VEMLIDY tabletti, kalvopäällysteinen 25 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää tenofoviirialafenamidifumaraattia määrän, joka vastaa 25 mg tenofoviirialafenamidia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 95 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Vemlidy on tarkoitettu aikuisten ja vähintään 6 vuoden ikäisten ja vähintään 25 kg:n painoisten pediatristen potilaiden kroonisen hepatiitti B:n hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion ja/tai kroonisen hepatiitti B-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa aloittaa kroonisen hepatiitti B:n hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Aikuiset ja vähintään 6 vuoden ikäiset ja vähintään 25 kg:n painoiset pediatriset potilaat: yksi tabletti kerran vuorokaudessa.

Hoidon lopettaminen
Hoidon lopettamista voidaan harkita seuraavasti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet):

• HBeAg‑positiivisia potilaita, joilla ei ole kirroosia, on hoidettava vähintään 6–12 kuukauden ajan HBe-serokonversion (HBeAg:n häviäminen ja HBV‑DNA:n häviäminen HBe-vasta-aineen havaitsemisen yhteydessä) vahvistumisen jälkeen tai HBs-serokonversioon saakka tai kunnes teho heikkenee (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hoidon lopettamisen jälkeen suositellaan säännöllistä uudelleenarviointia virologisen relapsin havaitsemiseksi.
• HBeAg‑negatiivisia potilaita, joilla ei ole kirroosia, on hoidettava vähintään HBs-serokonversioon saakka tai kunnes saadaan näyttöä tehon heikkenemisestä. Jos hoito jatkuu yli kaksi vuotta, säännöllinen uudelleenarviointi on suositeltavaa, jotta varmistetaan, että valitun hoidon jatkaminen soveltuu edelleen potilaalle.

Annoksen ottamatta jääminen
Jos annos jää ottamatta eikä normaalista ottamisajankohdasta ole kulunut yli 18 tuntia, potilaan on otettava tätä lääkevalmistetta mahdollisimman pian ja palattava sitten normaaliin annostusaikatauluun. Jos normaalista ottamisajankohdasta on kulunut yli 18 tuntia, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen on palattava normaaliin annostusaikatauluun.

Jos potilas oksentaa tunnin sisällä lääkkeen ottamisesta, hänen on otettava uusi tabletti. Jos potilas oksentaa yli tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa uutta tablettia.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Tämän lääkevalmisteen annosta ei tarvitse muuttaa 65-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Tämän lääkevalmisteen annosta ei tarvitse muuttaa aikuisilla tai nuorilla (vähintään 12-vuotiailla ja vähintään 35 kg:n painoisilla), joiden kreatiniinipuhdistuman (CrCl) arvioidaan olevan ≥ 15 ml/min, tai hemodialyysihoitoa saavilla potilailla, joiden CrCl on < 15 ml/min.

Hemodialyysihoitopäivinä tämä lääkevalmiste annetaan hemodialyysihoidon jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaille, joiden CrCl on < 15 ml/min ja jotka eivät saa hemodialyysihoitoa, ei voida antaa annossuosituksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tietoja ei ole saatavilla annossuositusten antamiseksi alle 12-vuotiaille ja alle 35 kg painaville lapsille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta.

Heikentynyt maksan toiminta
Tämän lääkevalmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Vemlidy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten tai alle 25 kg:n painoisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta. Kalvopäällysteiset Vemlidy-tabletit on otettava aterian yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Hepatiitti B ‑viruksen (HBV) tarttuminen

Potilaille on kerrottava, että tämä lääkevalmiste ei estä hepatiitti B ‑viruksen tartunnan riskiä sukupuoliteitse tai kontaminoituneen veren välityksellä. Asianmukaisia varotoimia on edelleen käytettävä.

Potilaat, joilla on dekompensoitunut maksasairaus

Tenofoviirialafenamidin turvallisuudesta ja tehosta on vain vähän tietoa sellaisten HBV‑infektiopotilaiden hoidossa, joilla on dekompensoitunut maksasairaus ja joiden Child-Pugh-Turcotte (CPT) ‑pistemäärä on > 9 (eli luokka C). Näillä potilailla saattaa olla suurentunut vakavien maksaan tai munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten riski. Tästä syystä tämän potilasryhmän hepatobiliaarisia ja renaalisia parametreja on seurattava tarkasti (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Hepatiitin paheneminen

Pahenemisvaiheet hoidon aikana
Kroonisen hepatiitti B:n spontaani paheneminen on suhteellisen yleistä, ja sille on tunnusomaista seerumin alaniiniaminotransferaasiarvon (ALAT) tilapäinen suureneminen. Viruslääkehoidon aloittamisen jälkeen osalla potilaista seerumin ALAT saattaa suurentua. Niiden potilaiden kohdalla, joilla on kompensoitunut maksasairaus, tämä seerumin ALAT-arvon suureneminen ei yleensä liity seerumin bilirubiinipitoisuuksien suurenemiseen tai maksan dekompensaatioon. Kirroosipotilaiden maksan dekompensaatioriski saattaa olla suurempi hepatiitin pahenemisen jälkeen, ja siksi heitä on seurattava tarkasti hoidon aikana.

Pahenemisvaiheet hoidon lopettamisen jälkeen
Hepatiitti B ‑hoidon lopettaneiden potilaiden hepatiitin akuutista pahenemisesta on saatu ilmoituksia, yleensä plasman HBV-DNA-pitoisuuksien suurenemisen yhteydessä. Suurin osa tapauksista on itsestään rajoittuvia, mutta vaikeita pahenemisia, myös kuolemaan johtavia tapauksia, voi ilmetä hepatiitti B ‑hoidon lopettamisen jälkeen. Maksan toimintaa on seurattava säännöllisin väliajoin sekä kliinisesti että laboratorioseurannassa vähintään kuuden kuukauden ajan hepatiitti B ‑hoidon lopettamisen jälkeen. Tarvittaessa hepatiitti B ‑hoidon uudelleenaloittaminen saattaa olla aiheellista.

Jos potilaalla on pitkälle edennyt maksasairaus tai kirroosi, hoidon lopettamista ei suositella, koska hoidon jälkeinen hepatiitin paheneminen saattaa johtaa maksan dekompensaatioon. Maksasairauden pahenemisvaiheet ovat erityisen vakavia ja johtavat joskus kuolemaan potilailla, joilla on dekompensoitunut maksasairaus.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min
Tenofoviirialafenamidin käyttö kerran vuorokaudessa potilaille, joiden CrCl on ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min, perustuu viikon 96 tietoihin avoimesta kliinisestä tutkimuksesta, jossa tutkittiin toisesta viruslääkehoidosta tenofoviirialafenamidiin vaihtamisen tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on hepatiitti B -infektio ja joilla on saavutettu virologinen suppressio (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Tenofoviirialafenamidin turvallisuudesta ja tehosta on hyvin vähän tietoa sellaisten HBV-infektiopotilaiden hoidossa, joiden CrCl on < 15 ml/min ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa (ks. kohdat Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Tämän lääkevalmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joiden CrCl on < 15 ml/min ja jotka eivät saa hemodialyysihoitoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaistoksisuus

Tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä on myyntiluvan myöntämisen jälkeen raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta ja proksimaalinen tubulopatia. Mahdollista munuaistoksisuusriskiä, joka johtuu pitkäaikaisesta altistumisesta pienille tenofoviiripitoisuuksille tenofoviirialafenamidin annostelun vuoksi, ei voida sulkea pois (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On suositeltavaa, että kaikkien potilaiden munuaisten toiminta arvioidaan ennen tätä hoitoa tai tätä hoitoa aloitettaessa ja että kaikkien potilaiden munuaisten toimintaa myös seurataan hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. Jos potilaan munuaisten toiminta heikkenee kliinisesti merkittävästi tai ilmenee proksimaalisen tubulopatian merkkejä, tällä lääkevalmisteella annettavan hoidon lopettamista on harkittava.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti sekä hepatiitti B- että hepatiitti C- tai hepatiitti D ‑virusinfektio

Tenofoviirialafenamidin turvallisuudesta ja tehosta ei ole tietoa sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on samanaikaisesti hepatiitti C- tai hepatiitti D ‑virusinfektio (HCV- tai HDV-infektio). Ohjeita samanaikaisesta käytöstä HCV-infektion hoidossa on noudatettava (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen HBV- ja ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV-infektio)

HIV-vasta-ainetestausta on tarjottava kaikille HBV‑infektiopotilaille, joiden HIV‑1-infektiostatusta ei tiedetä ennen tällä lääkevalmisteella annettavan hoidon aloittamista. Jos potilaalla on samanaikaisesti HBV- ja HIV-infektio, Vemlidy-valmistetta on annettava samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa, jotta potilas saa varmasti asianmukaista HIV-hoitoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa

Tätä lääkevalmistetta ei saa antaa samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, tenofoviiridisoproksiilia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Tätä lääkevalmistetta ei suositella annettavaksi samanaikaisesti tiettyjen kouristuslääkkeiden (kuten karbamatsepiinin, okskarbatsepiinin, fenobarbitaalin tai fenytoiinin), mykobakteerilääkkeiden (kuten rifampisiinin, rifabutiinin tai rifapentiinin) tai mäkikuisman kanssa, koska ne kaikki indusoivat P‑glykoproteiinia (P‑gp) ja voivat pienentää tenofoviirialafenamidin pitoisuutta plasmassa.

Tämän lääkevalmisteen samanaikainen käyttö voimakkaiden P‑gp:n estäjien (kuten itrakonatsolin ja ketokonatsolin) kanssa voi suurentaa tenofoviirialafenamidin pitoisuutta plasmassa. Samanaikaista käyttöä ei suositella.

