Vertaa PF-selostetta

ATAZANAVIR KRKA kapseli, kova 300 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Atazanavir Krka 300 mg kovat kapselit

Yksi kapseli sisältää 300 mg atatsanaviiria (sulfaattina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi kapseli sisältää 158,86 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kova kapseli (kapseli)

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Atazanavir Krka -kapselit, käytettynä yhdistelmänä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa, on tarkoitettu HIV-1-infektoituneiden aikuisten sekä 6-vuotiaiden ja sitä vanhempien lasten hoitoon yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Käytettävissä olevien virologisten ja kliinisten aikuisilla potilailla tehtyjen tutkimusten tulosten perusteella hoidosta ei ole hyötyä potilaille, joiden viruskannat ovat resistenttejä monille proteaasin estäjille (≥ 4 PI-mutaatiota).

Aiemmin hoitoa saaneiden aikuisten ja lasten Atazanavir Krka -hoidon valinnan on perustuttava yksilölliseen virusresistenssin testaukseen ja potilaan hoitohistoriaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Aikuiset

Suositeltu Atazanavir Krka -kapseleiden annostus on 300 mg kerran vuorokaudessa yhdessä ritonaviirin (100 mg kerran vuorokaudessa) ja ruoan kanssa. Ritonaviiri tehostaa atatsanaviirin farmakokinetiikkaa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). (Ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ritonaviirin lopettaminen ainoastaan rajatuissa olosuhteissa).

Pediatriset potilaat (6-vuotiaat – alle 18-vuotiaat ja vähintään 15 kg:n painoiset)

Atatsanaviirikapseleiden annos lapsille ja nuorille perustuu painoon, kuten taulukossa 1 on esitetty ja se ei saa ylittää suositeltua aikuisten annosta. Atazanavir Krka -kapselit pitää ottaa ritonaviirin kanssa ja annos täytyy ottaa ruoan kanssa.

Taulukko 1: Pediatristen potilaiden (6-vuotiaat – alle 18-vuotiaat ja vähintään 15 kg:n painoiset) annos, kun Atazanavir Krka -kapseleita käytetään ritonaviirin kanssa

Kehonpaino (kg)

Atazanavir Krka –annos kerran vuorokaudessa

ritonaviiriannosa kerran vuorokaudessa

vähintään 15, alle 35

200 mg

100 mg

vähintään 35

300 mg

100 mg

a Ritonaviirikapselit,- tabletit tai -oraaliliuos.

Pediatriset potilaat (vähintään 3 kuukauden ikäiset ja vähintään 5 kg:n painoiset):

Muita lääkemuotoja voi olla saatavilla vähintään 3 kuukauden ikäisille ja vähintään 5 kg:n painoisille pediatrisille potilaille (ks. niitä koskevat valmisteyhteenvedot). Potilaille, jotka ovat käyttäneet muita lääkemuotoja suositellaan siirtymistä kapseleiden käyttöön heti kun potilaat ovat kykeneviä toistuvasti nielemään kapseleita.

Annoksen muuttaminen voi olla tarpeen vaihdettaessa lääkemuodosta toiseen. Tarkista annos kyseisen lääkemuodon annostelutaulukosta (ks. muiden lääkemuotojen valmisteyhteenvedot).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen. Atazanavir Krka -valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää ei suositella hemodialyysipotilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Atazanavir Krka -valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Atazanavir Krka -valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää ei saa antaa potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Jos alun perin suositellusta ritonaviiritehostuksesta luovutaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), Atazanavir Krka -valmistetta ilman tehostusta voi antaa potilaille, joilla on lievä maksan vaajatoiminta, annoksella 400 mg ja potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta, pienennetyllä annoksella 300 mg kerran päivässä ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Atazanavir Krka -valmistetta ilman tehostusta ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vaajatoiminta.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Toisen ja viimeisen raskauskolmanneksen aikana:

Atatsanaviirialtistus saattaa jäädä riittämättömäksi Atazanavir Krka 300 mg -annoksen ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmähoidossa, erityisesti silloin jos lääkeresistenssi heikentää atatsanaviirin tai koko hoito-ohjelman vaikutusta. Saatavilla olevien tietojen vähäisyyden ja raskaana olevissa potilaissa esiintyvän yksilöllisen vaihtelun vuoksi voidaan harkita lääkkeiden hoitopitoisuuksien seurantaa riittävän altistuksen varmistamiseksi.

Atatsanaviirialtistuksen pienentyminen entisestään on odotettavissa, silloin kun atatsanaviiri annetaan sen altistusta tunnetusti pienentävien lääkkeiden (esim. tenofoviiridisoproksiilin tai H2-reseptorin salpaajan) kanssa.

  • Jos potilas tarvitsee tenofoviiridisoproksiilia tai H2-reseptorin salpaajaa, voidaan harkita Atazanavir Krka -annoksen suurentamista 400 mg:aan yhdessä 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa sekä näiden lääkkeiden hoitopitoisuuksien seurantaa (ks. kohdat Raskaus ja imetys ja Farmakokinetiikka).
  • Atazanavir Krka -valmisteen ja ritonaviirin yhteiskäyttöä ei suositella raskaana oleville potilaille, jotka saavat samaan aikaan sekä tenofoviiridisoproksiilia että H2‑reseptorin salpaajaa.

(Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ritonaviirin lopettaminen ainoastaan rajatuissa olosuhteissa).

Synnytyksen jälkeisenä aikana:

Toisen ja viimeisen raskauskolmanneksen aikana mahdollisesti pienentynyt atatsanaviirialtistus saattaa suurentua synnytystä seuraavien kahden ensimmäisen kuukauden aikana (ks. kohta Farmakokinetiikka). Siksi potilaita on seurattava tarkoin synnytyksen jälkeisenä aikana haittavaikutusten varalta.

  • Synnyttäneiden potilaiden on tänä aikana noudatettava samoja annossuosituksia kuin synnyttämättömien, mukaan lukien samanaikaisesti käytettävien, atatsanaviirialtistukseen vaikuttavien lääkevalmisteiden annossuosituksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat (alle 3 kuukauden ikäiset)

Atazanavir Krka -valmistetta ei pidä käyttää alle 3 kuukauden ikäisten lasten hoitoon turvallisuuteen liittyvien seikkojen vuoksi, erityisesti mahdollisen kernikterus-riskin vuoksi.

Antotapa

Suun kautta. Kapselit on nieltävä kokonaisina.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Atazanavir Krka -valmisteen käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Atazanavir Krka -valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Samanaikainen käyttö simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö yhdessä rifampisiinin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö yhdessä PDE5-estäjä sildenafiilin kanssa, silloin kun sildenafiili on tarkoitettu keuhkoverenpainetaudin hoitoon (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Sildenafiilin samanaikainen anto erektiohäiriön hoidossa, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset.

Samanaikainen käyttö sellaisten valmisteiden kanssa, jotka ovat sytokromi CYP450 isoentsyymi 3A4:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen pitoisuusalue (esim. ketiapiini, lurasidoni, alfutsosiini, astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili, triatsolaami, suun kautta annettava midatsolaami (ks. parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia koskevat varoitukset kohdasta Yhteisvaikutukset) ja torajyväjohdokset, erityisesti ergotamiini, dihydroergotamiini, ergonoviini, metyyliergonoviini) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen käyttö gratsopreviiria sisältävien valmisteiden kanssa, mukaan lukien elbasviiria/gratsopreviiria sisältävä kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen käyttö glekapreviiria/pibrentasviiria sisältävien kiinteäannoksisten yhdistelmävalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen käyttö mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien tuotteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Atatsanaviirin ja ritonaviirin yhteiskäyttöä ei ole kliinisesti tutkittu suuremmilla ritonaviiriannoksilla kuin 100 mg kerran vuorokaudessa. Suuremmat ritonaviiriannokset saattaisivat muuttaa atatsanaviirin turvallisuusprofiilia (sydänvaikutukset, hyperbilirubinemia), joten niitä ei suositella. Ritonaviiriannoksen nostamista 200 mg:aan kerran vuorokaudessa voidaan harkita ainoastaan silloin, kun atatsanaviiria ja ritonaviiria käytetään yhdessä efavirentsin kanssa. Tällaisessa tapauksessa tarkka kliininen seuranta on taattava (ks. jäljempänä alakohta Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa).

Muut samanaikaiset sairaudet

Maksan vajaatoiminta: Atatsanaviiri metaboloituu pääasiassa maksassa, ja lääkeainepitoisuuden nousua plasmassa on havaittu maksan toimintahäiriöiden yhteydessä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet). atatsanaviirin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on merkittäviä maksan toiminnan häiriöitä. Niillä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B- tai C-, on suurentunut vaara saada vakavia, mahdollisesti kuolemaan johtavia maksaan liittyviä haittavaikutuksia. Jos hepatiitti B- tai C:n hoitoon annetaan samanaikaisesti muita viruslääkkeitä, tutustu myös näiden valmisteiden valmisteyhteenvetoihin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Niillä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, joilla on aikaisemmin todettu maksan vajaatoimintaa, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, esiintyy useammin maksan toimintahäiriöitä. Heidän tilaansa on seurattava tavanomaisen käytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemista, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Munuaisten vajaatoiminta: Annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa. Atazanavir Krkaa ei kuitenkaan suositella hemodialyysipotilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

QT-ajan piteneminen: Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu annoksesta riippuvaa oireetonta PR-ajan pitenemistä atatsanaviirihoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan PR-ajan pitenemistä. Jos potilaalla on aikaisemmin todettu johtumishäiriöitä (toisen asteen tai vaikeampi AV-katkos tai haarakatkos), Atazanavir Krka -valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, ja sitä voidaan antaa vain, jos hoidon hyöty on suurempi kuin siitä aiheutuva haitta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa, jos Atazanavir Krkaa käytetään yhdessä QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa ja/tai potilailla, joilla on riskitekijöitä (bradykardia, synnynnäinen pitkä QT-aika, elektrolyyttitasapainon häiriöitä, ks. kohdat Haittavaikutukset ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Hemofiliaa sairastavat potilaat: A- ja B-hemofiliaa sairastavilla potilailla on havaittu verenvuotojen lisääntymistä, myös spontaaneja ihon hematoomia ja hemartrooseja, proteaasin estäjiä annettaessa. Joillekin potilaille annettiin lisää hyytymistekijää VIII. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasin estäjien käyttöä jatkettiin tai keskeytetty hoito aloitettiin uudelleen. Syy-yhteyttä hoitoon on epäilty, mutta vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Tämän vuoksi hemofiliapotilaille on kerrottava mahdollisesta verenvuotojen lisääntymisestä.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Kliinisissä tutkimuksissa atatsanaviiri (yhdessä ritonaviirin kanssa tai yksinään) on aiheuttanut vähemmän dyslipidemiaa kuin vertailuvalmisteet.

