Vertaa PF-selostetta

VITRAKVI kapseli, kova 25 mg, 100 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

VITRAKVI 25 mg kapseli, kova: Yksi kova kapseli sisältää larotrektinibisulfaattia määrän, joka vastaa 25 mg larotrektinibia.

VITRAKVI 100 mg kapseli, kova: Yksi kova kapseli sisältää larotrektinibisulfaattia määrän, joka vastaa 100 mg larotrektinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kapseli, kova (kapseli).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

VITRAKVI on tarkoitettu monoterapiana aikuisten ja lasten kiinteiden kasvaimien hoitoon potilaille, joiden kasvaimessa on neurotrofinen tyrosiinireseptorikinaasi (NTRK) fuusiogeeni, kun

  • sairaus on paikallisesti edennyt, metastasoitunut tai kun leikkaus todennäköisesti johtaa vakaviin haittoihin ja
  • tyydyttäviä hoitovaihtoehtoja ei ole (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Annostus ja antotapa

VITRAKVI-hoidon saa aloittaa syöpähoitoihin perehtynyt lääkäri.

Ennen VITRAKVI-hoidon aloittamista on validoidulla testillä vahvistettava, että kasvainnäytteessä on NTRK-fuusiogeeni.

Annostus

Aikuiset

Suositeltu larotrektinibiannos aikuisille on 100 mg kahdesti päivässä, kunnes sairaus etenee tai kunnes potilas ei enää siedä hoitoa.

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla annostelu perustuu kehon pinta-alaan (body surface area, BSA). Suositeltu larotrektinibiannos pediatrisille potilaille on 100 mg/m2 kahdesti päivässä enimmäiskerta-annoksen ollessa 100 mg, kunnes sairaus etenee tai kunnes potilas ei enää siedä hoitoa.

Ottamatta jäänyt annos

Jos annos jää väliin, potilaan ei pidä korvata väliin jäänyttä annosta ottamalla kaksinkertaisen annoksen. Seuraava annos on otettava normaalin lääkkeenottoaikataulun mukaisesti. Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen, hänen ei pidä ottaa lisäannosta oksennetun annoksen korvaamiseksi.

Annoksen muuttaminen

Kaikkien asteen 2 haittavaikutusten kohdalla hoidon jatkaminen voi olla tarkoituksenmukaista, mutta potilaan vointia on seurattava tarkasti, jotta voidaan varmistua siitä, että haittavaikutukset eivät voimistu. Potilaita, joilla esiintyy asteen 2 ALAT- ja/tai ASAT-arvon nousua, on tarkkailtava laboratoriokokeiden avulla 1 ‑ 2 viikon välein asteen 2 toksisuuden havaitsemisen jälkeen mahdollisen hoitotauon tai annoksen pienentämisen tarpeellisuuden määrittämiseksi.

Jos potilaalla esiintyy asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia:

  • VITRAKVI-valmisteen antaminen on keskeytettävä, kunnes haittavaikutus häviää tai lievittyy lähtötilanteen tai asteen 1 tasolle. Jos haittavaikutus on hävinnyt 4 viikon kuluessa, aloita hoito uudelleen yhtä tasoa alemmalla annoksella.
  • VITRAKVI-hoito on lopetettava pysyvästi, jos haittavaikutus ei häviä 4 viikon kuluessa.

VITRAKVI-valmisteen suositellut annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: VITRAKVI-valmisteen suositellut annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä

Annosmuutos

Aikuis-

ja pediatriset potilaat, joiden kehon pinta-ala on vähintään 1,0 m2

Pediatriset potilaat, joiden kehon pinta-ala on alle 1,0 m2

Ensimmäinen

75 mg kahdesti päivässä

75 mg/m2 kahdesti päivässä

Toinen

50 mg kahdesti päivässä

50 mg/m2 kahdesti päivässä

Kolmas

100 mg kerran päivässä

25 mg/m2 kahdesti päivässäa

a Pediatristen potilaiden, joiden annos on 25 mg/m2 kahdesti päivässä, on jatkettava tällä annoksella, vaikka kehon pinta-ala tulisi hoidon aikana laajemmaksi kuin 1,0 m2. Kolmannen annosmuutoksen kohdalla enimmäisannoksen pitää olla 25 mg kahdesti päivässä.

VITRAKVI-hoito on lopetettava pysyvästi potilailla, jotka eivät kolmen annosmuutoksen jälkeenkään siedä VITRAKVI-valmistetta.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttamista ei suositella iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

VITRAKVI-valmisteen aloitusannosta on pienennettävä 50 % potilailla, jotka sairastavat kohtalaista (Child-Pugh B) tai vaikeaa (Child-Pugh C) maksan vajaatoimintaa. Annosta ei suositella muutettavaksi lievää maksan vajaatoimintaa sairastaville (Child-Pugh A) potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa

Jos voimakkaan CYP3A4:n estäjän samanaikainen anto on tarpeen, VITRAKVI-annosta on pienennettävä 50 %. Kun estäjän annon lopettamisesta on kulunut 3 ‑ 5 eliminaation puoliintumisaikaa, jatketaan VITRAKVI-hoitoa samalla annoksella kuin ennen CYP3A4:n estäjän annon aloittamista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antotapa

VITRAKVI on tarkoitettu otettavaksi suun kautta.

VITRAKVI-valmistetta on saatavana kapselina tai oraaliliuoksena, jotka ovat keskenään vaihtokelpoiset, sillä niiden biologiset hyötyosuudet ovat keskenään samanlaisett.

Potilasta on neuvottava nielemään kapseli kokonaisena vesilasillisen kera. Karvaan maun vuoksi kapselia ei saa avata, pureskella tai murskata.

Kapselit voidaan ottaa ruuan kanssa tai tyhjään mahaan, mutta niitä ei pidä ottaa greipin tai greippimehun kanssa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Teho eri kasvaintyypeissä

VITRAKVI-valmisteen hyöty on osoitettu yksihaaraisissa tutkimuksissa käsittäen kohtalaisen pienen määrän tutkimuspotilaita, joiden kasvaimissa esiintyy NTRK -fuusiogeeni. VITRAKVI-valmisteen suotuisat vaikutukset on osoitettu perustuen kokonaisvasteprosenttiin ja vasteen kestoon rajoitetussa määrässä kasvaintyyppejä. Vaikutus voi olla suuruudeltaan erilainen riippuen kasvaintyypistä sekä muista samanaikaisista geenimuutoksista (ks. kohta Farmakodynamiikka). Näistä syistä johtuen VITRAKVI-valmistetta tulee käyttää vain, jos ei ole hoitovaihtoehtoja, joiden kliininen hyöty on osoitettu tai jos tällaiset hoitovaihtoehdot on jo käytetty (ts. ei tyydyttäviä hoitovaihtoehtoja).

Neurologiset reaktiot

Larotrektinibia saavilla potilailla on raportoitu neurologisia reaktioita, mukaan lukien heitehuimausta, kävelyhäiriötä ja parestesiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Suurin osa neurologisista reaktioista ilmaantui kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana. VITRAKVI-hoidon keskeyttämistä, annoksen laskua tai hoidon lopettamista on harkittava näiden oireiden vaikeusasteesta ja oireiden pysyvyydestä riippuen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Transaminaasien nousu

Larotrektinibia saavilla potilailla raportoitiin ALAT- ja ASAT‑arvojen nousua (ks. kohta Haittavaikutukset). Suurin osa ALAT- ja ASAT-arvojen noususta tapahtui 3 ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Maksan toimintaa, mukaan lukien ALAT- ja ASAT-arvoja, on tarkkailtava ennen ensimmäisen annoksen antamista ja kuukausittain 3 ensimmäisen hoitokuukauden ajan sekä sen jälkeen määräajoin hoidon aikana. Jos potilaalla esiintyy transaminaasiennousua, testejä on tehtävä useammin. Keskeytä VITRAKVI-hoito tai lopeta se pysyvästi haitan vaikeusasteesta riippuen. Jos VITRAKVI-hoito keskeytetään, annosta tulee muuttaa, kun hoito aloitetaan myöhemmin uudelleen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Samanaikainen anto CYP3A4/P‑gp-indusoijien kanssa

Vältä VITRAKVI-valmisteen samanaikaista antoa voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4/P‑gp-indusoijien kanssa koska on riski, että lääkealtistus pienenee (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ehkäisy miehillä ja naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä VITRAKVI-hoidon aikana ja vähintään kuukauden ajan hoidon jälkeen (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Raskaus ja imetys).

