Vertaa PF-selostetta

QUINSAIR sumutinliuos 240 mg

Lääketurva

Lääketurvatiedotteet

Systeemiset ja inhaloitavat fluorokinolonivalmisteet: sydämen läppävuodon riski

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml sumutinliuosta sisältää levofloksasiinihemihydraattia määrän, joka vastaa 100 mg levofloksasiinia. Yksi ampulli sisältää 240 mg levofloksasiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Sumutinliuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Quinsair-valmiste on tarkoitettu Pseudomonas aeruginosa -bakteerin aiheuttamien kroonisten keuhkoinfektioiden hoitoon aikuispotilailla, joilla on kystinen fibroosi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Bakteerilääkkeiden käytöstä annetut viralliset ohjeet on huomioitava.

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu annostus on 240 mg (yksi ampulli) inhaloituna kahdesti päivässä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annokset on inhaloitava siten, että niiden väliin jää noin 12 tunnin tauko.

Quinsair-valmistetta otetaan vuorojaksoin: 28 vuorokauden hoitojaksoa seuraa 28 vuorokauden tauko. Jaksoittaista hoitoa voidaan jatkaa niin kauan, kuin siitä on lääkärin arvioinnin mukaan potilaalle kliinistä hyötyä.

Jos potilas unohtaa ottaa annoksen, hänen on otettava se heti muistettuaan, kunhan seuraavan annoksen inhalointiin on vielä aikaa vähintään 8 tuntia. Potilas ei saa inhaloida yli yhden ampullin sisältöä vastaavaa annosta korvatakseen unohtamansa annoksen.

Jos Quinsair-valmisteen ottamisen jälkeen esiintyy akuuttia symptomaattista bronkospasmia, potilaille voi olla hyötyä lyhytvaikutteisesta inhaloitavasta bronkodilaattorista, joka otetaan 15 minuuttia – 4 tuntia ennen seuraavia annoksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Iäkkäät potilaat(≥ 65-vuotiaat)
Quinsair-valmisteen turvallisuutta ja tehoa kystista fibroosia sairastavien iäkkäiden potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Munuaisten vajaatoiminta
Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Quinsair-valmistetta ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Quinsair-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Kystista fibroosia sairastavia nuoria (≥ 12 ‑ < 18-vuotiaat) koskeva saatavissa oleva tieto on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, mutta sen perusteella ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Inhalaatioon.

Kun ampulli on avattu, sen sisältö on käytettävä välittömästi (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Useampaa inhaloitavaa hoitoa käyttäville potilaille suositellaan seuraavaa hoitojen järjestystä:
1. bronkodilaattorit
2. dornaasi alfa
3. hengitysteiden puhdistusmenetelmät
4. Quinsair
5. inhaloitavat steroidit.

Quinsair-valmistetta saa käyttää vain lääkepakkauksessa mukana tulleen Zirela-lääkesumuttimen kanssa (jossa on mukana Zirela-aerosoligeneraattori), joka on liitetty eBase-ohjaimeen tai eFlow rapid-ohjausyksikköön (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Zirela-lääkesumutinjärjestelmän käyttöohjeet on luettava ennen Quinsair-valmisteen käytön aloittamista.

Vasta-aiheet

  • yliherkkyys vaikuttavalle aineelle ja muille kinoloneille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • aiemmat fluorokinolonien antamiseen liittyneet jännesairaudet
  • epilepsia
  • raskaus
  • imetys.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Levofloksasiinin käyttöä on vältettävä potilailla, joilla on aiemmin ilmennyt vakavia haittavaikutuksia kinolonia tai fluorokinolonia sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Näillä potilailla levofloksasiinihoito tulee aloittaa vain, jos muita hoitovaihtoehtoja ei ole, ja ennen hoidon aloittamista on suoritettava perusteellinen hyöty/riski-analyysi (ks. myös kohta Vasta-aiheet).

Yliherkkyysreaktiot

Levofloksasiini voi aiheuttaa vakavia, potentiaalisesti kuolemaan johtavia yliherkkyysreaktioita (joihin kuuluvat angioedeema ja anafylaktinen sokki).

Vaikeat rakkulaiset reaktiot

Joitakin vaikeita rakkulaisia ihoreaktioita, esimerkiksi Stevens-Johnsonin syndroomaa ja toksista epidermaalista nekrolyysiä, on raportoitu levofloksasiinin systeemisen annon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksa ja sappi

Maksakuoliota ja jopa kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa on raportoitu systeemisesti annetun levofloksasiinin käytön yhteydessä ensisijaisesti potilailla, joilla on vaikeita perussairauksia (esim. sepsis, ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on neuvottava lopettamaan hoito ja ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos maksasairauden merkkejä ja oireita kehittyy. Näitä ovat ruokahaluttomuus, keltaisuus, tumma virtsa, kutina tai aristava vatsa.

QT-ajan piteneminen

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä fluorokinoloneja, joihin levofloksasiinikin kuuluu, potilaille, joilla on tunnettuja QT-ajan pidentymisen riskitekijöitä (ks. kohdat Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset, Haittavaikutukset ja Yliannostus). Näitä riskitekijöitä ovat mm.

  • synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.

  • sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. luokan IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit, psykoosilääkkeet).

  • hoitamaton elektrolyyttihäiriö (esim. hypokalemia, hypomagnesemia).

  • sydänsairaus (esim. sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, brakykardia).

Iäkkäät potilaat ja naiset saattava olla herkempiä QTc-väliä pidentäville lääkevalmisteille. Siksi on noudatettava varovaisuutta käytettäessä fluorokinoloneja, myös levofloksasiinia, näiden potilasryhmien hoidossa.


Kouristuskohtauksille alttiit potilaat

Kinolonit voivat alentaa kouristuskohtausten kynnystä ja saattavat laukaista kohtauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Levofloksasiini on vasta-aiheinen potilaille, joilla on aiemmin ollut epilepsiaa (ks. kohta Vasta-aiheet), ja kuten muitakin kinoloneja, sitä on käytettävä erittäin suurta varovaisuutta noudattaen potilailla, joilla on alttiutta kouristuskohtauksille tai jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, jotka sisältävät aivojen kohtauskynnystä alentavia vaikuttavia aineita, esim. teofylliiniä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Psykoottiset reaktiot

Psykoottisia reaktioita on raportoitu kinoloneja, myös levofloksasiinia, saavilla potilailla. Hyvin harvinaisissa tapauksissa reaktiot ovat kehittyneet itsemurha-ajatuksiksi ja itsetuhoiseksi käyttäytymiseksi, joskus jo yhden levofloksasiiniannoksen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Varovaisuutta suositellaan, jos levofloksasiinia käytetään psykoottisilla potilailla tai potilailla, joilla on ollut psyykkisiä sairauksia.

Perifeerinen neuropatia

Parestesiaan, hypestesiaan, dysestesiaan tai heikkouteen johtavan sensorisen ja sensomotorisen polyneuropatian tapauksia on raportoitu kinoloneja ja fluorokinoloneja saaneilla potilailla. Levofloksasiinihoitoa saavia potilaita on kehotettava ennen hoidon jatkamista ilmoittamaan lääkärille, jos he havaitsevat neuropatian oireita, kuten kipua, poltetta, pistelyä, tunnottomuutta tai heikkoutta, jotta estetään mahdollisesti palautumattoman tilan kehittyminen. (ks. kohta Haittavaikutukset).

Myastenia graviksen paheneminen

Fluorokinoloneilla, myös levofloksasiinilla, on hermo-lihasliitosta salpaavaa vaikutusta, ja ne voivat pahentaa lihasheikkoutta myastenia gravis -potilailla. Markkinoilletulon jälkeisiä vakavia haittavaikutuksia, mukaan lukien kuolemia ja hengityksen tukihoidon tarvetta, on liitetty fluorokinolonien käyttöön myastenia gravis -potilailla. Levofloksasiinia ei suositella potilaille, joilla tiedetään olleen myastenia gravis.