Hyperbilirubinemia

Atatsanaviirihoitoa saaneilla potilailla on todettu korjautuvia konjugoitumattoman bilirubiinin nousseita pitoisuuksia, jotka liittyvät UDP-glukuronosyylitransferaasin (UGT) estymiseen (ks. kohta Haittavaikutukset). Atatsanaviirihoitoa saavien potilaiden kohonneisiin bilirubiiniarvoihin liittyvää maksan aminotransferaasiarvojen nousua on syytä arvioida mahdollisten muiden syiden havaitsemiseksi. Atazanavir Krka -hoidon korvaamista jollakin muulla retroviruslääkkeellä voidaan harkita, jos ikterus tai silmien kovakalvon keltaisuus häiritsee potilasta. Atatsanaviiriannoksen pienentämistä ei suositella, koska se voi johtaa hoitotehon heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen.

Myös indinaviirihoitoon liittyy UGT:n estymisestä johtuvia nousseita konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuuksia. Atatsanaviirin ja indinaviirin yhdistelmähoitoa ei ole tutkittu, eikä näiden lääkkeiden yhteiskäyttöä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ritonaviirin lopettaminen ainoastaan rajatuissa olosuhteissa

Suositeltu standardihoito on Atazanavir Krka -valmiste yhdistettynä ritonaviiriin, mikä takaa optimaaliset farmakokineettiset suureet ja virologisen supression tason.

Ritonaviirin lopettamista Atazanavir Krka -valmisteen tehostetusta hoito-ohjelmasta ei suositella, mutta sitä voidaan harkita aikuisille potilaille, joiden päivittäinen annos ruoan kanssa on 400 mg, ainoastaan seuraavissa rajatuissa olosuhteissa:

  • Potilaan hoito ei ole aiemmin virologisesti epäonnistunut.
  • Virusmäärä on 6 viimeisimmän kuukauden ajan ollut nykyisellä hoidolla mittaamattoman alhainen.
  • Viruskannassa ei ole nykyiselle hoidolle HIV-resistenttejä mutaatioita (RAM).

Atazanavir Krka -valmisteen antamista ilman ritonaviiria ei pidä harkita potilaille, joilla perushoito-ohjelma koostuu tenofoviiridisoproksiilista ja siihen liitetyistä muista atatsanaviirin biologista hyötyosuutta vähentävistä lääkkeistä (ks. kohta Yhteisvaikutukset Ritonaviiritehostuksen lopettaminen suositellusta yhdistelmähoidosta atatsanaviirin kanssa) tai jos potilaan hoitomyöntyvyys on vaihtelevaa.

Atazanavir Krka -valmistetta ilman ritonaviiria ei tule käyttää raskaana oleville potilaille, sillä se saattaa johtaa suboptimaalisiin atatsanaviiripitoisuuksiin, äidin hoitovasteen heikkenemiseen ja vertikaaliseen tartuntaan.

Sappikivitauti

Atatsanaviiria saavilla potilailla on raportoitu sappikivitautia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jotkut potilaat tarvitsivat sairaalahoitoa lisähoitona, ja joillakin ilmeni komplikaatioita. Hoidon keskeyttämistä tai lopettamista voidaan harkita, jos sappikivitaudin merkkejä tai oireita ilmenee.

Krooninen munuaissairaus

Markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa kroonista munuaissairautta on raportoitu HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joita on hoidettu atatsanaviirilla ritonaviirin kanssa tai ilman ritonaviiria. Laajassa, prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa on osoitettu, että kroonisen munuaissairauden lisääntymisellä ja kumulatiivisella altistumisella atatsanaviiria/ritonaviiria sisältävälle hoito-ohjelmalle on yhteys HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joilla on normaali eGFR. Tämä yhteys havaittiin riippumatta siitä, altistuiko potilas tenofoviiridisoproksiilille. Potilaiden munuaistoiminnan säännöllistä seurantaa on jatkettava koko hoidon ajan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Munuaiskivitauti

Atatsanaviiria saavilla potilailla on raportoitu munuaiskivitautia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jotkut potilaat tarvitsivat sairaalahoitoa lisähoitona, ja joillakin ilmeni komplikaatioita. Munuaiskivitautiin on joissakin tapauksissa yhdistetty akuutti munuaisvaurio tai munuaisten vajaatoiminta. Hoidon keskeyttämistä tai lopettamista voidaan harkita, jos munuaiskivitaudin merkkejä tai oireita ilmenee.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito. Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Ihottuma ja siihen liittyvät oireyhtymät

Ihottumat ovat tavallisesti lieviä tai keskivaikeita makulopapulaarisia iho-oireita, jotka ilmenevät atatsanaviirihoidon aloittamista seuraavien 3 ensimmäisen viikon kuluessa.

Atatsanaviiria saaneilla potilailla on ilmoitettu Stevens-Johnsonin oireyhtymää (SJS), erythema multiformea, toksisia iho-oireita ja lääkeihottumaan liittyvää yleisoireista eosinofiilistä reaktiota (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Potilaille on kerrottava näiden sairauksien merkeistä ja oireista ja heitä on seurattava tarkoin ihoreaktioiden varalta. Atazanavir Krka -hoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy vaikea ihottuma.

Nämä tapahtumat hoituvat parhaiten, kun diagnoosi tehdään varhain ja kaikkien aiheuttajiksi epäiltyjen lääkkeiden käyttö lopetetaan heti. Jos potilaalle on kehittynyt Atazanavir Krkan käytön yhteydessä SJS tai DRESS, Atazanavir Krka -hoitoa ei saa aloittaa uudelleen.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Atazanavir Krka -valmisteen yhdistämistä atorvastatiinin kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Atazanavir Krkan yhteiskäyttöä nevirapiinin tai efavirentsin kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos Atazanavir Krkan ja NNRTI-lääkkeiden yhteiskäyttö on tarpeen, on harkittava Atazanavir Krka -annoksen nostamista 400 mg:aan ja ritonaviiriannoksen 200 mg:aan, jos niitä annetaan yhdessä efavirentsin kanssa, ja potilaan tilaa on seurattava tarkoin.

Atatsanaviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin välityksellä. Atazanavir Krka -valmisteen yhteiskäyttöä CYP3A4-entsyymiä indusoivien lääkkeiden kanssa ei suositella (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

PDE5-estäjät erektiohäiriön hoidossa: Erityistä varovaisuutta on noudatettava määrättäessä PDE5-estäjää (sildenafiilia, tadalafiilia tai vardenafiilia) erektiohäiriön hoitoon potilaalle, joka saa samanaikaisesti Atazanavir Krkaa. Atazanavir Krkan samanaikainen anto näiden lääkeaineiden kanssa odotettavasti suurentaa merkittävästi niiden pitoisuuksia ja voi aiheuttaa PDE5:een liittyviä haittavaikutuksia, kuten hypotensiota, näkömuutoksia ja priapismia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vorikonatsolin samanaikaista käyttöä Atazanavir Krkan ja ritonaviirin yhdistelmähoidon kanssa ei suositella, paitsi jos hyöty-riskisuhteen arviointi osoittaa, että vorikonatsolin käyttö on perusteltua (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Suurimmalla osalla potilaista sekä vorikonatsolin että atatsanaviirin altistukset odotettavasti pienenevät. Pienellä määrällä potilaita ei ole toimivaa CYP2C19-alleelia, ja heillä vorikonatsolialtistus odotettavasti suurenee merkittävästi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Atazanavir Krkan ja ritonaviirin yhdistelmähoidon ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara.

Salmeterolin ja Atazanavir Krkan samanaikainen käyttö voi lisätä salmeteroliin liittyviä kardiovaskulaarisia haittatapahtumia. Salmeterolin ja Atazanavir Krkan samanaikaista antoa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Atatsanaviirin imeytyminen voi vähentyä silloin kun mahalaukun pH-arvo on kohonnut, riippumatta tämän aiheuttajasta.

Atazanavir Krka -valmisteen käyttöä samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos Atazanavir Krka ja protonipumpun estäjän yhdistelmähoito on välttämätöntä, suositellaan tarkkaa kliinistä seurantaa ja Atazanavir Krka -valmisteen annoksen nostamista 400 mg:aan yhdistettynä 100 mg ritonaviiriin; protonipumpun estäjän annoksen ei pidä ylittää vastaavaa 20 mg:n omepratsoliannosta.

Atazanavir Krkan samanaikaista käyttöä muiden hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tai jotain muuta progestogeeniä kuin norgestimaattia tai noretisteronia sisältävien oraalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa ei ole tutkittu ja sen vuoksi niitä on vältettävä. (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat

Turvallisuus

Oireetonta PR-välin pidentymistä esiintyi lapsilla useammin kuin aikuisilla. Oireetonta ensimmäisen ja toisen asteen AV-katkosta raportoitiin lapsipotilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Varovaisuutta on noudatettava PR-välin pidentymistä aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa. Niille pediatrisille potilaille, joilla on jo olemassa oleva johtumisongelma (toisen tai korkeamman asteen eteis-kammiokatkos tai kompleksinen haarakatkos) Atazanavir Krka -valmistetta on käytettävä varoen ja ainoastaan, jos hyödyt ovat haittoja suuremmat. Sydänvalvontaa suositellaan kliinisten löydösten perusteella (esim. bradykardia).