Lisääntymiskykyisiä miehiä, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä VITRAKVI-hoidon aikana ja vähintään kuukauden ajan hoidon jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Yhteisvaikutukset

Muiden aineiden vaikutukset larotrektinibiin

CYP3A:n, P‑gp:n ja BCRP:n estäjien vaikutus larotrektinibiin

Larotrektinibi on sytokromi P450 (CYP) 3A:n, P‑glykoproteiinin (P‑gp) ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraatti. VITRAKVI‑valmisteen samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A:n estäjien, P‑gp:n ja BCRP:n estäjien (esim. atatsanaviiri, klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, troleandomysiini, vorikonatsoli tai greippi) kanssa voi suurentaa larotrektinibin pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliiniset tutkimustulokset terveillä aikuisilla osoittavat, että yksi 100 mg:n VITRAKVI-annos samanaikaisesti itrakonatsolin kanssa (voimakas CYP3A:n estäjä ja P‑gp:n ja BCRP:n estäjä) 200 mg kerran päivässä 7 vuorokauden ajan nostaa larotrektinibin Cmax-arvon 2,8‑kertaiseksi ja AUC-arvon 4,3‑kertaiseksi.

Kliiniset tutkimustulokset terveillä aikuisilla osoittavat, että yksi 100 mg:n VITRAKVI‑annos samanaikaisesti yhden 600 mg:n annoksen kanssa rifampisiinia (P‑gp:n ja BCRP:n estäjä) nostaa larotrektinibin Cmax‑arvon 1,8‑kertaiseksi ja AUC‑arvon 1,7‑kertaiseksi.

CYP3A:n ja P‑gp:n indusoijien vaikutus larotrektinibiin

VITRAKVI-valmisteen samanaikainen anto voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n ja P‑gp:n indusoijien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifampisiini tai mäkikuisma) kanssa voi pienentää larotrektinibin pitoisuuksia plasmassa, joten sitä on vältettävä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kliiniset tutkimukset terveillä aikuisilla osoittavat, että yksi 100 mg:n VITRAKVI‑annos samanaikaisesti 600 mg:n kanssa rifampisiinia (voimakas CYP3A:n ja P‑gp:n indusoija) kahdesti päivässä 11 vuorokauden ajan laskee larotrektinibin Cmax‑arvoa 71 % ja AUC‑arvoa 81 %. Kliinistä tietoa kohtalaisten indusoijien vaikutuksesta ei ole saatavilla, mutta larotrektinibin altistuksen pieneneminen on odotettavissa.

Larotrektinibin vaikutukset muihin aineisiin

Larotrektinibin vaikutus CYP3A:n substraatteihin

Terveillä aikuisilla tehdyt kliiniset tutkimukset osoittavat, että VITRAKVI‑valmisteen samanaikainen anto (100 mg kahdesti vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan) nosti suun kautta annetun midatsolaamin Cmax‑arvon ja AUC-arvon 1,7‑kertaiseksi verrattuna pelkkään midatsolaamiin, mikä viittaa siihen, että larotrektinibi on CYP3A:n heikko estäjä.

Noudata varovaisuutta VITRAKVI-valmistetta käyttävillä potilailla sellaisten CYP3A:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen leveys (esim. alfentaniili, siklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, fentanyyli, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi tai takrolimuusi). Jos näitä CYP3A:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen leveys, on käytettävä samanaikaisesti VITRAKVI-valmisteen kanssa, on CYP3A:n substraattien annoksia ehkä pienennettävä haittavaikutusten vuoksi.

Larotrektinibin vaikutus CYP2B6:n substraatteihin

In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että larotrektinibi indusoi CYP2B6:ta. Larotrektinibin samanaikainen anto CYP2B6:n substraattien (esim. bupropioni, efavirentsi) kanssa voi pienentää niiden altistusta.

Larotrektinibin vaikutus muihin kuljettajaproteiinien substraatteihin

In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että larotrektinibi on OATP1B1:n estäjä. Kliinisiä tutkimuksia larotrektinibin yhteisvaikutuksista OATP1B1:n substraattien kanssa ei ole tehty. Sen vuoksi ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että larotrektinibin samanaikainen anto OATP1B1:n substraattien (esim. valsartaani, statiinit) kanssa saattaisi lisätä niiden altistusta.

Larotrektinibin vaikutus PXR:n säätelemiin entsyymeihin In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että larotrektinibi on PXR:n säätelemien entsyymien heikko indusoija (esim. CYP2C‑perhe ja UGT). Larotrektinibin samanaikainen anto CYP2C8:n, CYP2C9:n tai CYPC19:n substraattien (repaglinidi, varfariini, tolbutamidi tai omepratsoli) kanssa voi pienentää niiden altistusta.

Hormonaaliset raskaudenehkäisymenetelmät

Toistaiseksi ei ole tietoa siitä heikentääkö larotrektinibi systeemisesti vaikuttavien hormonaalisten ehkäisymenetelmien tehoa. Tämän vuoksi systeemisesti vaikuttavia hormonaalisia ehkäisymenetelmiä käyttäviä naisia on kehotettava käyttämään lisäksi jotakin estemenetelmää.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehillä ja naisilla

Larotrektinibin vaikutusmekanismista johtuen sikiölle aiheutuvan haitan riskiä ei voida sulkea pois annettaessa larotrektinibia raskaana olevalle naiselle. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen VITRAKVI-hoidon aloittamista.

Lisääntymiskykyisiä naisia on kehotettava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää VITRAKVI-hoidon aikana ja vähintään kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Koska toistaiseksi ei ole tietoa heikentääkö larotrektinibi systeemisesti vaikuttavien hormonaalisten ehkäisymenetelmien tehoa, systeemisesti vaikuttavia hormonaalisia ehkäisymenetelmiä käyttäviä naisia on kehotettava käyttämään lisäksi jotakin estemenetelmää.

Lisääntymiskykyisiä miehiä, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää VITRAKVI-hoidon aikana ja vähintään kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja larotrektinibin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi VITRAKVI-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö larotrektinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Imetys on lopetettava VITRAKVI-hoidon ja viimeistä annosta seuraavien 3 vuorokauden ajaksi.

Hedelmällisyys

Larotrektinibin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole olemassa kliinisiä tietoja. Toksisuustutkimuksissa ei havaittu hedelmällisyyden kannalta merkityksellisiä vaikutuksia, kun larotrektinibia annosteltiin toistuvasti (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

VITRAKVI-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Larotrektinibia saavilla potilailla on raportoitu huimausta ja uupumusta; nämä oireet ovat olleet lähinnä asteen 1 ja 2 oireita ja ilmenneet 3 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Tämä saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn 3 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Potilaita on neuvottava olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja siitä, ettei VITRAKVI‑hoito aiheuta heille haittavaikutuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimpiä VITRAKVI-valmisteen haittavaikutuksia (≥ 20 %) olivat esiintymistiheydeltään laskevassa suuruusjärjestyksessä ALAT-arvon nousu (32 %), uupumus (30 %), ummetus (29 %), ASAT-arvon nousu (27 %), heitehuimaus (26 %), oksentelu (23 %), anemia (23 %) ja pahoinvointi (22 %).
Suurin osa haittavaikutuksista oli asteen 1 tai 2 haittavaikutuksia. Aste 4 oli korkein ilmoitettu aste, ja se koski kahta haittavaikutusta: neutrofiilimäärän lasku (1 %), ALAT-arvon nousu (1 %) ja ASATarvon nousu (< 1 %). Seuraavien haittavaikutusten kohdalla aste 3 oli korkein ilmoitettu aste: anemia, painon nousu, uupumus, heitehuimaus, parestesia, lihasheikkous, pahoinvointi, myalgia, kävelyhäiriö, oksentelu ja leukosyyttien määrän lasku. Kaikkia raportoituja asteen 3 haittavaikutuksia esiintyi alle 5 %:lla potilaista anemiaa (8 %) lukuun ottamatta. 5 %:lla potilaista VITRAKVI-hoito lopetettiin pysyvästi hoidon aikana ilmaantuneiden haittavaikutusten vuoksi riippumatta siitä arvioitiinko haitta lääkehoidosta aiheutuvaksi vai ei (yksi tapaus jokaista: ALAT-arvon nousu, ASAT-arvon nousu, sappiteiden adenokarsinooma, kävelyhäiriö, suolen perforaatio, keltaisuus, syöpäkasvaimen eteneminen, neutrofiilimäärän lasku, ohutsuolen tukos, selkäytimen puristustila ja virusinfektio). Annoksen pienentämiseen johtaneista haittavaikutuksista suurin osa ilmeni hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana

Luettelo haittavaikutuksista

VITRAKVI-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 196 potilaalla, joilla oli TRK-fuusiopositiivinen syöpä, yhdessä meneillään olevista kolmesta kliinisestä tutkimuksesta: tutkimukset 1 ja 2 ("NAVIGATE") sekä 3 ("SCOUT"). Turvallisuusanalyysin koko populaatio koostui potilaista, joiden mediaani-ikä oli 37,5 vuotta (vaihteluväli: 0,1-84), ja joista 37 % oli pediatrisia potilaita. Turvallisuusanalyysin koko populaation (n=196) hoitoajan mediaani oli 9,3 kuukautta (vaihteluväli: 0,10-51,6).

VITRAKVI-hoitoa saaneilla potilailla (n=196)raportoidut haittavaikutukset esitetään taulukossa 2 ja taulukossa 3.

Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmäluokittain.

Yleisyysluokat on määritelty seuraavan käytännön mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100,< 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Raportoidut haittavaikutukset VITRAKVI-hoitoa suositellulla annoksella saaneilla TRK-fuusiopositiivista syöpää sairastavilla potilailla (turvallisuusanalyysin koko populaatio = 196)

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Kaikki asteet

Asteet 3 ja 4

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Anemia

Neutrofiilimäärän lasku (neutropenia)

Leukosyyttimäärän lasku (leukopenia)

 

Yleinen

 

Anemia

Neutrofiilimäärän lasku (neutropenia)a

 

Melko Harvinainen Leukosyyttimäärän lasku (leukopenia)

Hermosto

Hyvin yleinen

Heitehuimaus

 

Yleinen

Kävelyhäiriö

Parestesia

Heitehuimaus

Parestesia

Melko harvinainen Kävelyhäiriö

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Ummetus

Oksentelu

 

Yleinen

Makuhäiriöb

 

Melko harvinainen 

Pahoinvointi

Oksentelu

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Lihaskipu

 

 

Yleinen

Lihasheikkous

Lihaskipu

Lihasheikkous

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Uupumus

 

Yleinen

 

Uupumus

Tutkimukset

Hyvin yleinen

Alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousu

Aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) nousu

Painon nousu (painon epänormaali lisääntyminen)

 

Yleinen

Veren alkalisen fosfataasin nousu

Alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousua

Aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) nousu

Painon nousu (painon epänormaali lisääntyminen)

a Asteen 4 haittavaikutuksia raportoitiin

b ”Makuhäiriö” sisältää suositellut termit ”dysgeusia” ja ”makuhäiriö”

Taulukko 3: Raportoidut haittavaikutukset VITRAKVI-hoitoa suositellulla annoksella saaneilla TRK-fuusiopositiivista syöpää sairastavilla pediatrisilla potilailla (n = 37), kaikki asteet

Elinjärjestelmäluokka

Yleisyys

Imeväisikäiset ja pikkulapset

(n=29)a

Lapset

(n=30)b

Nuoret

(n=14)c

Pediatriset potilaat

(n=37)

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Anemia

Neutrofiilimäärän lasku (neutropenia)

Leukosyyttimäärän lasku (leukopenia)

Anemia

Neutrofiilimäärän lasku (neutropenia)

Leukosyyttimäärän lasku (leukopenia)

Neutrofiilimäärän lasku (neutropenia)

Leukosyyttimäärän lasku (leukopenia)

Anemia

Neutrofiilimäärän lasku (neutropenia)

Leukosyyttimäärän lasku (leukopenia)

Hermosto

Hyvin yleinen

  

Heitehuimaus

 

 

Yleinen

 

Heitehuimaus

Parestesia

Kävelyhäiriö

Parestesia

Heitehuimaus

Parestesia

Kävelyhäiriö

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Ummetus

Oksentelu

Pahoinvointi

Ummetus

Oksentelu

Pahoinvointi

Oksentelu

Pahoinvointi

Ummetus

Oksentelu

Yleinen

 

Makuhäiriö

 

Makuhäiriö

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

 

Lihaskipu

Lihasheikkous

Lihaskipu

Lihasheikkous

Lihaskipu

Lihasheikkous

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Uupumus

Uupumus

Uupumus

Uupumus

Tutkimukset

Hyvin yleinen

Alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousu

Aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) nousu

Painon nousu (painon epänormaali lisääntyminen)

Veren alkalisen fosfataasin nousu

Alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousu

Aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) nousu Veren alkalisen fosfataasin nousu

Alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousu

Aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) nousu

Veren alkalisen fosfataasin nousu

Alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousu

Aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) nousu

Painon nousu (painon epänormaali lisääntyminen)

Veren alkalisen fosfataasin nousu

 

Yleinen

 

Painon nousu (painon epänormaali lisääntyminen)Painon nousu (painon epänormaali lisääntyminen) 

a Imeväisikäiset/pikkulapset (28 päivää - 23 kuukautta): kaksi asteen 4 reaktiota neutrofiilimäärän lasku (neutropenia) raportoitiin. Asteen 3 reaktioita mukaan lukien seitsemän tapausta, joissa neutrofiilimäärä laski (neutropenia) ja kolme anemiatapausta, kolme painonnousutapausta (painon epänormaali lisääntyminen) ja yksi ALAT-arvon nousutapaus sekä yksi oksentelutapaus.

b Lapset (2 - 11 vuotta): asteen 4 reaktioita ei raportoitu. Kolme asteen 3 tapausta neutrofiilimäärän lasku (neutropenia) ja yksi parestesiatapaus sekä yksi lihaskiputapaus.

c Nuoret (12 - < 18 vuotta): asteen 3 ja 4 reaktiota ei raportoitu

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Neurologiset reaktiot

Turvallisuusanalyysin koko populaation kattavassa tietokannassa (n=196) asteeltaan korkein havaittu neurologinen reaktio oli asteen 3 reaktio, mikä havaittiin viidellä potilaalla (3 %) ja joita olivat heitehuimaus (kaksi potilasta, 1 %), parestesia (kaksi potilasta, 1 %) ja kävelyhäiriö (yksi potilas, < 1 %). Kokonaisesiintyvyydet olivat seuraavat: huimaus 26 %, parestesia 8 % ja kävelyhäiriö 4 %. Annoksen muuttamiseen johtaneita neurologisia reaktioita olivat heitehuimaus (2 %), parestesia (1 %) ja kävelyhäiriö (< 1 %). Yksi potilas keskeytti hoidon lopullisesti johtuen asteen 3 kävelyhäiriöstä. Yhtä tapausta lukuun ottamatta kaikissa tapauksissa, joissa hoitovasteesta oli näyttöä, hoitoa pystyttiin jatkamaan annosta pienentämällä ja/tai antoväliä harventamalla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Transaminaasin nousut

Turvallisuusanalyysin koko populaation kattavassa tietokannassa (n=196), asteeltaan korkein havaittu transaminaasin nousu oli asteen 4 ALAT-arvon nousu 2 potilaalla (1 %) ja ASAT-arvon nousu 1 potilaalla (< 1 %). Asteen 3 ALAT-arvon nousu havaittiin 4 potilaalla (2 %) ja ASAT-arvon nousu 2 potilaalla (1 %). Suurin osa asteen 3 nousuista ilmaantui ensimmäisen tai toisen hoitokuukauden aikana ja palautui asteeseen 1 kuukauteen 3 - 4 mennessä. Asteen 2 ALAT-arvon nousuja havaittiin 10 potilaalla (5 %) ja ASAT-arvon nousuja 8 potilaalla (4 %) sekä asteen 1 ALAT-arvon nousuja havaittiin 47 potilaalla (24 %) ja ASAT-arvon nousuja 41 potilaalla (21 %). Annoksen muuttamiseen johtaneita ALAT-arvon nousuja esiintyi 10 potilaalla (5 %) ja vastaavia ASAT-arvon nousuja 8 potilaalla (4 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yksikään potilas ei lopettanut hoitoa pysyvästi asteen 3 - 4 ASAT- ja ALAT-arvojen nousun vuoksi.

