity ihmisen leydiginsolukasvainriskiin. Hibernoomia (ruskean rasvakudoksen syöpää) havaittiin naarasrotilla altistuksella, joka oli vähintään 83- tai 41-kertainen verrattuna annoksista 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa aiheutuvaan kliiniseen altistukseen. Hyvänlaatuisia kateenkorvakasvaimia havaittiin naarasrotilla 187- tai 94-kertaisella altistuksella verrattuna annoksista 5 mg tai 10 mg kaksi kertaa vuorokaudessa aiheutuvaan kliiniseen altistukseen.

Tofasitinibin osoitettiin olevan teratogeeninen rotilla ja kaniineilla, ja sen on osoitettu vaikuttavan rotilla naaraiden hedelmällisyyteen (tiineyksien vähenemistä, keltarauhasten lukumäärän vähenemistä, implantaatiokohtien vähenemistä, elinkykyisten sikiöiden vähenemistä ja varhaisvaiheen resorptioiden lisääntymistä), synnytykseen sekä peri-/postnataaliseen kehitykseen. Tofasitinibi ei vaikuttanut uroksen hedelmällisyyteen, siittiöiden liikkuvuuteen eikä siittiöpitoisuuteen. Tofasitinibi erittyi imettävien rottien maitoon pitoisuuksina, jotka olivat noin kaksinkertaisia seerumissa 1–8 tuntia annoksen antamiseen jälkeen havaittuihin pitoisuuksiin nähden.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tablettiydin

mikrokiteinen selluloosa

laktoosimonohydraatti

kroskarmelloosinatrium

magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

hypromelloosi 6cP (E 464)

titaanidioksidi (E 171)

laktoosimonohydraatti

makrogoli 3350

triasetiini (E 1518)

FD&C Blue #2/indigokarmiinialumiinilakka (E 132) (vain 10 mg:n vahvuus)

FD&C Blue #1/briljanttisininen FCF -alumiinilakka (E 133) (vain 10 mg:n vahvuus)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

XELJANZ tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 56 fol (959,92 €)
10 mg 56 fol (1695,60 €)

PF-selosteen tieto

XELJANZ 5 mg kalvopäällysteiset tabletit

HDPE-purkki, jossa silikageelikuivausainetta ja lapsiturvallinen polypropeenisuljin ja joka sisältää 60 tai 180 kalvopäällysteistä tablettia.

Alumiinifolio/PVC-taustainen alumiinifolioläpipainolevy, joka sisältää 14 kalvopäällysteistä tablettia. Pakkaukset sisältävät 56, 112 tai 182 kalvopäällysteistä tablettia.

XELJANZ 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

HDPE-purkki, jossa silikageelikuivausainetta ja lapsiturvallinen polypropeenisuljin ja joka sisältää 60 tai 180 kalvopäällysteistä tablettia.

Alumiinifolio/PVC-taustainen alumiinifolioläpipainolevy, joka sisältää 14 kalvopäällysteistä tablettia. Pakkaukset sisältävät 56, 112 tai 182 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Tofasitinibi 5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen, pyöreä tabletti, jonka halkaisija on 7,9 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”Pfizer” ja toiselle puolelle ”JKI 5”.

Tofasitinibi 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Sininen, pyöreä tabletti, jonka halkaisija on 9,5 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”Pfizer” ja toiselle puolelle ”JKI 10”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

XELJANZ tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 56 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Tofasitinibi: Tulehduksellisten nivelsairauksien hoito erityisin edellytyksin (291).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Tofasitinibi: Aikuisten nivelreuman tai nivelpsoriaasin ja keskivaikean tai vaikean haavaisen paksusuolitulehduksen hoito erityisin edellytyksin (3005).

XELJANZ tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg 56 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Tofasitinibi: Aikuisten nivelreuman tai nivelpsoriaasin ja keskivaikean tai vaikean haavaisen paksusuolitulehduksen hoito erityisin edellytyksin (3005).

ATC-koodi

L04AA29

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

31.01.2020

Yhteystiedot

PFIZER OY
Tietokuja 4
00330 Helsinki


09 430 040
www.pfizer.fi
etunimi.sukunimi@pfizer.com