Teho

Atatsanaviiri/ritonaviiri ei tehoa sellaisiin viruskantoihin, joilla on useita resistenssiin vaikuttavia mutaatioita.

Apuaineet

Laktoosi

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, kokonaislaktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Kun Atazanavir Krkaa annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa, ritonaviirin metabolinen yhteisvaikutusprofiili saattaa olla hallitseva, koska ritonaviiri on voimakkaampi CYP3A4:n estäjä kuin atatsanaviiri. Ennen kuin Atazanavir Krkan ja ritonaviirin yhdistelmähoito aloitetaan, on tutustuttava ritonaviirin valmisteyhteenvetoon.

Atatsanaviiri metaboloituu maksassa CYP3A4-entsyymin välityksellä. Se estää CYP3A4-entsyymin toimintaa. Siksi Atazanavir Krkaa ei saa antaa yhdessä sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Tällaisia ovat: ketiapiini, lurasidoni, alfutsosiini, astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili, triatsolaami, suun kautta annettava midatsolaami ja torajyväalkaloidit, erityisesti ergotamiini ja dihydroergotamiini (ks. kohta Vasta-aiheet).

Atatsanaviirin samanaikainen käyttö gratsopreviiria sisältävien lääkevalmisteiden kanssa, mukaan lukien elbasviiria/gratsopreviiria sisältävä kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste, on vasta-aiheista, koska gratsopreviirin ja elbasviirin pitoisuudet plasmassa suurenevat ja gratsopreviirin pitoisuuden suurenemiseen voi liittyä suurentunut ALAT-arvon kohoamisen riski (ks. kohta Vasta-aiheet). Atatsanaviirin samanaikainen käyttö glekapreviiria/pibrentasviiria sisältävien kiinteäannoksisten yhdistelmävalmisteiden kanssa on vasta-aiheista, koska glekapreviirin ja pibrentasviirin pitoisuudet plasmassa suurenevat huomattavasti ja tähän voi liittyä suurentunut ALAT-arvon kohoamisen riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Muut yhteisvaikutukset

Atatsanaviirin yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa luetellaan seuraavassa taulukossa (“↑” = suurentunut, “↓” = pienentynyt, “↔” = ei muutosta). Sulkeissa on ilmoitettu 90 prosentin luottamusväli (CI), jos se on käytettävissä. Taulukossa 2 kuvattuihin tutkimuksiin osallistui terveitä tutkittavia, ellei toisin mainita. On tärkeää huomata, että monissa tutkimuksissa atatsanaviiria käytettiin ilman tehostusta, mikä ei ole atatsanaviirin suositeltu käyttötapa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos ritonaviirin lopettaminen on lääketieteellisesti perusteltua rajatuissa olosuhteissa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), tulee kiinnittää erityistä huomiota sellaisiin atatsanaviirin yhteisvaikutuksiin, joissa on eroavaisuuksia ilman ritonaviiria (ks. Taulukko 2 alla).

Taulukko 2: Atatsanaviirin yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Lääkevalmisteet terapia-alueittain

Yhteisvaikutus

Samanaikaista käyttöä koskeva suositus

HCV-LÄÄKKEET

Gratsopreviiri 200 mg x 1

(atatsanaviiri 300 mg/ritonaviiri 100 mg x 1)

Atatsanaviiri AUC ↑43 % (↑30 % ↑57 %)

Atatsanaviiri Cmax ↑12 % (↑1 %; ↑24 %)

Atatsanaviiri Cmin ↑23 % (↑13 % ↑134 %)

Gratsopreviiri AUC: ↑958 % (↑678 % ↑1339 %)

Gratsopreviiri Cmax: ↑524 % (↑342 % ↑781 %)

Gratsopreviiri Cmin: ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %)

Gratsopreviirin pitoisuus suureni huomattavasti, kun sitä annettiin samanaikaisesti atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa.

Atatsanaviirin samanaikainen käyttö elbasviirin/gratsopreviirin kanssa on vasta-aiheista, koska se suurentaa gratsopreviiripitoisuutta plasmassa huomattavasti ja samanaikaiseen käyttöön voi liittyä suurentunut ALAT-arvojen kohoamisen riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Elbasviiri 50 mg x 1

(atatsanaviiri 300 mg/ritonaviiri 100 mg x 1)

Atatsanaviiri AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 %)

Atatsanaviiri Cmax ↑2 % (↓4 %; ↑8 %)

Atatsanaviiri Cmin ↑15 % (↑2 % ↑29 %)

Elbasviiri AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %)

Elbasviiri Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %)

Elbasviiri Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

Elbasviirin pitoisuus suureni, kun sitä annettiin samanaikaisesti atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa.

Sofosbuviiri 400 mg / velpatasviiri 100 mg /voksilapreviiri 100 mg kerta-annoksena*

(atatsanaviiri 300 mg/ritonaviiri 100 mg x 1)

Sofosbuviiri AUC: ↑40% (↑25% ↑57%)

Sofosbuviiri Cmax:↑29 % (↑9 % ↑52 %)

Velpatasviiri AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)

Velpatasviiri Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%)

Voksilapreviiri AUC: ↑331% (↑276% ↑393%)

Voksilapreviiri Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%)

*Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 70–143 %

Atatsanaviirille ja ritonaviirille altistumisen vaikutusta ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↔ Atatsanaviiri

↔ Ritonaviiri

Atatsanaviirin/ritonaviirin ja sofosbuviirin/velpatasviirin/voksilapreviirin yhteisvaikutuksen mekanismi on OATP1B:n, Pgp:n ja CYP3A:n esto.

Atatsanaviirin samanaikaisen käytön voksilapreviiria sisältävien valmisteiden kanssa odotetaan suurentavan voksilapreviirin pitoisuutta. Atatsanaviirin samanaikaista käyttöä voksilapreviiria sisältävien valmisteiden kanssa kanssa ei suositella.

Glekapreviiri 300 mg / pibrentasviiri 120 mg x 1

(atatsanaviiri 300 mg / ritonaviiri 100 mg x 1*)

Glekapreviiri AUC: ↑553% (↑424% ↑714%)

Glekapreviiri Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%)

Glekapreviiri Cmin: ↑1330% (↑885% ↑1970%)

Pibrentasviiri AUC: ↑64% (↑48% ↑82%)

Pibrentasviiri Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%)

Pibrentasviiri Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)

* Atatsanaviirin ja ritonaviirin vaikutuksesta ensimmäiseen glekapreviiri- ja pibrentasviiriannokseen on raportoitu.

Atatsanaviirin samanaikainen käyttö glekapreviirin/pibrentasviirin kanssa on vasta-aiheista, koska glekapreviirin ja pibrentasviirin pitoisuudet plasmassa suurenevat huomattavasti ja tähän voi liittyä suurentunut ALAT-arvon kohoamisen riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

RETROVIRUSLÄÄKKEET

Proteaasin estäjät: Atatsanaviirin/ritonaviirin ja muiden proteaasin estäjien samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu, mutta sen epäillään suurentavan altistusta proteaasin estäjille. Tällaista yhteiskäyttöä ei sen vuoksi suositella.

Ritonaviiri 100 mg x 1

(atatsanaviiri 300 mg x 1)

Tutkimukset tehtiin HIV-potilailla

Atatsanaviiri AUC: ↑250 % (↑144 %; ↑403 %)*

Atatsanaviiri Cmax: ↑120 % (↑56 %; ↑211 %)*

Atatsanaviiri Cmin: ↑713 % (↑359 %; ↑1 339 %)*

*Yhdistetyssä analyysissä atatsanaviiria 300 mg ja ritonaviiria 100 mg (n = 33) verrattiin atatsanaviiriin 400 mg ilman ritonaviiria (n = 28).

Atatsanaviirin ja ritonaviirin yhteisvaikutus perustuu CYP3A4:n estymiseen.

Ritonaviiria (100 mg kerran vuorokaudessa) käytetään atatsanaviirin farmakokinetiikan tehostajana.

Indinaviiri

Indinaviirin käyttöön liittyy UGT:n estymisestä johtuvia kohonneita konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuuksia.

Atatsanaviirin ja indinaviirin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Nukleosidiset/nukleotidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet)

Lamivudiini 150 mg x 2 + tsidovudiini 300 mg x 2

(atatsanaviiri 400 mg x 1)

Merkitseviä lamivudiini- ja tsidovudiinipitoisuuksien muutoksia ei havaittu.

Näiden tietojen perusteella ja koska ritonaviiri ei todennäköisesti vaikuta merkittävästi NRTI-lääkkeiden farmakokinetiikkaan, näiden valmisteiden ja atatsanaviirin samanaikainen käyttö ei todennäköisesti muuta merkittävästi samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuuksia.

Abakaviiri

Abakaviirin ja atatsanaviirin samanaikainen käyttö ei todennäköisesti muuta merkittävästi abakaviirin pitoisuutta.

 

Didanosiini (puskuroidut tabletit) 200 mg / stavudiini 40 mg, molemmat kerta-annoksena

(atatsanaviiri 400 mg kerta-annoksena)

Atatsanaviiri, samanaikaisesti ddI + d4T -yhdistelmän kanssa (tyhjään mahaan)

Atatsanaviiri AUC ↓87 % (↓92 %; ↓79 %)

Atatsanaviiri Cmax ↓89 % (↓94 %; ↓82 %)

Atatsanaviiri Cmin ↓84 % (↓90 %; ↓73 %)

Atatsanaviiri, 1 tunti ddI+d4T-yhdistelmän jälkeen (tyhjään mahaan)

Atatsanaviiri AUC ↔3 % (↓36 %; ↑67 %)

Atatsanaviiri Cmax ↑12 % (↓33 %; ↑18 %)

Atatsanaviiri Cmin ↔3 % (↓39 % ↑73 %)

Atatsanaviirin pitoisuus pieneni huomattavasti, kun sitä annettiin samanaikaisesti didanosiinin (puskuroidut tabletit) ja stavudiinin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismi perustuu atatsanaviirin liukoisuuden vähenemiseen, kun pH nousee puskuroitujen didanosiinitablettien sisältämän happamuutta vähentävän aineen vaikutuksesta.