Lisätietoja erityisryhmistä

Pediatriset potilaat

VITRAKVI-valmistetta saaneista 196 potilaasta 73 potilasta (37 %) oli vähintään 28 vuorokauden ja enintään 18 vuoden ikäisiä. Näistä 73 potilaasta 40 % oli iältään 28 vuorokauden - < 2 vuoden ikäisiä (n=29), 41 % oli 2 - < 12-vuotiaita (n=30) ja 19 % oli 12 - < 18-vuotiaita (n=14). Pediatrisen populaation (< 18-vuotiaat) turvallisuusprofiili oli raportoitujen haittavaikutustyyppien osalta yhdenmukainen aikuisilla havaittujen haittavaikutusten kanssa. Haittavaikutuksista suurin osa oli asteen 1 ja 2 haittavaikutuksia (ks. taulukko 3) ja ne korjautuivat ilman VITRAKVI-annoksen muuttamista tai hoidon lopettamista. Seuraavassa luetellut haittavaikutukset olivat pediatrisilla potilailla yleisempiä kuin aikuisilla: oksentelu (38 % vs. aikuisilla 15 %), leukosyyttimäärän lasku (16 % vs. aikuisilla 11 %), neutrofiilimäärän lasku (27 % vs. aikuisilla 7 %) ja veren alkalisen fosfataasin nousu (12 % vs. aikuisilla 4 %).

Iäkkäät

Niistä turvallisuusanalyysin koko populaation muodostaneesta 196 potilaasta, jotka saivat VITRAKVI-valmistetta, 35 potilasta (18 %) oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 10 potilasta (5 %) oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Iäkkäiden potilaiden (≥ 65-vuotiaat) turvallisuusprofiili on yhdenmukainen nuoremmilla potilailla havaitun kanssa. Haittavaikutuksista kävelyhäiriötä (11 % vs. 5 % kaikilla aikuisilla) esiintyi yleisemmin 65-vuotiailla ja vanhemmilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www.fimea.fi

Yliannostus

VITRAKVI-valmisteen yliannostuksesta tietoa on saatavilla rajoitetusti. Yliannostuksen oireita ei tiedetä tarkasti. Yliannostustapauksessa lääkärin on huolehdittava yleisistä tukitoimenpiteistä ja annettava oireenmukaista hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, , antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC‑koodi: L01XE53.

Vaikutusmekanismi

Larotrektinibi on adenosiinitrifosfaatin (ATP) kanssa kilpaileva selektiivinen tropomyosiinireseptorikinaasin (TRK) estäjä, jonka vaikutus muihin kinaaseihin on pyritty minimoimaan. Larotrektinibin kohde on TRK-proteiiniperhe, johon kuuluvat TRKA, TRKB ja TRKC, joita koodaavat vastaavasti geenit NTRK1, NTRK2 ja NTRK3. Laajoissa puhdistetuilla entsyymeillä tehdyissä määrityksissä larotrektinibi esti TRKA-, TRKB- ja TRKC-proteiineja sen IC50-arvojen ollessa välillä 5 ‑ 11 nM. Muiden kinaasien estoaktiivisuus esiintyi 100 kertaa suuremmilla pitoisuuksilla. Larotrektinibi osoitti in vitro ja in vivo ‑kasvainmalleissa antitumoraalista aktiivisuutta soluissa, joissa esiintyi TRK-proteiinien konstitutiivista aktivoitumista joko fuusiogeenin, proteiinin säätelydomeenin deleetion tai TRK-proteiinien yli-ilmentymisen seurauksena.

Lukukehyksen säilyttävät geenien fuusiotapahtumat, jotka ovat seurausta kromosomien uudelleenjärjestymisistä ihmisen NTRK1, NTRK2 ja NTRK3 ‑geenien kohdalla, johtavat onkogeenisten TRK-fuusioproteiinien muodostumiseen. Nämä uudenlaiset onkogeeniset proteiiniyhdistelmät ilmentyvät poikkeavasti ja ovat konstitutiivisesti aktiivisia ja aktivoivat solun jakautumiseen ja eloonjäämiseen osallistuvia alavirran solusignalointireittejä, mikä johtaa TRK-fuusiopositiiviseen syöpään.

Hankinnaiseen resistenssiin liittyviä mutaatioita on havaittu silloin, kun tauti etenee TRK-estohoidon aikana. Larotrektinibi oli erittäin heikosti aktiivinen solulinjoissa, joissa oli pistemutaatioita TRKA-kinaasiosassa, mukaan lukien kliinisesti tunnistettu hankinnaisen resistenssin mutaatio G595R. TRKC-kinaasiosassa esiintyviä pistemutaatioita, joihin liittyy kliinisesti tunnistettu hankinnainen larotrektinibiresistenssi, ovat muun muassa G623R, G696A ja F617L.

Molekulaarisia syitä primaariseen resistenssiin larotrektinibille ei tunneta. Tämän vuoksi ei tiedetä, vaikuttaako samanaikaisesti olemassa oleva onkogeeninen ajuri NRTK-geenifuusion lisäksi TRK- inhibition tehoon. Samanaikaisten genomimuutosten vaikutusta larotrektinibin tehoon on esitetty alla (ks. kohta Kliininen teho).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

36 terveellä aikuisella koehenkilöllä, jotka saivat 100 ‑ 900 mg:n kerta-annoksen, VITRAKVI ei pidentänyt QT-aikaa kliinisesti merkittävällä tavalla. 200 mg:n annos vastaa huippualtistusta (Cmax), joka havaittiin annettaessa larotrektinibia 100 mg kahdesti päivässä, kun lääkepitoisuus oli saavuttanut vakaan tilan. QTcF‑ajan havaittiin lyhenevän VITRAKVI-annostelun myötä, jolloin maksimaalinen keskimääräinen vaikutus havaittiin 3 ‑ 24 tuntia Cmax‑altistuksen jälkeen. Tällöin QTcF‑ajan geometrinen keskimääräinen lasku lähtötilanteesta oli ‑13,2 ms (vaihteluväli ‑10 ms ‑ (‑15 ms). Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei ole vahvistettu.

Kliininen teho

Yleiskatsaus tutkimuksiin

VITRAKVI-valmisteen tehoa ja turvallisuutta tutkittiin kolmessa, syöpää sairastaville aikuisille ja pediatrisille potilaille suoritetussa avoimessa, yksihaaraisessa kliinisessä monikeskustutkimuksessa (taulukko 4). Tutkimukset jatkuvat yhä.

Tutkimukseen 1 ja tutkimukseen 3 (”SCOUT”) saivat osallistua potilaat, joilla oli dokumentoitu NTRK-fuusiogeeni tai joilla ei ollut sitä. Tutkimukseen 2 (”NAVIGATE”) otetuilla potilailla oli TRK-fuusiopositiivinen syöpä. Tehon yhdistettyyn ensisijaiseen analyysijoukkoon oli otettu näistä kolmesta tutkimuksesta mukaan 164 potilasta, joilla oli TRK-fuusiopositiivinen syöpä. Mukaan otetuilla potilailla oli RECIST v.1.1 ‑kriteerein arvioitu, mitattavissa oleva sairaus, muu kuin keskushermostossa oleva primaarikasvain ja he olivat saaneet vähintään yhden annoksen larotrektinibia heinäkuusta 2019 lähtien. Näiden potilaiden oli täytynyt saada edeltävä syöpätyypin ja syövän vaiheen mukainen standardihoito tai tutkijan arvioon perustuen heidän olisi täytynyt käydä läpi radikaali leikkaus (kuten esimerkiksi raaja-amputaatio, kasvojen resektio tai halvaukseen johtava toimenpide), tai oli todennäköistä, että he eivät olisi pitkälle edenneen sairautensa vuoksi sietäneet käytettävissä olevia vakiohoitoja tai saaneet niistä kliinisesti merkittävää hyötyä. Tärkeimmät tehon päätetapahtumat olivat sokkoutetun riippumattoman arviointitoimikunnan (BIRC) määrittelemät kokonaisvasteprosentti (ORR) ja vasteen kesto (DOR).

