Vertaa PF-selostetta

KEYTRUDA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 25 mg/ml

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi 4 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 100 mg pembrolitsumabia.
Yksi millilitra konsentraattia sisältää 25 mg pembrolitsumabia.

Pembrolitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen PD‑1:n (programmed death‑1) vasta-aine (IgG4/kappa-isotyyppi, jossa on stabiloiva sekvenssin muutos Fc-osassa). Pembrolitsumabi on tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-soluissa).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu aikuisille edenneen (leikkaukseen soveltumattoman tai metastasoituneen) melanooman hoitoon.

KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu imusolmukkeisiin edenneen, levinneisyysasteen III melanooman liitännäishoitoon aikuisille, joille on tehty täydellinen poistoleikkaus (ks. kohta Farmakodynamiikka).

KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitoon aikuisille, joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1-ligandia ja joiden TPS (tumour proportion score) on ≥ 50 % ja joiden kasvaimessa ei ole EGFR- tai ALK-positiivisia mutaatioita.

KEYTRUDA yhdistelmänä pemetreksedin ja platinasolunsalpaajahoidon kanssa on tarkoitettu metastasoituneen, ei-levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitoon aikuisille, joiden kasvaimissa ei ole EGFR- tai ALK-positiivisia mutaatioita.

KEYTRUDA yhdistelmänä karboplatiinin ja joko paklitakselin tai nab-paklitakselin kanssa on tarkoitettu metastasoituneen, levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitoon aikuisille.

KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon aikuisille, joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1-ligandia ja joiden TPS on ≥ 1 % ja jotka ovat saaneet aiemmin ainakin yhtä solunsalpaajahoitoa. KEYTRUDA-hoidon aloittamisen edellytyksenä on myös, että potilaat, joiden kasvaimessa on EGFR- tai ALK-positiivisia mutaatioita, ovat aiemmin saaneet täsmähoitoa.

KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu sellaisten aikuisten potilaiden hoitoon, joilla on relapsoitunut tai refraktorinen klassinen Hodgkinin lymfooma ja joilla autologinen kantasolujen siirto ja hoito brentuksimabivedotiinilla ovat epäonnistuneet tai jotka eivät sovellu autologiseen kantasolujen siirtoon ja joilla brentuksimabivedotiinihoito on epäonnistunut.

KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai metastasoituneen uroteelikarsinooman hoitoon aikuisille, jotka ovat aiemmin saaneet platinapohjaista solunsalpaajahoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai metastasoituneen uroteelikarsinooman hoitoon aikuisille, jotka eivät sovellu saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa ja joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä (Combined Positive Score) on ≥ 10 (ks. kohta Farmakodynamiikka).

KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu pään ja kaulan alueen uusiutuneen tai metastasoituneen levyepiteelikarsinooman hoitoon aikuisille, joilla kasvaimet ilmentävät PD‑L1-ligandia ja joiden TPS on ≥ 50 % ja joilla tauti on edennyt platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

KEYTRUDA yhdistelmänä aksitinibin kanssa on tarkoitettu pitkälle edenneen munuaissolukarsinooman ensilinjan hoitoon aikuisille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Syövän hoitoon perehtyneen erikoislääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.

PD-L1-määritys ei-pienisoluista keuhkosyöpää, uroteelikarsinoomaa tai pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla
Ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden kohdalla on suositeltavaa määrittää PD‑L1:n ilmentyminen kasvaimissa validoidulla testillä. Ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, joiden kasvaimissa ilmentyy runsaasti PD‑L1-ligandia, on otettava huomioon yhdistelmähoitoon liittyvä haittavaikutusten riski pembrolitsumabimonoterapiaan verrattuna, ja yhdistelmähoidon hyöty-riskisuhde on arvioitava potilaskohtaisesti (ks. kohdat Käyttöaiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Aiemmin hoitamatonta uroteelikarsinoomaa tai pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavat potilaat valitaan saamaan hoitoa sen perusteella, todetaanko heillä validoidulla testillä varmistettu PD-L1-ligandin ilmentyminen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus
Suositeltu KEYTRUDA-annos monoterapiana on joko 200 mg kolmen viikon välein tai 400 mg kuuden viikon välein annettuna 30 minuutin infuusiona laskimoon.

Suositeltu KEYTRUDA-annos osana yhdistelmähoitoa on 200 mg kolmen viikon välein annettuna 30 minuutin infuusiona laskimoon.

KEYTRUDA-hoitoa jatketaan taudin etenemiseen saakka tai kunnes ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä. Epätyypillisiä vasteita on havaittu (kasvaimen ohimenevää kasvua alkuvaiheessa tai pieniä uusia leesioita ensimmäisten kuukausien aikana, minkä jälkeen kasvain alkaa pienentyä). Jos potilaan kliininen tila on vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaitaan, suositellaan hoidon jatkamista, kunnes taudin eteneminen on varmistunut.

Melanooman liitännäishoidossa KEYTRUDA-valmistetta annetaan sairauden uusiutumiseen asti tai kunnes ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään vuoden ajan.

Annostuksen lykkääminen tai lopettaminen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Taulukko 1: KEYTRUDA-hoidon muuttamista koskevat suositukset

Immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset

Vaikeusaste

Hoidon muutos

Pneumoniitti

2. aste

Hoidosta pidättäytyminen, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet asteeseen 0–1*

3. tai 4. aste tai uusiutunut 2. aste

Pysyvä lopettaminen

Paksusuolitulehdus

2. tai 3. aste

Hoidosta pidättäytyminen, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet asteeseen 0–1*

4. aste tai uusiutunut 3. aste

Pysyvä lopettaminen

Munuaistulehdus

2. aste, kreatiniiniarvo > 1,5 ⎼ ≤ 3 kertaa normaalin yläraja (ULN)

Hoidosta pidättäytyminen, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet asteeseen 0–1*

Vaikeusaste ≥ 3, kreatiniiniarvo > 3 kertaa ULN

Pysyvä lopettaminen

Umpierityssairaudet

Oireinen hypofysiitti

Tyypin 1 diabetes, johon liittyy vaikeusasteen ≥ 3 hyperglykemia (glukoosiarvo > 250 mg/dl tai > 13,9 mmol/l) tai ketoasidoosi

Vaikeusasteen ≥ 3 hypertyreoosi

Hoidosta pidättäytyminen, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet asteeseen 0–1*

Jos potilaalla on 3. tai 4. asteen umpierityssairaus, joka on lievittynyt vaikeusasteelle 2 tai enemmän ja pysyy hallinnassa hormonikorvaushoidolla (kliinisen tarpeen mukaan), voidaan tarvittaessa harkita pembrolitsumabihoidon jatkamista, kortikosteroidin asteittaisen vähentämisen jälkeen. Muutoin hoito on lopetettava.

Hypotyreoosia voidaan hoitaa korvaushoidolla ilman hoidon keskeyttämistä.

Maksatulehdus

HUOM.: Ks. tämän taulukon jälkeen esitetyt annostusohjeet pembrolitsumabia yhdistelmänä aksitinibin kanssa saaville munuaissolukarsinoomaa sairastaville potilaille, joiden maksaentsyymiarvot ovat kohonneet.

2. aste, aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) tai alaniiniaminotransferaasi (ALAT) > 3−5 kertaa normaalialueen yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > 1,5−3 kertaa ULN

Hoidosta pidättäytyminen, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet asteeseen 0–1*

Vaikeusaste ≥ 3, ASAT tai ALAT > 5 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiini > 3 kertaa ULN

Pysyvä lopettaminen

Maksametastaasitapaukset, joihin liittyy hoidon alussa vaikeusasteen 2 koholla oleva ASAT- tai ALAT-arvo, maksatulehdus, jossa ASAT- tai ALAT-arvo nousee ≥ 50 % lähtöarvosta ja nousu kestää ≥ 1 viikon

Pysyvä lopettaminen

Ihoreaktiot

3. aste tai epäilty Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Hoidosta pidättäytyminen, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet asteeseen 0–1*

4. aste tai varmistettu Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Pysyvä lopettaminen

Muut immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset

Haittavaikutuksen vaikeusasteen ja tyypin mukaan (2. aste tai 3. aste)

3. tai 4. asteen sydänlihastulehdus

3. tai 4. asteen enkefaliitti

3. tai 4. asteen Guillain-Barrén oireyhtymä

4. aste tai uusiutunut 3. aste

Hoidosta pidättäytyminen, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet asteeseen 0–1

Pysyvä lopettaminen

Pysyvä lopettaminen

Infuusioon liittyvät reaktiot

3. tai 4. aste

Pysyvä lopettaminen

Huom.: Haittavaikutusten vaikeusasteluokat ovat NCI-CTCAE v.4 -kriteerien (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0) mukaiset

* Elleivät hoitoon liittyvät toksiset vaikutukset lievity vaikeusasteen 0–1 tasolle 12 viikon kuluessa viimeksi annetusta KEYTRUDA-annoksesta tai ellei kortikosteroidiannosta voida pienentää korkeintaan 10 mg:aan prednisonia vuorokaudessa tai vastaavalle tasolle 12 viikon kuluessa, KEYTRUDA-hoito on lopetettava pysyvästi.

Pembrolitsumabihoidon uudelleen aloittamisen turvallisuudesta potilailla, joilla on aiemmin ollut immuunijärjestelmään liittyvä sydänlihastulehdus, ei ole tietoa.

KEYTRUDA-hoito, sekä monoterapiana että yhdistelmähoitona, on lopetettava pysyvästi, jos ilmaantuu 4. asteen tai uusiutuneita 3. asteen immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, ellei taulukossa 1 ole toisin ilmoitettu.

Jos ilmaantuu 4. asteen hematologista toksisuutta, KEYTRUDA-hoito on keskeytettävä, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet vaikeusasteluokkaan 0–1. Tämä koskee ainoastaan klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavia potilaita.

KEYTRUDA yhdistelmänä aksitinibin kanssa munuaissolukarsinooman hoidossa
Katso valmisteyhteenvedosta tiedot aksitinibin annostuksesta munuaissolukarsinoomaa sairastaville potilaille, jotka saavat KEYTRUDA-valmistetta yhdistelmänä aksitinibin kanssa. Kun aksitinibia käytetään yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa, aksitinibiannoksen suurentamista 5 mg:n aloitusannoksesta voidaan harkita, kun edellisestä muutoksesta on kulunut vähintään kuusi viikkoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Maksaentsyymiarvojen kohoaminen munuaissolukarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka saavat KEYTRUDA-valmistetta yhdistelmänä aksitinibin kanssa:

  • Jos ALAT tai ASAT on ≥ 3 kertaa ULN mutta < 10 kertaa ULN ilman, että kokonaisbilirubiini on samanaikaisesti ≥ 2 kertaa ULN, sekä KEYTRUDA- että aksitinibihoito on keskeytettävä, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet vaikeusasteeseen 0–1. Kortikosteroidihoitoa voidaan harkita. Hoidon aloittamista uudelleen yhdellä lääkkeellä tai peräkkäin molemmilla lääkkeillä voidaan harkita haittavaikutusten lievityttyä. Jos hoito aloitetaan uudelleen aksitinibilla, voidaan harkita annoksen pienentämistä aksitinibin valmisteyhteenvedon mukaisesti.
  • Jos ALAT tai ASAT on ≥ 10 kertaa ULN tai > 3 kertaa ULN siten, että kokonaisbilirubiini on samanaikaisesti ≥ 2 kertaa ULN, sekä KEYTRUDA- että aksitinibihoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidihoitoa voidaan harkita.

KEYTRUDA-valmisteella hoidetuille potilaille on annettava potilaskortti ja heille on kerrottava KEYTRUDA-hoitoon liittyvistä riskeistä (ks. myös pakkausseloste).

Erityisryhmät
Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen vähintään 65-vuotiaille potilaille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

On liian vähän tietoja käytöstä ≥ 65-vuotiaille potilaille, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavien potilasryhmässä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tietoja pembrolitsumabimonoterapiasta ≥ 75‑vuotiailla potilailla, joilla on leikattu levinneisyysasteen III melanooma, pembrolitsumabista yhdistelmähoitona aksitinibin kanssa ≥ 75‑vuotiailla potilailla, joilla on pitkälle edennyt munuaissolukarsinooma, ja yhdistelmähoidosta solunsalpaajahoidon kanssa ≥ 75‑vuotiailla potilailla, joilla on metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, on vain vähän (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. KEYTRUDA-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen lievässä maksan vajaatoiminnassa. KEYTRUDA-valmistetta ei ole tutkittu kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Silmän melanooma
KEYTRUDA-valmisteen turvallisuudesta ja tehosta silmän melanoomaa sairastavilla potilailla on vähän tietoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokka ≥ 2
Melanoomaa, ei-pienisoluista keuhkosyöpää, klassista Hodgkinin lymfoomaa ja pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa koskevista kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla ECOG-toimintakykyluokka oli ≥ 2 (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Pediatriset potilaat
KEYTRUDA-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Antotapa
KEYTRUDA annetaan 30 minuutin infuusiona laskimoon. KEYTRUDA-valmistetta ei saa antaa nopeana infuusiona eikä boluksena laskimoon.

Kun käytetään yhdistelmähoitoa, on tutustuttava samanaikaisesti annettavien lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin. Kun KEYTRUDA annetaan osana yhdistelmähoitoa laskimoon annettavan solunsalpaajahoidon kanssa, KEYTRUDA on annettava ensin.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero kirjattava selkeästi.

PD-L1-statuksen arviointi
Kasvaimen PD-L1-statuksen määritykseen on tärkeää valita hyvin validoitu ja luotettava menetelmä, jotta vääriä negatiivisia tai vääriä positiivisia tuloksia saadaan mahdollisimman vähän.

Immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset
Pembrolitsumabia saaneilla potilailla on ilmennyt immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, myös vaikeita ja kuolemaan johtaneita tapauksia. Useimmat pembrolitsumabihoidon aikana ilmenevät immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset olivat korjautuvia, ja niitä hoidettiin keskeyttämällä pembrolitsumabihoito sekä antamalla kortikosteroideja ja/tai tukihoitoa. Immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia on ilmennyt myös pembrolitsumabin viimeisen annoksen jälkeen. Useampaan kuin yhteen elinjärjestelmään vaikuttavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia voi ilmetä samanaikaisesti.

Epäillyt immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset on tutkittava asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi tai muiden syiden poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vaikeusasteen mukaan pembrolitsumabihoidosta pidättäydytään toistaiseksi ja annetaan kortikosteroideja. Kun oireet ovat lievittyneet vaikeusasteelle, joka on enintään 1, aloitetaan kortikosteroidin asteittainen vähentäminen, jota jatketaan vähintään 1 kuukauden ajan. Niiden rajallisten tietojen perusteella, joita on saatu kliinisistä tutkimuksista potilailla, joiden immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia ei saatu hallintaan käyttämällä kortikosteroideja, muiden systeemisten immunosuppressiivisten lääkeaineiden antamista voidaan harkita.

Pembrolitsumabihoito voidaan aloittaa uudelleen 12 viikon kuluessa viimeksi annetusta KEYTRUDA-annoksesta, jos haittavaikutus pysyy korkeintaan vaikeusasteen 1 tasolla ja kortikosteroidiannos on pienennetty korkeintaan 10 mg:aan prednisonia vuorokaudessa tai vastaavalle tasolle.

Pembrolitsumabihoito täytyy lopettaa pysyvästi, jos mikä tahansa vaikeusasteen 3 immuunijärjestelmään liittyvä haittavaikutus ilmaantuu uudelleen tai jos ilmaantuu mikä tahansa vaikeusasteen 4 immuunijärjestelmään liittyvä toksinen haittavaikutus, lukuun ottamatta umpierityssairauksia, joita hoidetaan hormonikorvaushoidoilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Immuunijärjestelmään liittyvä pneumoniitti
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu pneumoniittia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava mahdollisten pneumoniittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Pneumoniittiepäily on varmistettava kuvantamistutkimuksella ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa on annettava vaikeusasteen ≥ 2 tapahtumissa (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annosta pienennetään asteittain); pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi, jos pneumoniitin vaikeusaste on 2, ja pembrolitsumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos pneumoniitin vaikeusaste on 3 tai 4 tai kyseessä on uusiutunut vaikeusasteen 2 pneumoniitti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunijärjestelmään liittyvä paksusuolitulehdus
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu paksusuolitulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava mahdollisten paksusuolitulehdukseen viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa on annettava vaikeusasteen ≥ 2 tapahtumissa (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annosta pienennetään asteittain); pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi, jos paksusuolitulehduksen vaikeusaste on 2 tai 3, ja pembrolitsumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos paksusuolitulehduksen vaikeusaste on 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa). Mahdollinen maha-suolikanavan puhkeaman riski on otettava huomioon.

Immuunijärjestelmään liittyvä maksatulehdus
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu maksatulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden maksan toiminnan muutoksia on seurattava (hoidon alkaessa, säännöllisesti hoidon aikana ja kliiniseen arvioon perustuvan tarpeen mukaan), ja mahdollisia maksatulehduksen oireita on tarkkailtava ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa on annettava (prednisonia tai vastaavaa 0,5–1 mg/kg/vrk [vaikeusasteen 2 tapahtumissa] ja 1–2 mg/kg/vrk [vaikeusasteen ≥ 3 tapahtumissa] aloitusannoksena, ja annosta pienennetään asteittain), ja pembrolitsumabi hoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi tai se on lopetettava pysyvästi sen mukaan, kuinka voimakkaasti maksaentsyymiarvot ovat kohonneet (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunijärjestelmään liittyvä munuaistulehdus
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu munuaistulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden munuaistoiminnan muutoksia on tarkkailtava ja munuaisten toimintahäiriön muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa on annettava vaikeusasteen ≥ 2 tapahtumissa (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annosta pienennetään asteittain), ja sen mukaan, kuinka voimakkaasti kreatiniiniarvot ovat kohonneet, pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi, jos munuaistulehduksen vaikeusaste on 2 ja pembrolitsumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos munuaistulehduksen vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunijärjestelmään liittyvät umpierityssairaudet
Pembrolitsumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeita umpierityssairauksia, kuten hypofysiittiä, tyypin 1 diabetesta, diabeettista ketoasidoosia, hypotyreoosia ja hypertyreoosia.

Kun kyseessä ovat immuunijärjestelmään liittyvät umpierityssairaudet, pitkäaikainen hormonikorvaushoito saattaa olla tarpeellinen.

Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu hypofysiittiä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava mahdollisten hypofysiittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta (aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta ja lisämunuaisten sekundaarinen vajaatoiminta mukaan lukien) ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa on annettava sekundaariseen lisämunuaisten vajaatoimintaan ja muuta hormonikorvaushoitoa on annettava kliinisen tarpeen mukaan ja pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi, jos potilaalla on oireinen hypofysiitti, kunnes se on saatu hallintaan hormonikorvaushoidolla. Pembrolitsumabihoidon jatkamista voidaan tarpeen mukaan harkita, kun kortikosteroidihoito on asteittain lopetettu (ks. kohta Annostus ja antotapa). Aivolisäkkeen toimintaa ja hormonien pitoisuuksia on seurattava asianmukaisen hormonikorvaushoidon varmistamiseksi.

Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu tyypin 1 diabetesta, myös diabeettista ketoasidoosia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava verensokeriarvon nousun tai muiden diabetekseen viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Insuliinihoitoa on annettava tyypin 1 diabetekseen, ja vaikeusasteen 3 hyperglykemiassa pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä, kunnes aineenvaihdunta on saatu tasapainoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu kilpirauhasen toimintahäiriöitä, kuten hypotyreoosia, hypertyreoosia ja tyreoidiittia, ja niitä voi esiintyä milloin tahansa hoidon aikana. Hypotyreoosia on ilmoitettu useammin pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet sädehoitoa. Potilaiden kilpirauhasen toiminnan muutoksia on seurattava (hoidon alkaessa, säännöllisesti hoidon aikana ja kliiniseen arvioon perustuvan tarpeen mukaan), ja potilaita on tarkkailtava mahdollisten kilpirauhasen toimintahäiriön kliinisten oireiden ja löydösten varalta. Hypotyreoosiin voidaan antaa hormonikorvaushoitoa pembrolitsumabia keskeyttämättä ja ilman kortikosteroideja. Hypertyreoosia voidaan hoitaa oireidenmukaisesti. Pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi, jos hypertyreoosin vaikeusaste on ≥ 3, kunnes hypertyreoosi on lievittynyt vaikeusasteeseen ≤ 1. Potilaille, joilla on ollut vaikeusasteen 3 tai 4 hypertyreoosi, joka on lievittynyt korkeintaan vaikeusasteen 2 tasolle, voidaan tarpeen mukaan harkita pembrolitsumabihoidon jatkamista kortikosteroidihoidon asteittaisen vähentämisen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Kilpirauhasen toimintaa ja hormonien pitoisuuksia on seurattava asianmukaisen hormonikorvaushoidon varmistamiseksi.

Immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset iholla
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunijärjestelmään liittyviä vaikeita ihoreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava epäiltyjen vaikeiden ihoreaktioiden varalta ja muut syyt on suljettava pois. Haittavaikutuksen vaikeusasteen mukaan pembrolitsumabihoidosta pidättäydytään toistaiseksi tai hoito lopetetaan pysyvästi ja annetaan kortikosteroideja (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu Stevens-Johnsonin oireyhtymä- ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi -tapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos Stevens-Johnsonin oireyhtymän tai toksisen epidermaalisen nekrolyysin merkkejä tai oireita ilmaantuu, pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi ja potilas ohjataan erikoisterveydenhoidon piiriin hoidon arvioimista ja hoitoa varten. Jos Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi on varmistettu, pembrolitsumabihoito lopetetaan pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

On noudatettava varovaisuutta arvioitaessa pembrolitsumabin käyttöä potilaalle, jolla on ollut vaikea tai henkeä uhkaava haittavaikutus iholla muiden immuunijärjestelmää stimuloivien syöpälääkkeiden aikaisemman käytön yhteydessä.