Merkittäviä didanosiini- ja stavudiinipitoisuuksien muutoksia ei havaittu.

Didanosiini tulisi ottaa ilman ruokaa 2 tunnin kuluttua siitä, kun atatsanaviiri on otettu ruoan kanssa. Stavudiinin ja atatsanaviirin samanaikainen käyttö ei todennäköisesti muuta merkittävästi stavudiinin pitoisuutta.

Didanosiini (enterokapselit) 400 mg kerta-annoksena

(atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1)

Didanosiini (ruoan kanssa)

Didanosiini AUC ↓34 % (↓41 %; ↓27 %)

Didanosiini Cmax ↓38 % (↓48 %; ↓26 %)

Didanosiini Cmin ↑25 % (↓8 %; ↑69 %)

Atatsanaviirin pitoisuus ei muuttunut merkittävästi, kun sitä annettiin samanaikaisesti didanosiini-enterokapseleiden kanssa, mutta ruoka pienensi didanosiinin pitoisuutta.

 

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti 300 mg x 1

(atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1)

300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia vastaa 245 mg:aa tenofoviiridisoproksiilia.

Tutkimukset tehtiin HIV-potilailla

Atatsanaviiri AUC ↓22 % (↓35 %; ↓6 %) *

Atatsanaviiri Cmax ↓16 % (↓30 %; ↔0 %) *

Atatsanaviiri Cmin ↓23 % (↓43 %; ↑2 %) *

*Useiden kliinisten tutkimusten yhdistetyssä analyysissä verrattiin atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (300/100 mg) yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (300 mg) kanssa (n = 39) pelkkään atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään 300/100 mg (n = 33).

Tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin yhdistetyn atatsanaviirin/ritonaviirin teho on osoitettu kliinisessä tutkimuksessa 045 aiemmin hoitoa saaneilla potilailla ja kliinisessä tutkimuksessa 138 aiemmin hoitamattomilla potilailla (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Atatsanaviirin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta.

Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käytetään samanaikaisesti, suosituksena on, että atatsanaviiri 300 mg annetaan yhdessä ritonaviirin 100 mg ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin 300 mg kanssa (kaikki yhtenä annoksena ruoan kanssa).

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti 300 mg x 1

(atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1)

300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia vastaa 245 mg:aa tenofoviiridisoproksiilia.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti AUC ↑37 % (↑30 %; ↑45 %)

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Cmax ↑34 % (↑20 %; ↑51 %)

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Cmin ↑29 % (↑21 %; ↑36 %)

Potilaiden tilaa on seurattava tarkoin tenofoviiridisoproksiilifumaraatista johtuvien haittavaikutusten, kuten munuaistoiminnan häiriöiden, varalta.

Muut kuin nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet)

Efavirentsi 600 mg x 1

(atatsanaviiri 400 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1)

Atatsanaviiri (iltap.): kaikki annettu ruoan kanssa

Atatsanaviiri AUC ↔0 % (↓9 %; ↑10 %)*

Atatsanaviiri Cmax ↑17 % (↑8 %; ↑27 %)*

Atatsanaviiri Cmin ↓42 % (↓51 %; ↓31 %)*

Efavirentsin ja atatsanaviirin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Efavirentsi 600 mg x 1

(atatsanaviiri 400 mg x 1 + ritonaviiri 200 mg x 1)

Atatsanaviiri (iltap.): kaikki annettu ruoan kanssa

Atatsanaviiri AUC ↔6 % (↓10 %; ↑26 %)*/**

Atatsanaviiri Cmax ↔9 % (↓5 %; ↑26 %)*/**

Atatsanaviiri Cmin ↔12 % (↓16 %; ↑49 %)*/**

*Verrattuna yhdistelmään atatsanaviiri 300 mg / ritonaviiri 100 mg (kerran vuorokaudessa illalla) ilman efavirentsiä. Tämä atatsanaviirin Cmin-arvon lasku saattaa vaikuttaa negatiivisesti atatsanaviirin tehoon. Efavirentsin ja atatsanaviirin yhteisvaikutus perustuu CYP3A4:n induktioon.

** perustuu historialliseen vertailuun.

Nevirapiini 200 mg x 2

(atatsanaviiri 400 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1)

Tutkimus tehtiin HIV-potilailla

Nevirapiini AUC ↑26 % (↑17 %; ↑36 %)

Nevirapiini Cmax ↑21 % (↑11 %; ↑32 %)

Nevirapiini Cmin ↑35 % (↑25 %; ↑47 %)

Atatsanaviiri AUC ↓19 % (↓35 %; ↑2 %)*

Atatsanaviiri Cmax ↔2 % (↓15 %; ↑24 %)*

Atatsanaviiri Cmin ↓59 % (↓73 %; ↓40 %)*

*Verrattuna atatsanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg -yhdistelmään ilman nevirapiinia. Tämä atatsanaviirin Cmin-arvon lasku saattaa vaikuttaa negatiivisesti atatsanaviirin tehoon. Nevirapiinin ja atatsanaviirin yhteisvaikutus perustuu CYP3A4:n induktioon.

Nevirapiinin ja atatsanaviirin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Integraasientsyymin estäjät

Raltegraviiri 400 mg x 2

(atatsanaviiri/ritonaviiri)

Raltegraviiri AUC ↑41 %

Raltegraviiri Cmax ↑24 %

Raltegraviiri C12h ↑77 %

Mekanismi on UGT1A1:n esto.

Raltegraviiriannosta ei tarvitse muuttaa.

HCV-proteaasin estäjät

Bosepreviiri 800 mg x 3/vrk

(atatsanaviiri 300 mg/ritonaviiri 100 mg x 1/vrk)

bosepreviiri AUC ↔5 %

bosepreviiri Cmax ↔7 %

bosepreviiri Cmin ↔18 %

atatsanaviiri AUC ↓ 35 %

atatsanaviiri Cmax ↓ 25 %

atatsanaviiri Cmin ↓ 49 %

ritonaviiri AUC ↓ 36 %

ritonaviiri Cmax ↓ 27 %

ritonaviiri Cmin ↓ 45 %

Atatsanaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö bosepreviirin kanssa pienensi altistusta atatsanaviirille, mihin saattaa liittyä tehon heikkeneminen ja HIV:n hallinnan menettäminen. Tällaista samanaikaista käyttöä voidaan harkita tapauskohtaisesti tarpeen mukaan potilaille, joiden HI-viruskuorma on pienentynyt ja joiden HI-viruskanta ei odotettavasti ole resistentti HIV-hoidolle. HIV-suppression kliinistä ja laboratorioseurantaa on syytä lisätä.

ANTIBIOOTIT

Klaritromysiini 500 mg x 2

(atatsanaviiri 400 mg x 1)

Klaritromysiini AUC ↑94 % (↑75 %; ↑116 %)

Klaritromysiini Cmax ↑50 % (↑32 %; ↑71 %)

Klaritromysiini Cmin ↑160 % (↑135 %; ↑188 %)

14-OH klaritromysiini

14-OH klaritromysiini AUC ↓70 % (↓74 %; ↓66 %)

14-OH klaritromysiini Cmax ↓72 % (↓76 %; ↓67 %)

14-OH klaritromysiini Cmin ↓62 %; (↓66 %; ↓58 %)

Atatsanaviiri AUC ↑28 % (↑16 %; ↑43 %)

Atatsanaviiri Cmax ↔6 % (↓7 %; ↑20 %)

Atatsanaviiri Cmin ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

Jos klaritromysiiniannosta pienennetään, 14-OH klaritromysiinin pitoisuus saattaa laskea terapeuttisen tason alapuolelle. Klaritromysiinin ja atatsanaviirin yhteisvaikutus perustuu CYP3A4:n estymiseen.

Suosituksia annoksen pienentämisestä ei voida antaa, joten varovaisuutta on noudatettava, jos atatsanaviiria annetaan samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa.

SIENILÄÄKKEET

Ketokonatsoli 200 mg x 1

(atatsanaviiri 400 mg x 1)

Merkitsevää vaikutusta atatsanaviiripitoisuuteen ei havaittu.

Ketokonatsolia ja itrakonatsolia on käytettävä varoen yhdessä atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa, suurten ketokonatsoli- ja itrakonatsoliannosten (> 200 mg/vrk) käyttöä ei suositella.

Itrakonatsoli

Ketokonatsolin tavoin myös itrakonatsoli on sekä CYP3A4:n voimakas estäjä että sen substraatti.

 

Muista tehosteaineen kanssa annettavista proteaasin estäjistä ja ketokonatsolista saadut tiedot, joiden mukaan ketokonatsolin AUC nousi kolminkertaiseksi, viittaavat siihen, että atatsanaviirin/ritonaviirin voidaan odottaa suurentavan ketokonatsolin tai itrakonatsolin pitoisuutta.

Vorikonatsoli 200 mg x 2 (atatsanaviiri 300 mg/ritonaviiri 100 mg x 1)

Henkilöt, joilla on vähintään yksi toimiva CYP2C19-alleeli.

Vorikonatsoli AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %)

Vorikonatsoli Cmax ↓10 % (↓22 % ↓4 %)

Vorikonatsoli Cmin ↓39 % (↓49 % ↓28 %)

Atatsanaviiri AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %)

Atatsanaviiri Cmax ↓13 % (↓20 % ↓4 %)

Atatsanaviiri Cmin ↓20 % (↓28 % ↓10 %)

Ritonaviiri AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %)

Ritonaviiri Cmax ↓9 % (↓17 %↔0 %)

Ritonaviiri Cmin ↓25 % (↓35 % ↓14 %)

Suurimmalla osalla potilaista, joilla on vähintään yksi toimiva CYP2C19-alleeli, sekä vorikonatsolin että atatsanaviirin altistukset odotettavasti pienenevät.

Vorikonatsolin yhteiskäyttöä atatsanaviirin ja ritonaviirin kanssa ei suositella, jollei hoidon hyöty-riskisuhteen arviointi oikeuta vorikonatsolin käyttöä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos potilas tarvitsee vorikonatsolihoitoa, hänen CYP2C19-genotyyppinsä on määritettävä, jos mahdollista.