Lisäksi 24:ää potilasta, joilla oli primaarisia keskushermoston kasvaimia ja mitattavissa oleva sairaus lähtötilanteessa, hoidettiin tutkimuksessa 2 (”NAVIGATE”) ja tutkimuksessa 3 (”SCOUT”). Kaikki potilaat, joilla oli primaarinen keskushermoston kasvain, olivat saaneet aiemmin syöpähoitoa (leikkaus, sädehoito ja/tai aiempi systeeminen hoito). Tutkija arvioi kasvainvasteet käyttäen RANO- tai RECIST v1.1 ‑kriteereitä.

NTRK-fuusiogeenit identifioitiin käyttämällä seuraavia molekulaarisia testimenetelmiä: uuden sukupolven sekvensointi (NGS) 98 potilaalla, käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktio (RT‑PCR) 9 potilaalla, fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) 12 potilaalla ja NanoString 1 potilaalla. Testit suoritettiin sertifioiduissa laboratorioissa rutiininomaisesti.

Taulukko 4: Tehon analyyseihin mukaan otetut kiinteiden ja primaaristen keskushermoston kasvainten kliiniset tutkimukset

Tutkimuksen nimi, asetelma ja potilasjoukko

Annos ja lääkemuoto

Tehon analyysiin mukaan otetut kasvaintyypit

n

Tutkimus 1

NCT02122913

  • Vaiheen 1 avoin annoksen nosto- ja laajennustutkimus; laajennuskohortti edellytti kasvaimia, joissa oli NTRK-fuusiogeeni
  • Aikuiset potilaat (≥ 18‑vuotiaita), joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, joihin liittyi NTRK-fuusiogeeni

Annokset, joiden suuruus on enintään 200 mg kerran tai kahdesti päivässä (25 mg, 100 mg kapselit tai 20 mg/ml oraaliliuos)

Kilpirauhanen (n=4) Sylkirauhanen (n=3)

GIST (n=2) a Pehmytkudossarkooma (n=2) NSCLC (n=1)b, c

Tuntematon primaarinen syöpä (n=1)

13

Tutkimus 2 ”NAVIGATE”

NCT02576431

  • Vaiheen 2 monikansallinen avoin kasvaimien ns. koritutkimus ("basket" study)
  • Aikuiset ja ≥ 12‑vuotiaat pediatriset potilaat, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, joihin liittyi NTRK-fuusiogeeni

100 mg kahdesti päivässä (25 mg, 100 mg kapselit tai 20 mg/ml oraaliliuos)

Kilpirauhanen (n=23)b Sylkirauhanen (n=18) Pehmytkudossarkooma (n=16) NSCLC (n=11)b, c Kolorektaalinen (n=8)

Keskushermosto, primaarinen (n=7)

Melanooma (n=6)

Rinta, ei-sekretorinen (n=3) Rinta, sekretorinen (n=2)

GIST (n=2)a

Sappi (n=2)

Haima (n=2)

SCLC (n=1)b, d

Umpilisäke (n=1) Osteosarkooma (n=1)

Maksa (n=1)e

Eturauhanen (n=1)

105

Tutkimus 3 ”SCOUT”

NCT02637687

  • Vaiheen 1/2 monikansallinen, avoin annoksen nosto- ja laajennustutkimus; vaiheenn 2 laajennuskohortti edellytti pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, joissa oli NTRK-fuusiogeeni, mukaan lukien paikallisesti edennyt infantiili fibrosarkooma
  • ≥ 1 kuukauden ‑ 21 vuoden ikäiset pediatriset potilaat, joilla oli pitkälle edennyt syöpä tai primaarisia keskushermoston kasvaimia

Annokset, joiden suuruus on enintään 100 mg/m2 kahdesti päivässä (25 mg, 100 mg kapselit tai 20 mg/ml oraaliliuos)

Infantiili fibrosarkooma (n=32)

Pehmytkudossarkooma (n=18)

Primaarinen keskushermosto (n=17)

Osteosarkooma (n=1)

Synnynnäinen mesoblastinen nefrooma (n=1)

Melanooma (n=1)

70

Potilaiden kokonaismäärä (n)

  

188

* käsittää 164 potilasta, joilla IRC on arvioinut kasvainvasteen ja 24 potilasta, joilla on primaarisia keskushermoston kasvaimia (mukaan lukien astrosytooma, glioblastooma, gliooma, glioneuronaaliset kasvaimet, neuronaaliset ja sekamuotoiset neuronaaliset-gliaaliset kasvaimet ja primitiivinen neuro-ektodermaalinen kasvain) ja joilla tutkija on arvioinut kasvainvasteen

a GIST: ruoansulatuskanavan stroomakasvain

b aivoissa olevia metastaaseja havaittiin kuudella NSCLC-, neljällä kilpirauhas-, kahdella melanooma-, yhdellä SCLC- ja yhdellä rintapotilaalla (ei-sekretorinen)

c NSCLC: ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

d SCLC: pienisoluinen keuhkosyöpä

e hepatosellulaarinen karsinooma

Yhdistettyyn analyysiin otettujen 164 potilaan, joilla oli kiinteitä kasvaimia, joissa oli NTRK-fuusiogeeni, ominaisuudet lähtötilanteessa olivat seuraavat: mediaani-ikä 42 vuotta (vaihteluväli 0,1 - 84 vuotta); 34 % < 18-vuotiaita ja 66 % ≥ 18-vuotiaita; 77 % valkoihoisia ja 49 % miehiä; ja ECOG PS 0 - 1 (86 %), 2 (12 %) tai 3 (2 %). Yhdeksänkymmentäneljä prosenttia potilaista oli saanut aiemmin syöpäsairauteensa hoitoa, joka määriteltiin joko leikkaushoidoksi, sädehoidoksi tai systeemiseksi terapiaksi. Näistä 77 % oli saanut aiemmin systeemistä hoitoa mediaanin ollessa 1 aiemmin saatu hoito. Kaikista potilaista 22 % ei ollut saanut aiemmin mitään systeemistä terapiaa. Näillä 164 potilaalla yleisimmät kasvaintyypit olivat pehmytkudossarkooma (22 %) infantiili fibrosarkooma (20 %), kilpirauhasen syöpä (16 %), sylkirauhaskasvain (13 %) ja keuhkosyöpä (8 %). Lähtötilanteen kliiniset ominaisuudet kahdellekymmenelleneljälle potilaalle, joilla oli keskushermoston kiinteä kasvain, joissa oli tutkijan mukaan NTRK-fuusiogeeni, olivat seuraavat: mediaani-ikä 8 vuotta (vaihteluväli 1,3 - 79 vuotta); 20 potilasta < 18-vuotiaita ja 4 potilasta ≥ 18-vuotiaita, 19 potilasta valkoihoisia ja 11 potilasta miespuolisia ja ECOG PS 0 - 1 (22 potilasta) tai 2 (1 potilas). Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin syöpäsairauteensa hoitoa, joka määriteltiin joko leikkaushoidoksi, sädehoidoksi tai systeemiseksi hoidoksi. Aiemmin saatujen systeemisten hoitojen mediaani oli 1.

Tehoa koskevat tulokset

Taulukoissa 5 ja 6 esitetään seuraavat yhdistetyt tehoa koskevat tulokset: kokonaisvasteprosentti, vasteen kesto ja aika ensimmäiseen vasteeseen ensisijaisessa analyysijoukossa (n=164) sekä myöhemmin (post-hoc) lisätyt primaariset keskushermostokasvaimet (n=24) muodostaen yhdistetyn joukon (n=188).