Muut immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset
Kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoilletulon jälkeisessä käytössä on raportoitu myös seuraavia kliinisesti merkittäviä immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia: uveiitti, niveltulehdus, myosiitti, sydänlihastulehdus, haimatulehdus, Guillain⎼Barrén oireyhtymä, myasteeninen oireyhtymä, hemolyyttinen anemia, sarkoidoosi ja enkefaliitti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Haittavaikutuksen vaikeusasteen mukaan pembrolitsumabihoidosta pidättäydytään toistaiseksi ja annetaan kortikosteroideja.

Pembrolitsumabihoito voidaan aloittaa uudelleen 12 viikon kuluessa viimeksi annetusta KEYTRUDA-annoksesta, jos haittavaikutus pysyy korkeintaan vaikeusasteen 1 tasolla ja kortikosteroidiannos on pienennetty korkeintaan 10 mg:aan prednisonia vuorokaudessa tai vastaavalle tasolle.

Pembrolitsumabihoito täytyy lopettaa pysyvästi, jos mikä tahansa vaikeusasteen 3 immuunijärjestelmään liittyvä haittavaikutus ilmaantuu uudelleen tai jos ilmaantuu mikä tahansa vaikeusasteen 4 immuunijärjestelmään liittyvä haittavaikutus (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

PD-1:n estäjillä hoidetuilta potilailta on ilmoitettu hyljintäreaktioita kiinteän elimen siirron jälkeen valmisteen markkinoilletulon jälkeen. Pembrolitsumabihoito saattaa suurentaa hyljintäreaktion riskiä kiinteän elimen saaneilla potilailla. Näillä potilailla pembrolitsumabihoidon hyötyjä mahdollisen hyljintäreaktion riskiin nähden on arvioitava huolellisesti.

Allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron komplikaatiot
Allogeeninen hematopoieettinen kantasolujen siirto pembrolitsumabihoidon jälkeen

Käänteishyljintää ja maksan veno-okklusiivista tautia on havaittu klassisen Hodgkinin lymfooman yhteydessä allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen saaneilla potilailla, jotka ovat aiemmin altistuneet pembrolitsumabille. Ennen kuin saadaan lisätietoa, hematopoieettisen kantasolujen siirron mahdollisia hyötyjä ja siirteeseen liittyviä mahdollisia riskejä on harkittava huolellisesti ja tapauskohtaisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Allogeeninen hematopoieettinen kantasolujen siirto ennen pembrolitsumabihoitoa
Aiemmin allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen saaneilla potilailla on raportoitu pembrolitsumabihoidon jälkeen akuuttia käänteishyljintää, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan. Potilailla, joilla esiintyi käänteishyljintää kantasolusiirron jälkeen, voi olla suurentunut käänteishyljinnän riski pembrolitsumabihoidon jälkeen. Pembrolitsumabihoidon hyötyjä mahdollisen käänteishyljinnän riskiin nähden on arvioitava, jos potilas on aiemmin saanut allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron.

Infuusioreaktiot
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu vaikeita infuusioreaktioita, kuten yliherkkyyttä ja anafylaksiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaikeissa infuusioreaktioissa infuusion anto on lopetettava ja pembrolitsumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos infuusioreaktio on lievä tai kohtalainen, pembrolitsumabihoitoa voidaan jatkaa tarkassa valvonnassa. Esilääkitystä kuumelääkkeellä ja antihistamiinilla voidaan harkita.

Tautikohtaiset varotoimet

Pembrolitsumabin käyttö uroteelikarsinoomaa sairastaville potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet platinapohjaista solunsalpaajahoitoa
Lääkärin on otettava huomioon pembrolitsumabin vaikutuksen alkamisen viive ennen hoidon aloittamista potilaalle, jolla on huonompaan ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia ja/tai aggressiivinen tauti. Uroteelisyövän pembrolitsumabihoidon yhteydessä havaittiin solunsalpaajahoitoa enemmän kuolemantapauksia 2 kuukauden kuluessa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Varhaisiin kuolemiin liittyviä tekijöitä olivat nopeasti etenevä tauti potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet platinapohjaista hoitoa, sekä maksametastaasit.

Pembrolitsumabin käyttö uroteelisyövän hoidossa potilaille, joiden ei katsota soveltuvan saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa ja joilla kasvaimen PD-L1-ligandin ilmentymisen CPS on ≥ 10
Lähtötilanteen tietojen ja taudin etenemistä ennustavien ominaispiirteiden perusteella KEYNOTE‑052-tutkimuspopulaatioon sisältyi myös joukko potilaita, jotka soveltuivat saamaan karboplatiinipohjaista yhdistelmähoitoa. Näiden potilaiden saamaa hyötyä arvioidaan parhaillaan vertailututkimuksella. Lisäksi tutkimuspopulaatioon sisältyi potilaita, jotka soveltuivat saamaan monokemoterapiaa ja joista ei ole saatavilla satunnaistettuja tietoja. Heikkokuntoisista potilaista (esim. ECOG-toimintakykyluokka 3), joiden ei katsota soveltuvan saamaan solunsalpaajahoitoa, ei ole myöskään saatavilla turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja. Koska näitä tietoja ei ole saatavilla, pembrolitsumabia on käytettävä tässä potilasryhmässä varovaisuutta noudattaen ja mahdollisten riskien ja hyötyjen huolellisen potilaskohtaisen harkinnan jälkeen.

Pembrolitsumabin käyttö ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitoon
Yleisesti pembrolitsumabiyhdistelmähoidon yhteydessä havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys on suurempi pembrolitsumabimonoterapiaan tai pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna, mikä johtuu näihin yksittäisiin komponentteihin liittyvistä haittavaikutuksista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Suoraa vertailua solunsalpaajahoidon kanssa yhdistelmänä käytettävästä pembrolitsumabista pembrolitsumabimonoterapiaan verrattuna ei ole saatavilla.

Lääkärin on arvioitava saatavilla olevien hoitovaihtoehtojen (pembrolitsumabimonoterapia tai pembrolitsumabi yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa) hyöty-riskisuhdetta ennen hoidon aloittamista potilaalle, joka ei ole aiemmin saanut hoitoa ja jolla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jonka kasvaimet ilmentävät PD-L1:tä.

Tietoja tehosta ja turvallisuudesta ≥ 75-vuotiailla potilailla on vain vähän. Pembrolitsumabiyhdistelmähoitoa on käytettävä ≥ 75‑vuotiaille potilaille varovaisuutta noudattaen huolellisen harkinnan jälkeen ottaen huomioon mahdolliset potilaskohtaiset hyödyt ja riskit (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pembrolitsumabin käyttö melanoomaa sairastavien potilaiden liitännäishoitona
Vaikeiden ja vakavien haittavaikutusten esiintymistiheydellä havaittiin olevan taipumus suurentua ≥ 75‑vuotiailla potilailla. Turvallisuutta koskevia tietoja pembrolitsumabista melanooman liitännäishoidossa ≥ 75-vuotiailla potilailla on vain vähän.

Pembrolitsumabin käyttö yhdistelmänä aksitinibin kanssa munuaissolukarsinoomaa sairastavien potilaiden ensilinjan hoitoon
Kun pembrolitsumabia on annettu aksitinibin kanssa, pitkälle edennyttä munuaissolukarsinoomaa sairastavilla potilailla on ilmoitettu odotettua enemmän ALAT- ja ASAT-arvojen kohoamista, joka on ollut vaikeusastetta 3 tai 4 (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksaentsyymiarvoja on seurattava ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti koko hoidon ajan. Voidaan harkita tiheämpää maksaentsyymiarvojen seurantaa kuin silloin, kun lääkkeitä käytetään monoterapiana. Molempien lääkkeiden käyttöä koskevia ohjeita on noudatettava (ks. kohta Annostus ja antotapa ja aksitinibin valmisteyhteenveto).

Kliinisistä tutkimuksista pois suljetut potilaat
Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli seuraavia sairauksia: aktiivisia etäpesäkkeitä keskushermostossa, ECOG-toimintakykyluokka ≥ 2 (uroteelikarsinoomaa ja munuaissolukarsinoomaa lukuun ottamatta), HIV‑, B- tai C-hepatiitti‑infektio, aktiivinen systeeminen autoimmuunisairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, aiemmin sairastettu pneumoniitti, joka on vaatinut systeemistä kortikosteroidihoitoa, aiemmin ilmennyt vaikea yliherkkyys jollekin muulle monoklonaaliselle vasta-aineelle, immunosuppressiivinen hoito tai aiemmin ipilimumabihoidosta saatuja vaikeita immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia (mikä tahansa vaikeusasteen 4 tai vaikeusasteen 3 toksinen vaikutus, joka vaati kortikosteroidihoitoa [prednisonia tai vastaavaa yli 10 mg/vrk] yli 12 viikon ajan). Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli aktiivinen infektio, ja pembrolitsumabin saaminen edellytti, että infektio oli ensin hoidettu. Potilaat, joille kehittyi aktiivinen infektio pembrolitsumabihoidon aikana, saivat asianmukaista hoitoa. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli lähtötilanteessa kliinisesti merkittäviä munuaisten (kreatiniiniarvo > 1,5 kertaa ULN) tai maksan (bilirubiiniarvo > 1,5 kertaa ULN, ALAT ja ASAT > 2,5 kertaa ULN, ei maksametastaaseja) poikkeavuuksia, joten vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa ja kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on rajallisesti tietoa.

On vain vähän kliinistä tietoa pembrolitsumabin käytöstä relapsoitunutta tai refraktorista klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla tutkittavilla, jotka eivät sovellu autologiseen kantasolujen siirtoon muusta syystä kuin salvage-solunsalpaajahoidon epäonnistumisen vuoksi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pembrolitsumabia voidaan käyttää näille potilaille yhdessä asianmukaisen lääketieteellisen hoidon kanssa, kun mahdolliset riskit on huolellisesti arvioitu.

Potilaskortti
Kaikkien KEYTRUDA-valmistetta määräävien henkilöiden täytyy tutustua lääkäreille tarkoitettuihin tietoihin ja hoito-ohjeisiin ja keskustella potilaan kanssa KEYTRUDA-hoidon riskeistä. Potilaalle on jokaisen lääkemääräyksen yhteydessä annettava potilaskortti.

Yhteisvaikutukset

Pembrolitsumabilla ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia. Koska pembrolitsumabi poistuu verenkierrosta katabolian kautta, metabolisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa ei ole odotettavissa.

Systeemisten kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkeaineiden käyttöä on vältettävä ennen pembrolitsumabihoidon aloittamista, koska ne saattavat heikentää pembrolitsumabin farmakodynaamista vaikutusta ja tehoa. Systeemisiä kortikosteroideja tai muita immunosuppressiivisia lääkeaineita voidaan kuitenkin käyttää pembrolitsumabihoidon aloittamisen jälkeen immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kortikosteroideja voidaan myös käyttää esilääkityksenä, kun pembrolitsumabia käytetään yhdistelmänä solunsalpaajien kanssa, pahoinvoinnin ehkäisyyn ja/tai lievittämään solunsalpaajahoitoon liittyviä haittavaikutuksia.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi on käytettävä tehokasta ehkäisyä pembrolitsumabihoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja pembrolitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Pembrolitsumabilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä. Tiineiden hiirten eläinmalleissa PD-L1:n signaalinvälityksen salpauksen on kuitenkin todettu häiritsevän toleranssia sikiötä kohtaan ja lisäävän sikiönmenetyksiä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Nämä tulokset viittaavat siihen, että pembrolitsumabin vaikutusmekanismin vuoksi valmisteen käyttö raskauden aikana saattaa olla haitallista sikiölle, ja se voi lisätä keskenmenojen tai sikiökuolemien riskiä. Ihmisen immunoglobuliini G4:n (IgG4:n) tiedetään läpäisevän istukan. Pembrolitsumabi on IgG4, joten pembrolitsumabi saattaa siirtyä äidistä kehittyvään sikiöön. Pembrolitsumabia ei pidä käyttää raskauden aikana, paitsi jos naisen kliininen tila vaatii pembrolitsumabihoitoa.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö pembrolitsumabi ihmisen rintamaitoon. Vasta-aineiden tiedetään voivan erittyä ihmisen rintamaitoon, joten vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko pembrolitsumabihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja pembrolitsumabihoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Pembrolitsumabin mahdollisista vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole kliinisiä tietoja. Toistuvilla annoksilla tehdyissä yhden kuukauden ja kuuden kuukauden toksisuustutkimuksissa ei havaittu uros- tai naarasapinoiden lisääntymiselimiin kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pembrolitsumabihoidolla voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Väsymystä on raportoitu pembrolitsumabin antamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista
Yleisimmät pembrolitsumabihoidon yhteydessä ilmenevät haittavaikutukset liittyvät immuunijärjestelmään. Useimmat niistä, vaikeat reaktiot mukaan lukien, häviävät asianmukaisen hoidon aloittamisen tai pembrolitsumabihoidon lopettamisen jälkeen (ks. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus jäljempänä).

Neljän monoterapiana käytetyn pembrolitsumabiannoksen (2 mg/kg kolmen viikon välein, 200 mg kolmen viikon välein ja 10 mg/kg kahden tai kolmen viikon välein) turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 4 948 potilaalla, joilla oli edennyt melanooma, leikattu levinneisyysasteen III melanooma (liitännäishoito), ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, klassinen Hodgkinin lymfooma, uroteelikarsinooma tai pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooma. Jäljempänä ja taulukossa 2 esitetyt esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin raportoituihin lääkkeen haittavaikutuksiin tutkijalääkärin syy-yhteysarviosta riippumatta. Tässä potilasjoukossa seuranta-ajan mediaani oli 7,3 kuukautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 31 kuukautta), ja pembrolitsumabin yleisimmät haittavaikutukset olivat väsymys (34,1 %), ihottuma (22,7 %), pahoinvointi (21,7 %), ripuli (21,5 %) ja kutina (20,2 %). Suurin osa monoterapiaa koskevista raportoiduista haittavaikutuksista kuului vaikeusasteluokkaan 1 tai 2. Vakavimmat haittavaikutukset olivat immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia ja vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pembrolitsumabin turvallisuutta yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla 791 potilaalla, jotka saivat pembrolitsumabia 200 mg, 2 mg/kg tai 10 mg/kg kolmen viikon välein. Jäljempänä ja taulukossa 2 esitetyt esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin raportoituihin lääkkeen haittavaikutuksiin tutkijalääkärin syy-yhteysarviosta riippumatta. Tässä potilasjoukossa yleisimmät haittavaikutukset olivat pahoinvointi (49 %), anemia (48 %), väsymys (38 %), ummetus (34 %), ripuli (31 %), neutropenia (29 %) ja heikentynyt ruokahalu (28 %). Vaikeusasteluokkiin 3–5 kuuluvien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli pembrolitsumabiyhdistelmähoidon yhteydessä 67 % ja pelkän solunsalpaajahoidon yhteydessä 66 %.

Pembrolitsumabin turvallisuutta yhdistelmänä aksitinibin kanssa on arvioitu kliinisessä tutkimuksessa pitkälle edennyttä munuaissolukarsinoomaa sairastavilla 429 potilaalla, jotka saivat pembrolitsumabia 200 mg kolmen viikon välein ja aksitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Tässä potilasjoukossa yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli (54 %), hypertensio (45 %), väsymys (38 %), hypotyreoosi (35 %), heikentynyt ruokahalu (30 %), käsi-jalkaoireyhtymä (28 %), pahoinvointi (28 %), kohonnut ALAT-arvo (27 %), kohonnut ASAT-arvo (26 %), dysfonia (25 %), yskä (21 %) ja ummetus (21 %). Vaikeusasteluokkiin 3–5 kuuluvien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli pembrolitsumabiyhdistelmähoidon yhteydessä 76 % ja pelkän sunitinibihoidon yhteydessä 71 %.

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 2 esitetään haittavaikutukset, joita on todettu pembrolitsumabilla monoterapiana tai yhdistelmänä solunsalpaajahoidon tai muiden syöpälääkkeiden kanssa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa tai raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen. Haittavaikutuksia, joita tiedetään ilmenevän yksinään annettujen pembrolitsumabi- tai solunsalpaajahoitojen yhteydessä, saattaa ilmetä näillä lääkevalmisteilla toteutetun yhdistelmähoidon aikana, vaikka tällaisia haittavaikutuksia ei olisi raportoitu yhdistelmähoitoa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa. Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty alenevassa järjestyksessä vakavimmasta alkaen.

Taulukko 2: Pembrolitsumabia saaneilla potilailla todetut haittavaikutukset*

 
 

Monoterapia

Yhdistelmähoito solunsalpaajahoidon kanssa

Yhdistelmähoito aksitinibin kanssa

Infektiot

  

Yleinen

keuhkokuume

keuhkokuume

keuhkokuume

Veri ja imukudos

  

Hyvin yleinen

anemia

neutropenia, anemia, trombosytopenia

 

Yleinen

trombosytopenia, lymfopenia

kuumeinen neutropenia, leukopenia, lymfopenia

anemia, neutropenia, leukopenia, trombosytopenia

Melko harvinainen

neutropenia, leukopenia, eosinofilia

eosinofilia

lymfopenia, eosinofilia

Harvinainen

immuuni trombosytopeeninen purppura, hemolyyttinen anemia, puhdas punasoluaplasia, hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi

  

Immuunijärjestelmä

  

Yleinen

infuusioon liittyvä reaktioa

infuusioon liittyvä reaktioa

infuusioon liittyvä reaktioa

Melko harvinainen

sarkoidoosi

  

Tuntematon

hyljintäreaktio kiinteän elimen siirron jälkeen

  

Umpieritys

  

Hyvin yleinen

hypotyreoosib

 

hypertyreoosi, hypotyreoosib

Yleinen

hypertyreoosi

hypotyreoosi, hypertyreoosi

hypofysiittic, tyreoidiittid, lisämunuaisen vajaatoiminta

Melko harvinainen

hypofysiittic, tyreoidiittid, lisämunuaisen vajaatoiminta

hypofysiittic, tyreoidiitti, lisämunuaisen vajaatoiminta

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

  

Hyvin yleinen

heikentynyt ruokahalu

heikentynyt ruokahalu

heikentynyt ruokahalu

Yleinen

hyponatremia, hypokalemia, hypokalsemia

hyponatremia, hypokalemia, hypokalsemia

hypokalemia, hyponatremia, hypokalsemia

Melko harvinainen

tyypin 1 diabetese

tyypin 1 diabetes

tyypin 1 diabetese

Psyykkiset häiriöt

  

Yleinen

unettomuus

unettomuus

unettomuus

Hermosto

  

Hyvin yleinen

päänsärky

heitehuimaus, perifeerinen neuropatia, makuhäiriö, päänsärky

päänsärky, makuhäiriö

Yleinen

heitehuimaus, perifeerinen neuropatia, letargia, makuhäiriö

letargia

heitehuimaus, letargia, perifeerinen neuropatia

Melko harvinainen

epilepsia

epilepsia

myasteeninen oireyhtymäg

Harvinainen

Guillain⎼Barrén oireyhtymäf, myasteeninen oireyhtymäg, aivokalvotulehdus (aseptinen), enkefaliitti

  

Silmät

  

Yleinen

kuivasilmäisyys

kuivasilmäisyys

kuivasilmäisyys

Melko harvinainen

uveiittih

 

uveiittih

Harvinainen

uveomeningoenkefaliittioireyhtymä

  

Sydän

  

Yleinen

sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteisvärinä)

sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteisvärinä)

sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteisvärinä)

Melko harvinainen

perikardiumeffuusio, sydänpussitulehdus

perikardiumeffuusio, sydänpussitulehdus

sydänlihastulehdus

Harvinainen

sydänlihastulehdus

  

Verisuonisto

  

Hyvin yleinen

  

hypertensio

Yleinen

hypertensio

hypertensio

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

  

Hyvin yleinen

hengenahdistus, yskä

hengenahdistus, yskä

hengenahdistus, yskä, dysfonia

Yleinen

pneumoniittii

pneumoniittii

pneumoniittii

Ruoansulatuselimistö

  

Hyvin yleinen

ripuli, vatsakipuj, pahoinvointi, oksentelu, ummetus

ripuli, pahoinvointi, oksentelu, ummetus, vatsakipuj

ripuli, vatsakipuj, pahoinvointi, oksentelu, ummetus

Yleinen

paksusuolitulehdusk, suun kuivuminen

paksusuolitulehdusk, suun kuivuminen

paksusuolitulehdusk, suun kuivuminen

Melko harvinainen

haimatulehdusl

haimatulehdusl

haimatulehdusl

Harvinainen

ohutsuolen puhkeaminen

  

Maksa ja sappi

  

Yleinen

 

maksatulehdusm

maksatulehdusm

Melko harvinainen

maksatulehdusm

  

Iho ja ihonalainen kudos

  

Hyvin yleinen

ihottuman, kutinao

ihottuman, hiustenlähtö, kutinao

käsi-jalkaoireyhtymä, ihottuman, kutinao

Yleinen

vaikeat ihoreaktiotp, ihon punoitus, valkopälviq, kuiva iho, hiustenlähtö, ekseema, aknetyyppinen ihottuma

vaikeat ihoreaktiotp, ihon punoitus, aknetyyppinen ihottuma, kuiva iho

vaikeat ihoreaktiotp, aknetyyppinen ihottuma, ihottuma, kuiva iho, hiustenlähtö, ekseema, ihon punoitus

Melko harvinainen

likenoidinen keratoosir, psoriaasi, ihottuma, papula, hiusten värinmuutokset

psoriaasi, ihottuma, ekseema, hiusten värinmuutokset, likenoidinen keratoosi, papula, valkopälviq

hiusten värinmuutokset, likenoidinen keratoosir, papula, psoriaasi, valkopälviq

Harvinainen

toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, kyhmyruusu

  

Luusto, lihakset ja sidekudos

  

Hyvin yleinen

lihas‑ ja luukipus, nivelsärky

lihas- ja luukipus, nivelsärky

lihas- ja luukipus, nivelsärky, raajakipu

Yleinen

raajakipu, myosiittit, niveltulehdusu

myosiittit, raajakipu, niveltulehdusu

myosiittit, niveltulehdusu, jännetuppitulehdusv

Melko harvinainen

jännetuppitulehdusv

jännetuppitulehdusv

 

Munuaiset ja virtsatiet

  

Yleinen

 

munuaistulehdusw, akuutti munuaisvaurio

akuutti munuaisvaurio, munuaistulehdusw

Melko harvinainen

munuaistulehdusw

  

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

  

Hyvin yleinen

väsymys, voimattomuus, turvotusx, kuume

väsymys, voimattomuus, turvotusx, kuume

väsymys, voimattomuus, kuume

Yleinen

influenssan kaltainen sairaus, vilunväristykset

vilunväristykset, influenssan kaltainen sairaus

turvotusx, influenssan kaltainen sairaus, vilunväristykset

Tutkimukset

  

Hyvin yleinen

 

kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut veren kreatiniiniarvo

kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonnut veren kreatiniiniarvo

Yleinen

kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut veren kalsiumarvo, kohonnut veren alkalisen fosfataasin arvo, kohonnut veren bilirubiiniarvo, kohonnut veren kreatiniiniarvo

kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonnut veren kalsiumarvo, kohonnut veren alkalisen fosfataasin arvo

kohonnut veren alkalisen fosfataasin arvo, kohonnut veren kalsiumarvo, kohonnut veren bilirubiiniarvo

Melko harvinainen

kohonneet amylaasiarvot

kohonneet amylaasiarvot, kohonnut veren bilirubiiniarvo

kohonneet amylaasiarvot

* Taulukossa 2 esitetyt haittavaikutusten esiintymistiheydet eivät välttämättä liity täysin pelkästään pembrolitsumabiin, vaan niihin voivat vaikuttaa myös perussairaudet ja muut yhdistelmänä käytetyt lääkevalmisteet.