Jännetulehdus ja jännerepeämä

Jännetulehdusta (tendiniittiä) ja jännerepeämiä (erityisesti, mutta ei ainoastaan akillesjänteessä), jotka ovat joskus molemminpuolisia, saattaa esiintyä jopa vain 48 tunnin kuluessa kinoloni- ja fluorokinolonihoidon aloittamisesta, ja niitä on raportoitu esiintyneen useita kuukausiakin hoidon päättymisen jälkeen. Jännetulehduksen ja jännerepeämän riski on lisääntynyt iäkkäillä potilailla, munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, elinsiirron saaneilla potilailla,
1 000 mg:n levofloksasiiniannoksia päivittäin saavilla potilailla sekä samanaikaisesti kortikosteroideja käyttävillä potilailla. Näin ollen kortikosteroidien samanaikaista käyttöä on vältettävä.
Jännetulehduksen ensimmäisen merkin (esim. kivulias turvotus, tulehdus) ilmaantuessa levofloksasiinin käyttö on lopetettava ja vaihtoehtoista hoitoa on harkittava. Oireilevaa raajaa (oireilevia raajoja) on hoidettava asianmukaisesti (esim. immobilisaatio). Kortikosteroideja ei pidä käyttää, jos havaittavissa on merkkejä tendinopatiasta.

Saatujen ilmoitusten mukaan jännetulehdus on ollut kystista fibroosia sairastavilla, Quinsair-valmistetta saavilla potilailla melko harvinainen haittavaikutus kliinisten tutkimusten aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Bronkospasmi

Bronkospasmi on inhaloitaviin hoitoihin, myös Quinsair-valmisteeseen, liittyvä komplikaatio (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos lääkkeen inhaloinnin jälkeen esiintyy akuuttia symptomaattista bronkospasmia, potilaille voi olla hyötyä lyhytvaikutteisen inhaloitavan bronkodilaattorin käytöstä ennen seuraavia annoksia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hemoptyysi

Inhaloitavien lääkevalmisteiden käyttö voi aiheuttaa yskänheijasteen. Quinsair-valmistetta saa antaa potilaille, joilla on kliinisesti merkittävä hemoptyysi, vain jos hoidon hyötyjen katsotaan olevan suuremmat kuin lisäverenvuodon aiheuttamiseen liittyvät riskit.

Potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos

Potilaat, joilla on latentti tai oireileva glukoosi‑6‑fosfaattidehydrogenaasin aktiivisuuden puutos, saattavat olla alttiita hemolyyttisille reaktioille, kun he saavat lääkkeenä kinolonia. Jos levofloksasiinia on käytettävä näille potilaille, heitä on sen vuoksi tarkkailtava mahdollisen hemolyysin ilmaantumisen varalta.

Potilaat, joita hoidetaan K-vitamiiniantagonisteilla

On mahdollista, että PT/INR-arvot kohoavat koagulaatiotesteissä ja/tai potilailla ilmenee verenvuotoa, kun levofloksasiinihoito yhdistetään K-vitamiinin antagonistiin (esim. varfariini). Tästä syystä koagulaatiotestien tuloksia on seurattava, kun näitä vaikuttavia aineita annetaan samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dysglykemia

Verenglukoosin häiriöitä (sekä hypoglykemiaa että hyperglykemiaa) on raportoitu, yleensä diabeetikkopotilailla, jotka saavat samanaikaisesti suun kautta otettavaa hypoglykeemista lääkevalmistetta (esim. glibenklamidia) tai insuliinia. Diabeetikkopotilaiden verenglukoosia on syytä seurata huolellisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Clostridium difficile-bakteereihin liittyvä sairaus

Levofloksasiinihoidon aikainen (joksi lasketaan myös useita viikkoja hoidon jälkeen esiintyvä) ripuli, varsinkin jos se on vaikeaa, jatkuvaa ja/tai veristä, voi viitata Clostridium difficile -bakteeriin liittyvään sairauteen (CDAD). CDAD voi vaihdella vaikeusasteeltaan lievästä hengenvaaralliseen, ja sen vaikein muoto on pseudomembranoottinen koliitti.

Resistenssi levofloksasiinia, muita bakteerilääkkeitä ja mikrobilääkkeitä kohtaan

Quinsair-valmisteen käyttöön liittyviä mahdollisia riskejä ovat fluorokinoloniresistentin P. aeruginosa -bakteerin ja fluorokinolonille vastustuskykyisten mikrobien aikaansaaman superinfektion kehittyminen.
Jos superinfektio kehittyy hoidon aikana, on syytä ryhtyä asianmukaisiin toimenpiteisiin.

Näköhäiriöt

Jos potilaan näkökyky heikkenee lääkkeen käytön yhteydessä tai ilmaantuu muita silmäoireita, on välittömästi otettava yhteys silmälääkäriin (ks. kohdat Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ja Haittavaikutukset).

Valoyliherkkyyden ehkäisy

Levofloksasiinin käytön yhteydessä on raportoitu valolle herkistymistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Valolle herkistymisen ehkäisemiseksi on suositeltavaa, että potilaat eivät altista itseään tarpeettomasti voimakkaalle auringonvalolle tai keinotekoiselle UV-säteilylle (esim. aurinkolamppu, solarium) hoidon aikana ja 48 tunnin ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Vaikutukset laboratoriokoetuloksiin

Levofloksasiinihoitoa saaneilla potilailla opiaattien määrityskoe virtsasta voi tuottaa vääriä positiivisia tuloksia. Positiiviset opiaattiseulontojen tulokset on ehkä vahvistettava tarkemmilla menetelmillä.

Levofloksasiini saattaa estää Mycobacterium tuberculosis -bakteerin kasvua ja sen vuoksi tuottaa vääriä negatiivisia tuloksia tuberkuloosin bakteriologisessa diagnoosissa.

Aortan aneurysma ja dissekaatio ja sydämen läppävuoto/läppäinsuffisienssi

Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että aortan aneurysman ja dissekaation riski on etenkin vanhemmilla ihmisillä suurentunut, ja myös aortta- ja hiippaläppävuodon riski on kohonnut fluorokinolonien käyttämisen jälkeen. Fluorokinoloneja saaneilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen aortan aneurysmia ja dissekaatioita, joihin on toisinaan liittynyt repeämiä (myös kuolemaan johtaneita), sekä kaikkiin sydänläppiin liittyviä läppävuotoja/läppäinsuffisienssia (katso kohta Haittavaikutukset).

Tämän vuoksi fluorokinoloneja on käytettävä vasta hyötyjen ja riskien huolellisen arvioinnin ja vasta muiden hoitovaihtoehtojen harkinnan jälkeen potilailla, joiden suvussa on esiintynyt aneurysmasairauksia, tai synnynnäisiä sydänläppäsairauksia, tai potilailla, joille on diagnosoitu olemassa oleva aortan aneurysma ja/tai dissekaatio tai sydänläppäsairaus, tai jos potilaalla on muita riskitekijöitä tai sairauksia, jotka saattavat aiheuttaa

  • sekä aneurysman ja dissekaation että sydänläppävuotoa/läppäinsuffisienssia (esimerkiksi sidekudosten sairauksia kuten Marfanin oireyhtymä tai Ehlers-Danlosin oireyhtymä, Turnerin oireyhtymä, Behcetin tauti, kohonnut verenpaine, reumatoidiartriitti) tai lisäksi
  • aneurysman ja dissekaation (esimerkiksi verenkiertohäiriöitä kuten Takayasun arteriitti tai jättisoluarteriitti tai tiedossa oleva ateroskelroosi tai Sjögrenin oireyhtymä) tai lisäksi
  • sydänläppävuodon/läppäinsuffienssia (esimerkiksi infektiivinen endokardiitti).