Pediatriset potilaat

Joillakin vähintään 6 vuoden ikäisillä ja vähintään 25 kg:n painoisilla pediatrisilla potilailla, jotka saivat tenofoviirialafenamidia 48 viikon ajan (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka), on havaittu luuntiheyden pienenemistä lannerangassa ja koko kehon alueella (luuntiheys pieneni ≥ 4 %). Kasvavassa luussa tapahtuvien luuntiheyden muutosten pitkäaikaisvaikutuksista, mukaan lukien murtumariski, ei ole varmuutta. Hoidonaikaista seurantaa koskevien päätösten tekemiseen suositellaan moniammatillista lähestymistapaa.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Tätä lääkevalmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti tenofoviiridisoproksiilia, tenofoviirialafenamidia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Lääkevalmisteet, jotka voivat vaikuttaa tenofoviirialafenamidiin

Tenofoviirialafenamidia kuljettavat P‑gp ja rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP). P‑gp:tä indusoivien lääkevalmisteiden (kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin tai mäkikuisman) odotetaan pienentävän tenofoviirialafenamidipitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa aiheuttaa Vemlidy-valmisteen hoitovaikutuksen häviämisen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä tenofoviirialafenamidin kanssa ei suositella.

Tenofoviirialafenamidin samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät P‑gp:tä ja BCRP:tä, saattaa suurentaa tenofoviirialafenamidipitoisuuksia plasmassa. Tenofoviirialafenamidia ei suositella annettavaksi samanaikaisesti voimakkaiden P‑gp:n estäjien kanssa.

Tenofoviirialafenamidi on OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatti in vitro. OATP1B1:n ja/tai OATP1B3:n aktiivisuus saattaa vaikuttaa tenofoviirialafenamidin jakautumiseen elimistössä.

Tenofoviirialafenamidin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Tenofoviirialafenamidi ei ole CYP 1A2:n, CYP 2B6:n, CYP 2C8:n, CYP 2C9:n, CYP 2C19:n tai CYP 2D6:n estäjä in vitro. Se ei ole CYP 3A:n estäjä tai induktori in vivo.

Tenofoviirialafenamidi ei ole ihmisen uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UGT) 1A1:n estäjä in vitro. Ei tiedetä, onko tenofoviirialafenamidi muiden UGT-entsyymien estäjä.

Vemlidy-valmisteeseen ja mahdollisiin muihin samanaikaisesti käytettäviin lääkevalmisteisiin liittyvistä yhteisvaikutuksia koskevista tiedoista on esitetty yhteenveto taulukossa 1 (suureneminen ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”, kaksi kertaa vuorokaudessa ”b.i.d.”, kerta-annos ”s.d.”, kerran vuorokaudessa ”q.d.”). Kuvatut yhteisvaikutukset perustuvat tenofoviirialafenamidilla tehtyihin tutkimuksiin tai ovat mahdollisia yhteisvaikutuksia, joita voi ilmetä Vemlidy-valmisteen käytön yhteydessä.

Taulukko 1: Vemlidy-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

^a Kaikki yhteisvaikutustutkimukset on tehty terveillä vapaaehtoisilla.
^b Kaikki Ei vaikutusta ‑rajat ovat 70–143 %.
^c Tutkimuksessa käytettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin kiinteäannoksista yhdistelmätablettia.
^d Herkkä CYP 3A4:n substraatti.
^e Tutkimuksessa käytettiin elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin kiinteäannoksista yhdistelmätablettia.
^f Tutkimuksessa käytettiin emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirialafenamidin kiinteäannoksista yhdistelmätablettia.
^g Sofosbuviirin vallitseva nukleosidinen metaboliitti verenkierrossa.
^h Tutkimuksessa käytettiin tenofoviirialafenamidia (40 mg) ja emtrisitabiinia (200 mg).
ⁱ Tutkimus tehtiin käyttäen 100 mg:n lisäannosta voksilapreviiria, jotta saavutettaisiin HCV-infektiopotilailla odotettavissa olevat voksilapreviirialtistukset.

Raskaus

Kohtalaisen laajat tiedot (300 – 1 000 raskaudesta) tenofoviirialafenamidin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tenofoviirialafenamidin käyttöä raskauden aikana voi harkita, jos hoito on tarpeen.

Imetys

Julkaistujen tietojen perusteella tenofoviirialafenamidi ja tenofoviiri erittyvät ihmisen rintamaitoon pieninä pitoisuuksina naisilla, joille on annettu tenofoviirialafenamidia. Ei ole riittävästi tietoja tenofoviirin vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi tenofoviirialafenamidia ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Tietoja tenofoviirialafenamidin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu, että tenofoviirialafenamidilla olisi haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Vemlidy-valmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että huimausta on raportoitu esiintyneen tenofoviirialafenamidihoidon aikana.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusten arviointi perustuu kliinisiin tutkimustietoihin ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen kerättyihin tietoihin. Kahdesta vaiheen 3 kontrolloidusta tutkimuksesta (GS‑US-320-0108 eli tutkimus 108 ja GS-US-320-0110 eli tutkimus 110) saaduissa yhdistetyissä turvallisuustiedoissa useimmin raportoituja haittavaikutuksia viikon 96 analyysissä olivat päänsärky (12 %), pahoinvointi (6 %) ja väsymys (6 %). Viikon 96 jälkeen potilaat joko jatkoivat alkuperäistä sokkoutettua hoitoaan viikkoon 144 asti tai saivat avointa tenofoviirialafenamidihoitoa.

Tenofoviiralafenamidin turvallisuusprofiili tutkittavilla, joilla oli saavutettu virologinen suppressio ja jotka olivat vaihtaneet tenofoviiridisoproksiilista tenofoviirialafenamidiin, oli samanlainen tutkimuksessa 108, tutkimuksessa 110 ja kontrolloidussa vaiheen 3 tutkimuksessa GS-US-320-4018 (tutkimus 4018). Näissä tutkimuksissa havaittiin lipidiarvojen muutoksia laboratoriokokeissa tenofoviiridisoproksiilista tenofoviirialafenamidiin vaihtamisen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu tenofoviirialafenamidin käytön yhteydessä potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B (taulukko 2). Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan viikon 96 analyysin perusteella. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) tai melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100).

Taulukko 2:Tenofoviirialafenamidin käytön yhteydessä havaitut haittavaikutukset

1 Haittavaikutus todettiin tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.

Avoimessa vaiheen 2 tutkimuksessa (GS-US-320-4035 eli tutkimus 4035), jossa arvioitiin toisesta viruslääkehoidosta tenofoviirialafenamidiin vaihtamisen tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli HBV‑infektio ja joilla oli saavutettu virologinen suppressio, havaittiin paastotilan kokonaiskolesterolin, suoraan mitatun LDL-kolesterolin, HDL-kolesterolin ja triglyseridien arvojen mediaanien vähäistä suurenemista lähtötilanteesta viikkoon 96 mennessä potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (osa A, kohortti 1), ja potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (osa B). Nämä muutokset vastasivat tutkimuksissa 108 ja 110 havaittuja muutoksia. Vähäistä kokonaiskolesterolin, LDL:n ja triglyseridien arvojen mediaanien pienenemistä havaittiin potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaistauti (ESRD) ja jotka saivat hemodialyysihoitoa osassa A, kohortissa 2, kun taas vähäistä HDL-arvojen mediaanien suurenemista havaittiin lähtötilanteesta viikkoon 96 asti. Kokonaiskolesterolin ja HDL:n välisen suhteen lähtötilanteesta viikkoon 96 mennessä todetun muutoksen mediaani (Q1, Q3) oli 0,1 (‑0,4, 0,4) ryhmässä, jossa potilailla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, ‑0,4 (‑0,8, ‑0,1) tutkittavilla, joilla oli loppuvaiheen munuaistauti (ESRD) ja jotka saivat hemodialyysihoitoa, ja 0,1 (‑0,2, 0,4) potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta.

Metaboliset muuttujat
Hoidon aikana potilaan paino saattaa nousta ja veren lipidi- ja glukoosipitoisuudet saattavat suurentua.

Erityisryhmät

Tutkimuksessa 4035, johon osallistuu potilaita, joilla on saavutettu virologinen suppressio ja joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR Cockcroft-Gaultin menetelmällä 15–59 ml/min; osa A, kohortti 1, N = 78), loppuvaiheen munuaistauti (ESRD) (eGFR < 15 ml/min) ja hemodialyysihoito (osa A, kohortti 2, N = 15) ja/tai kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child-Pugh-luokka B tai C seulonnassa tai aiemmin todettu; osa B, N = 31) ja jotka vaihtoivat toisesta viruslääkehoidosta tenofoviirialafenamidiin, ei havaittu muita tenofoviirialafenamidiin liittyviä haittavaikutuksia viikon 96 loppuun mennessä.