Jos yhdistelmähoitoa ei voida välttää, suositellaan seuraavaa CYP2C19-statuksen mukaan:

- jos potilaalla on vähintään yksi toimiva CYP2C19-alleeli, suositellaan tiivistä kliinistä seurantaa sekä vorikonatsolin (kliiniset merkit) että atatsanaviirin (virologinen vaste) tehon häviämisen suhteen.

- jos potilaalla ei ole toimivaa CYP2C19-alleelia, suositellaan vorikonatsoliin liittyvien haittatapahtumien tiivistä seurantaa kliinisesti ja laboratoriokokeiden avulla.

Jos genotyypin määritystä ei voida tehdä, hoidon turvallisuutta ja tehoa on seurattava kaikin keinoin.

Vorikonatsoli 50 mg x 2 (atatsanaviiri 300 mg/ritonaviiri 100 mg x 1)

Henkilöt, joilla ei ole toimivaa CYP2C19-alleelia.

Vorikonatsoli AUC ↑561 % (↑451 % ↑699 %)

Vorikonatsoli Cmax ↑438 % (↑355 % ↑539 %)

Vorikonatsoli Cmin ↑765 % (↑571 % ↑1020 %)

Atatsanaviiri AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %)

Atatsanaviiri Cmax ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %)

Atatsanaviiri Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓13 %)

Ritonaviiri AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %)

Ritonaviiri Cmax ↓11 % (↓24 % ↑4 %)

Ritonaviiri Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %)

Pienellä määrällä potilaita ei ole toimivaa CYP2C19-alleelia, ja heillä vorikonatsolialtistus odotettavasti suurenee merkittävästi.

Flukonatsoli 200 mg x 1

(atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1)

Atatsanaviirin ja flukonatsolin pitoisuudet eivät muuttuneet merkittävästi, kun atatsanaviiria/ritonaviiria annettiin samanaikaisesti flukonatsolin kanssa.

Flukonatsolin ja atatsanaviirin annostusta ei tarvitse muuttaa.

MYKOBAKTEERILÄÄKKEET

Rifabutiini 150 mg x 2 viikossa

(atatsanaviiri 300 mg x 1 ja ritonaviiri 100 mg x 1)

Rifabutiini AUC ↑48 % (↑19 %; ↑84 %)**

Rifabutiini Cmax ↑149 % (↑103 %; ↑206 %)**

Rifabutiini Cmin ↑40 % (↑5 %; ↑87 %)**

25-O-desasetyyli-rifabutiini AUC ↑990 % (↑714 %; ↑1361 %)**

25-O-desasetyyli-rifabutiini Cmax ↑677 % (↑513 %; ↑883 %)**

25-O-desasetyyli-rifabutiini Cmin ↑1 045 % (↑715 %; ↑1 510 %)**

**Verrattuna rifabutiiniannokseen 150 mg x 1. Rifabutiinin ja 25-O-desasetyyli-rifabutiinin kokonais-AUC ↑119 % (↑78 %; ↑169 %).

Tutkimuksissa ei ole osoitettu rifabutiinin vaikuttavan atatsanaviirin farmakokinetiikkaan.

Atatsanaviiria käytettäessä, suositeltava rifabutiiniannos on 150 mg kolme kertaa viikossa tiettyinä viikonpäivinä (kuten esim. maanantai–keskiviikko–perjantai). Rifabutiiniin liittyviä haittavaikutuksia, kuten neutropeniaa ja suonikalvoston tulehdusta, on syytä tarkkailla huolellisesti, sillä niiden esiintymisen tiedetään lisääntyneen rifabutiinia käytettäessä. Rifabutiiniannosta on syytä laskea 150 mg:aan kaksi kertaa viikossa potilailla, jotka eivät siedä annosta 150 mg kolme kertaa viikossa. On syytä muistaa, että annos 150 mg kaksi kertaa viikossa ei mahdollisesti ole optimaalinen ja voi sen vuoksi aiheuttaa rifamysiiniresistenssiriskin ja hoidon epäonnistumisen. Annosmuutoksia ei tarvita atatsanaviirin suhteen.

Rifampisiini

Rifampisiini on voimakas CYP3A4:n induktori, ja sen on osoitettu pienentävän atatsanaviirin AUC-arvoa 72 %, mikä voi johtaa hoidon virologiseen epäonnistumiseen ja resistenssin kehittymiseen. Kun pienentyneitä pitoisuuksia yritettiin korjata suurentamalla atatsanaviirin tai muiden ritonaviiriin yhdistettyjen proteaasin estäjien annosta, maksareaktioita esiintyi runsaasti.

Rifampisiinin käyttö yhdessä atatsanaviirin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

PSYKOOSILÄÄKKEET

Ketiapiini

Koska atatsanaviiri estää CYP3A4:ää, ketiapiinipitoisuus odotettavasti suurenee.

Ketiapiinin käyttö yhdessä atatsanaviirin kanssa on vasta-aiheista, koska atatsanaviiri voi lisätä ketiapiiniin liittyvää toksisuutta. Plasman ketiapiinipitoisuuden suureneminen voi johtaa koomaan (ks. kohta Vasta-aiheet).

Lurasidoni

Atatsanaviiri odotettavasti suurentaa lurasidonin pitoisuutta plasmassa CYP3A4:n eston vuoksi.

Lurasidonin käyttö yhdessä atatsanaviirin kanssa on vasta-aiheista, koska se voi lisätä lurasidoniin liittyvää toksisuutta (ks. kohta Vasta-aiheet).

LIIKAHAPPOISUUTTA VÄHENTÄVÄT LÄÄKKEET

H2-reseptorin salpaajat

Ilman tenofoviiridisoproksiilia

HIV-infektiopotilailla atatsanaviiri/ritonaviiri suositellulla annoksella 300/100 mg x 1

Potilaat, jotka eivät käytä tenofoviiridisoproksiilia: Jos potilas saa atatsanaviiri 300 mg- / ritonaviiri 100 mg ‑yhdistelmähoidon kanssa samanaikaisesti H2-reseptorin salpaajaa, pitää H2-reseptorin salpaajaa käyttää annoksella, joka ei ylitä annosta 20 mg x 2 famotidiinia tai sitä vastaavaa tasoa. Jos tarvitaan suurempaa H2-reseptorin salpaajan annosta (esim. 40 mg x 2 famotidiinia tai vastaavaa tasoa), on harkittava atatsanaviiri/ritonaviiriannoksen suurentamista 300/100 mg:sta 400/100 mg:aan.

Famotidiini 20 mg x 2

Atatsanaviiri AUC ↓18 % (↓25 %; ↑1 %)

Atatsanaviiri Cmax ↓20 % (↓32 %; ↓7 %)

Atatsanaviiri Cmin ↔1 % (↓16 %; ↑18 %)

Famotidiini 40 mg x 2

Atatsanaviiri AUC ↓23 % (↓32 %; ↓14 %)

Atatsanaviiri Cmax ↓23 % (↓33 %; ↓12 %)

Atatsanaviiri Cmin ↓20 % (↓31 %; ↓8 %)

Terveillä vapaaehtoisilla atatsanaviiri/ritonaviiri suuremmalla annoksella 400/100 mg x 1

Famotidiini 40 mg x 2

Atatsanaviiri AUC ↔3 % (↓14 %; ↑22 %)

Atatsanaviiri Cmax ↔2 % (↓13 %; ↑8 %)

Atatsanaviiri Cmin ↓14 % (↓32 %; ↑8 %)

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (300 mg x 1) kanssa (vastaa 245 mg:aa tenofoviiridisoproksiilia)

HIV-infektiopotilailla atatsanaviiri/ritonaviiri suositellulla annoksella 300/100 mg x 1

Tenofoviiridisoproksiilia käyttävät potilaat: Jos potilas saa atatsanaviirin/ritonaviirin yhdistelmähoitoa samanaikaisesti sekä tenofoviiridisoproksiilin että H2-reseptorin salpaajan kanssa, suositellaan atatsanaviiriannoksen nostamista 400 mg:aan, joka annetaan yhdessä 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa. Annosta, joka vastaa 40 mg:aa famotidiinia kahdesti vuorokaudessa, ei saa ylittää.

Famotidiini 20 mg x 2

Atatsanaviiri AUC ↓21 % (↓34 %; ↓4 %)*

Atatsanaviiri Cmax ↓21 % (↓36 %; ↓4 %)*

Atatsanaviiri Cmin ↓19 % (↓37 %; ↑5 %)*

Famotidiini 40 mg x 2

Atatsanaviiri AUC ↓24 % (↓36 %; ↓11 %)*

Atatsanaviiri Cmax ↓23 % (↓36 %; ↓8 %)*

Atatsanaviiri Cmin ↓25 % (↓47 %; ↑7 %)*

HIV-infektiopotilailla atatsanaviiri/ritonaviiri suuremmalla annoksella 400/100 mg x 1

Famotidiini 20 mg x 2

Atatsanaviiri AUC ↑18 % (↑6,5 %; ↑30 %)*

Atatsanaviiri Cmax ↑18 % (↑6,7 %; ↑31 %)*

Atatsanaviiri Cmin ↑24 % (↑10 %; ↑39 %)*

Famotidiini 40 mg x 2

Atatsanaviiri AUC ↔2,3 % (↓13 %; ↑10 %)*

Atatsanaviiri Cmax ↔5 % (↓17 %; ↑8,4 %)*

Atatsanaviiri Cmin ↔1,3 % (↓10 %; ↑15 %)*

*Verrattuna atatsanaviirin 300 mg x 1 ja ritonaviirin 100 mg x 1 yhdistelmään käytettynä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin 300 mg kerta-annoksen kanssa ruoan yhteydessä otettuna. Kun verrataan atatsanaviirin 300 mg x 1 ja ritonaviirin 100 mg x 1 yhdistelmään ilman tenofoviiridisoproksiilia, atatsanaviirin pitoisuuksien voidaan odottaa lisäksi pienenevän noin 20 %:lla.

Yhteisvaikutus perustuu atatsanaviirin liukoisuuden vähenemiseen, kun mahalaukun pH nousee H2-salpaajien vaikutuksesta.