Aortan aneurysman ja dissekaation sekä niiden repeämisen riski voi kohota myös potilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti systeemisillä kortikosteroideilla.
Potilaita on kehotettava ottamaan välittömästi yhteyttä päivystyspoliklinikan lääkäriin, jos heille ilmaantuu äkillistä vatsa-, rinta- tai selkäkipua.
Potilaita on kehotettava ottamaan välittömästi yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen, jos heillä ilmenee akuuttia hengenahdistusta, uutena oireena esiintyvää sydämentykytystä tai vatsan tai alaraajojen turvotusta.

Pitkittyneet, toimintakykyä heikentävät ja mahdollisesti palautumattomat vakavat haittavaikutukset

Kinoloneja ja fluorokinoloneja saavilla potilailla on iästä ja olemassa olevista riskitekijöistä riippumatta hyvin harvinaisissa tapauksissa raportoitu pitkittyneitä (kuukausia tai vuosia kestäviä), toimintakykyä heikentäviä ja mahdollisesti palautumattomia vakavia haittavaikutuksia, jotka ovat vaikuttaneet eri elinjärjestelmiin (tuki- ja liikuntaelimet, hermosto, psyyke ja aistit) ja joskus useampiin elinjärjestelmiin. Levofloksasiinin käyttö pitää lopettaa välittömästi minkä tahansa vakavan haittavaikutuksen ensimmäisten merkkien tai oireiden ilmaantuessa ja potilaita on kehotettava pyytämään neuvoa lääkkeen määränneeltä lääkäriltä.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus levofloksasiiniin

Levofloksasiini erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan ja sen metabolia on hyvin vähäistä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Yhteisvaikutuksia CYP:n estäjien tai induktoreiden kanssa ei siten odoteta.

Teofylliini, fenbufeeni ja vastaavat ei‑steroidiset tulehduskipulääkkeet
Kliinisessä tutkimuksessa teofylliinillä ei todettu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia levofloksasiinin kanssa. Merkittävää kouristuskynnyksen alenemista saattaa kuitenkin esiintyä, kun kinoloneja annetaan samanaikaisesti teofylliinin, ei‑steroidisten tulehduskipulääkkeiden tai muiden kouristuskynnystä alentavien lääkkeiden kanssa. Levofloksasiinipitoisuudet olivat noin 13 % suuremmat fenbufeenin kanssa annettaessa verrattuna antoon yksinään.

Probenesidi ja simetidiini
Levofloksasiinin munuaispuhdistuma pieneni simetidiinin vaikutuksesta 24 % ja probenesidin vaikutuksesta 34 %, mikä johtuu siitä, että molemmat vaikuttavat aineet kykenevät salpaamaan levofloksasiinin erityksen munuaistiehyeissä. On kuitenkin epätodennäköistä, että tutkimuksessa käytetyillä annoksilla saadut kineettiset erot olisivat kliinisesti merkittäviä. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa levofloksasiinin kanssa samanaikaisesti lääkeaineita, jotka vaikuttavat munuaisten tubulaariseen eritykseen (esim. probenesidi ja simetidiini), erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Muuta tietoa
Kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että samanaikaisesti annettuna kalsiumkarbonaatti, digoksiini, glibenklamidi ja ranitidiini eivät vaikuttaneet merkittävissä määrin levofloksasiinin farmakokinetiikkaan.

Levofloksasiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

CYP1A2:n substraatit
Farmakokineettisessa yhteisvaikutustutkimuksessa levofloksasiinilla ei ollut vaikutusta teofylliinin (joka on CYP1A2:n testisubstraatti) farmakokinetiikkaan, mikä osoittaa, ettei levofloksasiini ole CYP1A2:n estäjä.

CYP2C9:n substraatit
Erään in vitro -tutkimuksen perusteella levofloksasiinin ja CYP2C9:n substraattien yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen.

Kuljettajaproteiineihin kohdistuvien vaikutusten kautta välittyvät yhteisvaikutukset
In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että lääkkeen jakautumiseen munuaisissa liittyvien tärkeiden kuljettajien (orgaanisia anioneita kuljettava polypeptidi 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, orgaanisten anioneiden kuljettaja 1 (OAT1), OAT3 ja orgaanisten kationien kuljettaja 2 (OCT2)) esto kahdesti päivässä inhaloidun 240 mg:n levofloksasiinin jälkeisillä altistuksilla on vähäinen.

Kliiniset tiedot eivät myöskään viittaa yhteisvaikutuksiin P-glycoproteiinin (P‑gp) substraattien, esimerkiksi digoksiinin, kanssa.

Siklosporiini
Siklosporiinin puoliintumisaika piteni 33 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti levofloksasiinin kanssa.

K-vitamiiniantagonistit
Potilailla, joita on hoidettu samanaikaisesti levofloksasiinilla ja K-vitamiiniantagonisteilla (esim. varfariini) on raportoitu kohonneita arvoja koagulaatiotesteissä (PT/INR) ja/tai verenvuotoa, joka voi olla vakavaa. Koagulaatiotestien arvoja on siksi seurattava potilailla, joita hoidetaan K-vitamiiniantagonisteilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikuttavat aineet, joiden tiedetään pidentävän QT-väliä
Levofloksasiinia on käytettävä varoen potilailla, joita hoidetaan vaikuttavilla aineilla, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. luokkien IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit, psykoosilääkkeet).

Raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja levofloksasiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Levofloksaasiinilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Koska tiedot ihmisillä tehdyistä tutkimuksista kuitenkin puuttuvat, ja koska prekliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että fluorokinoloneihin liittyy kasvavan elimistön kantaviin rustoihin kohdistuvan vaurion riski, Quinsair-valmisteen käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Ei ole riittävästi tietoa levofloksasiinin/metaboliittien erittymisestä ihmisen rintamaitoon, mutta muut fluorokinolonit erittyvät rintamaitoon.

Koska tiedot ihmisillä tehdyistä tutkimuksista kuitenkin puuttuvat, ja koska prekliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että fluorokinoloneihin liittyy kasvavan elimistön kantaviin rustoihin kohdistuvan vaurion riski, Quinsair-valmisteen käyttö on vasta-aiheista rintaruokkivilla naisilla (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Hedelmällisyys

Levofloksasiini ei aiheuttanut hedelmällisyyden tai lisääntymiskyvyn heikentymistä rotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Quinsair-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Jotkin haittavaikutukset (esim. väsymys, astenia, näköhäiriöt, huimaus) saattavat heikentää potilaan keskittymis- ja reagointikykyä. Potilaita, joilla on näitä oireita, on neuvottava olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat yskä / limaa irrottava yskä (54 %), dysgeusia (30 %) ja väsymys/astenia (25 %).