Pediatriset potilaat

Tenofoviirialafenamidin turvallisuutta arvioitiin 24 viikon pituisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa GS‑US‑320‑1092 (tutkimus 1092). Tutkimukseen osallistui 88 pediatrista potilasta, joilla oli hepatiitti B ‑infektio ja joista osa oli aiemmin hoitamattomia ja osa oli saanut aiempaa hoitoa. Potilaat olivat 12 – < 18-vuotiaita ja painoivat ≥ 35 kg (tenofoviirialafenamidiryhmän N = 47, lumeryhmän N = 23) tai 6 – < 12-vuotiaita ja painoivat ≥ 25 kg (tenofoviirialafenamidiryhmän N = 12, lumeryhmän N = 6).Kaksoissokkoutetun vaiheen jälkeen potilaat siirtyivät saamaan tenofoviirialafenamidia avoimessa asetelmassa viikon 24 kohdalla. Tenofoviirialafenamidin turvallisuusprofiili pediatrisilla potilailla oli verrattavissa aikuisilla havaittuun turvallisuusprofiiliin. Joillakin vähintään 6 vuoden ikäisillä ja vähintään 25 kg:n painoisilla pediatrisilla potilailla, jotka saivat tenofoviirialafenamidia enintään 48 viikon ajan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka), on havaittu luuntiheyden pienenemistä lannerangassa ja koko kehon alueella (luuntiheys pieneni ≥ 4 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilasta täytyy seurata myrkytysoireiden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tenofoviirialafenamidin yliannostuksen hoitoon kuuluvat yleinen tukihoito, kuten peruselintoimintojen seuranta, ja potilaan kliinisen tilan seuranta.

Tenofoviiri poistuu tehokkaasti hemodialyysissä, ja sen poistumiskerroin on noin 54 %. Ei tiedetä, voidaanko tenofoviiri poistaa peritoneaalidialyysissä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, käänteiskopioijaentsyymin estäjät, nukleosidi- ja nukleotidirakenteiset, ATC-koodi: J05AF13.

Vaikutusmekanismi

Tenofoviirialafenamidi on tenofoviirin fosfonoamidaattiaihiolääke (2’‑deoksiadenosiinimonofosfaattianalogi). Tenofoviirialafenamidi siirtyy primaareihin maksasoluihin passiivisen diffuusion ja maksan kuljettajaproteiinien OATP1B1 ja OATP1B3 avulla. Tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu ensisijaisesti tenofoviiriksi karboksyyliesteraasi-1:n vaikutuksesta primaareissa maksasoluissa. Seuraavaksi solunsisäinen tenofoviiri fosforyloituu farmakologisesti aktiiviseksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi. Tenofoviiridifosfaatti estää HB­viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HBV:n käänteiskopioijaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen.

Tenofoviiri vaikuttaa spesifisesti HBV:hen ja HIV:hen (HIV‑1 ja HIV‑2). Tenofoviiridifosfaatti on nisäkkään DNA-polymeraasien, kuten mitokondrio-DNA-polymeraasin γ, heikko estäjä eikä mitokondriaalisesta toksisuudesta in vitro ole näyttöä useiden määritysten, mukaan lukien mitokondrio-DNA-analyysien, perusteella.

Antiviraalinen aktiivisuus

Tenofoviirialafenamidin antiviraalista aktiivisuutta arvioitiin HepG2-soluissa genotyyppejä A–H edustavien HBV:n kliinisten isolaattien paneelia vastaan. Tenofoviirialafenamidin EC₅₀-arvot (50 %:iin tutkittavista tehoava pitoisuus) olivat alueella 34,7–134,4 nM, ja EC₅₀-kokonaiskeskiarvo oli 86,6 nM. CC₅₀ (50 %:n sytotoksinen pitoisuus) HepG2-soluissa oli > 44 400 nM.

Resistenssi

Tenofoviirialafenamidia saaneilla potilailla tehtiin sekvenssianalyysi pareiksi järjestetyistä lähtötilanteen ja hoidon aikaisista HBV-isolaateista niiden potilaiden osalta, joilla todettiin virologisen vasteen menettäminen (2 peräkkäistä käyntiä, jolloin HBV‑DNA oli ≥ 69 IU/ml sen jälkeen, kun se oli ollut < 69 IU/ml, tai HBV‑DNA-arvon suureneminen vähintään 1,0 log₁₀ nadiiriin nähden), tai niiden potilaiden osalta, joiden HBV‑DNA oli ≥ 69 IU/ml viikon 48 tai viikon 96 kohdalla, tai hoidon ennenaikaisen keskeyttämisen yhteydessä viikon 24 kohdalla tai sen jälkeen.

Yhdistetyssä analyysissä, joka tehtiin tenofoviirialafenamidia tutkimuksissa 108 ja 110 saaneilla potilailla, viikon 48 (N = 20) ja viikon 96 (N = 72) kohdalla ei havaittu tenofoviirialafenamidin resistenssiin liittyviä aminohapposubstituutioita näissä isolaateissa (genotyyppi- ja fenotyyppianalyyseissä).

Yhdellä niistä tenofoviirialafenamidi-tenofoviirialafenamidiryhmän potilaista, joilla oli saavutettu virologinen suppressio ja jotka olivat vaihtaneet tenofoviiridisoproksiilihoidosta tenofoviirialafenamidihoitoon tutkimuksessa 4018, ilmeni 96 viikkoa kestäneen tenofoviirialafenamidihoidon aikana yksittäinen virologinen poikkeama (yksi käynti, jolloin HBV-DNA oli ≥ 69 IU/ml), ja yhdellä tenofoviiridisoproksiili-tenofoviirialafenamidiryhmän potilaista ilmeni virologisen vasteen menettäminen. 96 viikkoa kestäneen hoidon aikana ei havaittu tenofoviirialafenamidi- tai tenofoviiridisoproksiiliresistenssiin liittyviä HBV-aminohapposubstituutioita.

Pediatrisessa tutkimuksessa 1092 kolmekymmentä12 – < 18-vuotiasta potilasta ja yhdeksän 6 – < 12-vuotiasta potilasta, jotka saivat tenofoviirialafenamidia, soveltui resistenssianalyysiin viikolla 24. 24 viikkoa kestäneen hoidon aikana ei havaittu tenofoviirialafenamidiresistenssiin liittyviä HBV-aminohapposubstituutioita. Viikolla 48 kolmekymmentäyksi12 – < 18-vuotiasta potilasta ja kaksitoista 6 – < 12-vuotiasta potilasta soveltui resistenssianalyysiin (tenofoviirialafenamidi- ja lumeryhmä yhdistyivät tenofoviirialafenamidiryhmäksi viikolla 24). 48 viikkoa kestäneen hoidon aikana ei havaittu tenofoviirialafenamidiresistenssiin liittyviä HBV-aminohapposubstituutioita.

Ristiresistenssi
Tenofoviirialafenamidin antiviraalista aktiivisuutta arvioitiin sellaista isolaattipaneelia vastaan, joka sisälsi nukleosidisen (nukleotidisen) käänteiskopioijaentsyymin estäjän mutaatioita HepG2-soluissa. HBV-isolaatit, jotka ilmensivät lamivudiiniresistenssiin liittyviä rtV173L‑, rtL180M- ja rtM204V/I-substituutioita, säilyivät herkkinä tenofoviirialafenamidille (< 2‑kertainen muutos EC₅₀-arvossa). HBV-isolaatit, jotka ilmensivät entekaviiriresistenssiin liittyviä rtL180M‑, rtM204V- ja rtT184G‑, rtS202G- tai rtM250V-substituutioita, säilyivät herkkinä tenofoviirialafenamidille. HBV-isolaatit, jotka ilmensivät adefoviiriresistenssiin liittyviä yksittäisiä rtA181T‑, rtA181V- tai rtN236T-substituutioita, säilyivät herkkinä tenofoviirialafenamidille. HBV-isolaatissa, joka ilmensi rtA181V- ja rtN236T-substituutiota, havaittiin kuitenkin pienentynyt herkkyys tenofoviirialafenamidille (3,7‑kertainen muutos EC₅₀-arvossa). Näiden substituutioiden kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Kliiniset tiedot

Tenofoviirialafenamidin teho ja turvallisuus kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden hoidossa perustuu 48 ja 96 viikon tietoihin kahdesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, aktiivikontrolloidusta tutkimuksesta (tutkimus 108 ja tutkimus 110). Tenofoviirialafenamidin turvallisuutta tukevat myös tutkimusten 108 ja 110 yhdistetyt tiedot potilaista, jotka jatkoivat sokkoutettua hoitoa viikosta 96 viikkoon 144, sekä potilaista, jotka osallistuivat tutkimusten 108 ja 110 avoimeen vaiheeseen viikosta 96 viikkoon 144 (360 potilasta jatkoi tenofoviirialafenamidihoitoa; 180 potilasta vaihtoi tenofoviiridisoproksiilista tenofoviirialafenamidiin viikon 96 kohdalla).

Tutkimuksessa 108 HBeAg‑negatiiviset aiemmin hoitamattomat ja hoitoa saaneet potilaat, joilla oli kompensoitunut maksan toiminta, satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan tenofoviirialafenamidia (25 mg, N = 285) kerran vuorokaudessa tai tenofoviiridisoproksiilia (245 mg, N = 140) kerran vuorokaudessa. Keskimääräinen ikä oli 46 vuotta, 61 % oli miehiä, 72 % oli aasialaisia, 25 % oli valkoihoisia ja 2 % (8 potilasta) oli mustaihoisia. 24 %:lla oli genotyypin B HBV, 38 %:lla oli genotyypin C HBV ja 31 %:lla oli genotyypin D HBV. Potilaista 21 % oli saanut hoitoa aiemmin (aiempi hoito suun kautta otettavilla viruslääkkeillä, mukaan lukien entekaviiri (N = 41), lamivudiini (N = 42), tenofoviiridisoproksiili (N = 21) tai muu (N = 18)). Lähtötilanteessa plasman keskimääräinen HBV-DNA oli 5,8 log₁₀ IU/ml, seerumin keskimääräinen ALAT oli 94 U/l, ja 9 %:lla potilaista oli ollut kirroosi.