Taulukko 5: Kiinteiden kasvainten yhdistetyt tehoa koskevat tulokset mukaan lukien ja pois lukien primaariset keskushermoston kasvaimet

Tehon parametri

Kiinteiden kasvainten analyysi pois lukien primaariset keskushermostokasvaimet (n=164)a

Kiinteiden kasvainten analyysi, mukaan lukien primaariset keskushermostokasvaimet (n=188) a, b

Kokonaisvasteprosentti (ORR) % (n)

[95 % CI]

73 % (119)

[65, 79]

66 % (124)

[59, 73]

Täydellinen vaste (CR)

19 % (31)

18 % (33)

Täydellinen vaste leikkaukseenc

5 % (8)

4 % (8)

Osittainen vaste (PR)

49 % (80)

44 % (83)d

Aika ensimmäiseen vasteeseen (mediaani, kuukautta) [vaihteluväli]

1,84

[0,92; 14,55]

1,84

[0,92; 14,55]

Vasteen kesto (mediaani, kuukautta) [vaihteluväli]

% joissa kesto ≥ 6 kuukautta

% joissa kesto ≥ 12 kuukautta

NR

[0,0+; 50,6+]

76 %

67 %

NR

[0,0+; 50,6+]

74 %

65 %

NR: ei saavutettu (not reached)

+ merkitsee edelleen jatkuvaa

a Riippumattoman arviointitoimikunnan analyysi koskien kiinteitä kasvaimia, primaariset keskushermostokasvaimet pois lukien, RECIST v1.1 -kriteerien mukaan (164 potilasta).

b Tutkijan arviointi, jossa käytettiin joko RANO- tai RECIST v1.1 -kriteereitä ja joka koski primaarisia keskushermostokasvaimia (24 potilasta).

c Patologinen täydellinen vaste oli niiden potilaiden saavuttama täydellinen vaste, joita oli hoidettu larotrektinibilla ja joille myöhemmin oli tehty osapoisto ja leikkauksenjälkeisessä patologisessa arvioinnissa marginaalit olivat negatiiviset eikä ollut elinkykyisiä kasvainsoluja. Näiden potilaiden paras leikkausta edeltävä vaste luokiteltiin leikkauksen jälkeen patologiseksi täydelliseksi vasteeksi RECIST v1.1:n mukaan.

d Lisäksi 1 %:lla (2 potilaalla, joilla keskushermoston primaarinen tuumori) oli osittaiset vasteet, odottaa vielä varmistusta

Taulukko 6: Kokonaisvasteprosentti ja vasteen kesto kasvaintyypeittäin

Kasvaintyyppi

Potilaat (n=188)

Kokonaisvasteprosentti

Vasteen kesto

%

95 % CI

 12 kk

≥ 24 kk

Vaihteluväli (kk)

Pehmytkudos-sarkoomaa

36

81 %

64 %, 92 %

69 %

69 %

0,0+; 50,6+

Infantiili fibrosarkoomaa

32

97 %

84 %, 100 %

72 %

63 %

1,6+; 28,6+

Kilpirauhanena

27

56 %

35 %, 75 %

93 %

58 %

3,7+; 32,9+

Primaarinen keskushermosto-kasvainb

24

21 %

7 %, 42 %

NR

NR

1,7+; 10,1+
Sylkirauhanen2186 %64 %, 97 %94 %87 %1,9+, 44,7+

Keuhkota

13

77 %

46 %; 95 %

62 %

62 %

3,7 +; 36,8+

Paksusuolia

8

38 %

9 %; 76 %

50 %

NR5,4+; 20,7+

Melanoomaa

7

43 %

10 %, 82 %

50 %

NR

1,9 +; 23,2+
Rinta a,c560 %15 % 95 %NRNR5,6+; 9,2+

Ruoansulatuskanavan stroomakasvaina

4

100 %

40 %, 100 %

75 %

38 %9,5; 31,1+

Osteosarkoomaa

2

50 %

1 %, 99 %

0 %

0 %

9,5

Kolangiokarsinoomaa

2

SD, NE

NA

NA

NA

NA
Haimaa2SD,SDNANANANA

Synnynnäinen mesoblastinen nefroomaa

1

100 %

3 %, 100 %

NR

NR

20,8 +
Tuntematon primaarinen syöpä1100 %3 % 100 %0 %0 %7,4

Umpilisäkea

1

SD

NA

NA

NA

NA

Maksa

1

NE

NA

NA

NA

NA

Eturauhanen

1

PD

NA

NA

NA

NA

DOR = vasteen kesto (duration of response)

NA = ei sovellettavissa (not applicable) koska määrä oli pieni tai vaste puuttui

NE = ei arvioitavissa (not evaluable)

NR = ei saavutettu (not reached)

PD = etenevä sairaus (progressive disease)

SD = stabiili sairaus (stable disease)

+ tarkoittaa meneillään olevaa vastetta

a riippumattoman arviointitoimikunnan analyysi RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaan

b potilaat, joilla oli primaarinen keskushermoston kasvain, arvioitiin käyttäen tutkijan arviointia, jossa käytettiin joko RANO- tai RECIST v1.1 ‑kriteereitä

c kolmella potilaalla ei-sekretorinen (1 täydellinen, 1 osittainen hoitovaste ja 1 etenevä sairaus) ja kahdella potilaalla sekretorinen rintasyöpä (1 osittainen hoitovaste ja 1 stabiili sairaus)

TRK-fuusiopositiivisen syövän harvinaisuuden vuoksi tutkittiin monia eri kasvaintyyppejä edustavia potilaita, ja joitakin kasvaintyyppejä esiintyi vain pienellä määrällä potilaita. Tämä aiheuttaa epävarmuutta eri kasvaintyyppien kokonaisvasteprosenteissa. Kokonaisvasteprosentti koko populaatiossa ei välttämättä vastaa odotettua vastetta tietyillä kasvaintyypeillä.

Aikuisten alaryhmässä (n=109) kokonaisvasteprosentti oli 63 %. Pediatrisessa alaryhmässä (n=55) kokonaisvasteprosentti oli 91 %.

Potilaista 165:lle tehtiin laaja molekulaarinen tutkimus ennen larotrektinibihoitoa. Kokonaisvasteprosentti niillä 79 potilaalla, joilla oli muita genomimuutoksia NTRK-fuusiogeenin lisäksi, oli 58 % ja niillä 86 potilaalla, joilla ei ollut muita genomimuutoksia, kokonaisvasteprosentti oli 74 %.

Yhdistetty ensisijainen analyysijoukko

Yhdistetty ensisijainen analyysijoukko koostui 164 potilaasta ja siihen ei sisältynyt primaarisia keskushermostokasvaimia. Hoitoajan mediaani ennen taudin etenemistä oli 14,7 kuukautta (vaihteluväli: 0,10 - 51,6 kuukautta) perustuen heinäkuun 2019 välianalyysiin. Neljäkymmentäneljä prosenttia potilaista oli saanut VITRAKVI-valmistetta 12 kuukauden ajan tai kauemmin ja 21 % oli saanut VITRAKVI-valmistetta 24 kuukauden ajan tai kauemmin, seurannan jatkuessa analyysin suorittamishetkellä. Analyysin suorittamishetkellä vasteen mediaanikestoa ei ollut saavutettu, arviolta 76 % [95 % CI: 67, 85] vasteista kesti 12 kuukautta tai kauemmin ja 67 % [95 % CI: 55, 78] vasteista kesti 24 kuukautta tai kauemmin. Yhdeksänkymmentä prosenttia (90 %) [95 % CI: 85; 95] hoidetuista potilaista oli elossa vuoden kuluttua hoidon alkamisesta ja 82 % [95 % CI: 75, 90] kahden vuoden kuluttua kokonaiselossaoloajan mediaanin ollessa vielä saavuttamatta. Analyysin suorittamishetkellä etenemisvapaan elossaoloajan mediaani oli 33,4 kuukautta, etenemisvapaan elossaoloajan ollessa vuoden kuluttua 66 % [95 % CI: 58, 74] ja kahden vuoden kuluttua 58 % [95 % CI: 48, 67]. Kasvaimen koon mediaani pieneni yhdistetyssä ensisijaisessa analyysijoukossa 68 %.