Taulukoitu yhteenveto Quinsair-valmisteen käytön yhteydessä ilmoitetuista haittavaikutuksista

Haittavaikutukset, joilla on vähintään kohtalainen mahdollisuus syy-seuraus-suhteeseen Quinsair-valmisteen käytön kanssa, esitetään MedDRA-järjestelmän elinluokituksen mukaan. Lääkkeen haittavaikutukset on luokiteltu esiintyvyyden mukaan siten, että yleisimmät reaktiot mainitaan ensin. Esiintyvyysluokat on määritelty käyttäen seuraavaa esitystapaa: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen 

Melko harvinainen 

Infektiot

 

Vulvovaginaalinen
sieni-infektio

Suun sieni-infektio

Veri ja imukudos

 

 

Anemia*,

neutropenia

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys*

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Ruokahaluttomuus*

 

 

Psyykkiset häiriöt1

 

Unettomuus*

Ahdistuneisuus*,

masennus*

Hermosto1

Dysgeusia

Päänsärky,

huimaus*

Hyposmia*,

uneliaisuus*,
perifeerinen neuropatia

Silmät1

 

 

Näköhäiriöt*

Kuulo ja tasapainoelin1

 

Tinnitus*

Heikentynyt kuulo*

Sydän**

 

 

Takykardia*

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskä / limaa irrottava yskä,

dyspnea,

keuhkoputkieritteen muutokset (määrä ja viskositeetti)*,

hemoptyysi*

Dysfonia

Bronkospasmi***,

keuhkoputkien hyperreaktiivisuus,

ahtauttava hengitystiesairaus

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi,

oksentelu,

vatsakivut*,

ripuli*,

ummetus*

Röyhtäily

dyspepsia*,

ilmavaivat*

Maksa ja sappi

 

 

Hepatiitti*,

hyperbilirubinemia*

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihottuma

Nokkosihottuma*,

kutina*

Luusto, lihakset ja sidekudos1

 

Nivelsärky,

lihaskipu*

Jännetulehdus,

kostokondriitti,

nivelten jäykkyys

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

Munuaisten vajaatoiminta*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat1

Väsymys/astenia,

rasituksen sietokyvyn lasku

Kuume

 

Tutkimukset

Uloshengityksen sekuntitilavuuden (FEV) pienentyminen*

Kohonnut alaniiniamino-transferaasi,

kohonnut aspartaatti-aminotransferaasi,

keuhkojen toimintakokeen heikkeneminen*,

verenglukoosiarvon nousu ja lasku*,

kohonneet veren kreatiniinipitoisuudet*,

epänormaalit hengitysäänet*

Maksan toimintakokeiden poikkeavuudet,

veren alkalisen fosfataasiarvon kohoaminen*,

pidentynyt QT-aika EKG:ssa*,

eosinofiilien määrän nousu*,

verihiutaleiden määrän lasku*

1Kinolonien ja fluorokinolonien käytön yhteydessä on olemassa olevista riskitekijöistä riippumatta hyvin harvinaisissa tapauksissa raportoitu pitkittyneitä (jopa useita kuukausia tai vuosia jatkuvia), toimintakykyä heikentäviä ja mahdollisesti palautumattomia haittavaikutuksia, jotka ovat vaikuttaneet eri elinjärjestelmiin ja aisteihin (mukaan lukien seuraavanlaiset reaktiot: jännetulehdus; jännerepeämä; artralgia; raajakipu; kävelyhäiriö; masennus; väsymys; muistin heikentyminen; unihäiriöt sekä kuulo-, näkö-, maku- ja hajuaistin häiriöt) ja joissakin tapauksissa useampiin samanaikaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
* Haittavaikutuksia, joiden yhteys Quinsair-valmisteeseen on epävarma, mutta joiden tiedetään liittyvän levofloksasiinin systeemiseen antamiseen ja/tai jotka todennäköisesti liittyvät Quinsair-valmisteeseen ja joista ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa useammin kuin lumelääkettä käytettäessä.

** Fluorokinoloneja saaneilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen aortan aneurysmia ja dissekaatioita, joihin on toisinaan liittynyt repeämiä (myös kuolemaan johtaneita), sekä kaikkiin sydänläppiin liittyviä läppävuotoja/läppäinsuffisienssia (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) 

*** Katso lisätietoja alla olevasta kappaleesta.


Taulukoitu luettelo muista haittavaikutuksista, joita raportoitiin levofloksasiinin systeemisen annon jälkeen

Haittavaikutukset, joilla on vähintään kohtalainen mahdollisuus syy-seuraus-suhteeseen levofloksasiinin käytön kanssa, esitetään MedDRA-järjestelmän elinluokituksen mukaan. Lääkkeen haittavaikutukset on luokiteltu esiintyvyyden mukaan siten, että vakavimmat reaktiot mainitaan ensin. Esiintyvyysluokat on määritelty käyttäen seuraavaa esitystapaa: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

Melko harvinainen 

Harvinainen 

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

 

Pansytopenia*,

agranulosytoosi*,

hemolyyttinen anemia*

Immuunijärjestelmä

 

Angioedeema,

Anafylaktinen sokki

anafylaktoidinen sokki

Umpieritys Antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymä (SIADH) 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hypoglykemia

Hyperglykemia, hypoglykeeminen kooma

Psyykkiset häiriöt1

Sekavuustila,

hermostuneisuus

Psykoottiset reaktiot (esim. hallusinaatio, paranoia),

agitaatio,

epänormaalit unet,

painajaiset

Psykoottiset häiriöt, joihin liittyy itsetuhoista käytöstä, mukaan lukien itsemurha-ajatukset ja -yritykset

Hermosto1

Vapina

Kouristukset,

parestesia

Perifeerinen sensorinen neuropatia,

perifeerinen sensomotorinen neuropatia,

dyskinesia,

ekstrapyramidaalinen häiriö,

synkopee,

hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen nousu

Silmät1

 

 

Ohimenevä näönmenetys

Kuulo ja tasapainoelin1

Kiertohuimaus

 

 

Sydän**

 

Palpitaatio

Kammiotakykardia,

kammioarytmia ja kääntyvien kärkien takykardia

Verisuonisto**

 

Hypotensio

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

Allerginen pneumoniitti

Maksa ja sappi

 

 

Keltaisuus ja vaikea maksavaurio, ml. tapaukset, joissa äkillinen maksan vajaatoiminta on johtanut kuolemaan

Iho ja ihonalainen kudos

Voimakas hikoilu

Yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä (DRESS), toistopunoittuma

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi,

Stevens-Johnsonin oireyhtymä,

erythema multiforme,

valoherkkyysreaktio,

leukosytoklastinen vaskuliitti,

suutulehdus

Luusto, lihakset ja sidekudos1

 

Lihasheikkous

Rabdomyolyysi,

jännerepeämä,

nivelsiderepeämä,

lihasrepeämä,

niveltulehdus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat1

 

 

Kipu (ml. selkä-, rintakehä- ja raajakipu)

** Katso lisätietoja alla olevasta kappaleesta.
1Kinolonien ja fluorokinolonien käytön yhteydessä on olemassa olevista riskitekijöistä riippumatta hyvin harvinaisissa tapauksissa raportoitu pitkittyneitä (jopa useita kuukausia tai vuosia jatkuvia), toimintakykyä heikentäviä ja mahdollisesti palautumattomia haittavaikutuksia, jotka ovat vaikuttaneet eri elinjärjestelmiin ja aisteihin (mukaan lukien seuraavanlaiset reaktiot: jännetulehdus; jännerepeämä; artralgia; raajakipu; kävelyhäiriö; neuropatiat, joihin liittyy parestesia; masennus; väsymys; muistin heikentyminen; unihäiriöt sekä kuulo-, näkö-, maku- ja hajuaistin häiriöt) ja joissakin tapauksissa useampiin samanaikaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

** Fluorokinoloneja saaneilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen aortan aneurysmia ja dissekaatioita, joihin on toisinaan liittynyt repeämiä (myös kuolemaan johtaneita), sekä kaikkiin sydänläppiin liittyviä läppävuotoja/läppäinsuffisienssia (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).


Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Jos Quinsair-valmisteen ottamisen jälkeen esiintyy symptomaattista bronkokonstriktiota, potilaille voi olla hyötyä lyhytvaikutteisen inhaloitavan bronkodilaattorin käytöstä ennen seuraavia annoksia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vakavia hematologisia haittavaikutuksia, esimerkiksi pansytopeniaa, agranulosytoosia ja hemolyyttista anemiaa, on raportoitu levofloksasiinin systemaattisen annon jälkeen. Saatavissa oleva tieto ei riitä niiden yleisyyden arviointiin.