Tutkimuksessa 110 HBeAg‑positiiviset aiemmin hoitamattomat ja hoitoa saaneet potilaat, joilla oli kompensoitunut maksan toiminta, satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan tenofoviirialafenamidia (25 mg, N = 581) kerran vuorokaudessa tai tenofoviiridisoproksiilia (245 mg, N = 292) kerran vuorokaudessa. Keskimääräinen ikä oli 38 vuotta, 64 % oli miehiä, 82 % oli aasialaisia, 17 % oli valkoihoisia ja < 1 % (5 potilasta) oli mustaihoisia. 17 %:lla oli genotyypin B HBV, 52 %:lla genotyypin C HBV ja 23 %:lla oli genotyypin D HBV. Potilaista 26 % oli saanut hoitoa aiemmin (aiempi hoito suun kautta otettavilla viruslääkkeillä, mukaan lukien adefoviiri (N = 42), entekaviiri (N = 117), lamivudiini (N = 84), telbivudiini (N = 25), tenofoviiridisoproksiili (N = 70) tai muu (N = 17)). Lähtötilanteessa plasman keskimääräinen HBV-DNA oli 7,6 log₁₀ IU/ml, seerumin keskimääräinen ALAT oli 120 U/l, ja 7 %:lla potilaista oli ollut kirroosi.

Ensisijainen tehon päätemuuttuja molemmissa tutkimuksissa oli niiden potilaiden osuus, joiden plasman HBV-DNA-arvot olivat alle 29 IU/ml viikon 48 kohdalla. Tenofoviirialafenamidi oli tenofoviiridisoproksiiliin verrattuna vähintään samanveroinen, koska sillä saavutettiin HBV-DNA-arvo alle 29 IU/ml, joka oli vähintään samanveroisuudelle asetettu kriteeri. Tutkimuksen 108 ja tutkimuksen 110 hoitotulokset viikkoon 48 mennessä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.

Taulukko 3: HBV-DNA:han liittyvää tehoa mittaavat parametrit viikolla 48^a

N/A = ei oleellinen
TDF = tenofoviiridisoproksiili
TAF = tenofoviirialafenamidi
^a Puuttuva analyysitulos katsotaan hoidon epäonnistumiseksi.
^b Korjattu lähtötilanteen plasman HBV-DNA-luokkien ja suun kautta otettavan antiviraalisen hoidon statuksen osituksen suhteen.
^c Aiemmin hoitamattomat potilaat saivat mitä tahansa suun kautta otettavaa antiviraalista nukleosidi- tai nukleotidianalogihoitoa, kuten tenofoviiridisoproksiilia tai tenofoviirialafenamidia, < 12 viikkoa.
^d Sisältää potilaat, jotka lopettivat tutkimuslääkkeen käytön jonkin muun syyn kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puuttumisen tai häviämisen vuoksi, esim. peruuttivat suostumuksensa tai katosivat seurannasta.

Taulukko 4: Muut tehoa mittaavat parametrit viikolla 48^a

N/A = ei oleellinen
TDF = tenofoviiridisoproksiili
TAF = tenofoviirialafenamidi
^a Puuttuva analyysitulos katsotaan hoidon epäonnistumiseksi.
^b ALAT-arvon normaalistumisen analysointiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, joiden ALAT oli lähtötilanteessa keskuslaboratorion viitearvojen ylärajan yläpuolella. ALAT-arvon keskuslaboratorion viitearvojen yläraja on seuraava: 18–< 69-vuotiaat miehet ≤ 43 U/l ja ≥ 69-vuotiaat miehet ≤ 35 U/l; 18–< 69-vuotiaat naiset ≤ 34 U/l ja ≥ 69-vuotiaat naiset ≤ 32 U/l.
^c ALAT-arvon normaalistumisen analysointiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, joiden ALAT oli lähtötilanteessa AASLD:n (American Association of the Study of Liver Diseases) vuoden 2016 kriteerien viitearvojen ylärajan yläpuolella (miehet > 30 U/l ja naiset > 19 U/l).
^d Serologisessa analyysissä käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, jotka olivat antigeenin (HBeAg) suhteen positiivisia ja vasta-aineiden (HBeAb) suhteen negatiivisia tai joiden lähtötilanteen tiedot puuttuivat.

Kokemukset viikon 48 jälkeen tutkimuksessa 108 ja tutkimuksessa 110
Viikolla 96 sekä virussuppressio että biokemialliset ja serologiset vasteet säilyivät, kun tenofoviirialafenamidihoitoa jatkettiin (ks. taulukko 5).

Taulukko 5: HBV-DNA:han liittyvät ja muut tehoa mittaavat parametrit viikolla 96^a

N/A = ei oleellinen
TDF = tenofoviiridisoproksiili
TAF = tenofoviirialafenamidi
^a Puuttuva analyysitulos katsotaan hoidon epäonnistumiseksi.
^b Aiemmin hoitamattomat potilaat saivat mitä tahansa suun kautta otettavaa antiviraalista nukleosidi- tai nukleotidianalogihoitoa, kuten tenofoviiridisoproksiilia tai tenofoviirialafenamidia, < 12 viikkoa.
^c ALAT-arvon normaalistumisen analysointiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, joiden ALAT oli lähtötilanteessa keskuslaboratorion viitearvojen ylärajan yläpuolella. ALAT-arvon keskuslaboratorion viitearvojen yläraja on seuraava: 18–< 69-vuotiaat miehet ≤ 43 U/l ja ≥ 69-vuotiaat miehet ≤ 35 U/l; 18–< 69-vuotiaat naiset ≤ 34 U/l ja ≥ 69-vuotiaat naiset ≤ 32 U/l.
^d ALAT-arvon normaalistumisen analysointiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, joiden ALAT oli lähtötilanteessa AASLD:n vuoden 2016 kriteerien viitearvojen ylärajan yläpuolella (miehet > 30 U/l ja naiset > 19 U/l).
^e Serologia-analyysiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, jotka olivat antigeenin (HBeAg) suhteen positiivisia ja vasta-aineiden (HBeAb) suhteen negatiivisia tai joiden lähtötilanteen tiedot puuttuivat.

Muutokset luuntiheyden mittauksissa tutkimuksessa 108 ja tutkimuksessa 110
Kummassakin tutkimuksessa tenofoviirialafenamidin käytön yhteydessä luuntiheys (mitattuna lonkan ja lannerangan kaksienergiaisella röntgenabsorptiometrialla eli DXA-tutkimuksella) pieneni keskimäärin prosentuaalisesti vähemmän verrattuna tenofoviiridisoproksiiliin 96 viikon hoidon jälkeen.

Sokkoutettua hoitoa viikon 96 jälkeen jatkaneiden potilaiden keskimääräinen prosentuaalinen luuntiheyden muutos kummassakin ryhmässä viikon 144 kohdalla oli yhtä suuri kuin viikon 96 kohdalla. Kummankin tutkimuksen avoimessa vaiheessa tenofoviirialafenamidin käyttöä jatkaneiden potilaiden keskimääräinen prosentuaalinen luuntiheyden muutos viikosta 96 viikkoon 144 oli +0,4 % lannerangassa ja -0,3 % koko lonkassa. Vastaavat muutokset potilailla, joiden tenofoviiridisoproksiilihoito vaihdettiin tenofoviirialafenamidihoitoon viikon 96 kohdalla, olivat + 2,0 % lannerangassa ja + 0,9 % koko lonkassa.

Muutokset munuaisten toimintaa kuvaavissa arvoissa tutkimuksessa 108 ja tutkimuksessa 110
Kummassakin tutkimuksessa tenofoviirialafenamidin käytön yhteydessä munuaisten turvallisuusparametrit muuttuivat vähemmän (Cockcroft-Gaultin kaavalla arvioidun CrCl:n vähenemän mediaani oli pienempi ja virtsan retinolia sitovan proteiinin ja kreatiniinin välisessä suhteessa ja virtsan beeta-2-mikroglobuliinin kreatiniinin välisessä suhteessa havaittujen prosentuaalisten suurenemien mediaani oli pienempi) verrattuna tenofoviiridisoproksiiliin 96 viikon hoidon jälkeen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sokkoutettua hoitoa viikon 96 jälkeen tutkimuksissa 108 ja 110 jatkaneiden potilaiden munuaisten laboratorioparametrien muutokset lähtötilanteesta olivat kummassakin ryhmässä viikon 144 kohdalla yhtä suuria kuin viikon 96 kohdalla. Tutkimusten 108 ja 110 avoimessa vaiheessa seerumin kreatiniinin keskimääräinen muutos (keskihajonta) viikosta 96 viikkoon 144 oli +0,002 (0,0924) mg/dl tenofoviirialafenamidin käyttöä jatkaneilla ja ‑0,018 (0,0691) mg/dl potilailla, joiden tenofoviiridisoproksiilihoito vaihdettiin tenofoviirialafenamidihoitoon viikon 96 kohdalla. Avoimessa vaiheessa glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) muutoksen mediaani viikosta 96 viikkoon 144 oli ‑1,2 ml/min tenofoviirialafenamidin käyttöä jatkaneilla ja +4,2 ml/min potilailla, joiden tenofoviiridisoproksiilihoito vaihdettiin tenofoviirialafenamidihoitoon viikon 96 kohdalla.