Potilaat, joilla oli primaarisia keskushermoston kasvaimia

Analyysihetkellä niistä 24:stä potilaasta, joilla oli primaari keskushermoston kasvain, varmistettu hoitovaste havaittiin 5 potilaalla (21 %), joista täydellinen hoitovaste 2 potilaalla (8 %) ja osittainen hoitovaste 3 potilaalla (12,5 %). Kahdella muulla potilaalla (8 %) havaittiin vielä varmistamaton osittainen vaste. 15 muulla potilaalla (63 %) sairaus oli stabiili. Kahdella potilaalla (8 %) sairaus oli etenevä. Tietojen keräämisen lopettamisen hetkellä hoitoaika vaihteli välillä 1,2 - 21,4 kuukautta ja hoito oli meneillään 15 potilaalla 24:stä, näistä potilaista yhden saadessa etenemisen jälkeistä hoitoa.

Ehdollinen hyväksyntä

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Farmakokinetiikka

VITRAKVI‑kapseleita saaneilla syöpäpotilailla larotrektinibin huippupitoisuudet plasmassa (Cmax) saavutettiin noin 1 tunti annostelun jälkeen. Puoliintumisaika (t½) on noin 3 tuntia ja vakaa tila saavutetaan 8 vuorokaudessa, jolloin systeeminen kertyminen elimistöön on 1,6‑kertainen. 100 mg:n suositellulla annoksella, joka otetaan kahdesti päivässä, vakaan tilan aritmeettinen keskiarvo (± keskihajonta) Cmax aikuisilla oli 914 ± 445 ng/ml ja päivittäinen AUC aikuisilla oli 5410 ± 3813 ng*h/ml. In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, ettei larotrektinibi ole OATP1B1‑ tai OATP1B3‑proteiinien substraatti.

In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että larotrektinibi ei kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla estä proteiineja CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 tai CYP2D6 ja että se ei todennäköisesti vaikuta näiden CYP‑proteiinien substraattien puhdistumaan.

In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että larotrektinibi ei kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla estä kuljettajaproteiineja BCRP, P‑gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ja MATE2‑K eikä todennäköisesti vaikuta näiden kuljettajaproteiinien substraattien puhdistumaan.

Imeytyminen

VITRAKVI-valmistetta on saatavana kapselina ja oraaliliuoksena.

Larotrektinibin keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus oli 34 % (vaihteluväli: 32 ‑ 37 %) suun kautta otetun 100 mg:n kerta‑annoksen jälkeen. Terveillä aikuisilla koehenkilöillä larotrektinibin AUC oraaliliuos-lääkemuodossa oli samanlainen kuin kapselissa, mutta Cmax oli oraaliliuosformulaatiossa 36 % korkeampi kuin kapselissa.

Terveillä koehenkilöillä, jotka saivat VITRAKVI-valmistetta rasvaisen ja runsaskalorisen aterian jälkeen, larotrektinibin Cmax pieneni noin 35 % eikä AUC-arvossa havaittu vaikutusta verrattuna tilanteeseen, jossa koehenkilöt olivat paastonneet yön yli.

Mahan pH:ta nostavien aineiden vaikutus larotrektinibiin

Larotrektinibin liukoisuus riippuu pH:sta. In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että nestemäärien ollessa maha-suolikanavalle merkityksellisiä larotrektinibi on täysin liukeneva maha-suolikanavan koko pH-alueella. Tämän vuoksi pH:ta muuttavat aineet eivät todennäköisesti vaikuta larotrektinibiin.

Jakautuminen

Larotrektinibin keskimääräinen jakautumistilavuus terveillä aikuisilla koehenkilöillä oli 48 litraa sen jälkeen kun i.v.-mikromerkkiainetta oli annettu laskimoon yhdessä suun kautta annetun 100 mg:n annoksen kanssa. Larotrektinibin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin in vitro oli noin 70 % eikä se riippunut lääkkeen pitoisuudesta. Veren ja plasman pitoisuuksien suhde oli noin 0,9.

Biotransformaatio

Larotrektinibi metaboloitui pääasiassa CYP3A4/5‑entsyymin välityksellä in vitro. Sen jälkeen, kun terveille aikuisille koehenkilöille oli annettu suun kautta 100 mg:n kerta-annos radioaktiivisesti merkittyä larotrektinibia, muuttumaton larotrektinibi (19 %) ja O‑glukuronidi, jota muodostuu hydroksipyrrolidiini‑urea-osan menettämisen jälkeen (26 %), olivat lääkkeen tärkeimmät radioaktiiviset komponentit verenkierrossa.

Eliminaatio

Larotrektinibin puoliintumisaika plasmassa syöpäpotilailla, joille annettiin 100 mg VITRAKVI-valmistetta kahdesti päivässä, oli noin 3 tuntia. Larotrektinibin keskimääräinen puhdistuma (CL) oli noin 34 l/h sen jälkeen, kun potilaille oli annettu i.v.-mikromerkkiainetta laskimoon yhdessä suun kautta annetun 100 mg:n VITRAKVI‑annoksen kanssa.

Erittyminen

Sen jälkeen, kun terveille aikuisille koehenkilöille oli annettu suun kautta 100 mg radioaktiivisesti merkittyä larotrektinibia, annetusta radioaktiivisuudesta 58 % havaittiin ulosteessa ja 39 % havaittiin virtsassa, ja kun i.v.‑mikromerkkiaineannos oli annettu yhdessä suun kautta annettavan 100 mg:n larotrektinibiannoksen kanssa, 35 % annetusta radioaktiivisuudesta havaittiin ulosteessa ja 53 % virtsassa. Virtsaan muuttumattomana erittyneen lääkkeen fraktio oli 29 % i.v.‑mikromerkkiaineannoksen antamisen jälkeen, mikä osoittaa, että 29 % kokonaispuhdistumasta erittyi suoraan munuaisten kautta.

Lineaaarisuus/ei-linearisuus

Larotrektinibin pitoisuus-aikakuvaajan alainen pinta-ala plasmassa (AUC) ja huippupitoisuus plasmassa (Cmax) terveillä aikuisilla koehenkilöillä kerta-annoksen jälkeen olivat lineaarisia 400 mg:aan asti ja hieman lineaarisia suurempia annoksilla 600 ‑ 900 mg.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Perustuen populaatiofarmakokineettiseen analyysiin, altistus (Cmax ja AUC) pediatrisilla potilailla (1 kuukautta ‑ < 3 kuukautta) suositellulla annoksella, joka oli 100 mg/m2 mutta enintään 100 mg kahdesti päivässä, oli kolme kertaa suurempi kuin aikuisten (> 18 vuotta) altistus, kun näille annettiin 100 mg:n annos kahdesti päivässä. Suositellulla annoksella Cmax pediatrisilla potilailla (≥ 3 kuukautta ‑ < 12 vuotta) oli suurempi kuin aikuisilla, mutta AUC oli samankaltainen kuin aikuisilla. Yli 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla suositellulla annoksella saadaan todennäköisesti samankaltainen Cmax ja AUC kuin aikuisilla on havaittu.

Tietoa pienten lasten (1 kuukautta ‑ < 6 vuotta) altistuksesta suositelluilla annoksilla on rajoitetusti (n=33).

Iäkkäät

Iäkkäitä koskevia tietoja on vain vähän. Farmakokineettisiä tietoja on saatavissa vain kahdelta yli 65‑vuotiaalta potilaalta.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokineettinen tutkimus suoritettiin potilailla, joilla oli lievä (Child‑Pugh A), kohtalainen (Child‑Pugh B) tai vaikea (Child‑Pugh C) maksan vajaatoiminta sekä terveillä aikuisilla verrokkihenkilöillä, joiden maksan toiminta oli normaali ja potilaat olivat iältään, sukupuoleltaan ja painoindeksiltään samankaltaisia. Kaikki koehenkilöt saivat 100 mg:n kerta-annoksen larotrektinibia. Larotrektinibin AUC0‑inf-arvon havaittiin nousevan lievää, kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä 1,3‑kertaiseksi, 2‑kertaiseksi ja 3,2‑kertaiseksi, verrattuna niihin, joilla oli normaali maksan toiminta. Cmax‑arvon havaittiin nousevan hieman: 1,1‑kertaiseksi, 1,1‑kertaiseksi ja 1,5‑kertaiseksi.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokineettinen tutkimus suoritettiin potilailla, joilla oli dialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus, ja terveillä aikuisilla verrokkipotilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaali, suhteutettuna ikään, painoindeksiin ja sukupuoleen. Kaikki koehenkilöt saivat 100 mg:n kerta-annoksen larotrektinibia. Larotrektinibin Cmax‑arvon havaittiin nousevan munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 1,25‑kertaiseksi ja AUC0‑inf‑arvon 1,46‑kertaiseksi verrattuna niihin, joilla oli normaali munuaisen toiminta.