Pediatriset potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa 51 murrosikäistä, kystista fibroosia sairastavaa nuorta (≥ 12 ‑ < 18-vuotiaita) sai Quinsair-valmistetta 240 mg kahdesti vuorokaudessa ja 6 murrosikäistä, kystista fibroosia sairastavaa nuorta sai Quinsair-valmistetta 120 mg (n = 3) tai 240 mg (n = 3) kerran vuorokaudessa. Lisäksi 14 kystista fibroosia sairastavaa lasta (≥ 6 ‑ < 12-vuotiaita) ja 13 murrosikäistä, kystista fibroosia sairastavaa nuorta (≥ 12 ‑ < 17-vuotiaita) sai Quinsair-valmistetta 180 mg tai 240 mg kerran vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan. Näiden niukkojen tietojen perusteella Quinsair-valmisteen turvallisuusprofiilissa näissä pediatristen potilaiden alaryhmissä ei näytä olevan mitään kliinisesti merkittävää eroa verrattuna aikuisiin. Quinsair-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on kuitenkin havaittu kaksi nivelsärkytapausta lapsilla ja pitkäaikaisia turvallisuustietoja puuttuu erityisesti eläimillä havaittuja rustoa koskevia vaikutuksia koskien (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksessa on annettava oireenmukaista hoitoa. Potilasta on tarkkailtava ja annettava tarvittaessa riittävää nesteytystä. EKG:ta on seurattava mahdollisen QT-ajan pitenemisen vuoksi. Hemodialyysi, mukaan lukien peritoneaalidialyysi ja jatkuva peritoneaalidialyysi (CAPD), eivät ole tehokkaita levofloksasiinin poistamiseksi elimistöstä. Spesifistä vastalääkettä ei ole olemassa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset bakteerilääkkeet, fluorokinolonit, ATC-koodi: J01MA12

Vaikutusmekanismi

Fluorokinoloniryhmän lääkeaineena levofloksasiini vaikuttaa estävästi bakteerien DNA-gyraasiin ja topoisomeraasi IV -entsyymeihin.

PK/PD-suhde

Levofloksasiinin antibakteeriseen tehoon liittyvät parametrit ovat Cmax/MIC-suhde ja AUC/MIC-suhde (Cmax = suurin pitoisuus infektiokohdassa, AUC = käyrän alle jäävä alue ja MIC = pienin bakteerien kasvua estävä pitoisuus).

Resistenssi

Resistenssi levofloksasiinille syntyy useimmiten vaiheittain tapahtumaketjussa, jossa vaikuttavat DNA-gyraasin ja tyypin IV topoisomeraasin kohdemutaatiot. Alentunut levofloksasiiniherkkyys voi johtua myös näitä kohteita estämiseltä suojaavien, plasmideja koodaavien proteiinien muodostumisesta. Alentunut bakteeriläpäisevyys (yleinen P. aeruginosa -bakteereissa) ja ulospumppausmekanismit voivat myös edesauttaa resistenssin syntymistä.

Levofloksasiinilla on ristiresistenssiä muiden fluorokinolonien kanssa.

Raja-arvot

Levofloksasiinin systeemistä antoa (suun kautta tai laskimoon) varten määritettyjä herkkyyden raja-arvoja ei voida soveltaa annettaessa levofloksasiinia inhalaationa.

Kliininen teho

Kliininen teho on osoitettu kahdessa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa ja yhdessä tutkimuksessa, jossa käytettiin vaikuttavaa vertailuainetta. Näissä tutkimuksissa 448 potilasta satunnaistettiin saamaan Quinsair-valmistetta 240 mg kahdesti vuorokaudessa.

Kystista fibroosia sairastavilla potilailla, joilla oli krooninen P. aeruginosa -tartunta, tehtiin kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, yhden syklin lumelääkekontrolloitua kliinistä tutkimusta (tutkimukset 204 ja 207). Tutkimukseen otettiin aikuisia ja murrosikäisiä (≥ 12 ‑ < 18-vuotiaita, paino ≥ 30 kg) potilaita, joiden oletettu FEV1-prosentti oli 25‑85 %. Kaikki potilaat olivat myös saaneet vähintään 3 jaksoa inhaloitavaa Pseudomonas-bakteereihin vaikuttavaa mikrobilääkehoitoa tutkimuksen alkamista edeltäneiden 12 kuukauden (tutkimus 204) tai 18 kuukauden (tutkimus 207) aikana, mutta kukaan ei ollut saanut sitä tutkimuksen alkamista välittömästi edeltävien 28 vuorokauden aikana. Tutkimuslääkkeen lisäksi potilaat saivat edelleen normaalia hoitoa krooniseen keuhkoinfektioon. Kaikkiaan 259 potilasta satunnaistettiin saamaan Quinsair 240 mg -valmistetta kahdesti päivässä 28 vuorokauden ajan ((≥ 18-vuotiaat, n = 226; ≥ 12 ‑ < 18-vuotiaat, n = 33) ja 147 satunnaistettiin saamaan lumelääkettä (18 -vuotiaat, n = 127; ≥ 12 ‑ < 18-vuotiaat, n = 20). Näistä kahdesta lumelääkekontrolloidusta tutkimuksesta ilmeni, että 28 vuorokauden hoito kahdesti päivässä annetulla Quinsair 240 mg -valmisteella aiheutti huomattavaa paranemista FEV1:n (prosenttina viitearvosta) suhteellisessa muutoksessa lähtötilanteesta verrattuna lumelääkkeeseen (ks. taulukko 1).

Taulukko 1: FEV1 :n (prosenttina viitearvosta) suhteellinen muutos lähtötilanteesta päivään 28 Quinsair-valmisteen lumelääkekontrolloiduissa teho- ja turvallisuustutkimuksissa kystistä fibroosia sairastavilla potilailla

FEV1 prosenttina viitearvosta

Tukea antavat tutkimukset

Tutkimus 207 (ITT)

Tutkimus 204 (ITT) a

Lumelääke

Quinsair
240 mg, 2 x vrk

Lumelääke

Quinsair
240 mg, 2 x vrk

N = 110

N = 220

N = 37

N = 39

≥ 12 ‑ < 18-vuotiaat, n (%)

16 (14,5)

30 (13,6)

4 (10,8)

3 (7,7)

≥ 18‑vuotiaat, n (%)

94 (85,5)

190 (86,4)

33 (89,2)

36 (92,3)

Lähtötilanteen keskiarvo (SD)

56,32 (15,906)

56,53 (15,748)

52,4 (13,42)

48,8 (15,15)

Suht. muutos lähtötilanteesta 28. päivän

LS-keskiarvoon (SE)

1,24 (1,041)

3,66 (0,866)

‑3,46 (2,828)

6,11 (2,929)

Hoitojen ero 28. päivänä [95 % CI] b

2,42 [0,53; 4,31];

P = 0,012 c

9,57 [3,39 15,75];

P = 0,0026 c

CI = luottamusväli; FEV1 = uloshengityksen sekuntitilavuus; ITT = hoitoaikomus (intent to treat) (kaikki potilaat satunnaistettu); P = P-arvo; SD = keskihajonta; SE = keskivirhe; ANCOVA = kovarianssianalyysi.

a ANCOVA jossa hoidon, alueen, iän (16–18-vuotiaat, > 18-vuotiaat) termit ja lähtötilanteen FEV1-prosenttiosuuden viitearvosta ajat kvartaaleina. (Huom.:Tutkimuksessa 204 lisäksi 38 potilasta satunnaistettiin saamaan Quinsair 120 mg -valmistetta kerran vuorokaudessa (≥ 18-vuotiaat, n = 35; ≥ 16 ‑ < 18-vuotiaat, n = 3) ja lisäksi 37 potilasta satunnaistettiin saamaan Quinsair 240 mg -valmistetta kerran vuorokaudessa (≥ 18-vuotiaat, n = 34; ≥ 16 ‑ < 18-vuotiaat, n = 3).)

b LS-menetelmällä laskettu keskimääräinen erotus (Quinsair miinus lumelääke).

c Testattu käyttäen 0,05:n alfaa.