 

Protonipumpun estäjät

Omepratsoli 40 mg x 1

(atatsanaviiri 400 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1)

Atatsanaviiri (aamup.): 2 tuntia omepratsolin jälkeen

Atatsanaviiri AUC ↓61 % (↓65 %; ↓55 %)

Atatsanaviiri Cmax ↓66 % (↓62 %; ↓49 %)

Atatsanaviiri Cmin ↓65 % (↓71 %; ↓59 %)

Atatsanaviirin ja ritonaviirin samanaikaista käyttöä protonipumpun estäjien kanssa ei suositella. Jos katsotaan, että samanaikainen käyttö protonipumpun estäjien kanssa on välttämätöntä, potilaan tilaa on seurattava tarkoin, ja atatsanaviiriannos on nostettava 400 mg:aan, joka annetaan yhdessä 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa; protonipumpun estäjän annos ei saa ylittää tasoa, joka vastaa 20 mg omepratsolia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Omepratsoli 20 mg x 1

(atatsanaviiri 400 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1)

Atatsanaviiri (aamup.): 1 tunti omepratsolin jälkeen

Atatsanaviiri AUC ↓30 % (↓43 %; ↓14 %)*

Atatsanaviiri Cmax ↓31 % (↓42 %; ↓17 %)*

Atatsanaviiri Cmin ↓31 % (↓46 %; ↓12 %)*

*Verrattuna atatsanaviiri/ritonaviiriyhdistelmään (300/100 mg x 1).

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen lasku ei pienentynyt, kun suurempi atatsanaviiri/ritonaviiriannos (400/100 mg kerran vuorokaudessa) annettiin 12 tuntia ennen omepratsolia tai 12 tuntia sen jälkeen. Muita protonipumpun estäjiä ei ole tutkittu, mutta tulokset ovat todennäköisesti samansuuntaisia myös niitä käytettäessä. Tämä atatsanaviiripitoisuuksien pieneneminen voi vaikuttaa negatiivisesti atatsanaviirin tehoon. Yhteisvaikutus perustuu atatsanaviirin liukoisuuden vähenemiseen, kun mahalaukun pH nousee protonipumpun estäjien vaikutuksesta.

Antasidit

Antasidit ja puskuroidut valmisteet

Mahalaukun pH:n nousu saattaa pienentää atatsanaviirin pitoisuutta plasmassa, jos antasideja tai puskuroituja lääkevalmisteita annetaan yhtaikaa atatsanaviirin kanssa.

Atatsanaviiri tulisi antaa 2 tuntia ennen antasideja tai puskuroituja valmisteita tai tunti niiden jälkeen.

ALFA-1-ADRENORESEPTORIN ANTAGONISTIT

Alfutsosiini

Alfutsosiinipitoisuus voi suurentua, mikä voi aiheuttaa hypotensiota. Yhteisvaikutus perustuu atatsanaviirin ja/tai ritonaviirin aiheuttamaan CYP3A4:n estymiseen.

Alfutsosiinin ja atatsanaviirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

ANTIKOAGULANTIT

Varfariini

Atatsanaviirin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa tai pienentää varfariinipitoisuutta.

INR-arvoa (International Normalised Ratio) tulisi seurata tarkoin atatsanaviirihoidon aikana, erityisesti hoitoa aloitettaessa.

EPILEPSIALÄÄKKEET

Karbamatsepiini

Atatsanaviiri saattaa suurentaa plasman karbamatsepiinipitoisuutta CYP3A4:n eston vuoksi.

Karbamatsepiinin indusoivan vaikutuksen vuoksi on mahdollista, että altistus atatsanaviirille pienenee.

Varovaisuutta on noudatettava, jos karbamatsepiinia käytetään yhdessä atatsanaviirin kanssa. Seuraa tarvittaessa seerumin karbamatsepiinipitoisuutta ja muuta annosta sen mukaan. Potilaan virologista vastetta on seurattava tarkoin.

Fenytoiini, fenobarbitaali

Ritonaviiri saattaa pienentää plasman fenytoiini- ja/tai fenobarbitaalipitoisuutta, koska se indusoi CYP2C9:ää ja CYP2C19:ää.

Fenytoiiniin/fenobarbitaalin indusoivan vaikutuksen vuoksi on mahdollista, että altistus atatsanaviirille pienenee.

Varovaisuutta on noudatettava, jos fenobarbitaalia ja fenytoiinia käytetään yhdessä atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa.

Kun atatsanaviiria/ritonaviiria annetaan yhdessä joko fenytoiinin tai fenobarbitaalin kanssa, fenytoiinin tai fenobarbitaalin annosta on ehkä muutettava.

Potilaan virologista vastetta on seurattava tarkoin.

Lamotrigiini

Lamotrigiinin ja atatsanaviirin/ritonaviirin yhteiskäyttö voi pienentää plasman lamotrigiinipitoisuutta UGT1A4:n induktion vuoksi.

Varovaisuutta on noudatettava, jos lamotrigiinia käytetään yhdessä atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa.

Seuraa tarvittaessa lamotrigiinipitoisuutta ja muuta annosta sen mukaan.

SYÖPÄLÄÄKKEET JA IMMUNOSUPPRESSIIVISET AINEET

Syöpälääkkeet

Irinotekaani

Atatsanaviiri estää UGT:n toimintaa ja saattaa vaikuttaa irinotekaanin metaboliaan ja lisätä siten irinotekaanin toksisia vaikutuksia.

Jos atatsanaviiria annetaan samanaikaisesti irinotekaanin kanssa, potilaiden tilaa on seurattava tarkoin irinotekaanista johtuvien haittatapahtumien varalta.

Immunosuppressiiviset aineet

Siklosporiini

Takrolimuusi

Sirolimuusi

Näiden immunosuppressiivisten aineiden pitoisuudet saattavat nousta, jos niitä annetaan samanaikaisesti atatsanaviirin kanssa, mikä johtuu CYP3A4:n estymisestä.

Näiden lääkeaineiden terapeuttisia pitoisuuksia tulee seurata usein, kunnes pitoisuudet plasmassa ovat vakiintuneet.

SYDÄN- JA VERISUONILÄÄKKEET

Rytmihäiriölääkkeet

Amiodaroni

Systeeminen lidokaiini

Kinidiini

Näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuudet saattavat nousta, jos niitä annetaan yhtaikaa atatsanaviirin kanssa. Amiodaronin tai systeemisen lidokaiinin ja atatsanaviirin yhteisvaikutus perustuu CYP3A:n estymiseen. Kinidiinillä on kapea terapeuttinen pitoisuusalue, eikä sitä saa käyttää samanaikaisesti atatsanaviirin aiheuttaman mahdollisen CYP3A:n estymisen vuoksi.

Varovaisuutta on syytä noudattaa ja seurata terapeuttisia pitoisuuksia, mikäli mahdollista. Kinidiinin samanaikainen käyttö ei ole sallittua (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kalsiuminestäjät

Bepridiili

Atatsanaviiria ei saa antaa yhdessä sellaisten valmisteiden kanssa, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen alue.

Samanaikainen käyttö bepridiilin kanssa ei ole sallittua (ks. kohta Vasta-aiheet).

Diltiatseemi 180 mg x 1

(atatsanaviiri 400 mg x 1)

Diltiatseemi AUC ↑125 % (↑109 %; ↑141 %)

Diltiatseemi Cmax ↑98 % (↑78 %; ↑119 %)

Diltiatseemi Cmin ↑142 % (↑114 %; ↑173 %)

Desasetyyli-diltiatseemi AUC ↑165 %; (↑145 %; ↑187 %)

Desasetyyli-diltiatseemi Cmax ↑172 % (↑144 %; ↑203 %)

Desasetyyli-diltiatseemi Cmin ↑121 % (↑102 %; ↑142 %)

Merkittävää vaikutusta atatsanaviiripitoisuuteen ei havaittu. Pisin PR-aika piteni enemmän kuin pelkkää atatsanaviiria annettaessa. Diltiatseemin yhteiskäyttöä atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu. Diltiatseemin ja atatsanaviirin yhteisvaikutus perustuu CYP3A4:n estymiseen.

Diltiatseemiannosta tulisi pienentää aluksi 50 % ja titrata tarvittaessa myöhemmin, ja EKG-käyrää on seurattava.

Verapamiili

Atatsanaviiri saattaa nostaa verapamiilin pitoisuutta seerumissa CYP3A4:n estymisen vuoksi.

Varovaisuutta on noudatettava, jos verapamiilia annetaan yhtaikaa atatsanaviirin kanssa.

KORTIKOSTEROIDIT

Flutikasonipropionaatti nenän kautta 50 µg neljästi vuorokaudessa 7 vrk ajan

(ritonaviiri 100 mg:n kapseleina x 2)

Flutikasonipropionaatin pitoisuudet plasmassa nousivat merkittävästi, kun taas kortisolitasot alenivat noin 86 % (90 %:n luottamusväli 82–89 %). Vaikutusten voidaan olettaa olevan suurempia, kun flutikasonipropionaatti annetaan inhalaationa. Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, myös Cushingin oireyhtymää ja lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa, on raportoitu potilailla, jotka saavat ritonaviiria samanaikaisesti inhalaationa tai nenän kautta annetun flutikasonipropionaatin kanssa. Tämä on mahdollista myös muiden P450 3A -reittiä metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budesonidin, käytön yhteydessä. Suuren systeemisen flutikasonialtistuksen vaikutuksia ritonaviirin pitoisuuksiin plasmassa ei vielä tunneta. Yhteisvaikutus perustuu CYP3A4:n estymiseen.

Atatsanaviirin/ritonaviirin samanaikaista käyttöä glukokortikoidien kanssa ei suositella, paitsi jos hoidon mahdollinen hyöty on suurempi kuin kortikosteroidin systeemisten vaikutusten riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja potilaan tarkkaa seurantaa on harkittava paikallisten ja systeemisten vaikutusten havaitsemiseksi tai vaihdettava glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoniin). Lisäksi glukokortikoidihoitoa lopetettaessa voi olla tarpeen pienentää annosta vähitellen pitemmän ajan kuluessa.