Lipidiarvojen muutokset laboratoriokokeissa tutkimuksessa 108 ja tutkimuksessa 110
Tutkimusten 108 ja 110 yhdistetyssä analyysissä havaittiin molemmissa hoitoryhmissä paastotilan lipidiarvojen mediaanien muutoksia lähtötilanteesta viikkoon 96 mennessä. Taulukossa 6 on esitetty kokonaiskolesterolin, HDL-kolesterolin, LDL-kolesterolin, triglyseridien sekä kokonaiskolesterolin ja HDL:n välisen suhteen muutokset kaksoissokkoutetusta lähtötilanteesta viikkoon 96 ja 144 mennessä potilailla, jotka vaihtoivat avoimeen tenofoviirialafenamidihoitoon viikolla 96 ja jotka alun perin satunnaistettiin tenofoviirialafenamidi- tai tenofoviiridisoproksiiliryhmään. Viikolla 96, kaksoissokkoutetun vaiheen lopussa, havaittiin paastotilan kokonaiskolesterolin ja HDL:n mediaanien pienenemistä ja paastotilan suoraan mitatun LDL:n ja triglyseridien mediaanien suurenemista tenofoviirialafenamidiryhmässä, kun taas tenofoviiridisoproksiiliryhmässä todettiin pienenemistä kaikissa parametreissä.

Tutkimusten 108 ja 110 avoimessa vaiheessa, jossa potilaat vaihtoivat avoimeen tenofoviirialafenamidihoitoon viikolla 96, lipidiarvot olivat viikolla 144 tenofoviirialafenamidihoitoa jatkaneilla samanlaisia kuin viikolla 96, kun taas tenofoviiridisoproksiilista tenofoviirialafenamidiin viikolla 96 vaihtaneilla havaittiin paastotilan kokonaiskolesterolin, suoraan mitatun LDL:n, HDL:n ja triglyseridien arvojen mediaanien suurenemista. Avoimessa vaiheessa kokonaiskolesterolin ja HDL:n välisen suhteen viikosta 96 viikkoon 144 mennessä todetun muutoksen mediaani (Q1, Q3) oli 0,0 (‑0,2, 0,4) tenofoviirialafenamidihoitoa jatkaneilla potilailla ja 0,2 (‑0,2, 0,6) tenofoviiridisoproksiilista tenofoviirialafenamidiin viikolla 96 vaihtaneilla potilailla.

Taulukko 6: Kaksoissokkoutetusta lähtötilanteesta viikkoihin 96 ja 144 mennessä tapahtuneiden laboratoriokokeissa todettujen lipidiarvojen muutosten mediaanit potilailla, jotka vaihtoivat avoimeen tenofoviirialafenamidihoitoon viikolla 96

TAF = tenofoviirialafenamidi
TDF = tenofoviiridisoproksiili
^a p-arvo laskettiin kaksoissokkoutetusta lähtötilanteesta viikkoon 96 mennessä tapahtuneelle muutokselle Wilcoxonin merkittyjen sijalukujen testillä ja arvo oli tilastollisesti merkitsevä (p < 0,001).
^b p-arvo laskettiin kaksoissokkoutetusta lähtötilanteesta viikkoon 144 mennessä tapahtuneelle muutokselle Wilcoxonin merkittyjen sijalukujen testillä ja arvo oli tilastollisesti merkitsevä (p < 0,001).

Tutkimuksen 4018 aikuispotilaat, joilla on saavutettu virologinen suppressio
Tiedot tenofoviirialafenamidin tehosta ja turvallisuudesta kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla aikuisilla, joilla on saavutettu virologinen suppressio, perustuvat 48 viikon tietoihin satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta ja aktiivikontrolloidusta tutkimuksesta 4018 (N = 243 tenofoviirialafenamidia saaneet, N = 245 tenofoviiridisoproksiilia saaneet), mukaan lukien tiedot potilaista, jotka osallistuivat tutkimuksen 4018 avoimeen vaiheeseen viikosta 48 viikkoon 96 (N = 235 tenofoviirialafenamidin käyttöä jatkaneet [TAF-TAF]; N = 237 tenofoviiridisoproksiilihoidosta tenofoviirialafenamidiin viikolla 48 vaihtaneet [TDF-TAF]).

Tutkimukseen 4018 otettiin mukaan kroonista hepatiitti B:tä sairastavia aikuisia, joilla oli saavutettu virologinen suppressio (N = 488) ja jotka olivat saaneet aiemmin ylläpitohoitona 245 mg tenofoviiridisoproksiilia kerran vuorokaudessa vähintään 12 kuukauden ajan ja joiden HBV‑DNA oli ollut paikallisen laboratorion arvion perusteella mitattavissa olevan alarajan (LLOQ) alapuolella vähintään 12 viikon ajan ennen seulontaa ja joiden HBV-DNA oli alle 20 IU/ml seulontavaiheessa. Potilaat stratifioitiin HBeAg-statuksen (HBeAg-positiivinen tai HBeAg-negatiivinen) ja iän (≥ 50- tai < 50-vuotias) mukaan ja satunnaistettiin suhteessa 1:1 vaihtamaan tenofoviirialafenamidiannokseen 25 mg kerran vuorokaudessa (N = 243) tai jatkamaan tenofoviiridisoproksiilihoitoa annoksella 245 mg kerran vuorokaudessa (N = 245). Keskimääräinen ikä oli 51 vuotta (22 % oli ≥ 60-vuotiaita), 71 % oli miehiä, 82 % aasialaisia, 14 % valkoihoisia ja 68 % HBeAg-negatiivisia. Lähtötilanteessa aiemman tenofoviiridisoproksiilihoidon keston mediaani oli 220 viikkoa tenofoviirialafenamidiryhmässä ja 224 viikkoa tenofoviiridisoproksiiliryhmässä. Aiemmin käytettyjä viruslääkkeitä olivat myös interferoni (N = 63), lamivudiini (N = 191), adefoviiridipivoksiili (N = 185), entekaviiri (N = 99), telbivudiini (N = 48) tai muu (N = 23). Lähtötilanteessa keskimääräinen seerumin ALAT-arvo oli 27 U/l, Cockcroft-Gaultin kaavalla lasketun glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) mediaani oli 90,5 ml/min ja 16 %:lla potilaista oli ollut kirroosi.

Ensisijainen tehon päätemuuttuja oli niiden potilaiden osuus, joilla plasman HBV-DNA-arvot olivat ≥ 20 IU/ml viikolla 48 (Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) muokatun Snapshot-algoritmin mukaan määritettynä). Muut tehon päätemuuttujat olivat niiden potilaiden osuudet, joilla seuraavat kriteerit täyttyivät: HBV-DNA-arvo < 20 IU/ml, ALAT normaali ja ALAT normaalistunut, HBsAg:n häviäminen ja serokonversio sekä HBeAg:n häviäminen ja serokonversio. Tenofoviirialafenamidi oli tenofoviiridisoproksiiliin verrattuna vähintään samanveroinen niillä potilailla, joilla HBV-DNA-arvo oli ≥ 20 IU/ml viikolla 48 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) muokatun Snapshot-algoritmin mukaan määritettynä. Hoitoryhmien hoitotulokset (HBV-DNA < 20 IU/ml, niin että puuttuva tulos katsotaan hoidon epäonnistumiseksi) viikolla 48 olivat samanlaiset iän, sukupuolen, rodun, lähtötilanteen HBeAg-statuksen ja ALAT‑arvon mukaisissa alaryhmissä.

Tutkimuksen 4018 hoitotulokset viikkojen 48 ja 96 kohdalla on esitetty taulukoissa 7 ja 8.

Taulukko 7: HBV-DNA:han liittyvää tehoa mittaavat parametrit viikoilla 48^a,b ja 96^b,c

TDF = tenofoviiridisoproksiili
TAF = tenofoviirialafenamidi
^a Viikon 48 aikaikkuna oli päivästä 295 päivään 378 (ko. päivät mukaan lukien).
^b Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) muokatun Snapshot-algoritmin mukaan määritettynä.
^c Tutkimuksen avoin vaihe, viikon 96 aikaikkuna on päivästä 589 päivään 840 (ko. päivät mukaan lukien).
^d Yksikään potilas ei lopettanut hoitoa tehon puuttumisen vuoksi.
^e Korjattu lähtötilanteen ikäryhmien mukaan (< 50-vuotiaat, ≥ 50-vuotiaat) sekä lähtötilanteen HBeAg-statuksen osituksen suhteen.
^f Sisältää potilaat, jotka lopettivat tutkimuslääkkeen käytön jonkin muun syyn kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puuttumisen vuoksi, esim. peruuttivat suostumuksensa tai katosivat seurannasta.

Taulukko 8: Muut tehoa mittaavat parametrit viikoilla 48ja 96^a

TDF = tenofoviiridisoproksiili
TAF = tenofoviirialafenamidi
^a Puuttuva analyysitulos katsotaan hoidon epäonnistumiseksi.
^b ALAT-arvon normaalistumisen analysointiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, joilla ALAT oli lähtötilanteessa keskuslaboratorion viitearvojen ylärajan yläpuolella. ALAT-arvon keskuslaboratorion viitearvojen yläraja on seuraava: 18–< 69-vuotiaat miehet ≤ 43 U/l ja ≥ 69-vuotiaat miehet ≤ 35 U/l; 18–< 69-vuotiaat naiset ≤ 34 U/l ja ≥ 69-vuotiaat naiset ≤ 32 U/l.
^c Potilaiden osuudet viikolla 48: TAF: 16/32; TDF: 7/19.
^d Potilaiden osuudet viikolla 96: TAF: 18/32; TDF: 15/19.
^e ALAT-arvon normaalistumisen analysointiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, joiden ALAT oli lähtötilanteessa AASLD:n vuoden 2018 kriteerien viitearvojen ylärajan yläpuolella (miehet > 35 U/l ja naiset > 25 U/l).
^f Potilaiden osuudet viikolla 48: TAF: 26/52; TDF: 14/53.
^g Potilaiden osuudet viikolla 96: TAF: 29/52; TDF: 39/53.
^h Serologisessa analyysissä käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, jotka olivat antigeenin (HBeAg) suhteen positiivisia ja vasta-aineiden (HBeAb) suhteen negatiivisia tai joiden lähtötilanteen tiedot puuttuivat.