Perustuu vakiomuotoiseen kyselyyn, johon sisältyivät bradyarytmiat ja takyarytmiat.

Seuraavat termit edustavat samankaltaisten tapahtumien ryhmää ja kuvaavat ennemmin sairautta kuin yksittäistä tapahtumaa

a. infuusioon liittyvä reaktio (lääkeyliherkkyys, anafylaktinen reaktio, anafylaktoidinen reaktio, yliherkkyys ja sytokiinien vapautumiseen liittyvä oireyhtymä)

b. hypotyreoosi (myksedeema)

c. hypofysiitti (aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta)

d. tyreoidiitti (autoimmuunityreoidiitti ja kilpirauhasen toimintahäiriö)

e. tyypin 1 diabetes (diabeettinen ketoasidoosi)

f. Guillain-Barrén oireyhtymä (aksonaalinen neuropatia ja demyelinoiva polyneuropatia)

g. myasteeninen oireyhtymä (myasthenia gravis, pahenemisvaiheet mukaan lukien)

h. uveiitti (värikalvotulehdus ja värikalvon ja sädekehän tulehdus)

i. pneumoniitti (interstitiaalinen keuhkosairaus)

j. vatsakipu (vatsavaivat, ylävatsakipu ja alavatsakipu)

k. paksusuolitulehdus (mikroskooppinen paksusuolitulehdus, enterokoliitti, hemorraginen enterokoliitti ja autoimmuunikoliitti)

l. haimatulehdus (autoimmuunihaimatulehdus ja akuutti haimatulehdus)

m. maksatulehdus (autoimmuunimaksatulehdus, immuunivälitteinen maksatulehdus ja lääkeaineen aiheuttama maksavaurio)

n. ihottuma (erytematoottinen ihottuma, follikulaarinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, täpläinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, näppyläinen ihottuma, kutiava ihottuma, rakkulainen ihottuma ja genitaalialueen ihottuma)

o. kutina (nokkosihottuma, nokkosjäkälä, yleistynyt kutina ja genitaalialueen kutina)

p. vaikeat ihoreaktiot (rakkulainen ihotulehdus, kesivä ihotulehdus, monimuotoinen punavihoittuma, hilseilevä ihottuma, pemfigus, ihonekroosi, toksinen ihottuma ja vähintään vaikeusaste 3 seuraavissa: akuutti kuumeinen neutrofiilinen dermatoosi, kontuusio, painehaava, psoriasiforminen ihottuma, lääkeaineihottuma, ikterus, pemfigoidi, kutina, yleistynyt kutina, ihottuma, erytematoottinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma, pustulaarinen ihottuma ja iholeesio)

q. valkopälvi (ihon depigmentaatio, ihon hypopigmentaatio ja silmäluomen hypopigmentaatio)

r. likenoidinen keratoosi (punajäkälä ja valkojäkälä)

s. lihas- ja luukipu (lihaksiin ja luustoon liittyvät vaivat, selkäkipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä jäykkyys, lihaksiin ja luustoon liittyvä rintakipu, vinokaulaisuus)

t. myosiitti (myalgia, myopatia, polymyalgia rheumatica ja rabdomyolyysi)

u. niveltulehdus (nivelten turvotus, polyartriitti ja niveleffuusio)

v. jännetuppitulehdus (jännetulehdus, nivelkalvon tulehdus, jännekipu)

w. munuaistulehdus (autoimmuuninefriitti ja tubulointerstitiaalinen nefriitti ja munuaisten vajaatoiminta, äkillinen munuaisten vajaatoiminta tai akuutti munuaisvaurio, jossa merkkejä munuaistulehduksesta, nefroottinen oireyhtymä)

x. turvotus (perifeerinen turvotus, yleistynyt turvotus, nesteylimäärä, nesteen kerääntyminen elimistöön, silmäluomiturvotus ja huulien turvotus, kasvojen turvotus, paikallinen turvotus ja periorbitaalinen turvotus)

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Tiedot seuraavista immuunijärjestelmään liittyvistä haittavaikutuksista perustuvat potilaisiin, jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa pembrolitsumabia neljää eri annosta (2 mg/kg 3 viikon välein, 10 mg/kg 2 tai 3 viikon välein tai 200 mg 3 viikon välein) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Näiden haittavaikutusten hoitoa koskevat ohjeet on kerrottu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Immuunijärjestelmään liittyvä pneumoniitti
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 182:lla (3,7 %) esiintyi pneumoniittia, ja heistä 78:lla (1,6 %) oli 2. asteen, 48:lla (1,0 %) 3. asteen, 9:llä (0,2 %) 4. asteen ja 7:llä (0,1 %) 5. asteen pneumoniitti. Mediaaniaika pneumoniitin ilmaantumiseen oli 3,7 kuukautta (vaihteluväli 2 vuorokautta − 21,3 kuukautta). Pneumoniitin keston mediaani oli 1,9 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi − yli 17,2 kuukautta). Pneumoniittia ilmeni useammin potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet sädehoitoa rintakehän alueelle (8,1 %), kuin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet sädehoitoa rintakehän alueelle (3,3 %). Pneumoniitti johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 75 potilaalla (1,5 %). Pneumoniitti parani 101 potilaalla, joista kahdella oli jälkiseurauksia.

Ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista 107:llä (4,9 %) esiintyi pneumoniittia, ja heistä 39:llä (1,8 %) oli 2. asteen, 30:llä (1,4 %) 3. asteen, 10:llä (0,5 %) 4. asteen ja 9:llä (0,4 %) 5. asteen pneumoniitti. Ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista pneumoniittia ilmeni 8,1 %:lla potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet sädehoitoa rintakehän alueelle.

Immuunijärjestelmään liittyvä paksusuolitulehdus
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 97:llä (2,0 %) esiintyi paksusuolitulehdusta, ja heistä 28:lla (0,6 %) oli 2. asteen, 56:lla (1,1 %) 3. asteen ja 3:lla (< 0,1 %) 4. asteen paksusuolitulehdus. Mediaaniaika paksusuolitulehduksen ilmaantumiseen oli 3,8 kuukautta (vaihteluväli 7 vuorokautta − 20,2 kuukautta). Paksusuolitulehduksen keston mediaani oli 1,2 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi − yli 8,7 kuukautta). Paksusuolitulehdus johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 28 potilaalla (0,6 %). Paksusuolitulehdus parani 75 potilaalla, joista yhdellä oli jälkiseurauksia.

Immuunijärjestelmään liittyvä maksatulehdus
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 39:llä (0,8 %) esiintyi maksatulehdusta, ja heistä 7:llä (0,1 %) oli 2. asteen, 26:lla (0,5 %) 3. asteen ja 4:llä (< 0,1 %) 4. asteen maksatulehdus. Mediaaniaika maksatulehduksen ilmaantumiseen oli 2,8 kuukautta (vaihteluväli 8 vuorokautta − 21,4 kuukautta). Maksatulehduksen keston mediaani oli 1,1 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi − yli 20,9 kuukautta). Maksatulehdus johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 14 potilaalla (0,3 %). Maksatulehdus parani 27 potilaalla.

Immuunijärjestelmään liittyvä munuaistulehdus
Pembrolitsumabia monoterapiana saaneista potilaista 17:llä (0,3 %) esiintyi munuaistulehdusta, ja heistä 3:lla (0,1 %) oli 2. asteen, 12:lla (0,2 %) 3. asteen ja 1:llä (< 0,1 %) 4. asteen munuaistulehdus. Mediaaniaika munuaistulehduksen ilmaantumiseen oli 5,1 kuukautta (vaihteluväli 12 vuorokautta − 12,8 kuukautta). Munuaistulehduksen keston mediaani oli 1,8 kuukautta (vaihteluväli 6 vuorokautta − yli 10,5 kuukautta). Munuaistulehdus johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 7 potilaalla (0,1 %). Yhdeksän potilaan munuaistulehdus parani, ja heistä yhdellä oli jälkiseurauksia. Ei-levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat pembrolitsumabia yhdistelmänä pemetreksedin ja platinasolunsalpaajahoidon kanssa (n = 488), munuaistulehduksen ilmaantuvuus oli 1,4 % (kaikki vaikeusasteet); 3. asteen munuaistulehduksen ilmaantuvuus oli 0,8 % ja 4. asteen munuaistulehduksen ilmaantuvuus oli 0,4 %.

Immuunijärjestelmään liittyvät umpierityssairaudet
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 32:lla (0,6 %) esiintyi hypofysiittiä, ja heistä 13:lla (0,3 %) oli 2. asteen, 15:llä (0,3 %) 3. asteen ja 1:llä (< 0,1 %) 4. asteen hypofysiitti. Mediaaniaika hypofysiitin ilmaantumiseen oli 5,3 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi − 17,7 kuukautta). Hypofysiitin keston mediaani oli 1,7 kuukautta (vaihteluväli 3 vuorokautta − yli 18,1 kuukautta). Hypofysiitti johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 8 potilaalla (0,2 %). Hypofysiitti parani 9 potilaalla, joista seitsemällä oli jälkiseurauksia.

Pembrolitsumabia saaneista potilaista 197:llä (4,0 %) esiintyi hypertyreoosia, ja heistä 52:lla (1,1 %) oli 2. asteen ja 5:llä (0,1 %) 3. asteen hypertyreoosi. Mediaaniaika hypertyreoosin ilmaantumiseen oli 1,4 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi − 21,9 kuukautta). Hypertyreoosin keston mediaani oli 1,7 kuukautta (vaihteluväli 4 vuorokautta − yli 15,5 kuukautta). Hypertyreoosi johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 3 potilaalla (0,1 %). Hypertyreoosi parani 152 potilaalla (77,2 %), joista yhdellä oli jälkiseurauksia.

Pembrolitsumabia saaneista potilaista 514:llä (10,4 %) esiintyi hypotyreoosia, ja heistä 377:llä (7,6 %) oli 2. asteen ja seitsemällä (0,1 %) oli 3. asteen hypotyreoosi. Mediaaniaika hypotyreoosin ilmaantumiseen oli 3,5 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi − 18,9 kuukautta). Hypotyreoosin keston mediaania ei saavutettu (vaihteluväli 2 vuorokautta − yli 29,9 kuukautta). Hypotyreoosi johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen kahdella potilaalla (< 0,1 %). Hypotyreoosi parani 107 potilaalla (20,8 %), joista yhdeksällä oli jälkiseurauksia. Klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla (n = 241) hypotyreoosin ilmaantuvuus oli 14,1 % (kaikki vaikeusasteet); 3. asteen hypotyreoosin ilmaantuvuus oli 0,4 %. Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla (n = 609) hypotyreoosin ilmaantuvuus oli 15,1 % (kaikki vaikeusasteet); 3. asteen hypotyreoosin ilmaantuvuus oli 0,5 %.

Immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset iholla
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 66:lla (1,3 %) esiintyi immuunijärjestelmään liittyviä vaikeita ihoreaktioita, ja heistä kuudella (0,1 %) oli 2. asteen, 48:lla (1,0 %) 3. asteen ja yhdellä (< 0,1 %) 5. asteen immuunijärjestelmään liittyviä vaikeita ihoreaktioita. Mediaaniaika vaikeiden ihoreaktioiden ilmaantumiseen oli 3,2 kuukautta (vaihteluväli 4 päivää − 19,4 kuukautta). Keston mediaani oli 1,6 kuukautta (vaihteluväli 1 päivä − yli 16,1 kuukautta). Vaikeat ihoreaktiot johtivat pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 5 potilaalla (0,2 %). Vaikeat ihoreaktiot paranivat 46 potilaalla.

Harvinaisia Stevens-Johnsonin oireyhtymä- ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi -tapauksia on todettu (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jotkut näistä ovat johtaneet kuolemaan.

Allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron komplikaatiot klassisen Hodgkinin lymfooman yhteydessä
23:sta klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavasta potilaasta, jotka saivat allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron pembrolitsumabihoidon jälkeen, 6 potilaalle (26 %) kehittyi käänteishyljintä (yksi näistä tapauksista johti kuolemaan) ja 2 potilaalle (9 %) kehittyi kevennetyn esihoidon jälkeen vaikea maksan veno-okklusiivinen tauti (toinen näistä tapauksista johti kuolemaan). Allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron jälkeisen seuranta-ajan mediaani näillä 23 potilaalla oli 5,1 kuukautta (vaihteluväli 0–26,2 kuukautta).

Maksaentsyymiarvojen kohoaminen, kun pembrolitsumabia käytetään yhdessä aksitinibin kanssa munuaissolukarsinooman hoidossa
Kliinisessä tutkimuksessa, jossa pembrolitsumabia annettiin yhdistelmänä aksitinibin kanssa munuaissolukarsinoomaa sairastaville potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, havaittiin odotettua suuremmalla ilmaantuvuudella ALAT-arvon kohoamista (20 %) ja ASAT-arvon kohoamista (13 %), jotka olivat vaikeusastetta 3 tai 4. Mediaaniaika ALAT-arvon nousun ilmaantumiseen oli 2,3 kuukautta (vaihteluväli 7 vuorokautta – 19,8 kuukautta). 94 %:lla potilaista, joiden ALAT-arvo oli ≥ 3 kertaa ULN (vaikeusasteet 2–4, n = 116), ALAT-arvo laski vaikeusasteeseen 0 tai 1. 59 % potilaista, joiden ALAT-arvo kohosi, sai systeemisiä kortikosteroideja. Potilaista, joilla arvot palautuivat, 92:lla (84 %) hoito aloitettiin uudelleen joko pembrolitsumabimonoterapiana (3 %) tai aksitinibimonoterapiana (31 %) tai molemmilla valmisteilla (50 %). Näistä potilaista 55 %:lla ALAT-arvo ei kohonnut uudelleen suuremmaksi kuin 3 kertaa ULN, ja kaikilla potilailla, joiden ALAT-arvo kohosi uudelleen suuremmaksi kuin 3 kertaa ULN, arvot palautuivat. Maksaan liittyviä 5. asteen tapahtumia ei ilmennyt.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet
Pembrolitsumabimonoterapiaa saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: vähentynyt lymfosyyttien määrä 10,8 %, pienentynyt natriumarvo 7,6 %, pienentynyt hemoglobiiniarvo 6,5 %, pienentynyt fosfaattiarvo 5,2 %, kohonnut glukoosiarvo 5,2 %, kohonnut alkalisen fosfataasin arvo 2,9 %, kohonnut ASAT-arvo 2,6 %, kohonnut ALAT-arvo 2,3 %, pienentynyt kaliumarvo 2 %, kohonnut bilirubiiniarvo 1,8 %, kohonnut kaliumarvo 1,6 %, pienentynyt albumiiniarvo 1,5 %, kohonnut kalsiumarvo 1,5 %, kohonnut kreatiniiniarvo 1,4 %, vähentynyt verihiutaleiden määrä 1,4 %, vähentynyt neutrofiilien määrä 1,4 %, pienentynyt kalsiumarvo 1,2 %, kohonnut magnesiumarvo 0,8 %, vähentynyt leukosyyttien määrä 0,6 %, pienentynyt glukoosiarvo 0,5 %, pienentynyt magnesiumarvo 0,2 % ja kohonnut natriumarvo 0,2 %.

Pembrolitsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmää saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: vähentynyt neutrofiilien määrä 23,8 %, vähentynyt lymfosyyttien määrä 20,2 %, pienentynyt hemoglobiiniarvo 16,2 %, vähentynyt leukosyyttien määrä 14,6 %, vähentynyt verihiutaleiden määrä 10,3 %, kohonnut glukoosiarvo 7,9 %, pienentynyt fosfaattiarvo 7,8 %, pienentynyt natriumarvo 7,4 %, pienentynyt kaliumarvo 4,6 %, kohonnut ALAT-arvo 3,7 %, kohonnut kreatiniiniarvo 3,6 %, kohonnut ASAT-arvo 3,5 %, pienentynyt kalsiumarvo 2,9 %, kohonnut kaliumarvo 2,6 %, pienentynyt albumiiniarvo 2,5 %, kohonnut kalsiumarvo 1,7 %, kohonnut alkalisen fosfataasin arvo 1,2 %, pienentynyt glukoosiarvo 0,9 %, kohonnut bilirubiiniarvo 0,7 % ja kohonnut natriumarvo 0,1 %.

Pembrolitsumabia yhdistelmänä aksitinibin kanssa saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: kohonnut ALAT-arvo 20,1 %, kohonnut ASAT-arvo 13,2 %, vähentynyt lymfosyyttien määrä 10,8 %, kohonnut glukoosiarvo 8,9 %, pienentynyt natriumarvo 7,8 %, pienentynyt fosfaattiarvo 6,4 %, kohonnut kaliumarvo 6,2 %, kohonnut kreatiniiniarvo 4,3 %, pienentynyt kaliumarvo 3,6 %, kohonnut bilirubiiniarvo 2,1 %, pienentynyt hemoglobiiniarvo 2,1 %, kohonnut alkalisen fosfataasin arvo 1,7 %, kohonnut protrombiini-INR 1,5 %, vähentynyt leukosyyttien määrä 1,4 %, vähentynyt verihiutaleiden määrä 1,4 %, pidentynyt aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika 1,2 %, vähentynyt neutrofiilien määrä 1,2 %, kohonnut natriumarvo 1,2 %, pienentynyt kalsiumarvo 0,7 %, kohonnut kalsiumarvo 0,7 %, pienentynyt albumiiniarvo 0,5 % ja pienentynyt glukoosiarvo 0,2 %.

Immunogeenisuus
Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneet potilaat saivat pembrolitsumabia monoterapiana annoksella 2 mg/kg kolmen viikon välein, 200 mg kolmen viikon välein tai 10 mg/kg kahden tai kolmen viikon välein, arvioitavissa olleista 2 034 potilaasta 36 potilaalla (1,8 %) todettiin hoidon aikana ilmaantuneita pembrolitsumabin vasta-aineita, ja näistä 9 potilaalla (0,4 %) oli neutraloivia vasta-aineita pembrolitsumabia vastaan. Pembrolitsumabia sitovan tai neutraloivan vasta-aineen kehittymiseen liittyvästä muuttuneesta farmakokinetiikasta tai turvallisuusprofiilista ei ollut näyttöä.

Pediatriset potilaat
Pembrolitsumabin turvallisuutta monoterapiana on arvioitu vaiheen I/II KEYNOTE-051-tutkimuksessa 154 pediatrisella potilaalla, joilla oli edennyt melanooma, lymfooma tai PD-L1-positiivisia, edenneitä, relapsoituneita tai refraktorisia kiinteitä kasvaimia, annoksella 2 mg/kg 3 viikon välein. Turvallisuusprofiili pediatrisilla potilailla oli yleisesti ottaen samanlainen kuin on todettu pembrolitsumabilla hoidetuilla aikuisilla. Yleisimpiä haittavaikutuksia (ilmoitettiin vähintään 20 %:lla pediatrisista potilaista) olivat kuume (31 %), oksentelu (26 %), päänsärky (22 %), vatsakipu (21 %), anemia (21 %) ja ummetus (20 %). Suurin osa monoterapian yhteydessä ilmoitetuista haittavaikutuksista oli vaikeusastetta 1 tai 2. Kuudellakymmenelläyhdeksällä (44,8 %) potilaalla oli vähintään 1 asteen 3−5 haittavaikutus, ja näistä potilaista kuudella (3,9 %) oli vähintään 1 kuolemaan johtanut haittavaikutus. Esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin ilmoitettuihin haittavaikutuksiin riippumatta tutkijalääkärin arvioimasta syy-yhteydestä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Pembrolitsumabin yliannostuksesta ei ole tietoja.

Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava tarkoin haittavaikutuksiin viittaavien oireiden tai löydösten havaitsemiseksi, ja oireenmukainen hoito on aloitettava tarvittaessa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet. ATC-koodi: L01XC18

Vaikutusmekanismi
KEYTRUDA on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu PD‑1 (programmed cell death‑1) ‑reseptoriin ja salpaa sen vuorovaikutuksen ligandien PD‑L1 ja PD‑L2 kanssa. PD-1-reseptori on T-solujen aktiivisuuden negatiivinen säätelijä, jonka on osoitettu osallistuvan T-soluihin liittyvien immuunivasteiden säätelyyn. KEYTRUDA tehostaa T-soluvasteita, kuten kasvainten kasvua ehkäiseviä vasteita, estämällä PD-1-reseptoria sitoutumasta PD‑L1- ja PD‑L2-ligandeihin, joita ilmentyy antigeeneja esittelevissä soluissa ja saattaa ilmentyä kasvaimissa tai muissa soluissa kasvaimen mikroympäristössä.

Kliininen teho ja turvallisuus
Pembrolitsumabia arvioitiin kolmen viikon välein annetulla annoksella 2 mg/kg, kolmen viikon välein annetulla annoksella 10 mg/kg ja kahden viikon välein annetulla annoksella 10 mg/kg melanoomaa tai aiemmin hoidettua ei-pienisoluista keuhkosyöpää koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa. Pembrolitsumabin tehoon ja turvallisuuteen liittyvien annos-altistussuhteiden mallintamisen ja simulaation perusteella tehossa tai turvallisuudessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja seuraavien annosten välillä: 200 mg kolmen viikon välein, 2 mg/kg kolmen viikon välein ja 400 mg kuuden viikon välein monoterapiana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Melanooma
KEYNOTE-006: Kontrolloitu tutkimus melanoomapotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabia
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa selvitettiin kontrolloidussa, vaiheen III KEYNOTE-006-monikeskustutkimuksessa edenneen melanooman hoidossa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabia. Potilaat satunnaistettiin (1:1:1) saamaan pembrolitsumabia annoksella 10 mg/kg kahden (n = 279) tai kolmen viikon (n = 277) välein tai ipilimumabia annoksella 3 mg/kg kolmen viikon välein (n = 278). BRAF V600E ‑mutaatiopositiivista melanoomaa sairastavilta potilailta ei vaadittu edeltävää hoitoa BRAF-estäjällä.

Pembrolitsumabihoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Potilaat, joiden kliininen tila oli vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaittiin, saivat jatkaa hoitoa, kunnes taudin eteneminen varmistui. Kasvaimen tila arvioitiin viikolla 12, sen jälkeen 6 viikon välein viikolle 48 asti ja tämän jälkeen 12 viikon välein.

Tutkimuksen 834 potilaasta 60 % oli miehiä, 44 % oli ≥ 65-vuotiaita (mediaani-ikä oli 62 vuotta [ikäjakauma 18–89 vuotta]) ja 98 % oli valkoihoisia. Potilaista 65 %:lla oli levinneisyysluokan M1c tauti, 9 %:lla oli aiemmin todettu etäpesäkkeitä aivoissa, 66 % ei ollut saanut aiemmin hoitoa ja 34 % oli saanut yhden aiemman hoidon. Potilaista 31 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1, 69 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 32 %:lla LDH-arvo oli koholla ja 302 potilaalla (36 %) ilmoitettiin olevan BRAF-mutaatio. Potilaista, joiden kasvaimessa oli BRAF-mutaatio, 139 (46 %) oli saanut aiemmin hoitoa BRAF-estäjällä.

Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat elinaika ilman taudin etenemistä (PFS [Progression Free Survival], joka perustui RECIST 1.1 ‑kriteeristöä [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours] käyttäen tehtyyn IRO-arvioon [Integrated Radiology and Oncology Assessment, yhdistetty radiologinen ja onkologinen arvio]), ja kokonaiselinaika (OS, Overall Survival). Toissijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaisvasteosuus (ORR, Overall Response Rate) ja vasteen kesto. Taulukossa 3 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabia lopullisessa analyysissä, joka tehtiin vähintään 21 kuukautta kestäneen seurannan jälkeen. Lopulliseen analyysiin perustuvat Kaplan-Meier-kuvaajat kokonaiselinajasta ja elinajasta ilman taudin etenemistä on esitetty kuvissa 1 ja 2.

Taulukko 3: KEYNOTE-006-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

10 mg/kg 3 viikon välein

n = 277

Pembrolitsumabi

10 mg/kg 2 viikon välein

n = 279

Ipilimumabi

3 mg/kg 3 viikon välein

n = 278

OS

   

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

119 (43 %)

122 (44 %)

142 (51 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,68 (0,53, 0,86)

0,68 (0,53, 0,87)

---

p-arvo

< 0,001

< 0,001

---

Mediaani, kk (95 % CI)

Ei saavutettu

(24, NA)

Ei saavutettu

(22, NA)

16

(14, 22)

PFS

   

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

183 (66 %)

181 (65 %)

202 (73 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,61 (0,50, 0,75)

0,61 (0,50, 0,75)

---

p-arvo

< 0,001

< 0,001

---

Mediaani, kk (95 % CI)

4,1

(2,9, 7,2)

5,6

(3,4, 8,2)

2,8

(2,8, 2,9)

Paras kokonaisvaste

   

ORR % (95 % CI)

36 %

(30, 42)

37 %

(31, 43)

13 %

(10, 18)

Täydellinen vaste, %

13 %

12 %

5 %

Osittainen vaste, %

23 %

25 %

8 %

Vasteen kesto

   

Mediaani, kk (vaihteluväli)

Ei saavutettu

(2,0, 22,8+)

Ei saavutettu

(1,8, 22,8+)

Ei saavutettu

(1,1+, 23,8+)

Jatkuu edelleen 18 kk:n kuluttua, %

68 %§

71 %§

70 %§

* Riskisuhde (pembrolitsumabi ipilimumabiin verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
Ositetun log rank -testin perusteella
Perustuu tietoihin parhaasta kokonaisvasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
§ Perustuu Kaplan-Meier-arvioon
NA = ei käytettävissä

Kuva 1: Kaplan–Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE-006-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain

Kuva 2: Kaplan–Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä KEYNOTE-006-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain

KEYNOTE-002: Kontrolloitu tutkimus aiemmin ipilimumabia saaneilla melanoomapotilailla
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin kontrolloidussa KEYNOTE‑002-monikeskustutkimuksessa edenneen melanooman hoidossa potilailla, jotka olivat aikaisemmin saaneet ipilimumabia ja, jos melanooma oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen, BRAF- tai MEK-estäjää. Potilaat jaettiin satunnaistetusti (1:1:1) ryhmiin, jotka saivat pembrolitsumabia 2 mg/kg (n = 180) tai 10 mg/kg (n = 181) kolmen viikon välein tai solunsalpaajahoitoa (n = 179; solunsalpaajat olivat dakarbatsiini, temotsolomidi, karboplatiini, paklitakseli tai karboplatiini + paklitakseli). Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai jotka saivat immunosuppressiivista hoitoa. Muita poissulkukriteerejä olivat aiemmin ipilimumabihoidosta saadut vaikeat tai hengenvaaralliset immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset (mikä tahansa 4. asteen toksinen vaikutus tai 3. asteen toksinen vaikutus, joka vaati kortikosteroidihoitoa [prednisonia tai vastaavaa yli 10 mg/vrk] yli 12 viikon ajan); edelleen jatkuvat aiemman ipilimumabihoidon aiheuttamat vähintään 2. asteen haittavaikutukset; aikaisemmin todettu vaikea yliherkkyys muille monoklonaalisille vasta-aineille; aiemmin todettu pneumoniitti tai interstitiaalinen keuhkosairaus, tai HIV-, B-hepatiitti- tai C-hepatiitti-infektio ja ECOG-toimintakykyluokka ≥ 2.

Pembrolitsumabihoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Potilaat, joiden kliininen tila oli vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaittiin, saivat jatkaa hoitoa, kunnes taudin eteneminen varmistui. Kasvaimen tila arvioitiin viikolla 12, sen jälkeen 6 viikon välein viikolle 48 asti ja tämän jälkeen 12 viikon välein. Solunsalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla taudin eteneminen oli vahvistettu riippumattomasti ensimmäisen aikataulunmukaisen taudin arvioinnin jälkeen, saivat siirtyä toiseen hoitohaaraan, jossa heille annettiin pembrolitsumabia kaksoissokkoutetusti joko 2 mg/kg tai 10 mg/kg kolmen viikon välein.

Tutkimuksen 540 potilaasta 61 % oli miehiä, 43 % oli ≥ 65-vuotiaita (mediaani-ikä oli 62 vuotta [ikäjakauma 15–89 vuotta]) ja 98 % oli valkoihoisia. Potilaista 82 prosentilla oli levinneisyysluokan M1c tauti, 73 % oli saanut aikaisemmin vähintään kahta ja 32 % vähintään kolmea systeemistä hoitoa edenneeseen melanoomaan. Potilaista 45 prosentilla ECOG-toimintakykyluokka oli 1, 40 prosentilla LDH-arvo oli koholla ja 23 prosentilla kasvaimessa oli BRAF-mutaatio.

Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat elinaika ilman taudin etenemistä (PFS [Progression Free Survival], joka perustui RECIST 1.1 ‑kriteeristöä [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours] käyttäen tehtyyn IRO-arvioon [Integrated Radiology and Oncology Assessment, yhdistetty radiologinen ja onkologinen arvio]), ja kokonaiselinaika (OS, Overall Survival). Toissijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaisvasteosuus (ORR, Overall Response Rate) ja vasteen kesto. Taulukossa 4 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista lopullisessa analyysissä aiemmin ipilimumabia saaneilla potilailla, ja kuvassa 3 on Kaplan-Meier-kuvaaja elinajasta ilman taudin etenemistä. Tulokset kummassakin pembrolitsumabin hoitohaarassa olivat paremmat kuin solunsalpaajahoitohaarassa elinajassa ilman taudin etenemistä eikä pembrolitsumabin annosten välillä ollut eroa. Pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa kokonaiselinajan lopullisessa analyysissä, jossa ei otettu huomioon hoitohaarasta toiseen siirtymisen mahdollisia sekoittavia vaikutuksia. Solunsalpaajahoitohaaraan satunnaistetuista potilaista 55 % siirtyi toiseen hoitohaaraan ja hoitoa jatkettiin pembrolitsumabilla.

Taulukko 4: KEYNOTE-002-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

2 mg/kg 3 viikon välein

n = 180

Pembrolitsumabi

10 mg/kg 3 viikon välein

n = 181

Solunsalpaajahoito

n = 179

PFS

   

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

150 (83 %)

144 (80 %)

172 (96 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,58 (0,46, 0,73)

0,47 (0,37, 0,60)

---

p-arvo

< 0,001

< 0,001

---

Mediaani, kk (95 % CI)

2,9 (2,8, 3,8)

3,0 (2,8, 5,2)

2,8 (2,6, 2,8)

OS

   

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

123 (68 %)

117 (65 %)

128 (72 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,86 (0,67, 1,10)

0,74 (0,57, 0,96)

---

p-arvo

0,1173

0,0106

---

Mediaani, kk (95 % CI)

13,4 (11,0, 16,4)

14,7 (11,3, 19,5)

11,0 (8,9, 13,8)

Paras kokonaisvaste

   

ORR % (95 % CI)

22 % (16, 29)

28 % (21, 35)

5 % (2, 9)

Täydellinen vaste, %

3 %

7 %

0 %

Osittainen vaste, %

19 %

20 %

5 %

Vasteen kesto§

   

Mediaani, kk (vaihteluväli)

22,8

(1,4+, 25,3+)

Ei saavutettu

(1,1+, 28,3+)

6,8

(2,8, 11,3)

Jatkuu edelleen 12 kk:n kuluttua, %

73 %

79 %

0 %

* Riskisuhde (pembrolitsumabi solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
Ositetun log rank ‑testin perusteella
Ei tilastollista merkitsevyyttä kerrannaisuuden suhteen tehdyn korjauksen jälkeen
§ Perustuu lopullisen analyysin tietoihin parhaasta kokonaisvasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
Perustuu Kaplan-Meier-arvioon

Kuva 3: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajasta ilman taudin etenemistä hoitohaaroittain KEYNOTE-002-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko)

KEYNOTE-001: Avoin tutkimus aikaisemmin ipilimumabihoitoa saaneilla melanoomapotilailla jamelanoomapotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabihoitoa

Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin ei-kontrolloidussa avoimessa KEYNOTE-001-tutkimuksessa potilailla, joilla oli edennyt melanooma. Tehon arviointi tehtiin kahden määritellyn tutkimushaaran 276 potilaasta. Toisen tutkimushaaran potilaat olivat saaneet aikaisemmin ipilimumabihoitoa (ja BRAF- tai MEK-estäjää, jos kasvain oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen), ja toisen haaran potilaat eivät olleet saaneet ipilimumabia. Potilaille annettiin satunnaistetusti pembrolitsumabia 2 mg/kg kolmen viikon välein tai 10 mg/kg kolmen viikon välein. Pembrolitsumabihoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Potilaat, joiden kliininen tila oli vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaittiin, saivat jatkaa hoitoa, kunnes taudin eteneminen varmistui. Poissulkukriteerit olivat samat kuin KEYNOTE‑002-tutkimuksessa.

Pembrolitsumabiannosta 2 mg/kg saaneista 89 potilaasta, jotka olivat aikaisemmin saaneet ipilimumabihoitoa, 53 % oli miehiä, 33 % oli ≥ 65-vuotiaita ja mediaani-ikä oli 59 vuotta (ikäjakauma 18–88 vuotta). Kahta potilasta lukuun ottamatta kaikki potilaat olivat valkoihoisia. Potilaista 84 prosentilla oli levinneisyysluokan M1c tauti ja 8 prosentilla oli aikaisemmin todettu aivometastaasi. Potilaista 70 % oli saanut aikaisemmin vähintään kahta ja 35 % vähintään kolmea systeemistä hoitoa edenneeseen melanoomaan. BRAF-mutaatioita raportoitiin 13 prosentilla tutkimuspopulaatiosta. Kaikki potilaat, joiden kasvaimessa oli BRAF-mutaatio, olivat saaneet aiemmin BRAF-estäjää.

Pembrolitsumabiannosta 2 mg/kg saaneista 51 potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet ipilimumabihoitoa, 63 % oli miehiä, 35 % oli ≥ 65-vuotiaita ja mediaani-ikä oli 60 vuotta (ikäjakauma 35–80 vuotta). Yhtä potilasta lukuun ottamatta kaikki potilaat olivat valkoihoisia. Potilaista 63 prosentilla oli levinneisyysluokan M1c tauti ja 2 prosentilla oli aikaisemmin todettu aivometastaasi. Potilaista 45 % ei ollut saanut aikaisemmin hoitoa edenneeseen melanoomaan. BRAF-mutaatioita raportoitiin 20 potilaalla (39 %). Potilaista, joiden kasvaimessa oli BRAF-mutaatio, 10 (50 %) oli saanut aiemmin hoitoa BRAF-estäjällä.

Tehoa mittaava ensisijainen lopputulosmuuttuja oli riippumattomaan arviointiin perustuva kokonaisvasteosuus (ORR). Riippumattomassa arvioinnissa käytettiin RECIST 1.1 ‑kriteeristöä. Toissijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat niiden potilaiden osuus, joilla oli hallinnassa oleva tauti (DCR, sisältää täydellisen vasteen, osittaisen vasteen ja vakaan taudin), vasteen kesto, elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselinaika (OS). Kasvaimen vaste arvioitiin 12 viikon välein. Taulukossa 5 on tiivistelmä tärkeimmistä tehon mittareista aikaisemmin ipilimumabihoitoa saaneilla potilailla ja potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabihoitoa. Potilaat saivat pembrolitsumabia annoksena 2 mg/kg. Taulukon tiedot perustuvat vähintään 30 kuukauden seuranta-aikaan, joka koski kaikkia potilaita.

Taulukko 5: KEYNOTE-001-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi 2 mg/kg kolmen viikon välein – aikaisemmin ipilimumabia saaneet potilaat

n = 89

Pembrolitsumabi 2 mg/kg kolmen viikon välein – potilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet ipilimumabia

n = 51

IRO-arvioon perustuva paras kokonaisvaste*

  

ORR % (95 % CI)

26 % (17, 36)

35 % (22, 50)

Täydellinen vaste

7 %

12 %

Osittainen vaste

19 %

24 %

Hallinnassa oleva tauti, %

48 %

49 %

Vasteen kesto§

  

Mediaani, kk (vaihteluväli)

30,5 (2,8+, 30,6+)

27,4 (1,6+, 31,8+)

Jatkuu edelleen 24 kk:n kuluttua, %

75 %

71 %

PFS

  

Mediaani, kk (95 % CI)

4,9 (2,8, 8,3)

4,7 (2,8, 13,8)

PFS-osuus 12 kk:n kuluttua

34 %

38 %

Kokonaiselinaika (OS)

  

Mediaani, kk (95 % CI)

18,9 (11, ei käytettävissä)

28,0 (14, ei käytettävissä)

Kokonaiselossaolo-osuus 24 kk:n kuluttua

44 %

56 %

* Sisältää potilaita, joilla ei lähtötilanteessa ollut mitattavissa olevaa tautia riippumattoman radiologisen arvion mukaan
IRO = Yhdistetty radiologinen ja onkologinen arvio (Integrated radiology and oncologist assessment) RECIST 1.1 ‑kriteeristöä käyttäen
Perustuu parhaaseen vasteeseen, joka on stabiili tauti tai parempi
§ Perustuu potilaisiin, joiden hoitovaste on vahvistettu riippumattomassa arvioinnissa, alkaen päivästä, jona vaste ensimmäisen kerran rekisteröitiin; aiemmin ipilimumabihoitoa saaneet potilaat, n = 23; potilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabia, n = 18
Perustuu Kaplan-Meier-arvioon

Sekä aikaisemmin ipilimumabihoitoa saaneiden (n = 84) että niiden potilaiden, jotka eivät olleet saaneet ipilimumabia (n = 52), hoitotulokset olivat samanlaiset ryhmässä, joka sai pembrolitsumabia 10 mg/kg kolmen viikon välein, ja ryhmässä, joka sai pembrolitsumabia 2 mg/kg kolmen viikon välein.

Alaryhmäanalyysit

BRAF-mutaatiostatus melanoomassa
KEYNOTE-002-tutkimuksen lopullisen analyysin osana tehtiin alaryhmäanalyysi potilailla, joilla oli villityypin BRAF (n = 414; 77 %) tai potilailla, joilla oli BRAF-mutaatio ja jotka olivat aiemmin saaneet BRAF-hoitoa (n = 126; 23 %). Tiivistelmä alaryhmäanalyysistä on taulukossa 6.

Taulukko 6: KEYNOTE-002-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset BRAF-mutaatiostatuksen mukaan

 

BRAF-villityyppi

BRAF-mutaatiopositiivinen potilas, joka oli aiemmin saanut BRAF-hoitoa

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

2 mg/kg 3 viikon välein (n = 136)

Solunsalpaajahoito (n = 137)

Pembrolitsumabi

2 mg/kg 3 viikon välein (n = 44)

Solunsalpaajahoito (n = 42)

PFS riskisuhde* (95 % CI)

0,50 (0,39, 0,66)

---

0,79 (0,50, 1,25)

---

OS riskisuhde* (95 % CI)

0,78 (0,58, 1,04)

---

1,07 (0,64, 1,78)

---

ORR %

26 %

6 %

9 %

0 %

* Riskisuhde (pembrolitsumabi solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan

KEYNOTE-006-tutkimuksen lopullisen analyysin osana tehtiin alaryhmäanalyysi potilailla, joilla oli villityypin BRAF (n = 525; 63 %) tai joilla oli BRAF-mutaatio eivätkä he olleet aiemmin saaneet BRAF-hoitoa (n = 163; 20 %) tai joilla oli BRAF-mutaatio ja he olivat aiemmin saaneet BRAF-hoitoa (n = 139; 17 %). Tiivistelmä alaryhmäanalyysistä on taulukossa 7.

Taulukko 7: KEYNOTE-006-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset BRAF-mutaatiostatuksen mukaan

 

BRAF-villityyppi

BRAF-mutaatiopositiivinen potilas, joka ei ollut aiemmin saanut BRAF-hoitoa

BRAF-mutaatiopositiivinen potilas, joka oli aiemmin saanut BRAF-hoitoa

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

10 mg/kg 2 tai

3 viikon välein (yhdistetty)

Ipilimumabi

(n = 170)

Pembrolitsumabi

10 mg/kg 2 tai

3 viikon välein (yhdistetty)

Ipilimumabi

(n = 55)

Pembrolitsumabi

10 mg/kg 2 tai

3 viikon välein (yhdistetty)

Ipilimumabi

(n = 52)

PFS riskisuhde* (95 % CI)

0,61 (0,49, 0,76)

---

0,52 (0,35, 0,78)

---

0,76 (0,51, 1,14)

---

OS riskisuhde* (95 % CI)

0,68 (0,52, 0,88)

---

0,70 (0,40, 1,22)

---

0,66 (0,41, 1,04)

---

ORR %

38 %

14 %

41 %

15 %

24 %

10 %

* Riskisuhde (pembrolitsumabi ipilimumabiin verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan

PD-L1-status melanoomassa
KEYNOTE-002-tutkimuksen lopullisen analyysin osana tehdyssä alaryhmäanalyysissä verrattiin PD-L1-positiivisia potilaita (PD-L1 ilmentyy vähintään 1 %:ssa kasvainsoluista ja kasvaimeen liittyvistä immuunisoluista suhteessa kaikkiin elinkykyisiin kasvainsoluihin – MEL-pistemäärä (MEL Score)) PD‑L1-negatiivisiin potilaisiin. PD‑L1:n ilmentymistä tutkittiin retrospektiivisesti immunohistokemiallisella analyysillä käyttäen 22C3 PD-L1 ‑vasta-ainetta. Niistä potilaista, joista voitiin arvioida PD-L1:n ilmentyminen (79 %), 69 % (n = 294) oli PD‑L1-positiivisia ja 31 % (n = 134) oli PD-L1-negatiivisia. Taulukossa 8 on tiivistelmä tehoa koskevista tuloksista PD-L1:n ilmentymisen mukaan.