Tutkimus 209 (ydinvaihe) oli satunnaistettu, avoin, vertailuvalmisteella kontrolloitu rinnakkaisryhmä- ja non-inferiority-tutkimus, jossa verrattiin Quinsair-valmistetta inhaloitavaan tobramysiiniliuokseen (TIS) 3 hoitojakson ajan. Kuhunkin hoitojaksoon sisältyi 28 vuorokauden hoito Quinsair 240 mg -valmisteella kahdesti vuorokaudessa tai TIS 300 mg -valmisteella kahdesti vuorokaudessa, minkä jälkeen pidettiin 28 vuorokauden tauko inhaloitavista antibiooteista. Tutkimukseen otettiin aikuisia ja murrosikäisiä (≥ 12 ‑ < 18-vuotiaita, paino ≥ 30 kg) potilaita, joiden FEV1-prosenttiosuus viitearvosta oli 25 % - 85 %. Kaikki potilaat olivat myös saaneet vähintään 3 jaksoa TIS-valmistetta tutkimuksen alkua edeltäneiden 12 kuukauden aikana, mutta kukaan ei ollut saanut sitä tutkimusta välittömästi edeltäneiden 28 vuorokauden aikana. Tutkimuslääkkeen lisäksi potilaat saivat edelleen normaalia hoitoa krooniseen keuhkoinfektioon. Yhteensä 189 potilasta satunnaistettiiin saamaan Quinsair 240 mg -valmistetta kahdesti vuorokaudessa (≥ 18-vuotiaat, n = 170; ≥ 12 ‑ < 18-vuotiaat, n = 19) ja 93 satunnaistettiin saamaan TIS (≥ 18-vuotiaat, n = 84; ≥ 12 ‑ < 18 -vuotiaat, n = 9). Ensisijaisten ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien tulokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Ensisijaisten ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien tulokset vertailuvalmisteella kontrolloidussa Quinsair-valmisteen teho- ja turvallisuustutkimuksessa kystistä fibroosia sairastavilla potilailla

Parametri

Avaintutkimus – Tutkimus 209 (ydinvaihe; ITT)

TIS
300 mg, 2 x vrk

N = 93

Quinsair
240 mg, 2 x vrk

N = 189

Hoitojen eroa

≥ 12 ‑ < 18-vuotiaat, n (%)

9 (9,7)

19 (10,1)*

 

≥ 18‑vuotiaat, n (%)

84 (90,3)

170 (89,9)

 

FEV1 prosenttina viitearvosta

Lähtötilanteen keskiarvo (SD)

53,20 (15,700)

54,78 (17,022)

 

Ensisijainen päätetapahtuma:

FEV1:n suhteellinen muutos

lähtötilanteesta jakson 1 päivään 28

N = 93

0,38 (1,262) b

N = 189

2,24 (1,019) b

LS-keskiarvo [95 % CI]:

1,86 [‑0,66; 4,39] c

Toissijaiset päätetapahtumat:

FEV1:n suhteellinen muutos

lähtötilanteesta jakson 2päivään 28

N = 84

‑0,62 (1,352) b

N = 170

2,35 (1,025) b

LS-keskiarvo [95 % CI]:

2,96 [‑0,03; 5,95]

FEV1:n suhteellinen muutos

lähtötilanteesta jakson 3 päivään 28

N = 83

‑0,09 (1,385) b

N = 166

1,98 (1,049) b

LS-keskiarvo [95 % CI]:

2,07 [‑1,01; 5,15]

Kystistä fibroosia koskevan CFQ-R-kyselylomakkeen hengityselimiä koskevat kysymykset:

muutos lähtötilanteesta jakson 1 päivään 28

N = 91
-1,31 (1,576) b

N = 186
1,88 (1,278) b

LS-keskiarvo [95 % CI]:

3,19 [0,05; 6,32]

P=0,046 e

Mediaaniaika Pseudomonas-bakteereihin vaikuttavien mikrobilääkkeiden antoon

N = 93

110 vrk

N = 189

141 vrk

Riskisuhde (HR) [95 % CI] d:

0,73 [0,53; 1,01]

P = 0,040 c

Mediaaniaika keuhkosairauden pahenemiseen

N = 93

90,5 vrk

N = 189

131 vrk

Riskisuhde (HR) [95 % CI] d:

0,78 [0,57; 1,07]

P = 0,154 c

CI = luottamusväli; FEV1 = uloshengityksen sekuntitilavuus; ITT = hoitoaikomus (intent to treat) (kaikki potilaat satunnaistettu); P = P-arvo; SD = keskihajonta; SE = keskivirhe; TIS = inhaloitava tobramysiiniliuos.

* Huom.: Yksi Quinsair 240 mg kahdesti vuorokaudessa -ryhmään satunnaistettu murrosikäinen ei saanut tutkimuslääkettä.

a Hoitojen ero (Quinsair miinus TIS) tai Quinsair/TIS-riskisuhde.

b LS-keskiarvo (SE).

c Yhdenveroisuus (non-infeoriority) testattiin käyttäen ennalta määritettyä, kiinteää 4 %:n non-inferiority-marginaalia jakson 1 päivänä 28.

d Estimaatit saatiin Coxin suhteellisen vaaran regressiomallista.

e P-arvo määritettiin käyttäen log-rank-testiä.


Potilaat, jotka olivat mukana tutkimuksen 209 (ydinvaihe) loppuun asti, saivat jatkaa valinnaisessa jatkovaiheessa 3 lisäjakson ajan (esim. 28 vrk hoitoa Quinsair 240 mg -valmisteella kahdesti vuorokaudessa, minkä jälkeen 28 vuorokauden tauko hoidosta). Kaikkiaan 88 potilasta sai vähintään 1 annoksen Quinsair-valmistetta tutkimuksessa 209 (jatkovaihe); ydinvaiheessa näistä 32 oli saanut TIS-valmistetta ja 56 Quinsair-valmistetta. Jatkovaiheen aikana FEV1prosenttiosuuden viitearvosta LS-keskiarvon muutos vaihteli välillä 4,83‑1,46 % näiden 3 lisähoitojakson kuluessa. Siinä alaryhmässä, jonka potilaat olivat saaneet TIS-valmistetta ydinjakson ajan ja siirtyneet jatkovaiheessa saamaan Quinsair-valmistetta, FEV1-prosenttiosuuden viitearvosta muutos parempaan päin oli havaittavampi Quinsair-valmisteen käytön aikana kuin TIS-valmisteen käytön aikana (FEV1-prosenttiosuuden viitearvosta LS-keskiarvon muutos TIS-valmistetta käytettäessä vaihteli välillä 0,97‑3,60 % jaksojen 1‑3 ja välillä 4,00‑6,91 % jaksojen 4-6 aikana, jolloin käytettiin Quinsair-valmistetta). Siinä alaryhmässä, jonka potilaat saivat Quinsair-valmistetta sekä ydin- että jatkovaiheiden ajan (t.s. jaksot 1‑6), FEV1-prosenttiosuuden viitearvosta LS-keskiarvon muutos vaihteli välillä 3,6‑4,6 % paitsi jaksossa 6, missä se oli lähellä lähtötilannetta (‑0,15 %). Niiden potilaiden osuus, jotka saivat Quinsair-valmistetta tutkimuksen 209 ydin- ja jatkovaiheiden ajan ja joilla korkein levofloksasiinin MIC-pitoisuus P. aeruginosa -isolaatti ylitti 1 µg/ml, oli samankaltainen hoidon päättyessä jaksojen 1 ja 3 aikana ydinvaiheessa (76,6‑83,3 %) ja hoidon päättyessä jaksojen 4‑6 aikana jatkovaiheessa (77,8‑87,5 %).