Muutokset luuntiheydessä tutkimuksessa 4018
Luuntiheys mitattuna kaksienergiaisella röntgenabsorptiometrialla eli DXA-tutkimuksella muuttui lannerangassa lähtötilanteesta viikkoon 48 mennessä keskimäärin prosentuaalisesti tenofoviirialafenamidihoitoa saaneilla +1,7 % ja tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneilla ‑0,1 % ja koko lonkassa tenofoviirialafenamidihoitoa saaneilla +0,7 % ja tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneilla ‑0,5 %. Yli 3 %:n pieneneminen lannerangan luuntiheydessä viikolla 48 todettiin 4 %:lla tenofoviirialafenamidihoitoa saaneista potilaista ja 17 %:lla tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneista. Yli 3 %:n pieneneminen koko lonkan luuntiheydessä viikolla 48 todettiin 2 %:lla tenofoviirialafenamidihoitoa saaneista potilaista ja 12 %:lla tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneista.

Tutkimuksen avoimessa vaiheessa luuntiheys muuttui lähtötilanteesta viikkoon 96 mennessä keskimäärin prosentuaalisesti tenofoviirialafenamidihoitoa jatkaneilla +2,3 % lannerangassa ja +1,2 % koko lonkassa. Potilailla, jotka vaihtoivat tenofoviiridisoproksiilihoidosta tenofoviirialafenamidihoitoon viikolla 48, vastaavat prosentuaaliset muutokset olivat +1,7 % lannerangassa ja +0,2 % koko lonkassa.

Muutokset munuaisten toimintaa kuvaavissa arvoissa tutkimuksessa 4018
eGFR:n muutoksen mediaani lähtötilanteesta viikkoon 48 mennessä Cockcroft-Gaultin menetelmällä määritettynä oli +2,2 ml/min tenofoviirialafenamidia saaneilla ja ‑1,7 ml/min tenofoviiridisoproksiilia saaneilla. Viikolla 48 todettiin seerumin kreatiniiniarvon mediaanin suureneminen lähtötilanteesta (0,01 mg/dl) potilailla, jotka oli satunnaistettu jatkamaan tenofoviiridisoproksiilihoitoa, kun taas tenofoviirialafenamidihoitoon vaihtaneilla potilailla todettiin arvon mediaanin pieneneminen lähtötilanteesta (‑0,01 mg/dl).

Tutkimuksen avoimessa vaiheessa eGFR:n muutoksen mediaani lähtötilanteesta viikkoon 96 mennessä oli 1,6 ml/min tenofoviirialafenamidihoitoa jatkaneilla ja +0,5 ml/min potilailla, jotka vaihtoivat tenofoviiridisoproksiilihoidosta tenofoviirialafenamidihoitoon viikolla 48. Seerumin kreatiniiniarvon muutoksen mediaani lähtötilanteesta viikkoon 96 mennessä oli ‑0,02 mg/dl tenofoviirialafenamidihoitoa jatkaneilla, kun taas potilailla, jotka vaihtoivat tenofoviiridisoproksiilihoidosta tenofoviirialafenamidihoitoon viikolla 48, muutoksen mediaani oli ‑0,01 mg/dl.

Lipidiarvojen muutokset laboratoriokokeissa tutkimuksessa 4018
Taulukossa 9 on esitetty kokonaiskolesterolin, HDL-kolesterolin, LDL-kolesterolin, triglyseridien sekä kokonaiskolesterolin ja HDL:n välisen suhteen muutokset kaksoissokkoutetusta lähtötilanteesta viikkoon 48 ja viikkoon 96 mennessä.

Taulukko 9: Laboratoriokokeissa todettujen lipidiarvojen muutosten mediaanit viikoilla 48 ja 96

TDF = tenofoviiridisoproksiili
TAF = tenofoviirialafenamidi
^a p-arvo laskettiin TAF- ja TDF-ryhmien väliselle erolle viikolla 48 Wilcoxonin merkittyjen sijalukujen testillä ja arvo oli tilastollisesti merkitsevä (p < 0,001) lähtötilanteeseen nähden tapahtuneiden kokonaiskolesterolin, HDL-kolesterolin, LDL-kolesterolin, triglyseridien sekä kokonaiskolesterolin ja HDL:n välisen suhteen muutosten mediaaneille (Q1, Q3).
^b Triglyseridiarvioinnin potilasmäärä (paastotila) TAF-ryhmässä oli N = 235 lähtötilanteessa, N = 225 viikolla 48 ja N = 218 TAF-TAF-ryhmässä viikolla 96.

Heikentynyt munuaisten ja/tai maksan toiminta tutkimuksessa 4035
Tutkimus 4035 oli avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin toisesta viruslääkehoidosta tenofoviirialafenamidiin vaihtamisen tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli hepatiitti B ‑infektio ja joilla oli saavutettu virologinen suppressio. Tutkimuksen osassa A oli mukana potilaita, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR Cockcroft-Gaultin menetelmällä 15–59 ml/min; kohortti 1, N = 78) tai loppuvaiheen munuaistauti (eGFR Cockcroft-Gaultin menetelmällä < 15 ml/min) ja hemodialyysihoito (kohortti 2, N = 15). Tutkimuksen osassa B oli mukana potilaita (N = 31), joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child-Pugh-luokka B tai C seulonnassa tai CPT-pisteet aiemmin ≥ 7 ja CPT-pisteet seulonnassa ≤ 12).

Ensisijainen päätemuuttuja oli niiden potilaiden osuus, joilla HBV‑DNA oli < 20 IU/ml viikolla 24. Toissijaiset tehon päätemuuttujat viikoilla 24 ja 96 olivat niiden potilaiden osuus, joilla HBV‑DNA oli < 20 IU/ml ja kohde todettiin / ei todettu (oli toteamisrajan alapuolella), niiden potilaiden osuus, joilla todettiin biokemiallinen vaste (normaali ALAT ja normaalistunut ALAT), niiden potilaiden osuus, joilla todettiin serologinen vaste (HBsAg:n häviäminen ja serokonversio HBs-vasta-aineelle ja HBeAg:n häviäminen ja serokonversio HBe-vasta-aineelle HBeAg-positiivisilla potilailla) ja muutos lähtötilanteesta CPT-pistemäärässä ja MELD-pistemäärässä (Model for End Stage Liver Disease) potilailla, joiden maksan toiminta oli heikentynyt osassa B.

Aikuispotilaat, joiden munuaisten toiminta oli heikentynyt, tutkimuksen 4035 osassa A
Lähtötilanteessa 98 %:lla (91/93 osassa A HBV‑DNA oli < 20 IU/ml ja 66 %:lla (61/93) potilaista HBV-DNA oli toteamisrajan alapuolella. Mediaani-ikä oli 65 vuotta, 74 % oli miehiä, 77 % oli aasialaisia, 16 % oli valkoihoisia ja 83 % oli HBeAg-negatiivisia. Yleisimmin käytettyjä suun kautta otettavia viruslääkkeitä HBV:n hoitoon olivat tenofoviiridisoproksiili (N = 58), lamivudiini (N = 46), adefoviiridipivoksiili (N = 46) ja entekaviiri (N = 43). Lähtötilanteessa ALAT oli korkeintaan viitearvojen ylärajalla keskuslaboratorion kriteerien mukaan 97 %:lla potilaista ja AASLD:n vuoden 2018 kriteerien mukaan 95 %:lla potilaista; eCockcroft-Gaultin kaavalla lasketun glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) mediaani oli 43,7 ml/min (45,7 ml/min kohortissa 1 ja 7,32 ml/min kohortissa 2); ja 34 %:lla potilaista oli ollut kirroosi.

Tutkimuksen 4035 osan A hoitotulokset viikkojen 24 ja 96 kohdalla on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10: Tehoa mittaavat parametrit viikoilla 24 ja 96 potilailla, joiden munuaisten toiminta oli heikentynyt

^a. Osan A kohortti 1 sisältää potilaat, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta
^b. Osan A kohortti 2 sisältää potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaistauti (ESRD) ja jotka saavat hemodialyysihoitoa
^c. Puuttuva analyysitulos katsotaan hoidon epäonnistumiseksi.
^d. Nimittäjä sisältää 12 potilasta (11 kohortissa 1 ja 1 kohortissa 2), jotka lopettivat tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisesti.
^e. AASLD:n (American Association of the Study of Liver Diseases) vuoden 2018 kriteerit

Aikuispotilaat, joiden maksan toiminta oli heikentynyt, tutkimuksen 4035 osassa B
Lähtötilanteessa 100 %:lla (31/31) potilaista osassa B HBV‑DNA oli < 20 IU/ml ja 65 %:lla (20/31) potilaista HBV‑DNA oli toteamisrajan alapuolella. Mediaani-ikä oli 57 vuotta (19 % vähintään 65‑vuotiaita), 68 % oli miehiä, 81 % oli aasialaisia, 13 % oli valkoihoisia ja 90 % oli HBeAg-negatiivisia. Yleisimmin käytettyjä suun kautta otettavia viruslääkkeitä HBV:n hoitoon olivat tenofoviiridisoproksiili (N = 21), lamivudiini (N = 14), entekaviiri (N = 14) ja adefoviiridipivoksiili (N = 10). Lähtötilanteessa ALAT oli korkeintaan viitearvojen ylärajalla keskuslaboratorion kriteerien mukaan 87 %:lla potilaista ja AASLD:n vuoden 2018 kriteerien mukaan 68 %:lla potilaista; eCockcroft-Gaultin kaavalla lasketun glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden mediaani oli 98,5 ml/min; 97 %:lla potilaista oli ollut kirroosi, CPT-pistemäärän mediaani (vaihteluväli) oli 6 (5−10) ja MELD-pistemäärän 10 (6−17).