Taulukko 8: KEYNOTE-002-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset PD-L1:n ilmentymisen mukaan

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

2 mg/kg 3 viikon välein

Solunsalpaajahoito

Pembrolitsumabi

2 mg/kg 3 viikon välein

Solunsalpaajahoito

 

PD‑L1-positiiviset

PD‑L1-negatiiviset

PFS riskisuhde* (95 % CI)

0,55 (0,40, 0,76)

---

0,81 (0,50, 1,31)

---

OS riskisuhde* (95 % CI)

0,90 (0,63, 1,28)

---

1,18 (0,70, 1,99)

---

ORR %

25 %

4 %

10 %

8 %

* Riskisuhde (pembrolitsumabi solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan

KEYNOTE-006-tutkimuksen lopullisen analyysin osana tehdyssä alaryhmäanalyysissä verrattiin PD-L1-positiivisia potilaita (n = 671; 80 %) PD-L1-negatiivisiin potilaisiin (n = 150; 18 %). Potilaista, joista voitiin arvioida PD-L1:n ilmentyminen (98 %), 82 % oli PD‑L1-positiivisia ja 18 % oli PD-L1-negatiivisia. Taulukossa 9 on tiivistelmä tehoa koskevista tuloksista PD-L1:n ilmentymisen mukaan.

Taulukko 9: KEYNOTE-006-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset PD-L1:n ilmentymisen mukaan

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

10 mg/kg 2 tai 3 viikon välein (yhdistetty)

Ipilimumabi

Pembrolitsumabi

10 mg/kg 2 tai 3 viikon välein (yhdistetty)

Ipilimumabi

 

PD‑L1-positiiviset

PD‑L1-negatiiviset

PFS riskisuhde* (95 % CI)

0,53 (0,44, 0,65)

---

0,87 (0,58, 1,30)

---

OS riskisuhde* (95 % CI)

0,63 (0,50, 0,80)

---

0,76 (0,48, 1,19)

---

ORR %

40 %

14 %

24 %

13 %

* Riskisuhde (pembrolitsumabi ipilimumabiin verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan

Silmän melanooma
KEYNOTE-001-tutkimukseen osallistuneilla 20 tutkittavalla, joilla oli silmän melanooma, ei raportoitu objektiivisia vasteita. Kuudella potilaalla taudin ilmoitettiin olevan vakaa.

KEYNOTE-054: Lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin liitännäishoitoa potilailla, joille on tehty melanooman täydellinen poistoleikkaus
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE‑054 arvioitiin pembrolitsumabin tehoa potilailla, joille oli tehty levinneisyysasteen IIIA (imusolmuke-etäpesäke > 1 mm), IIIB tai IIIC melanooman täydellinen poistoleikkaus. Yhteensä 1 019 aikuista potilasta satunnaistettiin (1:1) saamaan pembrolitsumabia 200 mg 3 viikon välein (n = 514) tai lumelääkettä (n = 505) enintään vuoden ajan, kunnes tauti uusiutui tai ilmeni toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Satunnaistaminen stratifioitiin AJCC:n (American Joint Committee on Cancer) julkaiseman luokituskäsikirjan 7. painoksen mukaisen levinneisyysasteen (IIIA tai IIIB tai IIIC, 1–3 positiivista imusolmuketta, tai IIIC, ≥ 4 positiivista imusolmuketta) ja maantieteellisen alueen (Pohjois-Amerikka, Euroopan maat, Australia ja muut mainitut maat) mukaan. Edellytyksenä oli, että potilaille oli tehty imusolmukedissektio, ja he olivat tarvittaessa saaneet sädehoitoa hoidon aloitusta edeltävien 13 viikon aikana. Potilaat, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai limakalvon tai silmän melanooma, eivät soveltuneet tutkimukseen. Potilaat eivät soveltuneet tutkimukseen, jos melanoomaa oli aiemmin hoidettu muilla tavoilla kuin kirurgisesti tai interferoneilla, kun kyseessä olivat paksut primaarimelanoomat eikä imusolmukkeiden osallisuudesta ollut näyttöä. Potilaille tehtiin kuvantamistutkimus 12 viikon välein ensimmäisen pembrolitsumabiannoksen antamisen jälkeen kahden ensimmäisen vuoden ajan, sitten 6 kuukauden välein vuosina 3–5 ja sen jälkeen kerran vuodessa.

1 019 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 54 vuotta (25 % oli vähintään 65‑vuotiaita), miehiä 62 %, ja 94 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 6 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1. 16 %:lla potilaista taudin levinneisyysaste oli IIIA; 46 %:lla IIIB; 18 %:lla IIIC (1–3 positiivista imusolmuketta) ja 20 %:lla IIIC (≥ 4 positiivista imusolmuketta); 50 % potilaista oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisia ja 44 %:lla oli villityypin BRAF. PD‑L1:n ilmentymistä tutkittiin retrospektiivisesti immunohistokemiallisella analyysillä käyttäen 22C3 PD‑L1 ‑vasta-ainetta; 84 %:lla potilaista oli PD‑L1-positiivinen melanooma (PD‑L1 ilmentyy vähintään 1 %:ssa kasvainsoluista ja kasvaimeen liittyvistä immuunisoluista suhteessa kaikkiin elinkykyisiin kasvainsoluihin). Samaa pisteytysjärjestelmää (MEL-pistemäärä) käytettiin metastasoituneen melanooman yhteydessä.

Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat tutkijalääkärin arvioima elinaika ilman taudin uusiutumista (recurrence‑free survival, RFS) koko tutkimuspopulaatiossa ja populaatiossa, jossa potilailla oli PD‑L1-positiivisia kasvaimia. Elinaika ilman taudin uusiutumista määriteltiin ajaksi satunnaistamispäivästä päivään, jolloin tauti uusiutuu ensimmäisen kerran (paikallinen, alueellinen tai systeeminen etäpesäke), tai kuolemaan, sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Tutkimus osoitti, että pembrolitsumabihaaraan satunnaistetuilla potilailla elinajat ilman taudin uusiutumista olivat lumehaaraan verrattuna tilastollisesti merkitsevästi parantuneet etukäteen määritellyn välianalyysin kohdalla. Seitsemän kuukauden pituiseen lisäseurantaan perustuvista tehoa koskevista tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 10 ja kuvassa 4.

Taulukko 10: KEYNOTE‑054-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

Päätetapahtuma

KEYTRUDA

200 mg 3 viikon välein

n = 514

Lumelääke

n = 505

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

158 (31 %)

246 (49 %)

Mediaani, kk (95 % CI)

Ei saavutettu

21,7 (17,1, ei saavutettu)

Riskisuhde* (98 % CI)

0,56 (0,44, 0,72)

p-arvo (ositettu log rank)

< 0,0001

RFS 6 kk:n kohdalla

  

RFS-osuus

82 %

73 %

RFS 12 kk:n kohdalla

  

RFS-osuus

76 %

61 %

RFS 18 kk:n kohdalla

  

RFS-osuus

72 %

54 %

* Ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan

KEYNOTE-054-tutkimukseen otettiin mukaan potilaita AJCC-käsikirjan 7. painoksen luokituksen mukaisesti, ja elinaikaa ilman taudin uusiutumista koskeva alaryhmäanalyysi toteutettiin AJCC-käsikirjan 8. painoksen luokituksen mukaisesti sen jälkeen, kun tutkimustulokset elinajasta ilman taudin uusiutumista oli raportoitu. Koko tutkimuspopulaatiossa osoitettiin, että potilailla, joilta oli kirurgisesti poistettu AJCC-käsikirjan 7. painoksen luokituksen mukainen levinneisyysasteen III melanooma, pembrolitsumabihaaraan satunnaistettujen potilaiden elinajat ilman taudin uusiutumista olivat tilastollisesti merkitsevästi parantuneet lumehaaraan verrattuna. AJCC-käsikirjan 8. painoksen luokituksen mukainen levinneisyysasteen IIIA melanooma rajaa potilasjoukon, jossa ennuste on parempi kuin AJCC-käsikirjan 7. painoksen luokituksen mukaista levinneisyysasteen IIIA melanoomaa sairastavilla potilailla. AJCC-käsikirjan 8. painoksen luokituksen mukaisesti yhteensä 82 tutkittavalla taudin katsottiin olevan vaikeusastetta IIIA; 42 tutkittavalla pembrolitsumabihaarassa ja 40 tutkittavalla lumehaarassa. Tapahtumia, jotka liittyivät elinaikaan ilman taudin uusiutumista, todettiin yhteensä kolmetoista; kuusi pembrolitsumabihaarassa ja seitsemän lumehaarassa. AJCC-käsikirjan 8. painoksen luokituksen mukaista levinneisyysasteen IIIA tautia sairastavista tutkittavista oli vain vähän tietoa tämän elinaikaa ilman taudin uusiutumista koskevan analyysin ajankohtana.

Kuva 4: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin uusiutumista hoitohaaroittain KEYNOTE-054-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko)

Vaikka toisena ensisijaisena päätetapahtumana analysoitiin potilaat, joilla oli PD‑L1-positiivisia kasvaimia, toteutettiin ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit potilaista, joiden kasvaimet olivat PD‑L1-negatiivisia, BRAF-mutaatiopositiivisia tai ‑negatiivisia. Taulukossa 11 on tiivistelmä tehoa koskevista tuloksista PD‑L1:n ilmentymisen ja BRAF-mutaatiostatuksen mukaan.

Taulukko 11: KEYNOTE-054-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset PD‑L1:n ilmentymisen ja BRAF-mutaatiostatuksen mukaan

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

200 mg 3 viikon välein

Lumelääke

Pembrolitsumabi

200 mg 3 viikon välein

Lumelääke

 

PD‑L1-positiiviset

PD‑L1-negatiiviset

 

n = 428

n = 425

n = 59

n = 57

RFS riskisuhde* (95 % CI)

0,54 (0,42, 0,69)

---

0,47 (0,26, 0,85)

---

RFS-osuus 6 kk:n kohdalla

84 %

75 %

81 %

64 %

 

BRAF-mutaatiopositiiviset

BRAF-mutaationegatiiviset

 

n = 245

n = 262

n = 233

n = 214

RFS riskisuhde* (95 % CI)

0,49 (0,36, 0,67)

---

0,64 (0,47, 0,87)

---

RFS-osuus 6 kk:n kohdalla

83 %

73 %

80 %

72 %

*Ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
KEYNOTE-024: Kontrolloitu tutkimus ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE-024 arvioitiin pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. Potilailla oli todettu PD-L1:n ilmentyminen; PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM -testin mukaan tumour proportion score (TPS) oli ≥ 50 %. Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan pembrolitsumabia 200 mg:n annoksella kolmen viikon välein (n = 154) tai tutkijalääkärin valitsemaa platinapohjaista solunsalpaajahoitoa (n = 151; hoitoja olivat pemetreksedin ja karboplatiinin yhdistelmä, pemetreksedin ja sisplatiinin yhdistelmä, gemsitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmä, gemsitabiinin ja karboplatiinin yhdistelmä sekä paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmä. Muuta kuin levyepiteelikarsinoomaa sairastavat potilaat saattoivat saada pemetreksediylläpitohoitoa). Potilaat saivat pembrolitsumabia, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai tauti eteni. Hoitoa voitiin jatkaa taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Hoitoa voitiin jatkaa enintään 24 kuukauden ajan potilailla, joiden tauti ei edennyt. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden kasvaimessa oli EGFR- tai ALK-genomipoikkeavuuksia tai joilla oli autoimmuunisairaus, joka oli edellyttänyt systeemistä hoitoa kahden vuoden sisällä hoidosta, tai joilla oli immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet rintakehän alueelle yli 30 Gy:n säteilyannoksen viimeksi kuluneiden 26 viikon aikana. Kasvaimen status arvioitiin 9 viikon välein. Solunsalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla taudin eteneminen oli vahvistettu riippumattomasti, saivat siirtyä toiseen hoitohaaraan, jossa heille annettiin pembrolitsumabia.

KEYNOTE-024-tutkimuksen 305 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 65 vuotta (54 % oli vähintään 65-vuotiaita); miehiä 61 %; valkoihoisia 82 % ja aasialaisia 15 %, 35 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 65 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1. Sairauden ominaisuudet olivat: levyepiteelikarsinooma (18 %), muu kuin levyepiteelikarsinooma (82 %); M1-luokka (99 %) ja aivojen etäpesäkkeet (9 %).

Ensisijainen tehoa mittaava lopputulosmuuttuja oli elinaika ilman taudin etenemistä (PFS, Progression Free Survival), jonka arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat kokonaiselinaika (OS) ja kokonaisvasteosuus (ORR) (jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä). Taulukossa 12 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista hoitoaikeen mukaiselle (ITT) potilasjoukolle. Välianalyysin tulokset, jotka koskivat elinaikaa ilman taudin etenemistä ja kokonaisvasteosuutta, on raportoitu, kun seuranta-ajan mediaani oli 11 kuukautta. Lopullisen analyysin tulokset, jotka koskivat kokonaiselinaikaa, on raportoitu, kun seuranta-ajan mediaani oli 25 kuukautta.

Taulukko 12: KEYNOTE-024-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

200 mg 3 viikon välein

n = 154

Solunsalpaajahoito

n = 151

PFS

  

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

73 (47 %)

116 (77 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,50 (0,37, 0,68)

p-arvo

< 0,001

Mediaani, kk (95 % CI)

10,3 (6,7, NA)

6,0 (4,2, 6,2)

OS

  

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

73 (47 %)

96 (64 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,63 (0,47, 0,86)

p-arvo

0,002

Mediaani, kk (95 % CI)

30,0

(18,3, NA)

14,2

(9,8, 19,0)

Objektiivisten vasteiden osuus

  

ORR % (95 % CI)

45 % (37, 53)

28 % (21, 36)

Täydellinen vaste %

4 %

1 %

Osittainen vaste %

41 %

27 %

Vasteen kesto

  

Mediaani, kk (vaihteluväli)

Ei saavutettu (1,9+, 14,5+)

6,3

(2,1+, 12,6+)

%-osuus potilaita, joilla kesto on ≥ 6 kk

88 %§

59 %

* Riskisuhde (pembrolitsumabi solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
Ositetun log rank ‑testin perusteella
Perustuu tietoihin parhaasta kokonaisvasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
§ Perustuu Kaplan-Meierin estimaatteihin; sisältää 43 potilasta, joiden vasteiden kesto oli vähintään 6 kuukautta
Perustuu Kaplan-Meierin estimaatteihin; sisältää 16 potilasta, joiden vasteiden kesto oli vähintään 6 kuukautta
NA = ei käytettävissä

Kuva 5: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä KEYNOTE-024-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain

Kuva 6: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE-024-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain

Alaryhmäanalyysissä pembrolitsumabista havaittiin olevan vähemmän hyötyä elossaoloaikaan kemoterapiaan verrattuna sillä pienellä määrällä potilaita, jotka eivät koskaan olleet tupakoineet. Potilaiden pienen määrän vuoksi näistä tuloksista ei kuitenkaan voi tehdä varmoja johtopäätöksiä.

KEYNOTE-189: Yhdistelmähoitoa koskeva kontrolloitu tutkimus ei-levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE‑189 arvioitiin pembrolitsumabin tehoa yhdistelmänä pemetreksedin ja platinasolunsalpaajahoidon kanssa. Keskeiset sisäänottokriteerit olivat metastasoitunut ei-levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ei aiempaa systeemistä hoitoa metastasoituneeseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään eikä EGFR- tai ALK-genomipoikkeavuuksia kasvaimessa. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus, joka oli edellyttänyt systeemistä hoitoa kahden vuoden sisällä hoidosta, tai joilla oli immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet rintakehän alueelle yli 30 Gy:n säteilyannoksen viimeksi kuluneiden 26 viikon aikana. Potilaat satunnaistettiin (2:1) saamaan jotakin seuraavista hoidoista:

  • pembrolitsumabia 200 mg pemetreksedin (500 mg/m2) ja tutkijalääkärin valinnan mukaan sisplatiinin (75 mg/m2) tai karboplatiinin (AUC 5 mg/ml/min) kanssa laskimoon kolmen viikon välein neljän hoitosyklin ajan ja sen jälkeen pembrolitsumabia 200 mg ja pemetreksedia 500 mg/m2 laskimoon kolmen viikon välein (n = 410)
  • lumelääkettä pemetreksedin (500 mg/m2) ja tutkijalääkärin valinnan mukaan sisplatiinin (75 mg/m2) tai karboplatiinin (AUC 5 mg/ml/min) kanssa laskimoon kolmen viikon välein neljän hoitosyklin ajan ja sen jälkeen lumelääkettä ja pemetreksedia 500 mg/m2 laskimoon kolmen viikon välein (n = 206)

Pembrolitsumabihoitoa jatkettiin, kunnes tutkijalääkäri määritti RECIST 1.1 ‑kriteerien mukaan taudin edenneen, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan. Pembrolitsumabihoitoa voitiin jatkaa sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon (BICR) RECIST-kriteerejä käyttämällä arvioiman taudin etenemisenkin jälkeen tai pemetreksedihoidon lopettamisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Potilailla, jotka saivat koko 24 kuukauden hoidon tai joilla todettiin täydellinen vaste, pembrolitsumabihoito voitiin aloittaa uudelleen taudin edettyä ja sitä voitiin antaa vielä enintään vuoden ajan. Kasvaimen tila arvioitiin viikolla 6 ja viikolla 12 ja sen jälkeen 9 viikon välein. Potilaille, jotka saivat lumelääkettä ja solunsalpaajahoitoa ja joilla riippumaton taho vahvisti taudin edenneen, tarjottiin mahdollisuutta saada pembrolitsumabia monoterapiana.

KEYNOTE‑189-tutkimuksen 616 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 64 vuotta (49 % oli vähintään 65‑vuotiaita); miehiä 59 %; valkoihoisia 94 % ja aasialaisia 3 %; 43 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 56 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1; 31 % potilaista oli PD‑L1-negatiivisia (TPS < 1 %); ja 18 %:lla oli hoidettuja tai hoitamattomia aivojen etäpesäkkeitä lähtötilanteessa. Lumelääkettä ja solunsalpaajahoitoa saaneiden hoitohaarasta yhteensä 67 potilaista siirtyi saamaan pembrolitsumabimonoterapiaa, kun tauti eteni, ja lisäksi 18 potilasta sai tarkistuspisteen estäjää seuraavana hoitona.

Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) (jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä). Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat kokonaisvasteosuus (ORR) ja vasteen kesto, jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Seuranta-ajan mediaani oli 10,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,2–20,4 kuukautta). Taulukossa 13 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista. Kaplan-Meier-kuvaajat kokonaiselinajasta ja elinajasta ilman taudin etenemistä on esitetty kuvissa 7 ja 8.

Taulukko 13: KEYNOTE-189-tutkimuksessa todetut tehoa koskevat tulokset

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi, pemetreksedi ja platinasolunsalpaajahoito

n = 410

Lumelääke, pemetreksedi ja platinasolunsalpaajahoito

n = 206

OS

  

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

127 (31 %)

108 (52 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,49 (0,38, 0,64)

p-arvo

< 0,00001

Mediaani, kk (95 % CI)

Ei saavutettu

(NA, NA)

11,3

(8,7, 15,1)

PFS

  

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

244 (60 %)

166 (81 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,52 (0,43, 0,64)

p-arvo

< 0,00001

Mediaani, kk (95 % CI)

8,8 (7,6, 9,2)

4,9 (4,7, 5,5)

Objektiivisten vasteiden osuus

  

ORR % (95 % CI)

48 % (43, 53)

19 % (14, 25)

Täydellinen vaste, %

0,5 %

0,5 %

Osittainen vaste, %

47 %

18 %

p-arvo§

< 0,0001

Vasteen kesto

  

Mediaani, kk (vaihteluväli)

11,2

(1,1+, 18,0+)

7,8

(2,1+, 16,4+)

%-osuus potilaita, joilla kesto on ≥ 6 kk

81 %

63 %

%-osuus potilaita, joilla kesto on ≥ 9 kk

60 %

44 %

* Perustuu ositettuun Coxin verrannollisten riskitiheyksien malliin
Ositetun log rank ‑testin perusteella
Perustuu tietoihin parhaasta kokonaisvasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
§ Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään, ositus PD‑L1-statuksen, platinasolunsalpaajahoidon ja tupakointistatuksen mukaan
Perustuu Kaplan-Meier-arvioon
NA = ei käytettävissä

Kuva 7: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE‑189-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain

Kuva 8: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä KEYNOTE‑189-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain

KEYNOTE‑189-tutkimuksessa tehtiin analyysi potilaista, joiden PD‑L1:n TPS oli < 1 % [pembrolitsumabiyhdistelmä: n = 127 (31 %) vs. solunsalpaajahoito: n = 63 (31 %)], TPS 1–49 % [pembrolitsumabiyhdistelmä: n = 128 (31 %) vs. solunsalpaajahoito: n = 58 (28 %)] tai TPS ≥ 50 % [pembrolitsumabiyhdistelmä: n = 132 (32 %) vs. solunsalpaajahoito: n = 70 (34 %)] (ks. taulukko 14).