Edellä kuvatuissa kliinisissä tutkimuksissa Quinsair-valmisteen antamiseen käytettiin Zirela-lääkesumutinjärjestelmää. In vitro -tutkimuksissa, joissa käytettiin Zirela-lääkesumutinjärjestelmää Quinsair-valmisteen kanssa, on saatu seuraavia lääkkeen annosteluun liittyviä arvoja: aerodynaamisen läpimitan mediaani (pisaroiden kokojakauma): 3,56 mikrometriä (1,51 geometrinen keskihajonta); lääkkeen annostelunopeus: 24,86 mg/minuutti (4,05 keskihajonta, SD) ja lääkkeen kokonaisannostelu: 236,1 mg (7,1 SD).

Pediatriset potilaat

Tutkimuksissa 204, 207 ja 209 FEV1:n prosenttina viitearvosta suhteellinen muutos lähtötilanteesta hoidon päättymiseen jaksossa 1 oli aikuisiin verrattuna suuruudeltaan samankaltainen kystistä fibroosia sairastavilla 51 murrosikäisellä (≥ 12 – < 18-vuotiaat, paino ≥ 30 kg), jotka saivat Quinsair 240 mg -valmistetta kahdesti vuorokaudessa. Tehoa ei arvioitu tutkimukseen 206 osallistuneilla 14:lla kystista fibroosia sairastaneella lapsella (≥ 6 - < 12-vuotiaat) eikä 13:lla kystista fibroosia sairastaneella murrosikäisellä (≥ 12 - < 17 -vuotiaat).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Quinsair-valmisteen käytöstä kystisen fibroosin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatristen potilaiden alaryhmässä potilailla, joilla on P. aeruginosa -keuhkoinfektio/-kolonisaatio (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Levofloksasiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) inhaloimalla tapahtuneen ottamisen jälkeen saavutettiin noin 0,5‑1 tunnin kuluessa annoksesta.

Kun Quinsair 240 mg -valmistetta otetaan toistuvana annosteluna kahdesti päivässä inhaloimalla, levofloksasiinin systeeminen altistus jää noin 50 % pienemmäksi kuin vastaavien annosten systeemisen annon jälkeen havaittu altistus (ks. Taulukko 3). Systeemisessä altistuksessa on havaittu kuitenkin vaihtelevuutta, mikä tarkoittaa sitä, että levofloksasiinin pitoisuus seerumissa Quinsair-valmisteen inhaloinnin jälkeen saattaa joskus olla verrattavissa pitoisuuksiin, joita havaitaan vastaavien annosten systeemisen annon jälkeen.

Taulukko 3: Toistuvina annoksina annetun levofloksasiinin keskimääräisten (SD) farmakokineettisten parametrien vertailu, kun Quinsair-valmistetta on annettu inhalaationa kystistä fibroosia sairastaville potilaille ja kun levofloksasiinia on annettu suun kautta ja laskimoon terveille aikuisille vapaaehtoisille

Farmakokineettinen parametri

Quinsair

Systeeminen levofloksasiini

240 mg, inhalaatio

BID

500 mg, suun kautta

QD*

500 mg IV

QD*

Cmax (μg/ml)

2,4 (1,0)

5,7 (1,4)

6,4 (0,8)

AUC(0‑24) (µg•h/ml)

20,9 (12,5)

47,5 (6,7)

54,6 (11,1)

IV = laskimoon; QD = kerran vuorokaudessa; BID = kahdesti vuorokaudessa
* Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla tehdystä farmakokineettisesta populaatioanalyysista saatu oletettu arvo
** Terveet 18–53-vuotiaat miehet


Kystista fibroosia sairastavilla potilailla havaittiin korkeita levofloksasiinipitoisuuksia ysköksissä sen jälkeen, kun he olivat saaneet Quinsair 240 mg -valmistetta kahdesti vuorokaudessa. Lääkkeen oton jälkeiset keskimääräiset pitoisuudet ysköksissä olivat noin 500‑1 900 µg/ml ja ne olivat noin 400‑1 700 kertaa korkeampia kuin seerumissa havaitut pitoisuudet.

Jakautuminen

Noin 30‑40 % levofloksasiinista sitoutuu seerumin proteiiniin. Levofloksasiinin keskimääräinen jakautumistilavuus seerumissa on noin 250 l, kun Quinsair 240 mg -valmistetta on inhaloitu kahdesti päivässä.

Biotransformaatio

Levofloksasiini metaboloituu hyvin vähäisessä määrin, ja metaboliitit ovat desmetyyli‑levofloksasiini ja levofloksasiini-N‑oksidi. Nämä metaboliitit vastaavat < 5 % annoksesta systeemisen annon jälkeen ja erittyvät virtsaan. Levofloksasiini on stereokemiallisesti vakaa eikä kiraalista inversiota tapahdu.

Eliminaatio

Quinsair-valmisteen inhalaation jälkeen levofloksasiini imeytyy systeemisesti ja eliminoituu samalla tavoin kuin systeemisen annon jälkeen. Oraalisen ja laskimonsisäisen annon jälkeen levofloksasiini eliminoituu suhteellisen hitaasti plasmasta (t1/2: 6–8 tuntia). Quinsair-valmisteen inhalaation jälkeen levofloksasiinin puoliintumisaika on noin 5‑7 tuntia. Eliminaatio tapahtuu pääasiassa munuaisteitse (> 85 % annoksesta oraalisen tai laskimonsisäisen annon jälkeen). Levofloksasiinin keskimääräinen kokonaispuhdistuma 500 mg:n kerta-annoksen systeemisen annon jälkeen oli 175 +/- 29,2 ml/min. Levofloksasiinin puhdistuma (CL/F) kahdesti päivässä otettavan Quinsair 240 mg -valmisteen inhalaation jälkeen on 31,8 +/- 22,4 l/h.

Lineaarisuus

Systeemisen annon jälkeen levofloksasiinilla on lineaarinen famakokinetiikka annosalueella 50‑1 000 mg.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta inhalaationa annetun levofloksasiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Annosta ei kuitenkaan muutettu Quinsair-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, minkä ansiosta niihin voitiin ottaa mukaan potilaat, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 20 ml/min käytettäessä Cockcroft‑Gaultin kaavaa aikuispotilailla ja ≥ 20 ml/min/1,73 m2 käytettäessä Schwartzin kaavaa < 18-vuotiailla potilailla). Tutkimuksissa, joissa levofloksasiinia on annettu systeemisesti, on osoitettu, että munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa levofloksasiinin farmakokinetiikkaan; munuaisten toiminnan heikentyessä (arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min), eliminaatio munuaisten kautta ja munuaispuhdistuma pienenevät ja eliminaation puoliintumisaika pitenee.

Näin ollen Quinsair-annoksia ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Quinsair-valmistetta ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min, ks. kohta Annostus ja antotapa) sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Quinsair-valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Koska levofloksasiini metaboloituu vain vähäisessä määrin maksassa, maksan vajaatoiminnan ei oleteta vaikuttavan sen farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat

Quinsair-valmisteen turvallisuutta ja tehoa < 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Levofloksasiinin farmakokinetiikkaa kahdesti päivässä otettavan Quinsair 240 mg -valmisteen inhalaation jälkeen tutkittiin kystista fibroosia sairastavilla pediatrisilla potilailla, jotka olivat iältään vähintään 12‑vuotiaita ja painoivat ≥ 30 kg. Erään harvaan näytteenottoon perustuvan farmakokineettisen väestömallin avulla määritettiin, että levofloksasiinin pitoisuudet seerumissa olivat vertailukelpoisia pediatristen potilaiden ja aikuispotilaiden välillä 28 vuorokauden hoidon jälkeen. Tutkimuksessa 207 aikuisilla todettiin korkeampia pitoisuuksia ysköksissä verrattuna pediatrisiin potilaisiin; tutkimuksessa 209 havaittiin samanlaisia pitoisuuksia ysköksissä aikuis- ja pediatrisilla potilailla.