Tutkimuksen 4035 osan B hoitotulokset viikkojen 24 ja 96 kohdalla on esitetty taulukossa 11.

Taulukko 11: Tehoa mittaavat parametrit viikoilla 24 ja 96 potilailla, joiden maksan toiminta oli heikentynyt

CPT = Child-Pugh Turcotte;
MELD = Model for End-Stage Liver Disease
^a. Puuttuva analyysitulos katsotaan hoidon epäonnistumiseksi.
^b. Nimittäjä sisältää 6 potilasta, jotka keskeyttivät tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisesti
^c. AASLD:n (American Association of the Study of Liver Diseases) vuoden 2018 kriteerit

Lipidiarvojen muutokset laboratoriokokeissa tutkimuksessa 4035
Kokonaiskolesterolin, HDL‑kolesterolin, LDL‑kolesterolin ja triglyseridien arvojen sekä kokonaiskolesterolin ja HDL:n välisen suhteen mediaanien vähäinen suureneminen lähtötilanteesta viikkoon 24 ja viikkoon 96 mennessä potilailla, joilla oli heikentynyt munuaisten tai maksan toiminta, oli yhdenmukaista verrattuna tuloksiin, joita havaittiin muissa tutkimuksissa, joissa tutkittavat siirtyivät tenofoviirialafenamidihoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka, tutkimukset 108, 110 ja 4018). Sitä vastoin potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaistauti ja jotka saivat hemodialyysihoitoa, kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin ja triglyseridien arvojen sekä kokonaiskolesterolin ja HDL:n välisen suhteen havaittiin viikolla 24 ja viikolla 96 pienentyneen lähtötilanteesta.

Pediatriset potilaat

Tutkimuksessa 1092 tenofoviirialafenamidin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli hepatiitti B ‑infektio ja joista osa oli aiemmin hoitamattomia ja osa oli aiemmin saanut hoitoa. Potilaat olivat 12 – < 18-vuotiaita ja painoivat ≥ 35 kg (kohortti 1; N = 47 tenofoviirialafenamidi, N = 23 lumelääke) tai 6 – < 12-vuotiaita ja painoivat ≥ 25 kg (kohortti 2, ryhmä 1; N = 12 tenofoviirialafenamidi, N = 6 lumelääke). Potilaat satunnaistettiin saamaan tenofoviirialafenamidia tai lumelääkettä kerran päivässä. Lähtötilanteen demografiset tiedot ja hepatiitti B ‑infektion ominaisuudet olivat verrannolliset kahden hoitoryhmän välillä: 58 % oli poikia, 66 % oli aasialaisia ja 25 % oli valkoihoisia; 7 %:lla oli genotyypin A HBV, 23 %:lla oli genotyypin B HBV, 24 %:lla oli genotyypin C HBV ja 44 %:lla oli genotyypin D HBV. Kaikkiaan 99 % oli HBeAg-positiivisia. Lähtötilanteessa HBV-DNA-pitoisuuden mediaani oli 8,1 log₁₀ IU/ml, keskimääräinen ALAT oli 107 U/l ja HBsAg-pitoisuuden mediaani oli 4,5 log₁₀ IU/ml. Aiempiin hoitoihin oli kuulunut suun kautta otettavia viruslääkkeitä (23 %:lla), mukaan lukien entekaviiri (N = 10), lamivudiini (N = 12) ja tenofoviiridisoproksiili (N = 3), ja/tai interferoneja (15 %:lla). 24 viikkoa kestäneen kaksoissokkoutetun hoidon jälkeen (joko tenofoviirialafenamidi tai lumelääke) potilaat siirrettiin ilman hoidon keskeytymistä avoimeen tenofoviirialafenamidiryhmään.

Ensisijainen tehon päätemuuttuja oli niiden potilaiden osuus, joilla plasman HBV-DNA-pitoisuus oli < 20 IU/ml viikolla 24. Muut tehon päätemuuttujat olivat HBV-DNA-arvon ja ALAT-arvon muutos lähtötilanteesta, ALAT-arvon normaalistuminen, HBeAg:n häviäminen ja serokonversio sekä HBsAg:n häviäminen ja serokonversio.

Tutkimuksessa 1092 viikolla 24 saavutetut hoitotulokset esitetään taulukossa 12 ja viikolla 48 saavutetut hoitotulokset taulukossa 13.

Taulukko 12: Tehoa mittaavat parametrit pediatrisilla potilailla viikon 24 kohdalla

TAF = tenofoviirialafenamidi
^a. Puuttuva analyysitulos katsotaan hoidon epäonnistumiseksi.
^b. ALAT-arvon normaalistumisen analysointiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, joiden ALAT oli lähtötilanteessa keskuslaboratorion viitearvojen ylärajan yläpuolella. ALAT-arvon keskuslaboratorion viitearvojen yläraja on seuraava: 34 U/l vähintään 2-vuotiaille tytöille tai 1–9-vuotiaille pojille ja 43 U/l yli 9-vuotiaille pojille.
^c. ALAT-arvon normaalistumisen analysointiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, joiden ALAT oli lähtötilanteessa AASLD:n kiriteerien normaaliarvojen ylärajan yläpuolella (30 U/l sekä pojille että tytöille pediatristen tutkittavien viitearvojen perusteella).
^d. AASLD:n (American Association of the Study of Liver Diseases) kriteerit.
^e. Kummassakaan ryhmässä yhdelläkään potilaalla ei todettu HBsAg:n häviämistä eikä serokonversiota viikon 24 kohdalla.
^f. Serologia-analyysiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, jotka olivat antigeenin (HBeAg) suhteen positiivisia lähtötilanteessa ja joiden vasta-ainestatus (HBeAb) oli lähtötilanteessa negatiivinen tai ei tiedossa.

Taulukko 13: Tehoa mittaavat parametrit pediatrisilla potilailla viikon 48 kohdalla

TAF = tenofoviirialafenamidi
^a. Puuttuva analyysitulos katsotaan hoidon epäonnistumiseksi.
^b. ALAT-arvon normaalistumisen analysointiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, joiden ALAT oli lähtötilanteessa keskuslaboratorion viitearvojen ylärajan yläpuolella. ALAT-arvon keskuslaboratorion viitearvojen yläraja on seuraava: 34 U/l vähintään 2-vuotiaille tytöille tai 1–9-vuotiaille pojille ja 43 U/l yli 9-vuotiaille pojille.
^c. ALAT-arvon normaalistumisen analysointiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, joiden ALAT oli lähtötilanteessa AASLD:n kiriteerien normaaliarvojen ylärajan yläpuolella (30 U/l sekä pojille että tytöille pediatristen tutkittavien viitearvojen perusteella).
^d. AASLD:n (American Association of the Study of Liver Diseases) kriteerit.
^e. Kummassakaan ryhmässä yhdelläkään potilaalla ei todettu HBsAg:n häviämistä eikä serokonversiota viikon 48 kohdalla.
^f. Serologia-analyysiin käytetyssä populaatiossa oli vain potilaita, jotka olivat antigeenin (HBeAg) suhteen positiivisia lähtötilanteessa ja joiden vasta-ainestatus (HBeAb) oli lähtötilanteessa negatiivinen tai ei tiedossa.

Luuntiheyden muutokset tutkimuksessa 1092
Tenofoviirialafenamidia saaneilla potilailla luuntiheys suureni lähtötilanteesta viikolle 24 keskimäärin 1,6 % (N = 48) lannerangan alueella ja 1,9 % (N = 50) koko kehon alueella, lumelääkettä saaneilla taas keskimäärin 1,9 % (N = 23) lannerangan alueella ja 2,0 % (N = 23) koko kehon alueella. Viikon 24 kohdalla luuntiheyttä kuvaavan Z-luvun muutos lähtötilanteesta (keskiarvo) oli tenofoviirialafenamidiryhmässä +0,01 lannerangan alueella ja -0,04 koko kehon alueella ja lumeryhmässä ‑0,07 lannerangan alueella ja -0,04 koko kehon alueella.

Potilailla, jotka jatkoivat avoimessa vaiheessa tenofoviirialafenamidihoitoa, luuntiheys suureni lannerangan alueella 3,8 % (N = 52) ja koko kehon alueella 3,0 % (N = 54) lähtötilanteesta viikolle 48, kun taas potilailla, jotka siirtyivät lumelääkkeestä tenofoviirialafenamidihoitoon viikolla 24, luuntiheys suureni (prosentuaalisen muutoksen keskiarvo) lannerangan alueella 2,8 % (N = 27) ja koko kehon alueella 3,7 % (N = 27). Viikon 48 kohdalla luuntiheyttä kuvaavan Z-luvun muutos lähtötilanteesta (keskiarvo) oli tenofoviirialafenamidihoitoa jatkaneilla potilailla lannerangan alueella ‑0,05 ja koko kehon alueella ‑0,15, lumelääkkeestä tenofoviirialafenamidihoitoon siirtyneillä taas lannerangan alueella ‑0,12 ja koko kehon alueella ‑0,07.

Yli 4 %:n pienenemiset lannerangan ja koko kehon luuntiheydessä viikolla 24 ja viikolla 48 on esitetty taulukossa 14.