EREKTIOHÄIRIÖLÄÄKKEET

PDE5-estäjät

Sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili

Sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili metaboloituvat CYP3A4-entsyymin välityksellä. Samanaikainen käyttö atatsanaviirin kanssa voi nostaa PDE5-estäjän pitoisuutta ja lisätä PDE5:een liittyviä haittavaikutuksia, kuten hypotensiota, näkömuutoksia ja priapismia. Tämä yhteisvaikutus perustuu CYP3A4:n estymiseen.

Potilaita on varoitettava näistä mahdollisista haittavaikutuksista, silloin kun he käyttävät PDE5-estäjää erektiohäiriön hoitoon samanaikaisesti atatsanaviirin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Katso myös lisätietoja atatsanaviirin samanaikaisesta annosta sildenafiilin kanssa jäljempänä tässä taulukossa kohdasta KEUHKOVERENPAINETAUTI.

ROHDOSVALMISTEET

Mäkikuisma (Hypericum perforatum)

Mäkikuisman samanaikainen käyttö atatsanaviirin kanssa voi pienentää merkittävästi atatsanaviirin pitoisuutta plasmassa. Tämä vaikutus saattaa johtua CYP3A4:n induktiosta, ja se voi johtaa hoitotehon heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Atatsanaviiria ei saa käyttää samanaikaisesti mäkikuismaa sisältävien valmisteiden kanssa.

HORMONAALISET EHKÄISYVALMISTEET

Etinyyliestradioli 25 μg + norgestimaatti

(atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1)

Etinyyliestradioli AUC ↓19 % (↓25 %; ↓13 %)

Etinyyliestradioli Cmax ↓16 % (↓26 %; ↓5 %)

Etinyyliestradioli Cmin ↓37 % (↓45 %; ↓29 %)

Norgestimaatti AUC ↑85 % (↑67 %; ↑105 %)

Norgestimaatti Cmax ↑68 % (↑51 %; ↑88 %)

Norgestimaatti Cmin ↑102 % (↑77 %; ↑131 %)

Vaikka etinyyliestradiolin pitoisuus suureni, kun sitä käytettiin ainoastaan atatsanaviirin kanssa, mikä johtuu atatsanaviirin aiheuttamasta sekä UGT:n että CYP3A4:n estymisestä, niin nettovaikutuksena käytettäessä atatsanaviirin/ritonaviirin yhdistelmää oli etinyyliestradiolin pitoisuuden pieneneminen, mikä johtuu ritonaviirin indusoivasta vaikutuksesta.

Progestiinialtistuksen suureneminen voi johtaa siihen liittyviin haittavaikutuksiin (esim. insuliiniresistenssi, dyslipidemia, akne ja tiputteluvuoto), jotka mahdollisesti vaikuttavat hoitomyöntyvyyteen.

Kun oraalista ehkäisyvalmistetta käytetään samanaikaisesti atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa, suositellaan että oraalinen ehkäisyvalmiste sisältää vähintään 30 μg etinyyliestradiolia ja potilasta muistutetaan noudattamaan tarkasti ehkäisyvalmisteen annosteluun liittyviä hoito-ohjeita. Atatsanaviirin/ritonaviirin samanaikaista käyttöä muiden hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tai jotain muuta progestogeeniä kuin norgestimaattia sisältävien oraalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa ei ole tutkittu ja sen vuoksi niitä on vältettävä. Vaihtoehtoista luotettavaa ehkäisykeinoa suositellaan.

Etinyyliestradioli 35 μg + noretisteroni (atatsanaviiri 400 mg x 1)

Etinyyliestradoli AUC ↑48 % (↑31 % ↑68 %)

Etinyyliestradoli Cmax ↑15 % (↓1 % ↑32 %)

Etinyyliestradoli Cmin ↑91 % (↑57 % ↑133 %)

Noretisteroni AUC ↑110 % (↑68 % ↑162 %)

Noretisteroni Cmax ↑67 % (↑42 % ↑196 %)

Noretisteroni Cmin ↑262 % (↑157 % ↑409 %)

Progestiinialtistuksen suureneminen voi johtaa siihen liittyviin haittavaikutuksiin (esim. insuliiniresistenssi, dyslipidemia, akne ja tiputteluvuoto), jotka mahdollisesti vaikuttavat hoitomyöntyvyyteen.

LIPIDIPITOISUUTTA PIENENTÄVÄT LÄÄKKEET

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

Simvastatiini

Lovastatiini

Simvastatiinin ja lovastatiinin metabolia on erittäin riippuvainen CYP3A4-entsyymistä, joten niiden pitoisuudet voivat nousta, jos niitä annetaan samanaikaisesti atatsanaviirin kanssa.

Simvastatiinia tai lovastatiinia ei saa käyttää samanaikaisesti atatsanaviirin kanssa suurentuneen myopatian ja myös rabdomyolyysin vaaran vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Atorvastatiini

Atorvastatiini saattaa myös lisätä myopatian ja rabdomyolyysin vaaraa, sillä se metaboloituu myös CYP3A4:n välityksellä.

Atorvastatiinin samanaikaista antoa atatsanaviirin kanssa ei suositella. Jos atorvastatiinin käyttöä pidetään ehdottoman välttämättömänä, on annettava pienin mahdollinen atorvastatiiniannos ja seurattava hoidon turvallisuutta tarkoin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pravastatiini

Fluvastatiini

Asiaa ei ole tutkittu, mutta altistus pravastatiinille tai fluvastatiinille saattaa suurentua, jos näitä lääkeaineita annetaan yhdessä proteaasin estäjien kanssa. Pravastatiini ei metaboloidu CYP3A4:n välityksellä. Fluvastatiini metaboloituu osittain CYP2C9:n välityksellä.

Varovaisuutta on noudatettava.

INHALOITAVAT BEETA-AGONISTIT

Salmeteroli

Atatsanaviirin samanaikainen anto saattaa suurentaa salmeterolipitoisuutta ja lisätä salmeteroliin liittyviä haittatapahtumia.

Yhteisvaikutus perustuu atatsanaviirin ja/tai ritonaviirin aiheuttamaan CYP3A4:n estymiseen.

Salmeterolin samanaikaista antoa atatsanaviirin kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

OPIOIDIT

Buprenorfiini, kerran vuorokaudessa, vakaa ylläpitoannos,

(atatsanaviiri 300 mg kerran vuorokaudessa + ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa)

Buprenorfiini AUC ↑67 %

Buprenorfiini Cmax ↑37 %

Buprenorfiini Cmin ↑69 %

Norbuprenorfiini AUC ↑105 %

Norbuprenorfiini Cmax ↑61 %

Norbuprenorfiini Cmin ↑101 %

Yhteisvaikutusmekanismi on CYP3A4- ja UGT1A1-entsyymien estyminen.

Atatsanaviirin pitoisuus (kun annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa) ei merkitsevästi muutu.

Samanaikainen käyttö atatsanaviirin ja ritonaviirin kanssa edellyttää potilaan tarkkaa seurantaa sedaation ja kognitiivisten vaikutusten havaitsemiseksi. Buprenorfiinin annoksen pienentämistä voidaan harkita.

Metadoni, vakaa ylläpitoannos

(atatsanaviiri 400 mg vuorokaudessa)

Metadonin pitoisuudessa ei havaittu merkitsevää muutosta. Annettaessa pieni annos ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa) metadonin pitoisuudessa ei havaittu merkitsevää muutosta, näihin tutkimustuloksiin perustuen yhteisvaikutusta ei ole odotettavissa, jos metadoni annetaan yhdessä atatsanaviirin kanssa.

Annoksen sovittaminen ei ole välttämätön, jos metadoni annetaan yhdessä atatsanaviirin kanssa.

KEUHKOVERENPAINETAUTI

PDE5-estäjät

Sildenafiili

Samanaikainen anto atatsanaviirin kanssa voi suurentaa PDE5-estäjän pitoisuutta ja lisätä PDE5-estäjiin liittyviä haittatapahtumia.

Yhteisvaikutus perustuu atatsanaviirin ja/tai ritonaviirin aiheuttamaan CYP3A4:n estymiseen.

Atatsanaviirin kanssa samanaikaisesti annettavalle sildenafiilille ei ole vahvistettu turvallista ja tehokasta annosta keuhkoverenpainetaudin hoidossa. Keuhkoverenpainetaudin hoitoon käytettävä sildenafiili on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

UNILÄÄKKEET

Bentsodiatsepiinit

Midatsolaami

Triatsolaami

Midatsolaami ja triatsolaami metaboloituvat suurelta osin CYP3A4-entsyymin välityksellä. Samanaikainen käyttö atatsanaviirin kanssa voi suurentaa huomattavasti näiden bentsodiatsepiinien pitoisuutta. Atatsanaviirin ja bentsodiatsepiinien samanaikaisesta käytöstä ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Muista CYP3A4:n estäjistä saatujen tietojen perusteella midatsolaamin pitoisuuden plasmassa voidaan odottaa olevan merkitsevästi suurempi, kun se annetaan suun kautta. Tiedot parenteraalisesti annetun midatsolaamin samanaikaisesta käytöstä muiden proteaasin estäjien kanssa viittaavat siihen, että midatsolaamin pitoisuus plasmassa saattaa nousta 3–4-kertaiseksi.

Atatsanaviirin ja triatsolaamin tai suun kautta annettavan midatsolaamin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet), ja varovaisuutta on noudatettava, jos atatsanaviiria annetaan yhtaikaa parenteraalisesti annettavan midatsolaamin kanssa. Atatsanaviiria voidaan antaa samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa vain teho-osastolla tai vastaavissa olosuhteissa, missä jatkuva kliininen tarkkailu ja asianmukainen lääketieteellinen hoito on mahdollista, mikäli hengityslamaa ja/tai pitkittynyttä sedaatiota ilmaantuu. Midatsolaamin annostuksen muuttamista on harkittava, varsinkin jos midatsolaamia annetaan enemmän kuin kerta-annos.