Taulukko 14: KEYNOTE-189-tutkimuksessa todetut tehoa koskevat tulokset PD‑L1:n ilmentymisen mukaan

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabiyhdistelmähoito

Solunsalpaajahoito

Pembrolitsumabiyhdistelmähoito

Solunsalpaajahoito

Pembrolitsumabiyhdistelmähoito

Solunsalpaajahoito

 

TPS < 1 %

TPS 1–49 %

TPS ≥ 50 %

OS riskisuhde*

(95 % CI)

0,59 (0,38, 0,92)

0,55 (0,34, 0,90)

0,42 (0,26, 0,68)

PFS riskisuhde*

(95 % CI)

0,75 (0,53, 1,05)

0,55 (0,37, 0,81)

0,36 (0,25, 0,52)

ORR %

32 %

14 %

48 %

21 %

61 %

23 %

* Riskisuhde (pembrolitsumabiyhdistelmähoito solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan

KEYNOTE-189-tutkimukseen osallistui yhteensä 57 potilasta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka olivat ≥ 75‑vuotiaita (pembrolitsumabiyhdistelmän ryhmässä 35 potilasta ja vertailuryhmässä 22 potilasta). Tässä tutkimuksen alaryhmässä ilmoitettu kokonaiselinaikaa koskeva riskisuhde oli 2,09 [95 %:n luottamusväli 0,84, 5,23] ja elinaikaa ilman taudin etenemistä koskeva riskisuhde oli 1,73 [95 %:n luottamusväli 0,77, 3,90] pembrolitsumabiyhdistelmähoitoa saaneilla potilailla verrattuna solunsalpaajahoitoa saaneisiin. Pembrolitsumabin tehosta ja turvallisuudesta yhdistelmänä platinasolunsalpaajahoidon kanssa tässä potilasryhmässä on vain vähän tietoja.

KEYNOTE-407: Yhdistelmähoitoa koskeva kontrolloitu tutkimus levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Pembrolitsumabin tehoa yhdistelmänä karboplatiinin ja joko paklitakselin tai nab-paklitakselin kanssa arvioitiin KEYNOTE‑407-tutkimuksessa, joka oli satunnaistetttu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus. Tämän tutkimuksen keskeiset sisäänottokriteerit olivat metastasoitunut levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä riippumatta kasvaimen PD-L1:n ilmentymisstatuksesta ja ei aiempaa systeemistä hoitoa metastasoituneeseen tautiin. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus, joka oli edellyttänyt systeemistä hoitoa kahden vuoden sisällä hoidosta, tai joilla oli immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet rintakehän alueelle yli 30 Gy:n säteilyannoksen viimeksi kuluneiden 26 viikon aikana. Satunnaistaminen stratifioitiin kasvaimen PD-L1:n ilmentymisen (TPS < 1 % [negatiivinen] vs. TPS ≥ 1 %), tutkijan valitseman paklitakseli- tai nab-paklitakselihoidon ja maantieteellisen alueen mukaan (Itä-Aasia vs. ei Itä-Aasia). Potilaat satunnaistettiin (1:1) jompaankumpaan hoitohaaraan, joissa hoito annettiin infuusiona laskimoon:

  • pembrolitsumabia 200 mg ja karboplatiinia (AUC 6 mg/ml/min) kunkin 21 päivän hoitosyklin päivänä 1 neljän hoitosyklin ajan, paklitakselia 200 mg/m2 kunkin 21 päivän hoitosyklin päivänä 1 neljän hoitosyklin ajan tai nab-paklitakselia 100 mg/m2 kunkin 21 päivän hoitosyklin päivinä 1, 8 ja 15 neljän hoitosyklin ajan ja sen jälkeen pembrolitsumabia 200 mg kolmen viikon välein. Pembrolitsumabi annettiin ennen solunsalpaajahoitoa päivänä 1.
  • lumelääkettä ja karboplatiinia (AUC 6 mg/ml/min) kunkin 21 päivän hoitosyklin päivänä 1 neljän hoitosyklin ajan, paklitakselia 200 mg/m2 kunkin 21 päivän hoitosyklin päivänä 1 neljän hoitosyklin ajan tai nab-paklitakselia 100 mg/m2 kunkin 21 päivän hoitosyklin päivinä 1, 8 ja 15 neljän hoitosyklin ajan ja sen jälkeen lumelääkettä kolmen viikon välein.

Pembrolitsumabi- tai lumelääkehoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon (BICR) RECIST 1.1-kriteerejä käyttäen tekemän arvion mukaan, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan. Pembrolitsumabihoitoa voitiin jatkaa RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä.

Lumehaaran potilaille tarjottiin mahdollisuutta saada pembrolitsumabia monoterapiana, kun tauti eteni.

Kasvaimen tila arvioitiin 6 viikon välein viikkoon 18 asti, 9 viikon välein viikkoon 45 asti ja sen jälkeen 12 viikon välein.

Yhteensä 559 potilasta satunnaistettiin. Tutkimuspopulaation tiedot olivat: mediaani-ikä 65 vuotta (vaihteluväli: 29–88), potilaista 55 % oli vähintään 65-vuotiaita, 81 % miehiä; 77 % valkoihoisia, ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (29 %) ja 1 (71 %), ja 8 %:lla tutkittavista oli hoidettuja aivojen etäpesäkkeitä lähtötilanteessa. 35 %:lla tutkittavista kasvaimen PD-L1:n ilmentymistatus oli TPS < 1 % [negatiivinen], 19 % oli itäaasialaisia ja 60 % sai paklitakselia.

Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika (OS) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) (jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä). Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat kokonaisvasteosuus (ORR) ja vasteen kesto, jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1-kriteerejä. Seuranta-ajan mediaani oli 7,8 kuukautta (vaihteluväli: 0,1–19,1 kuukautta). Taulukossa 15 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista. Kaplan-Meier-kuvaajat kokonaiselinajasta ja elinajasta ilman taudin etenemistä on esitetty kuvissa 9 ja 10.

Taulukko 15: KEYNOTE‑407-tutkimuksessa todetut tehoa koskevat tulokset

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

Karboplatiini

Paklitakseli/Nab-paklitakseli

n = 278

Lumelääke

Karboplatiini

Paklitakseli/Nab-paklitakseli

n = 281

OS

 

Tapahtumien lukumäärä (%)

85 (31 %)

120 (43 %)

Mediaani, kk (95 % CI)

15,9 (13,2, NA)

11,3 (9,5, 14,8)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,64 (0,49, 0,85)

p-arvo

0,0008

PFS

 

Tapahtumien lukumäärä (%)

152 (55 %)

197 (70 %)

Mediaani, kk (95 % CI)

6,4 (6,2, 8,3)

4,8 (4,3, 5,7)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,56 (0,45, 0,70)

p-arvo

< 0,0001

Kokonaisvasteosuus

 

Kokonaisvasteosuus (95 % CI)

58 % (52, 64)

38 % (33, 44)

Täydellinen vaste, %

1,4 %

2,1 %

Osittainen vaste, %

57 %

36 %

p-arvo

< 0,0001

Vasteen kesto

 

Vasteen keston mediaani, kk (vaihteluväli)

7,7 (1,1+, 14,7+)

4,8 (1,3+, 15,8+)

Kesto on ≥ 6 kk,%§

62 %

40 %

* Ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
† Ositetun log rank -testin perusteella
‡ Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään
§ Perustuu Kaplan-Meier-arvioon
NA = ei käytettävissä

Kuva 9: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE-407-tutkimuksessa

Kuva 10: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä KEYNOTE-407-tutkimuksessa

KEYNOTE-407-tutkimuksessa tehtiin analyysi potilaista, joiden PD‑L1:n TPS oli < 1 % [pembrolitsumabia ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 95 (34 %) vs. lumelääkettä ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 99 (35 %)], TPS 1–49 % [pembrolitsumabia ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 103 (37 %) vs. lumelääkettä ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 104 (37 %)] tai TPS ≥ 50 % [pembrolitsumabia ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 73 (26 %) vs. lumelääkettä ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 73 (26 %)] (ks. taulukko 16).

Taulukko 16: KEYNOTE‑407-tutkimuksessa todetut tehoa koskevat tulokset PD-L1:n ilmentymisen mukaan

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi-yhdistelmähoito

Solunsalpaaja-hoito

Pembrolitsumabi-yhdistelmähoito

Solunsalpaaja-hoito

Pembrolitsumabi-yhdistelmähoito

Solunsalpaaja-hoito

 

TPS < 1 %

TPS 1–49 %

TPS ≥ 50 %

OS riskisuhde*

(95 % CI)

0,61 (0,38, 0,98)

0,57 (0,36, 0,90)

0,64 (0,37, 1,10)

PFS riskisuhde*

(95 % CI)

0,68 (0,47, 0,98)

0,56 (0,39, 0,80)

0,37 (0,24, 0,58)

ORR %

63 %

40 %

50 %

41 %

60 %

33 %

* Riskisuhde (pembrolitsumabiyhdistelmähoito solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan

KEYNOTE-407-tutkimukseen osallistui yhteensä 65 potilasta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka olivat ≥ 75‑vuotiaita (pembrolitsumabiyhdistelmän ryhmässä 34 potilasta ja vertailuryhmässä 31 potilasta). Tässä tutkimuksen alaryhmässä ilmoitettu kokonaiselinaikaa koskeva riskisuhde oli 0,96 [95 %:n luottamusväli 0,37, 2,52] ja elinaikaa ilman taudin etenemistä koskeva riskisuhde oli 0,60 [95 %:n luottamusväli 0,29, 1,21] pembrolitsumabiyhdistelmähoitoa saaneilla potilailla verrattua solunsalpaajahoitoa saaneisiin. Kokonaisvasteosuus oli 47 % pembrolitsumabiyhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ja 42 % solunsalpaajahoitoa saaneilla. Pembrolitsumabin tehosta ja turvallisuudesta yhdistelmänä platinasolunsalpaajahoidon kanssa tässä potilasryhmässä on vain vähän tietoja.

KEYNOTE-010: Kontrolloitu tutkimus aiemmin solunsalpaajahoitoa saaneilla ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin avoimessa, kontrolloidussa KEYNOTE‑010-monikeskustutkimuksessa edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet platinaa sisältävää solunsalpaajahoitoa. Potilailla oli todettu PD-L1:n ilmentyminen; tumour proportion score (TPS) oli ≥ 1 % PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM ‑testin mukaan eli PD-L1-ilmentyminen havaittiin vähintään yhdessä prosentissa kasvainsoluja. Potilailla, joilla oli EGFR:ää aktivoivia mutaatioita tai ALK:n translokaatio, tauti oli myös edennyt tällaisten mutaatioiden yhteydessä annetun hyväksytyn hoidon aikana ennen pembrolitsumabihoidon saamista. Potilaat satunnaistettiin (1:1:1) saamaan pembrolitsumabia annoksella 2 mg/kg (n = 344) tai 10 mg/kg (n = 346) 3 viikon välein tai dosetakselia annoksella 75 mg/m2 3 viikon välein (n = 343), kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai joilla oli immunosuppressiivista hoitoa edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet rintakehän alueelle yli 30 Gy:n säteilyannoksen viimeksi kuluneiden 26 viikon aikana. Kasvaimen status arvioitiin 9 viikon välein.

Tutkimuspopulaation tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 63 vuotta (42 % oli vähintään 65-vuotiaita); miehiä 61 %; valkoihoisia 72 % ja aasialaisia 21 %, 34 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 66 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1. Sairauden ominaisuudet olivat: levyepiteelikarsinooma (21 %), muu kuin levyepiteelikarsinooma (70 %); M1-luokka (91 %); aivojen vakaat etäpesäkkeet (15 %) ja EGFR-mutaatioiden esiintyvyys (8 %) ja ALK-mutaatioiden esiintyvyys (1 %). Kaikki potilaat (100 %) olivat aiemmin saaneet platinapohjaista yhdistelmähoitoa; 69 % potilaista oli aiemmin saanut yhtä ja 29 % kahta tai useampaa hoitolinjaa.

Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika (OS, Overall Survival) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS, Progression Free Survival), jotka arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Toissijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaisvasteosuus (ORR, Overall Response Rate) ja vasteen kesto. Taulukossa 17 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista koko tutkimuspopulaatiolle (TPS ≥ 1 %) ja sellaisten potilaiden alaryhmälle, joiden TPS oli ≥ 50 %, ja kuvassa 11 on esitetty kokonaiselinajan (TPS ≥ 1 %) Kaplan-Meier-kuvaaja, joka perustuu lopulliseen analyysiin, jossa seuranta-ajan mediaani oli 42,6 kuukautta.

Taulukko 17: KEYNOTE-010-tutkimuksessa todettu hoitovaste pembrolitsumabin annokselle 2 tai 10 mg/kg 3 viikon välein potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa ja joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi 2 mg/kg 3 viikon välein

Pembrolitsumabi 10 mg/kg 3 viikon välein

Dosetakseli

75 mg/m2 3 viikon välein

TPS ≥ 1 %

   

Potilaiden määrä

344

346

343

OS

   

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

284 (83 %)

264 (76 %)

295 (86 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,77 (0,66; 0,91)

0,61 (0,52; 0,73)

---

p-arvo

0,00128

< 0,001

---

Mediaani, kk (95 % CI)

10,4 (9,5; 11,9)

13,2 (11,2; 16,7)

8,4 (7,6; 9,5)

PFS

   

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

305 (89 %)

292 (84 %)

314 (92 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,88 (0,75; 1,04)

0,75 (0,63; 0,89)

---

p-arvo

0,065

< 0,001

---

Mediaani, kk (95 % CI)

3,9 (3,1; 4,1)

4,0 (2,7; 4,5)

4,1 (3,8; 4,5)

Kokonaisvasteosuus

   

ORR % (95 % CI)

20 % (16; 25)

21 % (17; 26)

9 % (6; 13)

Täydellinen vaste, %

2 %

3 %

0 %

Osittainen vaste, %

18 %

18 %

9 %

Vasteen kesto,§

   

Mediaani, kk (vaihteluväli)

Ei saavutettu

(2,8; 46,2+)

37,8

(2,0+; 49,3+)

7,1

(1,4+; 16,8)

Jatkuu edelleen, %

42 %

43 %

6 %

 

TPS ≥ 50 %

   

Potilaiden määrä

139

151

152

OS

   

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

97 (70 %)

102 (68 %)

127 (84 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,56 (0,43; 0,74)

0,50 (0,38; 0,65)

---

p-arvo

< 0,001

< 0,001

---

Mediaani, kk (95 % CI)

15,8 (10,8; 22,5)

18,7 (12,1; 25,3)

8,2 (6,4; 9,8)

PFS

   

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

107 (77 %)

115 (76 %)

138 (91 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,59 (0,45; 0,77)

0,53 (0,41; 0,70)

---

p-arvo

< 0,001

< 0,001

---

Mediaani, kk (95 % CI)

5,3 (4,1; 7,9)

5,2 (4,1; 8,1)

4,2 (3,8; 4,7)

Kokonaisvasteosuus

   

ORR % (95 % CI)

32 % (24; 40)

32 % (25; 41)

9 % (5; 14)

Täydellinen vaste, %

4 %

4 %

0 %

Osittainen vaste, %

27 %

28 %

9 %

Vasteen kesto,§

   

Mediaani, kk (vaihteluväli)

Ei saavutettu

(2,8; 44,0+)

37,5

(2,0+; 49,3+)

8,1

(2,6; 16,8)

Jatkuu edelleen, %

55 %

47 %

8 %

* Riskisuhde (pembrolitsumabi dosetakseliin verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
Ositetun log rank ‑testin perusteella
Arvioinut sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (BICR) käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä
§ Perustuu tietoihin parhaasta kokonaisvasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena

Kuva 11: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle hoitohaaroittain KEYNOTE-010-tutkimuksessa (potilailla, joilla PD-L1:n ilmentymistä kuvaava TPS oli ≥ 1%, hoitoaikeen mukainen potilasjoukko)

Tehoa koskevat tulokset olivat samanlaiset sekä 2 mg/kg että 10 mg/kg pembrolitsumabia saaneiden hoitohaaroissa. Tehoa koskevat tulokset olivat ryhmien välisen vertailun perusteella kokonaiselinajan osalta yhdenmukaiset kasvainnäytteen iästä riippumatta (uusi tai arkistoitu kasvainnäyte).

Alaryhmäanalyyseissä pembrolitsumabista havaittiin olevan vähemmän hyötyä elossaoloaikaan dosetakseliin verrattuna potilailla, jotka eivät koskaan olleet tupakoineet tai joilla oli kasvaimessa EGFR:ää aktivoivia mutaatioita ja jotka saivat vähintään platinapohjaista solunsalpaajahoitoa ja tyrosiinikinaasin estäjää. Potilaiden vähäisestä määrästä johtuen näistä tuloksista ei kuitenkaan voida vetää lopullisia johtopäätöksiä.

Pembrolitsumabin tehoa ja turvallisuutta ei ole vahvistettu potilaille, joiden kasvaimet eivät ilmennä PD-L1-ligandia.

Klassinen Hodgkinin lymfooma
KEYNOTE-087 ja KEYNOTE-013: Avoimet tutkimukset relapsoitunutta tai refraktorista klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla
Kahdessa avoimessa monikeskustutkimuksessa, KEYNOTE-087 ja KEYNOTE-013, arvioitiin pembrolitsumabin tehoa 241:n klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavan potilaan hoidossa. Näihin tutkimuksiin otettiin mukaan potilaita, joilla autologinen kantasolujen siirto ja hoito brentuksimabivedotiinilla olivat epäonnistuneet tai jotka eivät soveltuneet autologiseen kantasolujen siirtoon, koska heillä ei saavutettu täydellistä tai osittaista remissiota salvage-solunsalpaajahoidolla ja brentuksimabivedotiinihoito oli epäonnistunut, tai joilla autologinen kantasolujen siirto oli epäonnistunut ja jotka eivät saaneet brentuksimabivedotiinia. Viisi tutkittavaa ei soveltunut autologiseen kantasolujen siirtoon muista syistä kuin salvage-solunsalpaajahoidon epäonnistumisen vuoksi. Molempiin tutkimuksiin otettiin mukaan potilaita riippumatta PD-L1-ligandin ilmentymisestä. Molemmista tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli aktiivinen, ei-tulehduksellinen pneumoniitti ja joille oli tehty allogeeninen kantasolujen siirto viimeksi kuluneiden 5 vuoden aikana (tai yli 5 vuotta aiemmin, mutta siirteeseen oli liittynyt käänteishyljintä) ja joilla oli immunosuppressiota edellyttävä aktiivinen autoimmuunisairaus tai tila. Potilaat saivat 200 mg pembrolitsumabia kolmen viikon välein (n = 210; KEYNOTE-087-tutkimus) tai 10 mg/kg kahden viikon välein (n = 31; KEYNOTE-013-tutkimus), kunnes lääkkeen toksisuus ei enää ollut hyväksyttävällä tasolla tai taudin dokumentoitiin edenneen.

KEYNOTE-087-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 35 vuotta (9 % vähintään 65-vuotiaita), 54 % miehiä, 88 % valkoihoisia; ECOG-toimintakykyluokka oli 49 %:lla 0 ja 51 %:lla 1. Klassisen Hodgkinin lymfooman aiempien hoitolinjojen lukumäärän mediaani oli 4 (vaihteluväli 1–12). Vähintään yhdelle aiemmalle hoidolle refraktorisia potilaita oli 81 %, ja heistä 35 % oli refraktorisia ensilinjan hoidolle. Potilaista 61 % oli saanut autologisen kantasolusiirteen, 38 % oli kantasolujen siirtoon soveltumattomia, 17 % ei ollut saanut aiemmin brentuksimabivedotiinia ja 36 % oli aiemmin saanut sädehoitoa. Sairauden alatyypit olivat: sidekudoskyhmyinen (80 %), sekasoluinen (11 %), runsaslymfosyyttinen (4 %) ja vähälymfosyyttinen (2 %).

KEYNOTE-013-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 32 vuotta (7 % vähintään 65‑vuotiaita), 58 % miehiä, 94 % valkoihoisia, ECOG-toimintakykyluokka oli 45 %:lla 0 ja 55 %:lla 1. Klassisen Hodgkinin lymfooman aiempien hoitolinjojen lukumäärän mediaani oli 5 (vaihteluväli 2–15). Vähintään yhdelle aiemmalle hoidolle refraktorisia potilaita oli 84 %, ja heistä 35 % oli refraktorisia ensilinjan hoidolle. Potilaista 74 % oli saanut autologisen kantasolusiirteen, 26 % oli kantasolusiirtoon soveltumattomia ja 45 % oli aiemmin saanut sädehoitoa. Sairauden alatyypit olivat: sidekudoskyhmyinen (97 %) ja sekasoluinen (3 %).

Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho antoi arviot tärkeimmistä tehoa mittaavista lopputulosmuuttujista (objektiivisten vasteiden osuus, ORR, ja täydellisten remissioiden määrä, CRR) vuonna 2007 tarkistettujen IWG-kriteerien (Internationational Working Group) mukaan. Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat vasteen kesto, elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselinaika (OS). Vaste arvioitiin KN087-tutkimuksessa 12 viikon ja KN013-tutkimuksessa 8 viikon välein. Ensimmäinen suunniteltu lähtötilanteen jälkeinen arviointi tehtiin viikolla 12. Tehoa koskevista tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 18.