Taulukko 14: Yli 4 %:n pienenemiset luuntiheydessä pediatrisilla potilailla viikoilla 24 ja 48 (koko kehon / lannerangan DXA-analyysijoukko)

TAF = tenofoviirialafenamidi
Nimittäjä on niiden potilaiden määrä, joilta ei puutu lähtötilanteen jälkeisiä arvoja.
^a. N = 42 lannerangan DXA-analyysijoukolle kohortin 1 TAF‑ryhmässä.
^b. Koko kehon DXA-analyysijoukkoon sisällytettiin vain potilaat, joiden lähtötilanteen tiedoista ei puuttunut koko kehon luuntiheyttä.
^c. Lannerangan DXA-analyysijoukkoon sisällytettiin vain potilaat, joiden lähtötilanteen tiedoista ei puuttunut lannerangan luuntiheyttä.

Imeytyminen

Kun tenofoviirialafenamidia annettiin suun kautta paaston jälkeen aikuispotilaille, joilla oli krooninen hepatiitti B, tenofoviirialafenamidin plasman huippupitoisuudet todettiin noin 0,48 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla tehdyn vaiheen 3 populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella tenofoviirialafenamidin (N = 698) vakaan tilan keskimääräinen AUC_0–24 oli 0,22 µg•h/ml ja tenofoviirin (N = 856) 0,32 µg•h/ml. Tenofoviirialafenamidin vakaan tilan C_max oli 0,18 µg/ml ja tenofoviirin 0,02 µg/ml. Paastotilaan verrattuna tenofoviirialafenamidi-kerta-annoksen ottaminen runsaasti rasvaa sisältävän aterian kanssa suurensi tenofoviirialafenamidialtistusta 65 %.

Jakautuminen

Tenofoviirialafenamidin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin kliinisten tutkimusten aikana kerätyissä näytteissä oli noin 80 %. Tenofoviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin on alle 0,7 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,01–25 μg/ml.

Biotransformaatio

Tenofoviirialafenamidin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia, jonka osuus suun kautta otetusta annoksesta on noin > 80 %. In vitro ‑tutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviirialafenamidi metaboloituu tenofoviiriksi (tärkein metaboliitti) karboksyyliesteraasi‑1:n vaikutuksesta maksasoluissa sekä katepsiini A:n vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) ja makrofageissa. Tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu in vivo solujen sisällä tenofoviiriksi (tärkein metaboliitti), joka fosforyloituu aktiiviseksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi.

Tenofoviirialafenamidi ei metaboloidu in vitro CYP 1A2:n, CYP 2C8:n, CYP 2C9:n, CYP 2C19:n tai CYP 2D6:n vaikutuksesta. Tenofoviirialafenamidi metaboloituu minimaalisesti CYP 3A4:n vaikutuksesta.

Eliminaatio

Muuttumattoman tenofoviirialafenamidin erittyminen munuaisten kautta on vähäistä, eli < 1 % annoksesta poistuu virtsan mukana. Tenofoviirialafenamidi poistuu pääasiassa tenofoviiriksi metaboloitumisensa jälkeen. Tenofoviirialafenamidin puoliintumisajan mediaani plasmassa on 0,51 tuntia ja tenofoviirin 32,37 tuntia. Tenofoviiri poistuu elimistöstä munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksen että aktiivisen tubulaarisen erittymisen seurauksena.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Tenofoviirialafenamidialtistukset ovat suhteessa annoksen suuruuteen annosvälillä 8–125 mg.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Ikä, sukupuoli ja etninen alkuperä
Farmakokinetiikassa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja iän tai etnisen alkuperän mukaan. Sukupuolen mukaisia eroja farmakokinetiikassa ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

Heikentynyt maksan toiminta
Potilailla, joiden maksan toiminta on vaikeasti heikentynyt, tenofoviirialafenamidin ja tenofoviirin kokonaispitoisuudet plasmassa ovat pienempiä kuin potilailla, joiden maksan toiminta on normaali. Proteiiniin sitoutumisen suhteen tehdyn korjauksen jälkeen tenofoviirialafenamidin sitoutumattomat (vapaat) pitoisuudet plasmassa ovat samanlaiset, kun maksan toiminta on vaikeasti heikentynyt ja kun se on normaali.

Heikentynyt munuaisten toiminta
Tenofoviirialafenamidin tai tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja terveiden potilaiden ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (arvioitu CrCl > 15 ml/min, mutta < 30 ml/min) välillä tenofoviirialafenamiditutkimuksissa (taulukko 15).

Tenofoviirialtistukset olivat huomattavasti suurempia potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaistauti (arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 15 ml/min) ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja tenofoviirialafenamidia (N = 5), kuin potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta (taulukko 15). Tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaistauti ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali munuaisten toiminta.

Taulukko 15: Tenofoviirialafenamidin ja sen metaboliitin tenofoviirin farmakokinetiikka potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, verrattuna potilaisiin, joilla on normaali munuaisten toiminta

CV = variaatiokerroin
^a Cockcroft-Gaultin menetelmällä.
^b Farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa GS-US-120-0108 antamalla 25 mg:n kerta-annos tenofoviirialafenamidia potilaille, joilla oli normaali munuaisten toiminta, ja potilaille, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta.
^c Farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa GS-US-320-4035 usean 25 mg:n tenofoviirialafenamidiannoksen antamisen jälkeen ja ennen hemodialyysia 5 potilaalla, joilla oli hepatiitti B ‑infektio. Näiden potilaiden eGFR:n mediaani lähtötilanteessa Cockcroft-Gaultin menetelmällä mitattuna oli 7,2 ml/min (vaihteluväli 4,8–12,0).
^d AUC_inf.
^e AUC_last.
^f AUC_tau.

Pediatriset potilaat

Tenofoviirialafenamidin ja sen metaboliitin, tenofoviirin, vakaan tilan farmakokinetiikkaa arvioitiin pediatrisilla potilailla, joilla oli hepatiitti B -infektio ja jotka olivat 12 – < 18-vuotiaita ja painoivat ≥ 35 kg tai jotka olivat 6 – < 12-vuotiaita ja painoivat ≥ 25 kg (taulukko 16).

Taulukko 16: Tenofoviirialafenamidin ja sen metaboliitin tenofoviirin farmakokinetiikka 6 – < 18-vuotiailla pediatrisilla potilailla ja aikuisilla

CV = variaatiokerroin; TAF = tenofoviirialafenamidi; NA = ei oleellinen
^a. Populaatiofarmakokineettisestä mallista johdetut parametrit tutkimuksesta 1092 (6 – < 12-vuotiaat, paino ≥ 25 kg, N = 12; 12 – < 18-vuotiaat, paino ≥ 35 kg, N = 47).
^b. Populaatiofarmakokineettisestä mallista johdetut parametrit tutkimuksista 108 ja 110 (TAF:N = 698, tenofoviiri: N = 856).

Rotilla ja koirilla tehdyissä ei-kliinisissä tutkimuksissa todettiin, että toksisuuden ensisijaiset kohde-elimet olivat luusto ja munuaiset. Luustotoksisuutta havaittiin rotilla ja koirilla pienentyneenä luuntiheytenä tenofoviirialtistuksilla, jotka olivat vähintään neljä kertaa suurempia kuin tenofoviirialafenamidin annon jälkeen odotetut altistukset. Koirien silmissä havaittiin minimaalinen histiosyytti-infiltraatio, kun tenofoviirialafenamidialtistus oli noin 4 kertaa suurempi ja tenofoviirialtistus noin 17 kertaa suurempi kuin tenofoviirialafenamidin annon jälkeen odotetut altistukset.

Tenofoviirialafenamidi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen konventionaalisissa genotoksisuustutkimuksissa.

Koska tenofoviirialtistus rotilla ja hiirillä on tenofoviirialafenamidin annon jälkeen pienempi tenofoviiridisoproksiiliin verrattuna, karsinogeenisuustutkimukset ja peri-postnataalinen tutkimus rotilla tehtiin vain tenofoviiridisoproksiililla. Konventionaalisten karsinogeenisuutta koskevien tenofoviiridisoproksiililla (fumaraattina) tehtyjen tutkimusten sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien tenofoviiridisoproksiililla (fumaraattina) tai tenofoviirialafenamidilla tehtyjen tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöparametreihin. Tenofoviiridisoproksiili pienensi kuitenkin poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisilla annoksilla. Hiirillä tehdyssä suun kautta otettavaa valmistetta koskevassa pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa osoitettiin duodenaalisten kasvainten pieni ilmaantuvuus, jonka uskottiin todennäköisesti liittyvän suuriin paikallisiin pitoisuuksiin maha-suolikanavassa käytettäessä suurta annosta, 600 mg/kg vuorokaudessa. Kasvainten muodostumismekanismia hiirillä ja mahdollista merkitystä ihmisille ei tarkkaan tunneta.

Tabletin ydin: laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa (E460(i)), kroskarmelloosinatrium (E468), magnesiumstearaatti (E470b)
Kalvopäällyste: polyvinyylialkoholi (E1203), titaanidioksidi (E171), makrogoli (E1521), talkki (E553b), keltainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VEMLIDY tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 30 kpl (612,06 €)

PF-selosteen tieto

Suurtiheyspolyeteenistä (HDPE) valmistetut purkit, jotka on suljettu polypropeenista valmistetulla lapsiturvallisella kierrekorkilla ja tiivistetty induktioaktivoidulla alumiinikalvotiivisteellä. Jokaisessa purkissa on silikageelikuivausainetta ja polyesterispiraali.

Saatavilla on seuraavat pakkauskoot: ulkopakkaus, jossa on yksi 30 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä purkki, ja ulkopakkaus, jossa on 90 (kolme 30 kappaleen purkkia) kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Keltaiset, pyöreät, kalvopäällysteiset tabletit, halkaisija 8 mm, tabletin toisella puolella merkintä ”GSI” ja toisella puolella ”25”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VEMLIDY tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AF13

26.05.2023