Lisäksi tutkimuksessa 206 arvioitiin painoon perustuvien annosten farmakokinetiikkaa kerran vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan levofloksasiinin inhalaation jälkeen kystista fibroosia sairastavilla pediatrisilla potilailla (≥ 6 - < 12-vuotiaat, n = 14 ja ≥ 12 - < 17-vuotiaat, n = 13). Potilaat, jotka painoivat 22 - 30 kg, saivat 180 mg levofloksasiinia/vrk ja yli 30 kg painavat potilaat saivat 240 mg levofloksasiinia/vrk. Painoon perustuva annostusohjelma johti yhdenmukaiseen farmakokineettisen altistukseen seerumissa ja ysköksissä kaikissa tässä tutkimuksessa tarkastelluissa ikäluokissa (7 - 16 -vuotiaat) ja painoluokissa (22 - 61 kg). Seerumin farmakokineettiset altistukset olivat samanlaisia verrattaessa painon mukaan hoidetuilla lapsilla ja ja aikuisilla, jotka saivat Quinsair 240 mg -valmistetta kerran vuorokaudessa. Yskösten farmakokineettinen altistus 7 ‑ 16 -vuotiailla lapsilla oli noin kolmannes aikuisten altistuksesta.

Iäkkäät potilaat (≥ 65 -vuotiaat)

Inhalaationa annetun levofloksasiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä henkilöillä. Systeemisen annon jälkeen levofloksasiinin farmakokinetiikassa ei havaittu merkittäviä eroja nuorten tai vanhempien potilaiden välillä lukuun ottamatta ikään liittyviä laskuja koskevia eroja kreatiinipuhdistumassa.

Sukupuoli

Farmakokineettisissä populaatioanalyyseissä ei todettu sukupuolesta johtuvia eroja levofloksasiinin systeemisessä altistuksessa Quinsair-valmisteen annon jälkeen.

Rotu

Rodun vaikutusta inhalaationa annetun levofloksasiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Systeemisen annon jälkeen rodun vaikutusta levofloksasiinin farmakokinetiikkaan tutkittiin 72 tutkimushenkilöstä saatuihin tietoihin perustuneen kovarianssianalyysin avulla. Tutkimushenkilöistä 48 oli valkoihoista ja 24 ei‑valkoihoista. Tutkimushenkilöiden rotu ei vaikuttanut kokonaispuhdistumaan tai jakautumistilavuuteen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta-annoksen toksisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Fluorokinolonien on osoitettu aiheuttavan artropatiaa kasvuikäisten eläinten painoa kantavissa nivelissä. Samoin kuin muilla fluorokinoloneilla, levofloksasiinillakin ilmeni vaikutusta rustoon (rakkuloita ja onkaloita) rotilla ja koirilla. Nämä löydökset olivat huomattavampia nuorilla eläimillä.

Levofloksasiini ei aiheuttanut geenimutaatioita bakteeri- tai nisäkässoluissa, mutta aiheutti kromosomipoikkeavuuksia kiinanhamsterin keuhkosoluissa in vitro. Näiden vaikutusten voidaan katsoa johtuvan topoisomeraasi II:n estosta. In vivo -testeissä (mikrotumatesti, sisarkromatidin vaihtotesti, suunnittelematon DNA-synteesi, dominantit letaalit testit) ei havaittu viitteitä genotoksisuudesta. Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että levofloksasiinilla oli fototoksista aktiivisuutta vain hyvin suurten annosten jälkeen. Fotomutageenisuustestissä levofloksasiinilla ei ollut mitään genotoksista vaikutusta. Fotokarsinogeenisuustutkimuksessa se vähensi kasvainten kehittymistä.

Levofloksasiini ei heikentänyt hedelmällisyyttä tai lisääntymiskykyä rotilla, ja sen ainoa vaikutus sikiöön oli viivästynyt kehittyminen emoon kohdistuvan toksisuuden vuoksi.

Farmakologista (hengityselinten) turvallisuutta, kerta-annoksen ja toistuvan annoksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viitanneet erityiseen vaaraan ihmisille prekliinisissä tutkimuksissa, joissa levofloksasiinia annettiin inhaloituna.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Magnesiumkloridiheksahydraatti, injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

QUINSAIR sumutinliuos
240 mg 56 kpl (14x4 ampullia) (2955,24 €)

PF-selosteen tieto

Pientiheyspolyeteenistä (LDPE) valmistettu 3 ml:n ampulli.

Quinsair toimitetaan 28 vrk:n hoitoon tarkoitettuna pakkauksena sisältäen pahvisen sisäpakkauksen, jossa on 56 (14 pussia, joissa kussakin 4) ampullia tai 4 vrk:n hoitoon tarkoitettuna pakkauksena sisältäen pahvisen sisäpakkauksen, jossa on 8 (2 pussia, joissa kummassakin 4) ampullia. Ulkopakkauksessa on myös yksi Zirela-lääkesumutin, joka on pakattu omaan pahvikoteloonsa valmistajan laatimien käyttöohjeiden kanssa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, vaaleankeltainen liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Vain kertakäyttöön. Kun ampulli on avattu, sen sisältö on käytettävä välittömästi. Käyttämätön valmiste on hävitettävä.

Quinsair annetaan inhalaationa 5 minuutin aikana käyttäen Quinsair-valmisteelle erityisesti tarkoitettua Zirela-lääkesumutinta ja Zirela-aerosoligeneraattoria, joka on liitetty eBase-ohjaimeen tai eFlow rapid -ohjausyksikköön (ks. kohta Annostus ja antotapa). Quinsair-valmistetta ei saa käyttää minkään muun tyyppisen sumuttimen tai aerosoligeneraattorin kanssa.

Peruskäyttöohjeet on esitetty alla. Tarkemmat käyttöohjeet löytyvät pakkausselosteesta ja laitteen valmistajan toimittamista käyttöohjeista.

Purista yhden ampullin kaikki sisältö Zirela-lääkesumuttimen säiliöön. Sulje lääkesäiliö kohdistamalla korkissa olevat kielekkeet säiliön rakoihin. Paina korkki alas ja käännä sitä myötäpäivään niin pitkälle, kuin se menee. Pyydä potilasta istumaan mukavassa, pystysuorassa asennossa. Pidä sumutinta vaakasuorassa asennossa, paina ohjaimen ON/OFF-painiketta ja pidä se alhaalla muutaman sekunnin ajan. Ohjaimesta kuuluu yksi äänimerkki, ja toimintatilan valo muuttuu vihreäksi. Muutaman sekunnin kuluttua aerosolisumua alkaa virrata Zirela-lääkesumuttimen aerosolikammioon. Pidä sumutin edelleen vaakasuorassa ja vie suukappale potilaan suuhun; varmista, että hän asettaa huulensa tiiviisti sen ympärille. Pyydä potilasta jatkamaan sisään- ja uloshengittämistä, kunnes hoito on päättynyt. Hoitokerran päätyttyä ohjaimesta kuuluu kaksi äänimerkkiä. Irrota ohjaimen liitäntä ja poista Zirela-lääkesumutin puhdistusta ja desinfiointia varten.

Älä laita Zirela-lääkesumuttimeen mitään muita lääkevalmisteita.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Korvattavuus

QUINSAIR sumutinliuos
240 mg 56 kpl

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Levofloksasiini-sumutinliuos: Kystiseen fibroosiin liittyvän kroonisen keuhkoinfektion hoito erityisin edellytyksin (385).

ATC-koodi

J01MA12

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

01.09.2020

Yhteystiedot

Chiesi Pharma AB
Klara Norra Kyrkogata 34
111 22 Stockholm
Sverige

(+46) 8 753 35 20
www.chiesi.fi
infonordic@chiesi.com