Taulukko 18: Tutkimusten KEYNOTE-087 ja KEYNOTE-013 tehoa koskevat tulokset

 

KEYNOTE-087a

KEYNOTE-013b

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

200 mg 3 viikon välein

n = 210

Pembrolitsumabi

10 mg/kg 2 viikon välein

n = 31

Objektiivisten vasteiden osuusc

  

ORR % (95 % CI)

69 % (62,3; 75,2)

58 % (39,1; 75,5)

Täydellinen remissio

22 %

19 %

Osittainen remissio

47 %

39 %

Vasteen kestoc

  

Mediaani, kk (vaihteluväli)

11,1 (0,0+; 11,1)d

Ei saavutettu (0,0+; 45,6+)e

Kesto ≥ 6 kuukautta, %

76 %f

80 %g

Kesto ≥ 12 kuukautta, %

---

70 %h

Aika vasteen saavuttamiseen

  

Mediaani, kk (vaihteluväli)

2,8 (2,1; 8,8)d

2,8 (2,4; 8,6)e

PFSc

  

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

70 (33 %)

19 (61 %)

Mediaani, kk (95 % CI)

11,3 (10,8, ei saavutettu)

11,4 (4,9; 27,8)

6 kuukauden PFS-osuus

72 %

66 %

9 kuukauden PFS-osuus

62 %

---

12 kuukauden PFS-osuus

---

48 %

OS

  

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

4 (2 %)

6 (19 %)

6 kuukauden OS-osuus

99,5 %

100 %

12 kuukauden OS-osuus

97,6 %

87,1 %

a Seuranta-ajan mediaani 10,1 kuukautta
b Seuranta-ajan mediaani 52,8 kuukautta
c Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho teki arvion vuonna 2007 tarkistettujen IWG-kriteerien (International Working Group) mukaan käyttäen PET-TT-kuvantamista
d Perustuu potilaisiin (n = 145), jotka riippumattoman arvioijatahon mukaan saivat vasteen
e Perustuu potilaisiin (n = 18), jotka riippumattoman arvioijatahon mukaan saivat vasteen
f Perustuu Kaplan-Meier-arvioon; sisältää 31 potilasta, joiden vaste kesti vähintään 6 kuukautta
g Perustuu Kaplan-Meier-arvioon; sisältää 9 potilasta, joiden vaste kesti vähintään 6 kuukautta
h Perustuu Kaplan-Meier-arvioon; sisältää 7 potilasta, joiden vaste kesti vähintään 12 kuukautta

Turvallisuus ja teho iäkkäillä potilailla
KEYNOTE-087- ja KEYNOTE-013-tutkimuksissa pembrolitsumabia sai kaiken kaikkiaan 20 klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavaa, iältään vähintään 65‑vuotiasta potilasta. Tiedot käytöstä näille potilaille ovat liian vähäiset, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä turvallisuudesta tai tehosta tässä potilasryhmässä.

Uroteelikarsinooma
KEYNOTE-045: Kontrolloitu tutkimus platinapohjaista solunsalpaajahoitoa aiemmin saaneilla uroteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa (1:1), kontrolloidussa KEYNOTE‑045-monikeskustutkimuksessa paikallisesti edenneen tai metastasoituneen uroteelikarsinooman hoidossa potilailla, joilla tauti oli edennyt platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen. Edellytyksenä oli, että potilaat olivat saaneet ensilinjan hoitona platinapohjaista hoitoa paikallisesti edenneen tai metastasoituneen taudin vuoksi tai esiliitännäis- tai liitännäishoitona ja potilaiden sairaus oli uusiutunut tai edennyt korkeintaan 12 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä. Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan joko KEYTRUDA-valmistetta 200 mg:n annoksella kolmen viikon välein (n = 270) tai jotakin seuraavista tutkijalääkärin valitsemista solunsalpaajahoidoista laskimoon kolmen viikon välein (n = 272): paklitakseli 175 mg/m2 (n = 84), dosetakseli 75 mg/m2 (n = 84) tai vinfluniini 320 mg/m2 (n = 87). Potilaat saivat pembrolitsumabia, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai tauti eteni. Hoitoa voitiin jatkaa taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Hoitoa voitiin jatkaa enintään 24 kuukauden ajan potilailla, joiden tauti ei edennyt. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet systeemistä solunsalpaajahoitoa useampana kuin kahtena aiemman linjan hoitona metastasoituneeseen uroteelikarsinoomaan. Jos potilaan ECOG-toimintakykyluokka oli 2, hemoglobiinin täytyi olla ≥ 10 g/dl, potilaalla ei saanut olla maksametastaaseja ja viimeksi annetun solunsalpaajahoidon viimeisestä annoksesta täytyi olla kulunut ≥ 3 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista. Kasvaimen tila arvioitiin 9 viikon kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta, sen jälkeen 6 viikon välein ensimmäisen vuoden ajan ja sitten 12 viikon välein.

KEYNOTE‑045-tutkimuksessa satunnaistettujen 542 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 66 vuotta (vaihteluväli: 26–88), 58 % oli vähintään 65-vuotiaita, miehiä 74 %, valkoihoisia 72 % ja aasialaisia 23 %, 56 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 1 ja 1 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 2, 96 %:lla oli levinneisyysluokan M1 ja 4 %:lla levinneisyysluokan M0 tauti. 87 %:lla potilaista oli sisäelimissä etäpesäkkeitä, joista 34 % oli maksametastaaseja. 86 %:lla potilaista oli alavirtsatien primaarikasvain ja 14 %:lla oli ylävirtsatien primaarikasvain. 15 %:lla potilaista tauti oli edennyt aiemman esiliitännäis- tai liitännäishoitona annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen. 21 % potilaista oli saanut kahta aiempaa systeemistä hoitoa metastasoituneen taudin yhteydessä. 76 % potilaista oli saanut aiemmin sisplatiinia, 23 % karboplatiinia ja 1 % potilaista oli saanut muita platinapohjaisia hoitoja.

Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika (OS) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS). Ne arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat objektiivisten vasteiden osuus (ORR) (jonka arvioi BICR käyttämällä RECIST v1.1 ‑kriteerejä) ja vasteen kesto. Taulukossa 19 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista lopullisessa analyysissä hoitoaikeen mukaiselle (ITT) potilasjoukolle. Lopulliseen analyysiin perustuva Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle on esitetty kuvassa 12. Tutkimus osoitti, että pembrolitsumabiryhmään satunnaistettujen potilaiden kokonaiselinajat ja objektiivisten vasteiden osuudet olivat tilastollisesti merkitsevästi parantuneet solunsalpaajahoitoon verrattuna. Elinajassa ilman taudin etenemistä ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon välillä.

Taulukko 19: KEYNOTE‑045-tutkimuksessa todettu hoitovaste pembrolitsumabin annokselle 200 mg 3 viikon välein uroteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

200 mg 3 viikon välein

n = 270

Solunsalpaajahoito

n = 272

OS

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

200 (74 %)

219 (81 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,70 (0,57; 0,85)

p-arvo

< 0,001

Mediaani, kk (95 % CI)

10,1 (8,0; 12,3)

7,3 (6,1; 8,1)

PFS

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

233 (86 %)

237 (87 %)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,96 (0,79; 1,16)

p-arvo

0,313

Mediaani, kk (95 % CI)

2,1 (2,0; 2,2)

3,3 (2,4; 3,6)

Objektiivisten vasteiden osuus

ORR % (95 % CI)

21 % (16, 27)

11 % (8, 15)

p-arvo§

< 0,001

Täydellinen vaste

9 %

3 %

Osittainen vaste

12 %

8 %

Vakaa tauti

17 %

34 %

Vasteen kesto ‡,

Mediaani, kk (vaihteluväli)

Ei saavutettu

(1,6+, 30,0+)

4,4

(1,4+, 29,9+)

Potilaat (%#), joilla kesto on ≥ 6 kk

46 (84 %)

8 (47 %)

Potilaat (%#), joilla kesto on ≥ 12 kk

35 (68 %)

5 (35 %)

* Riskisuhde (pembrolitsumabi solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
Ositetun log rank ‑testin perusteella
Sokkoutettu riippumaton keskistetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä
§ Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään
Perustuu tietoihin parhaasta kokonaisvasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
# Perustuu Kaplan-Meier-arvioon

Kuva 12: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE‑045-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain

KEYNOTE‑045-tutkimuksessa tehtiin analyysi potilailla, joilla PD‑L1-ligandin CPS oli < 10 [pembrolitsumabi: n = 186 (69 %), solunsalpaajahoito: n = 176 (65 %)] tai ≥ 10 [pembrolitsumabi: n = 74 (27 %), solunsalpaajahoito: n = 90 (33 %)], sekä pembrolitsumabi- että solunsalpaajahoitohaaroissa (ks. taulukko 20).

Taulukko 20: Kokonaiselinaika (OS) PD‑L1:n ilmentymisen mukaan

PD-L1:n ilmentyminen

Pembrolitsumabi

Solunsalpaajahoito

 
 

OS PD‑L1:n ilmentymisen mukaan

Tapahtumien määrä (potilaiden määrä)*

Riskisuhde (95 % CI)

CPS < 10

140 (186)

144 (176)

0,75 (0,59; 0,95)

CPS ≥ 10

53 (74)

72 (90)

0,55 (0,37; 0,81)

* Perustuu lopulliseen analyysiin
Riskisuhde (pembrolitsumabi solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan

Potilaiden ilmoittamat hoitotulokset arvioitiin käyttämällä EORTC QLQ‑C30 ‑kyselyä. EORTC QLC‑C30-mittarilla todettiin pidentynyt aika yleisen terveydentilan / elämänlaadun heikkenemiseen potilailla, jotka olivat saaneet pembrolitsumabia, verrattuna tutkijalääkärin valitsemaan solunsalpaajahoitoon (riskisuhde 0,70; 95 %:n luottamusväli 0,55–0,90). 15 viikon mittaisen seurannan aikana pembrolitsumabia saaneiden potilaiden yleinen terveydentila / elämänlaatu pysyi vakaana, kun taas tutkijalääkärin valitsemaa solunsalpaajahoitoa saaneilla yleinen terveydentila / elämänlaatu heikkeni. Näitä tuloksia on tulkittava ottaen huomioon, että kyseessä oli avoin tutkimusasetelma, ja siksi tuloksiin on suhtauduttava varauksella.

KEYNOTE-052: Avoin tutkimus uroteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka eivät sovellu saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin avoimessa KEYNOTE‑52-monikeskustutkimuksessa paikallisesti edenneen tai metastasoituneen uroteelikarsinooman hoidossa potilailla, jotka eivät soveltuneet saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa. Potilaat saivat pembrolitsumabia 200 mg:n annoksella kolmen viikon välein, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai tauti eteni. Hoitoa voitiin jatkaa taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Hoitoa voitiin jatkaa enintään 24 kuukauden ajan potilailla, joiden tauti ei edennyt. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai immunosuppressiota edellyttävä sairaus. Kasvaimen tila arvioitiin 9 viikon kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta, sen jälkeen 6 viikon välein ensimmäisen vuoden ajan ja sitten 12 viikon välein.

Uroteelikarsinoomaa sairastavilla 370 potilaalla, jotka eivät soveltuneet saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa, tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 74 vuotta (82 % oli vähintään 65‑vuotiaita); miehiä 77 %, valkoihoisia 89 % ja aasialaisia 7 %. 88 %:lla potilaista oli levinneisyysluokan M1 tauti ja 12 %:lla levinneisyysluokan M0 tauti. 85 %:lla potilaista oli sisäelimissä etäpesäkkeitä, joista 21 % oli maksametastaaseja. Sisplatiinihoitoon soveltumattomuuden syitä olivat: lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuma oli < 60 ml/min (50 %), ECOG-toimintakykyluokka oli 2 (32 %), ECOG-toimintakykyluokka oli 2 ja lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuma oli < 60 ml/min (9 %) tai jokin muu syy (luokan III sydämen vajaatoiminta, vähintään vaikeusasteen 2 perifeerinen neuropatia ja vähintään vaikeusasteen 2 huonokuuloisuus; 9 %). 90 % potilaista ei ollut saanut aiempaa hoitoa ja 10 % potilaista oli aiemmin saanut platinapohjaista solunsalpaajahoitoa liitännäis- tai esiliitännäishoitona. 81 %:lla potilaista oli alavirtsatien primaarikasvain ja 19 %:lla potilaista oli ylävirtsatien primaarikasvain.

Ensisijainen tehoa mittaava lopputulosmuuttuja oli objektiivisten vasteiden osuus (ORR), jonka arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat vasteen kesto, elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselinaika (OS). Taulukossa 21 on esitetty tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista tutkimuspopulaatioille lopullisessa analyysissä. Tulokset perustuvat seuranta-ajan 11,4 kuukauden mediaaniin (vaihteluväli 0,1–41,2 kuukautta) kaikilla potilailla.

Taulukko 21: KEYNOTE‑052-tutkimuksessa todettu hoitovaste pembrolitsumabin annokselle 200 mg 3 viikon välein uroteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka eivät sovellu saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa

Päätetapahtuma

n = 370

Objektiivisten vasteiden osuus*

 

ORR %, (95 % CI)

29 % (24, 34)

Hallinnassa oleva tauti

47 %

Täydellinen vaste

9 %

Osittainen vaste

20 %

Vakaa tauti

18 %

Vasteen kesto

 

Mediaani, kk (vaihteluväli)

30,1

(1,4+, 35,9+)

%-osuus potilaita, joilla kesto on ≥ 6 kk

81 %

Aika vasteen saavuttamiseen

 

Mediaani, kk (vaihteluväli)

2,1 (1,3; 9,0)

PFS*

 

Mediaani, kk (95 % CI)

2,2 (2,1; 3,4)

6 kuukauden PFS-osuus

33 %

12 kuukauden PFS-osuus

22 %

OS

 

Mediaani, kk (95 % CI)

11,3 (9,7; 13,1)

6 kuukauden OS-osuus

67 %

12 kuukauden OS-osuus

47 %

* Sokkoutettu riippumaton keskistetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä
Perustuu parhaaseen vasteeseen, joka on stabiili tauti tai parempi
Perustuu Kaplan-Meierin estimaatteihin; sisältää 84 potilasta, joiden vasteiden kesto oli vähintään 6 kuukautta

KEYNOTE‑052-tutkimuksessa tehtiin analyysi potilailla, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä oli < 10 (n = 251; 68 %) tai ≥ 10 (n = 110; 30 %) mitattuna PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit -testillä (ks. taulukko 22).

Taulukko 22: Objektiivisten vasteiden osuus (ORR) ja kokonaiselinaika (OS) PD‑L1:n ilmentymisen mukaan

Päätetapahtuma

CPS < 10

N = 251

CPS ≥ 10

N = 110

Objektiivisten vasteiden osuus*

  

ORR %, (95 % CI)

20 % (16, 26)

47 % (38, 57)

OS

  

Mediaani, kk (95 % CI)

10 (8, 12)

19 (12, 29)

12 kuukauden OS-osuus

41 %

61 %

* Sokkoutettu riippumaton keskitetty arviointi (Blinded Independent Central Review, BICR) RECIST 1.1 ‑kriteereillä

KEYNOTE-361 on meneillään oleva vaiheen III satunnaistettu, kontrolloitu, avoin kliininen tutkimus, jossa arvioidaan pembrolitsumabia yhdessä platinapohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon kanssa tai ilman sitä verrattuna solunsalpaajahoitoon ensilinjan hoitona edennyttä tai metastasoitunutta uroteelikarsinoomaa sairastavilla tutkittavilla. Varhaisesta arvioinnista saadut alustavat tiedot osoittivat, että elossaoloaika lyheni pembrolitsumabimonoterapialla hoidetuilla potilailla, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS oli < 10, verrattuna tavanomaiseen solunsalpaajahoitoon.

Ulkopuolisen tietojenseurantakomitean suosituksen perusteella pembrolitsumabimonoterapiahaaraan ei enää otettu potilaita, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS oli < 10. Pembrolitsumabimonoterapiahaaraan voidaan ottaa enää vain potilaita, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS on ≥ 10. Tutkittavat, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS on < 10 ja jotka jo ovat pembrolitsumabimonoterapiahaarassa, voivat jatkaa hoitoa. Satunnaistaminen solunsalpaajahoitohaaraan sekä solunsalpaajahoidon ja pembrolitsumabin yhdistelmähaaraan jatkuu.

Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooma
KEYNOTE-040: Kontrolloitu tutkimus pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet platinapohjaista solunsalpaajahoitoa
Kontrolloidussa, avoimessa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE‑040 arvioitiin pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa pään ja kaulan alueen uusiutuneen tai metastasoituneen levyepiteelikarsinooman hoidossa potilailla, joilla tauti oli edennyt pään ja kaulan alueen uusiutuneen tai metastasoituneen levyepiteelikarsinooman hoitoon annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen tai induktio‑, samanaikaisen tai liitännäishoidon osana annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen, eivätkä potilaat soveltuneet saamaan paikallista parantavassa tarkoituksessa annettavaa hoitoa. Potilaat stratifioitiin PD‑L1:n ilmentymisen (TPS ≥ 50 %), HPV-statuksen (papilloomavirusstatuksen) ja ECOG-toimintakykyluokan mukaan ja sen jälkeen satunnaistettiin (1:1) saamaan joko pembrolitsumabia 200 mg 3 viikon välein (n = 247) tai jotakin kolmesta tavanomaisesta hoidosta (n = 248): metotreksaattia 40 mg/m2 kerran viikossa (n = 64), dosetakselia 75 mg/m2 3 viikon välein (n = 99) tai setuksimabia latausannoksen 400 mg/m2 ja sen jälkeen 250 mg/m2 kerran viikossa (n = 71). Hoitoa voitiin jatkaa taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus, joka oli edellyttänyt systeemistä hoitoa kahden vuoden sisällä hoidosta, tai joilla oli immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet aikaisemmin vähintään kolmea systeemistä hoitoa pään ja kaulan alueen uusiutuneeseen ja/tai metastasoituneeseen levyepiteelikarsinoomaan. Kasvaimen tila arvioitiin viikolla 9, sen jälkeen 6 viikon välein viikolle 52 asti ja tämän jälkeen 9 viikon välein 24 kuukauden ajan.

KEYNOTE‑040-tutkimukseen osallistuneista 495 potilaasta 129 potilaalla (26 %) oli kasvain, joka ilmensi PD‑L1-ligandia, ja PD‑L1 IHC 22C3 pharmDxTM ‑testillä mitattu TPS oli ≥ 50 %. Näiden 129 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 62 vuotta (40 % oli vähintään 65‑vuotiaita); miehiä 81 %; valkoihoisia 78 %, aasialaisia 11 % ja mustaihoisia 2 %; 23 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 77 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1. 19 %:lla potilaista kasvain oli HPV-positiivinen. 67 %:lla potilaista oli levinneisyysluokan M1 tauti, ja suurimmalla osalla taudin levinneisyysaste oli IV (32 % astetta IV, 14 % astetta IVa, 4 % astetta IVb ja 44 % astetta IVc). 16 %:lla potilaista tauti oli edennyt esiliitännäis- tai liitännäishoitona annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen, ja 84 % potilaista oli saanut yhtä tai kahta aiempaa systeemistä hoitoa metastasoituneeseen tautiin.

Ensisijainen tehoa mittaava lopputulosmuuttuja oli kokonaiselinaika (OS) hoitoaikeen mukaisessa (ITT) potilasjoukossa. Ensimmäisen analyysin mukaan kokonaiselinaikaa koskeva riskisuhde oli 0,82 (95 %:n luottamusväli: 0,67, 1,01) yksitahoisella p‑arvolla 0,0316. Kokonaiselinajan mediaani oli pembrolitsumabia saaneilla 8,4 kuukautta ja tavanomaista hoitoa saaneilla 7,1 kuukautta. Taulukossa 23 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista populaatiolle, jossa TPS on ≥ 50 %. Kuvassa 13 on esitetty Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle populaatiossa, jossa TPS on ≥ 50 %.

Taulukko 23: KEYNOTE-040-tutkimuksessa todettu pembrolitsumabin teho annoksella 200 mg 3 viikon välein pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, joiden TPS oli ≥ 50 % ja jotka olivat aiemmin saaneet platinasolunsalpaajahoitoa

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

200 mg 3 viikon välein

n = 64

Tavanomainen hoito*

n = 65

OS

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

41 (64)

56 (86)

Riskisuhde (95 % CI)

0,53 (0,35, 0,81)

p-arvo

0,001

Mediaani, kk (95 % CI)

11,6 (8,3, 19,5)

6,6 (4,8, 9,2)

PFS§

Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma

52 (81)

58 (89)

Riskisuhde (95 % CI)

0,58 (0,39, 0,86)

p-arvo

0,003

Mediaani, kk (95 % CI)

3,5 (2,1, 6,3)

2,1 (2,0, 2,4)

Osuus (%) 6 kk:n kohdalla (95 % CI)

40,1 (28,1, 51,9)

17,1 (8,8, 27,7)

Kokonaisvasteosuus§

ORR % (95 % CI)

26,6 (16,3, 39,1)

9,2 (3,5, 19,0)

p-arvo

0,0009

Täydellinen vaste

5 %

2 %

Osittainen vaste

22 %

8 %

Vakaa tauti

23 %

23 %

Vasteen kesto§,#

Mediaani, kk (vaihteluväli)

Ei saavutettu (2,7, 13,8+)

6,9 (4,2, 18,8)

Potilaat (%Þ), joilla kesto on ≥ 6 kk

9 (66)

2 (50)

* Metotreksaatti, dosetakseli tai setuksimabi
Riskisuhde (pembrolitsumabi tavanomaiseen hoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
Yksitahoinen p-arvo log rank ‑testin perusteella
§ Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä
Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään
# Perustuu tietoihin parhaasta kokonaisvasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
Þ Perustuu Kaplan-Meier-arvioon

Kuva 13: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle hoitohaaroittain KEYNOTE‑040-tutkimuksessa potilailla, joilla oli todettu PD‑L1:n ilmentyminen (TPS ≥ 50 %)

Munuaissolukarsinooma
KEYNOTE-426: Yhdistelmähoitoa koskeva kontrolloitu tutkimus munuaissolukarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Satunnaistetussa, avoimessa, aktiivikontrolloidussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE‑426 arvioitiin pembrolitsumabin tehoa yhdistelmänä aksitinibin kanssa potilailla, joilla oli pitkälle edennyt munuaissolukarsinooma, jossa oli kirkassolukomponentti, riippumatta kasvaimen PD-L1:n ilmentymisstatuksesta ja IMDC:n (International Metastatic RCC Database Consortium) riskiryhmäluokituksesta. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai immunosuppressiota edellyttävä sairaus. Satunnaistaminen stratifioitiin riskiluokkien (suotuisa, kohtalainen tai huono ennuste) ja maantieteellisen alueen (Pohjois-Amerikka, Länsi-Eurooppa ja "muu maailma") mukaan. Potilaat satunnaistettiin (1:1) jompaankumpaan seuraavista hoitohaaroista:

  • pembrolitsumabia 200 mg laskimoon kolmen viikon välein yhdistelmänä aksitinibin kanssa, joka annettiin 5 mg:n annoksella suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa. Potilaille, jotka sietivät aksitinibia 5 mg:n annoksella kaksi kertaa vuorokaudessa kahden peräkkäisen hoitosyklin ajan (6 viikkoa), joilla ei ilmennyt vaikeusasteen 2 ylittäviä aksitinibihoitoon liittyviä haittavaikutuksia ja joiden verenpaine oli hyvässä hoitotasapainossa (≤ 150/90 mmHg), aksitinibiannos voitiin suurentaa 7 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa. Annoksen suurentaminen 10 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa oli sallittua samoin ehdoin. Aksitinibihoito voitiin keskeyttää tai annos pienentää 3 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa ja seuraavaksi 2 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa toksisten vaikutusten pitämiseksi hallinnassa.
  • sunitinibia 50 mg suun kautta kerran vuorokaudessa 4 viikon ajan ja sen jälkeen kahden viikon hoitotauko.