Muut erityisryhmät

Sukupuoli ei näyttänyt vaikuttavan kliinisesti merkittävässä määrin larotrektinibin farmakokinetiikkaan. Tietoja ei ollut tarpeeksi, jotta etnisen taustan mahdollista vaikutusta larotrektinibin systeemiseen altistukseen olisi voitu tutkia.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Systeeminen toksisuus

Systeemistä toksisuutta arvioitiin tutkimuksissa, joissa valmistetta annettiin rotille ja apinoille suun kautta enintään 3 kuukauden ajan. Annosta rajoittavia iholeesioita havaittiin vain rotilla, ja kuolevuus ja sairastavuus johtuivat pääasiassa niistä. Iholeesioita ei havaittu apinoilla.

Gastrointestinaalisen toksisuuden kliiniset oireet olivat annosta rajoittavia apinoilla. Rotilla havaittiin voimakasta toksisuutta (STD10) annoksilla, jotka vastasivat 1 ‑ 2 ‑kertaisesti suositellulla kliinisellä annoksella aikaan saatavaa ihmisen AUC-arvoa. Merkityksellistä systeemistä toksisuutta ei havaittu apinoilla annoksilla, jotka vastaavat > 10‑kertaisesti suositellulla kliinisellä annoksella aikaan saatavaa ihmisen AUC-arvoa.

Alkiotoksisuus/teratogeenisuus

Larotrektinibi ei ollut teratogeeninen eikä alkiotoksinen, kun sitä annettiin päivittäin tiineille kaneille ja rotille organogeneesijakson aikana annoksilla, jotka olivat emolle toksisia, ts. annoksilla, jotka vastasivat 32‑kertaisesti (rotat) ja 16‑kertaisesti (kanit) ihmisen AUC-arvoa suositellulla kliinisellä annoksella. Larotrektinibi läpäisee istukan molemmilla lajeilla.

Lisääntymistoksisuus

Larotrektinibillä ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia. Kolme kuukautta kestäneissä toksisuustutkimuksissa larotrektinibilla ei ollut histologista vaikutusta rotilla eikä apinoilla uroksen sukuelimiin suurimmilla testatuilla annoksilla, jotka vastasivat noin 7‑kertaisesti (urosrotat) ja 10‑kertaisesti (urosapinat) suositellulla kliinisellä annoksella aikaan saatua ihmisen AUC-arvoa. Larotrektinibi ei myöskään vaikuttanut rotilla spermatogeneesiin.

Rotilla tehdyssä 1 kuukauden kestäneessä toistuvan annoksen tutkimuksessa havaittiin vähemmän keltarauhasia, kiimattoman ajan lisääntynyttä insidenssiä ja kohdun painon laskua, johon liittyi kohdun atrofia; nämä vaikutukset olivat korjautuvia. Rotilla ja apinoilla tehdyssä 3 kuukautta kestäneissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia naaraiden sukuelimiin annoksilla, jotka vastasivat noin 3‑kertaisesti (naarasrotat) ja 17‑kertaisesti (naarasapinat) suositellulla kliinisellä annoksella aikaan saatua ihmisen AUC-arvoa.

Larotrektinibia annettiin nuorille rotille syntymän jälkeisestä päivästä (PND, postnatal day) 7 päivään 70. Vieroitusta edeltänyttä kuolleisuutta (ennen PND-päivää 21) havaittiin suurilla annoksilla, jotka vastasivat 2,5 ‑ 4 ‑kertaisesti suositellulla annoksella saavutettavaa AUC-arvoa. Vaikutuksia kasvuun ja hermostoon havaittiin 0,5 ‑ 4 ‑kertaisesti verrattuna suositellulla annoksella saavutettavaan AUC-arvoon. Painon nousu oli vähäisempää ennen vieroitusta uros- ja naarasjälkeläisillä, ja altistuksen lopussa havaittiin vieroituksen jälkeistä painon nousua naarasjälkeläisillä, kun taas painon nousun havaittiin olevan vähäisempää uroksilla myös vieroituksen jälkeen eikä tilanne korjautunut. Urosten kasvun väheneminen liittyi viivästyneeseen puberteettiin. Hermostoon kohdistuvat vaikutukset (esim. takaraajojen toimivuuden muutokset ja todennäköisesti silmäluomien sulkemisen lisääntyminen) osoittivat osittaista toipumista. Normaalista parittelusta huolimatta raportoitiin myös tiineyksien prosentuaalisen osuuden vähenemistä suuria annoksia käytettäessä.

Genotoksisuus ja karsinogeenisuus

Larotrektinibillä ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Larotrektinibi ei ollut mutageeninen bakteerien käänteisessä mutaatiotestissä (Amesin testi) eikä nisäkkäiden in vitro ‑mutageneesimäärityksissä. Larotrektinibi oli negatiivinen hiiren in vivo ‑mikrotumatestissä suurimmalla siedetyllä annoksella, joka oli 500 mg/kg.

Turvallisuusfarmakologia

Larotrektinibin turvallisuusfarmakologiaa arvioitiin useissa in vitro ja in vivo ‑tutkimuksissa, joissa tarkasteltiin sen vaikutuksia sydän- ja verenkiertoelimistöön, keskushermostoon, hengityselimistöön ja maha-suolikanavaan useilla lajeilla. Larotrektinibillä ei ollut haitallisia vaikutuksia hemodynaamisiin parametreihin ja EKG:ssa mitattuihin väleihin telemetrian avulla seuratuilla apinoilla altistuksilla (Cmax), jotka ovat noin 6‑kertaisia ihmisen terapeuttisiin altistuksiin verrattuna. Larotrektinibillä ei ilmennyt neurobehavioraalisia löydöksiä täysikasvuisilla eläimillä (rotat, hiiret, cynomolgus-apinat) altistuksilla (Cmax), jotka olivat vähintään 7 kertaa suurempia kuin ihmisen altistus. Larotrektinibillä ei ollut vaikutusta hengityselimistön toimintaan rotilla altistuksilla (Cmax), jotka olivat vähintään 8‑kertaisia ihmisen terapeuttiseen altistukseen verrattuna. Rotilla larotrektinibi kiihdytti läpikulkua suolistossa ja lisäsi eritystä ja happamuutta mahalaukussa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin ydin: Gelatiini, titaanidioksidi (E 171),

Painoväri: Shellakka, indigokarmiinin alumiinilakka (E 132), titaanidioksidi (E 171), propeeniglykoli (E 1520), dimetikoni

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VITRAKVI kapseli, kova
25 mg 56 kpl (3993,43 €)
100 mg 56 kpl (15851,43 €)

PF-selosteen tieto

Suurtiheyspolyeteeni (HDPE) ‑purkit, joissa on lapsiturvallinen polypropeeni (PP) ‑korkki ja kuumasaumattu polyeteeni (PE) ‑kerros.

Yksi kotelo sisältää yhden purkin, jossa on 56 kovaa kapselia.

Valmisteen kuvaus:

VITRAKVI 25 mg:Valkoinen läpinäkymätön kova liivatekapseli, koko 2 (18 mm pitkä x 6 mm leveä), jossa on sinisellä värillä painettu BAYER-risti ja teksti ” 25 mg”.

VITRAKVI 100 mg: Valkoinen läpinäkymätön kova liivatekapseli, koko 0 (22 mm pitkä x 7 mm leveä), jossa on sinisellä värillä painettu BAYER-risti ja teksti ”100 mg”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

VITRAKVI kapseli, kova
25 mg 56 kpl
100 mg 56 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XE53

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

25.08.2020

Yhteystiedot

BAYER OY
Keilaranta 12, PL 73
02151 Espoo


020 785 21
www.bayer.fi