Pembrolitsumabi- ja aksitinibihoitoa jatkettiin BICR:n tai tutkijalääkärin vahvistamaan RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaiseen taudin etenemiseen asti, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai pembrolitsumabin osalta enintään 24 kuukauden ajan. Pembrolitsumabi- ja aksitinibihoitoa voitiin jatkaa RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Kasvaimen tila arvioitiin lähtötilanteessa, satunnaistamisen jälkeen viikolla 12, sen jälkeen 6 viikon välein viikolle 54 asti ja tämän jälkeen 12 viikon välein. Jokaisen hoitosyklin aikana tehtiin kemiallisia ja hematologisia laboratoriotutkimuksia.

Yhteensä 861 potilasta satunnaistettiin. Tutkimuspopulaation tiedot olivat: mediaani-ikä 62 vuotta (vaihteluväli: 26–90), potilaista 38 % oli vähintään 65-vuotiaita, 73 % miehiä, 79 % valkoihoisia ja 16 % aasialaisia, 80 %:lla potilaista Karnofskyn asteikolla mitattu toimintakyky (KPS) oli 90–100 ja 20 %:lla KPS oli 70–80, potilaat jakautuivat IMDC:n riskiluokkiin siten, että 31 %:lla oli suotuisa, 56 %:lla kohtalainen ja 13 %:lla huono ennuste.

Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika (OS) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) (jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä). Toissijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaisvasteosuus (ORR) ja vasteen kesto, jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Seuranta-ajan mediaani oli 13,2 kuukautta (vaihteluväli 0,1–21,5 kuukautta). Taulukossa 24 on tiivistelmä etukäteen määritellyn välianalyysin keskeisistä tehon mittareista. Kaplan-Meier-kuvaajat neljän kuukauden pituiseen lisäseurantaan perustuvista kokonaiselinajasta ja elinajasta ilman taudin etenemistä on esitetty kuvissa 14 ja 15.

Taulukko 24: KEYNOTE‑426-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi

Aksitinibi

n = 432

Sunitinibi

n = 429

OS

 

Tapahtumien lukumäärä (%)

59 (14 %)

97 (23 %)

Mediaani, kk (95 % CI)

Ei saavutettu (NA, NA)

Ei saavutettu (NA, NA)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,53 (0,38, 0,74)

p-arvo

0,00005

PFS

 

Tapahtumien lukumäärä (%)

183 (42 %)

213 (50 %)

Mediaani, kk (95 % CI)

15,1 (12,6, 17,7)

11,0 (8,7, 12,5)

Riskisuhde* (95 % CI)

0,69 (0,56, 0,84)

p-arvo

0,00012

Kokonaisvasteosuus

 

ORR§ % (95 % CI)

59 (54, 64)

36 (31, 40)

Täydellinen vaste

6 %

2 %

Osittainen vaste

53 %

34 %

p-arvo

< 0,0001

Vasteen kesto

 

Mediaani, kk (vaihteluväli)

Ei saavutettu (1,4+, 18,2+)

15,2 (1,1+, 15,4+)

Potilaat (%#), joilla kesto on ≥ 6 kk

161 (88 %)

84 (81 %)

Potilaat (%#), joilla kesto on ≥ 12 kk

58 (71 %)

26 (62 %)

* Ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
Ositetun log rank -testin perusteella

Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi käyttämällä RECIST 1.1 -kriteerejä
§ Perustuu tietoihin parhaasta kokonaisvasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään, ositus IMDC:n riskiryhmän ja maantieteellisen alueen mukaan
# Perustuu Kaplan-Meier-arvioon
NA = ei käytettävissä

Kuva 14: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE-426-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain*

*p-arvo on nimellinen. Taulukossa 24 on esitetty p-arvo, joka on saatu etukäteen määriteltyyn välianalyysiin perustuvasta tilastollisesta testistä, jossa tutkittiin kokonaiselinaikaa ja jossa tilastollinen merkitsevyys saavutettiin.

Kuva 15: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä KEYNOTE-426-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain*

*p-arvo on nimellinen. Taulukossa 24 on esitetty p-arvo, joka on saatu etukäteen määriteltyyn välianalyysiin perustuvasta tilastollisesta testistä, jossa tutkittiin elinaikaa ilman taudin etenemistä ja jossa tilastollinen merkitsevyys saavutettiin.

KEYNOTE‑426-tutkimuksesta tehtiin alaryhmäanalyysejä, joissa olivat mukana tutkimuksessa aloittaneet potilaat, joilla PD‑L1-ligandin CPS oli ≥ 1 [pembrolitsumabin ja aksitinibin yhdistelmä: n = 243 (56 %) vs. sunitinibi: n = 254 (59 %)], joilla CPS oli < 1 [pembrolitsumabin ja aksitinibin yhdistelmä: n = 167 (39 %) vs. sunitinibi: n = 158 (37 %)], ja potilaat, joilla IMDC:n riskiluokan mukainen ennuste oli suotuisa [pembrolitsumabin ja aksitinibin yhdistelmä: n = 138 (32 %) vs. sunitinibi: n = 131 (31 %)], kohtalainen [pembrolitsumabin ja aksitinibin yhdistelmä: n = 238 (55 %) vs. sunitinibi: n = 246 (57 %)] ja huono [pembrolitsumabin ja aksitinibin yhdistelmä: n = 56 (13 %) vs. sunitinibi: n = 52 (12 %)]. Kokonaiselinajan ja elinajan ilman taudin etenemistä havaittiin pidentyneen riippumatta PD‑L1:n ilmentymisen tasosta.

KEYNOTE-426-tutkimusta ei ollut suunniteltu tehon arviointiin yksittäisissä alaryhmissä. Taulukossa 25 on tiivistelmä tehon mittareista IMDC:n riskiluokan mukaan.

KEYNOTE-426-tutkimusta ei ollut suunniteltu tehon arviointiin yksittäisissä alaryhmissä. Taulukossa 25 on tiivistelmä etukäteen määritellyn välianalyysin tehon mittareista IMDC:n riskiluokan mukaan.

Taulukko 25: KEYNOTE‑426-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset IMDC:n riskiluokan mukaan

Päätetapahtuma

Pembrolitsumabi + aksitinibi

N = 432

Sunitinibi

N = 429

Pembrolitsumabi + aksitinibi vs. sunitinibi

OS

12 kuukauden OS-osuus, % (95 % CI)

OS:n riskisuhde (95 % CI)

Suotuisa

95,2 (89,6, 97,9)

93,8 (87,4, 97,0)

0,64 (0,24, 1,68)

Kohtalainen

92,1 (84,7, 96,0)

76,7 (70,6, 81,8)

0,53 (0,35, 0,82)

Huono

70,3 (56,1, 80,7)

45,2 (30,0, 59,3)

0,43 (0,23, 0,81)

PFS

Mediaani (95 % CI), kk

PFS:n riskisuhde (95 % CI)

Suotuisa

17,7 (15,2, NA)

12,7 (11,5, NA)

0,81 (0,53, 1,24)

Kohtalainen

14,5 (12,4, 18,0)

9,5 (8,0, 12,5)

0,70 (0,54, 0,91)

Huono

4,9 (2,9, 12,4)

2,9 (2,7, 4,2)

0,58 (0,35, 0,94)

Vahvistettu ORR

% (95 %:n CI)

ORR:n erotus,

% (95 %:n CI)

Suotuisa

66,7 (58,1, 74,5)

49,6 (40,8, 58,5)

17,0 (5,3, 28,4)

Kohtalainen

59,2 (52,7, 65,5)

33,7 (27,9, 40,0)

25,5 (16,7, 33,9)

Huono

41,1 (28,1, 55,0)

9,6 (3,2, 21,0)

31,5 (15,7, 46,2)

NA = ei käytettävissä

Päivitetty kokonaiselinaikaa koskeva analyysi tehtiin, kun potilaiden seuranta-ajan mediaani oli 16,6 kuukautta (vaihteluväli: 0,1–26,3 kuukautta). Analyysin tekohetkellä riskisuhde (95 %:n CI) oli koko tutkimuspopulaatiossa 0,59 (0.45, 0.78). Yhdistelmähoitohaarassa tapahtumia oli 84/432 (19,4 %) ja sunitinibihaarassa 122/429 (28,4 %). 12 kuukauden kohdalla OS oli 89,5 % (95 %:n CI 86,2, 92,1) pembrolitsumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla ja 78,8 % (95 %:n CI 74,7, 82,4) sunitinibia saaneilla. 18 kuukauden kohdalla OS oli 81,0 % (95 %:n CI 76,7, 84,6) pembrolitsumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla ja 70,7 % (95 %:n CI 65,8, 75,1) sunitinibia saaneilla. IMDC:n riskiluokan osalta kokonaiselinajan riskisuhde oli suotuisan ennusteen ryhmässä 0,94 (95 %:n CI 0,43, 2,07), kohtalaisen ennusteen ryhmässä 0,52 (95 %:n CI 0,36, 0,75) ja huonon ennusteen ryhmässä 0,50 (95 %:n CI 0,29, 0,87).

Pediatriset potilaat
KEYNOTE-051-tutkimuksessa 154 pediatrista potilasta (60 vähintään 6 kuukauden mutta alle 12-vuoden ikäistä lasta ja 94 iältään 12–18-vuotiasta nuorta), joilla oli edennyt melanooma tai PD-L1-positiivisia edenneitä, relapsoituneita tai refraktorisia kiinteitä kasvaimia tai lymfooma, sai pembrolitsumabia annoksella 2 mg/kg 3 viikon välein. Kaikkien potilaiden saamien pembrolitsumabiannosten mediaani oli 3 annosta (vaihteluväli 1–35 annosta), ja 130 potilasta (84,4 %) sai pembrolitsumabia vähintään 2 annosta. Osallistujat otettiin mukaan tutkimukseen 28 kasvaintyypin perusteella ensisijaisen diagnoosin mukaan. Yleisimmät histologian mukaan luokitellut kasvaintyypit olivat Hodgkinin lymfooma (11,7 %), glioblastooma multiforme (9,1 %), neuroblastooma (6,5 %), osteosarkooma (6,5 %) ja melanooma (5,2 %). 154 tutkimukseen osallistuneesta potilaasta 134:llä oli kiinteitä kasvaimia, 18 potilaalla oli Hodgkinin lymfooma ja 2 potilaalla jokin muu lymfooma. Potilailla, joilla oli kiinteitä kasvaimia tai muu lymfooma, ORR oli 5,9 %, yhdelläkään potilaalla ei ollut täydellistä vastetta ja 8 potilaalla (5,9 %) oli osittainen vaste. Hodgkinin lymfoomaa sairastavassa potilasjoukossa ORR oli 50,0 %, 2 potilaalla (11,1 %) oli täydellinen vaste ja 7 potilaalla (38,9 %) oli osittainen vaste.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset pembrolitsumabin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän Hodgkinin lymfooman hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Pembrolitsumabin farmakokinetiikkaa tutkittiin 2 993 potilaalla, joilla oli metastasoitunut tai leikkaukseen soveltumaton melanooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tai karsinooma. Potilaiden saamat annokset olivat 1–10 mg/kg 2 viikon välein, 2–10 mg/kg 3 viikon välein tai 200 mg 3 viikon välein.

Imeytyminen
Pembrolitsumabi annetaan laskimoon, joten sen hyötyosuus on täydellinen ja saavutetaan heti.

Jakautuminen
Koska pembrolitsumabin ekstravaskulaarinen jakautuminen on vähäistä, sen jakautumistilavuus vakaan tilan aikana on pieni (~6,0 litraa; variaatiokerroin (CV): 20 %). Koska pembrolitsumabi on vasta-aine, se ei sitoudu spesifisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio
Pembrolitsumabi kataboloituu epäspesifisten reittien kautta, eikä metaboloituminen vaikuta sen poistumiseen elimistöstä.

Eliminaatio
Pembrolitsumabin puhdistuma on vakaassa tilassa saavutetun suurimman muutoksen saavuttamisen jälkeen noin 23 % pienempi (geometrinen keskiarvo, 195 ml vuorokaudessa [CV: 40 %]) verrattuna ensimmäiseen annokseen (252 ml vuorokaudessa [CV: 37 %]). Tätä puhdistuman pienenemistä ajan mittaan ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Terminaalisen puoliintumisajan geometrinen keskiarvo (CV, %) on vakaassa tilassa 22 vuorokautta (32 %).

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Huippupitoisuuteen (Cmax) tai pitoisuus-aikakäyrän alle jäävään pinta-alaan (AUC) perustuva pembrolitsumabialtistus suureni suoraan suhteessa annokseen tehokkaalla annosalueella. Pembrolitsumabin vakaan tilan pitoisuus saavutettiin kolmen viikon välein annetuilla toistuvilla annoksilla 16 viikossa, ja systeeminen kumuloituminen oli noin 2,1‑kertainen. Vakaassa tilassa pienimpien pitoisuuksien (Cmin) mediaani oli suunnilleen 22 mikrog/ml, kun annostus oli 2 mg/kg kolmen viikon välein, ja 29 mikrog/ml, kun annostus oli 200 mg kolmen viikon välein. AUC0–3 viikkoa (pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan mediaani, vakaa tila, 3 viikkoa) oli 794 mikrog∙vrk/ml, kun annostus oli 2 mg/kg kolmen viikon välein, ja 1 053 mikrog∙vrk/ml, kun annostus oli 200 mg kolmen viikon välein.

Kun pembrolitsumabia annettiin 200 mg kolmen viikon välein klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastaville potilaille, havaittu vakaan tilan minimipitoisuuksien (Cmin) mediaani oli enintään 40 % suurempi kuin muilla kasvaintyypeillä käytettäessä samaa hoitoannosta, mutta pienimpien pitoisuuksien (trough) vaihtelualue on samankaltainen. Klassisen Hodgkinin lymfooman ja muiden kasvaintyyppien välillä ei ole huomattavia eroja huippupitoisuuksien (Cmax) mediaanissa. Klassisesta Hodgkinin lymfoomasta ja muista kasvaintyypeistä saatujen turvallisuustietojen perusteella näillä eroilla ei ole kliinistä merkitystä.

Erityisryhmät
Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä arvioitiin eri kovariaattien vaikutuksia pembrolitsumabin farmakokinetiikkaan. Seuraavat tekijät eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi pembrolitsumabin puhdistumaan: ikä (ikäjakauma 15–94 vuotta), sukupuoli, rotu, lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, lievä maksan vajaatoiminta ja kasvaintaakka. Potilaan painon ja puhdistuman välinen yhteys puoltaa joko kiinteän annostuksen tai painoon perustuvan annostuksen käyttöä riittävän ja yhtä hyvän altistustasapainon saavuttamiseksi. Painoon perustuvalla annostuksella 2 mg/kg 3 viikon välein pembrolitsumabin pitoisuudet pediatrisilla potilailla (2–17-vuotiailla) olivat verrannolliset pitoisuuksiin aikuisilla samalla annostuksella.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta pembrolitsumabin puhdistumaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Pembrolitsumabin puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja niiden potilaiden välillä, joiden munuaistoiminta oli normaalia. Pembrolitsumabia ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa.

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoiminnan vaikutusta pembrolitsumabin puhdistumaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (määritetty Yhdysvaltain syöpäinstituutin maksan toimintahäiriön kriteerien perusteella) ja potilailla, joiden maksan toiminta oli normaalia. Pembrolitsumabin puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja niiden potilaiden välillä, joiden maksan toiminta oli normaalia. Pembrolitsumabia ei ole tutkittu kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Pembrolitsumabin turvallisuutta arvioitiin kuukauden ja kuusi kuukautta kestäneissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa jaavanmakakeilla. Jaavanmakakeille annettiin pembrolitsumabia laskimoon 6, 40 tai 200 mg/kg viikon välein kuukauden kestäneessä tutkimuksessa ja kahden viikon välein kuuden kuukauden tutkimuksessa. Tämän jälkeen oli neljän kuukauden hoitotauko. Toksikologisesti merkittäviä löydöksiä ei tullut esiin, ja annos, jolla ei ollut haitallista vaikutusta (NOAEL), oli molemmissa tutkimuksissa ≥ 200 mg/kg. Sen aikaansaama altistus oli 19-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen annosta 10 mg/kg käytettäessä ja 94-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen annosta 2 mg/kg käytettäessä. Altistus NOAEL-annoksella oli 74-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen annoksella 200 mg.

Pembrolitsumabilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimissä. Anti-PD-1/PD-L1-reitin ajatellaan olevan osallisena toleranssin ylläpitämisessä sikiötä kohtaan koko raskauden ajan. Tiineiden hiirten eläinmalleissa PD-L1-signaalinvälityksen salpauksen on osoitettu heikentävän toleranssia sikiötä kohtaan ja lisäävän sikiönmenetyksiä.

Pembrolitsumabilla ei ole tehty hedelmällisyyttä koskevia eläinkokeita. Yhden kuukauden ja kuusi kuukautta kestäneissä apinoilla tehdyissä toistuvan altistuksen toksikologisissa tutkimuksissa ei ollut havaittavissa vaikutuksia urosten ja naaraiden sukupuolielimiin. Monet näihin tutkimukseen osallistuneet eläimet eivät tosin olleet sukupuolikypsiä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

L-histidiini
L-histidiinihydrokloridimonohydraatti
Sakkaroosi
Polysorbaatti 80
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo
2 vuotta.

Infuusion valmistamisen jälkeen
Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi laimentamisen jälkeen käyttää heti. Laimennettu liuos ei saa jäätyä. Ellei sitä käytetä heti, KEYTRUDA-valmisteen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 96 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa. Tästä 96 tunnin säilytysajasta enintään 6 tuntia saa olla huoneenlämpösäilytystä (enintään 25 °C). Jääkaapissa säilytettyjen injektiopullojen ja/tai infuusiopussien on annettava lämmetä huoneenlämpöisiksi ennen käyttöä.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KEYTRUDA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
25 mg/ml 4 ml (4355,18 €)

PF-selosteen tieto

4 ml konsentraattia 10 ml:n injektiopullossa, joka on kirkasta tyypin I lasia ja jossa on päällystetty harmaa klooributyylitulppa ja alumiinisuljin sekä tummansininen repäisykansi ja joka sisältää 100 mg pembrolitsumabia.

Pakkauksessa on yksi injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman opalisoiva, väritön tai kellertävä liuos, pH 5,2–5,8.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Infuusion valmistelu ja antaminen

  • Älä ravista injektiopulloa.
  • Anna injektiopullon lämmetä huoneenlämpöiseksi (enintään 25 °C).
  • Ennen laimentamista nestettä sisältävä injektiopullo voi olla poissa jääkaapista (enintään 25 °C:n lämpötilassa) enintään 24 tuntia.
  • Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti ennen antamista mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. Konsentraatti on kirkasta tai hieman opalisoivaa, väritöntä tai kellertävää liuosta. Hävitä injektiopullo, jos siinä on näkyviä hiukkasia.
  • Vedä ruiskuun tarvittava määrä, enintään 4 ml (100 mg), konsentraattia ja ruiskuta se infuusiopussiin, jossa on 9 mg/ml:n (0,9 %) vahvuista natriumkloridiliuosta tai 50 mg/ml:n (5 %) vahvuista glukoosiliuosta. Näin saadun laimennetun liuoksen lopullinen vahvuus on 1–10 mg/ml. Jokaisessa injektiopullossa on 0,25 ml:n ylimäärä (injektiopullon kokonaissisältö 4,25 ml), jotta injektiopullosta saadaan otettua 4 ml konsentraattia. Sekoita laimennettu liuos kääntämällä pussi varovasti ylösalaisin.
  • Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi laimentamisen jälkeen käyttää heti. Laimennettu liuos ei saa jäätyä. Ellei sitä käytetä heti, KEYTRUDA-valmisteen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 96 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa. Tästä 96 tunnin säilytysajasta enintään 6 tuntia saa olla huoneenlämpösäilytystä (enintään 25 °C). Jääkaapissa säilytettyjen injektiopullojen ja/tai infuusiopussien on annettava lämmetä huoneenlämpöisiksi ennen käyttöä. Laimennetussa liuoksessa voi olla nähtävissä läpikuultavia tai valkoisia proteiinin kaltaisia hiukkasia. Infuusioliuos annetaan laskimoon 30 minuutin aikana käyttäen steriiliä, pyrogeenitonta, heikosti proteiinia sitovaa 0,2–5 µm:n kiinteää (in-line) tai irrallista (add-on) suodatinta.
  • Älä anna muita lääkevalmisteita saman infuusioletkun kautta.
  • KEYTRUDA on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Hävitä injektiopulloon käyttämättä jäänyt lääke.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

KEYTRUDA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
25 mg/ml 4 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC18

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

26.08.2019

Yhteystiedot

MSD FINLAND OY
Keilaranta 3, PL 46
02151 Espoo

09 804 650
www.msd.fi
info@msd.fi