Ritonaviiritehostuksen lopettaminen suositellusta yhdistelmähoidosta atatsanaviirin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Samat suositukset lääkkeiden yhteisvaikutuksista pätevät seuraavin poikkeuksin:

  • Samanaikaista käyttöä tenofoviirin, bosepreviirin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, fenobarbitaalin, protonipumpun estäjien ja buprenorfiinin kanssa ei suositella.
  • Famotidiinin samanaikaista käyttöä ei suositella, mutta tarvittaessa atatsanaviiria ilman ritonaviiria on annosteltava joko 2 tuntia famotidiinin jälkeen tai 12 tuntia ennen sitä. Famotidiinin kerta-annos ei saa ylittää 20 mg:aa eikä kokonaisannos vuorokaudessa saa ylittää 40 mg:aa.
  • On otettava huomioon, että vorikonatsolin yhteiskäyttö atatsanaviirin kanssa ilman ritonaviiria saattaa vaikuttaa atatsanaviiripitoisuuksiin
  • flutikasonin yhteiskäyttö atatsanaviirin kanssa ilman ritonaviiria saattaa nostaa flutikasonipitoisuuksia verrattuna yksin annettuun flutikasoniin
  • jos oraalista ehkäisyvalmistetta käytetään samanaikaisesti atatsanaviirin kanssa ilman ritonaviiria, suositellaan että oraalinen ehkäisyvalmiste sisältää enintään 30 mikrogrammaa etinyyliestradiolia
  • lamotrigiinin annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Kohtalaisen laajat tiedot (300–1 000 raskaudesta) raskaana olevista naisista eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan toksisuuteen. Eläintutkimukset eivät viittaa lisääntymistoksisuuteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Atazanavir Krka -valmisteen ja ritonaviirin käyttöä raskauden aikana voi harkita vain, jos hoidon mahdollinen hyöty oikeuttaa siitä mahdollisesti aiheutuvan haitan.

Kliinisessä tutkimuksessa AI424-182 atatsanaviiri–ritonaviiriyhdistelmää (300/100 mg tai 400/100 mg) annettiin yhdessä tsidovudiinin/lamivudiinin kanssa 41:lle raskaana olevalle naiselle toisen tai viimeisen raskauskolmanneksen aikana. Kuudella naisella niistä 20:stä (30 %), jotka saivat atatsanaviiri–ritonaviiriannosta 300/100 mg, ja 13:lla naisella niistä 21:stä (62 %), jotka saivat atatsanaviiri–ritonaviiriannosta 400/100 mg, ilmeni 3. tai 4. asteen hyperbilirubinemia. Tässä kliinisessä tutkimuksessa (AI424-182) ei havaittu yhtään maitohappoasidoositapausta.

Tutkimuksessa arvioitiin 40:ää imeväisikäistä, jotka saivat antiretroviraalista estohoitoa (joka ei sisältänyt atatsanaviiria) ja joiden testitulos oli negatiivinen HIV-1 DNA:n suhteen syntymähetkellä ja/tai 6 kuukauden ajan syntymästä. Kolmella niistä 20:stä imeväisikäisestä (15 %), joiden äidit olivat saaneet raskausaikana atatsanaviiri–ritonaviiriannosta 300/100 mg, ja neljällä niistä 20:stä imeväisikäisestä (20 %), joiden äidit olivat saaneet raskausaikana atatsanaviiri–ritonaviiriannosta 400/100 mg, ilmeni 3.–4. asteen hyperbilirubinemia. Näyttöä patologisesta keltaisuudesta ei saatu, ja tutkituista 40 imeväisikäisestä 6 sai valohoitoa enintään 4 päivää. Vastasyntyneillä ei raportoitu kernikterusta.

Katso annostussuositukset kohdasta Annostus ja antotapa ja farmakokineettiset tiedot kohdasta Farmakokinetiikka.

Ei tiedetä, pahentaako raskauden aikana äidille annettu atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoito vastasyntyneiden ja imeväisikäisten lasten fysiologista hyperbilirubinemiaa ja johtaako se kernikteruksen kehittymiseen. Synnytystä edeltävässä vaiheessa potilaan tilaa on seurattava erityisen tarkoin.

Imetys

Atatsanaviiria on havaittu äidinmaidossa. Yleisohje on, etteivät HIV-infektion saaneet naiset saisi imettää lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyssä prekliinisessä fertiliteettiä ja varhaista alkionkehitystä koskeneessa tutkimuksessa atatsanaviiri muutti kiimakiertoa mutta ei vaikuttanut paritteluun eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaille on kerrottava, että atatsanaviiria sisältäviä hoitoja saaneilla potilailla on esiintynyt huimausta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Atatsanaviirihoidon turvallisuutta on arvioitu yhdistelmähoidossa muiden retroviruslääkkeiden kanssa kliinisissä vertailututkimuksissa yhteensä 1 806 aikuispotilaalla, jotka saivat atatsanaviiria 400 mg kerran vuorokaudessa (1 151 potilasta, hoidon keston mediaani 52 viikkoa ja kesto enintään 152 viikkoa) tai yhdistelmähoitona atatsanaviiria 300 mg ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa (655 potilasta, hoidon keston mediaani 96 viikkoa ja kesto enintään 108 viikkoa).

Haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia potilailla, jotka saivat atatsanaviiria 400 mg kerran vuorokaudessa, ja niillä, jotka saivat yhdistelmähoitona atatsanaviiria 300 mg ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa, mutta ikterusta ja kohonneita kokonaisbilirubiiniarvoja esiintyi useammin atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla.

Kun potilaat saivat atatsanaviiria 400 mg kerran vuorokaudessa tai yhdistelmähoitona atatsanaviiria 300 mg ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa, ainoat erittäin yleiset haittavaikutukset (kaikki vaikeusasteet), joilla oli vähintään mahdollinen yhteys atatsanaviiria ja yhtä tai useampaa NRTI-lääkettä sisältäneisiin lääkityksiin, olivat pahoinvointi (20 %), ripuli (10 %) ja ikterus (13 %). Ikterusta esiintyi 19 prosentilla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona 300 mg atatsanaviiria ja 100 mg ritonaviiria. Suurimmassa osassa tapauksia ikterus ilmaantui muutaman päivän–muutaman kuukauden kuluttua hoidon alkamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa kroonista munuaissairautta on raportoitu HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joita on hoidettu atatsanaviirilla ritonaviirin kanssa tai ilman ritonaviiria. Laajassa, prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa on osoitettu, että kroonisen munuaissairauden lisääntymisellä ja kumulatiivisella altistumisella atatsanaviiria/ritonaviiria sisältävälle hoito-ohjelmalle on yhteys HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joilla on normaali eGFR. Tämä yhteys havaittiin riippumatta siitä, altistuiko potilas tenofoviiridisoproksiilille. Potilaiden munuaistoiminnan säännöllistä seurantaa on jatkettava koko hoidon ajan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Atatsanaviirin haittavaikutusten arviointi perustuu kliinisistä tutkimuksista saatuihin turvallisuustietoihin ja myyntiluvan jälkeen saatuihin kokemuksiin. Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa käytäntöä noudattaen: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Immuunijärjestelmä:

melko harvinaiset: yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus:

melko harvinaiset: painonlasku, painonnousu, ruokahaluttomuus, ruokahalun lisääntyminen

Psyykkiset häiriöt:

melko harvinaiset: masennus, desorientaatio, ahdistuneisuus, unettomuus, unihäiriö, poikkeavat unet

Hermosto:

yleiset: päänsärky

melko harvinaiset: perifeerinen neuropatia, pyörtyminen, muistinmenetys, huimaus, uneliaisuus, makuaistin häiriöt

Silmät:

yleiset: silmänvalkuaisten keltaisuus

Sydän:

melko harvinaiset: kääntyvien kärkien takykardia (torsades de pointes)a

harvinaiset: QTc-ajan pidentyminena, turvotus, sydämentykytys

Verisuonisto:

melko harvinaiset: hypertensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina :

melko harvinaiset: hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö:

yleiset: oksentelu, ripuli, vatsakipu, pahoinvointi, ruoansulatushäiriöt

melko harvinaiset: haimatulehdus, gastriitti, vatsan pingotus, suutulehdus ja aftat, ilmavaivat, suun kuivuminen

Maksa ja sappi:

yleiset: keltaisuus

melko harvinaiset: maksatulehdus, sappikivitautia, kolestaasia

harvinaiset: hepatosplenomegalia, kolekystiittia

Iho ja ihonalainen kudos:

yleiset: ihottuma

melko harvinaiset: erythema multiformea,b, toksiset ihottumata,b, lääkeyliherkkyyteen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen ihottuma (DRESS)a,b, angioedeemaa, nokkosihottuma, hiustenlähtö, kutina

harvinaiset: Stevens-Johnsonin oireyhtymäa,b, rakkulainen ihottuma, ekseema, verisuonten laajeneminen

Luusto, lihakset ja sidekudos:

melko harvinaiset: lihasatrofia, nivelkipu, lihaskipu

harvinaiset: myopatia

Munuaiset ja virtsatiet:

melko harvinaiset: munuaiskivitautia, hematuria, proteinuria, pollakisuria, interstitiaalinefriitti, krooninen munuaissairausa;

harvinaiset: munuaiskipu

Sukupuolielimet ja rinnat:

melko harvinaiset: gynekomastia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

yleiset: uupumus

melko harvinaiset: rintakipu, yleinen sairauden tunne, kuume, astenia

harvinaiset: kävelyvaikeudet

a Nämä haittavaikutukset on tunnistettu atatsanaviirin markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa, mutta esiintymistiheydet on arvioitu tilastolaskennallisesti niiden potilaiden kokonaismäärän perusteella, jotka saivat atatsanaviiria satunnaistetuissa, kontrolloiduissa ja muissa saatavilla olleissa kliinisissä tutkimuksissa (n = 2 321).

bKs. lisätietoja kohdasta Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi ilmetä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa tulehdusreaktio oireettomaan tai opportunistiseen jäännösinfektioon. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottuma ja siihen liittyvät oireyhtymät

Ihottumat ovat tavallisesti lieviä tai keskivaikeita makulopapulaarisia iho-oireita, jotka ilmenevät atatsanaviirihoidon aloittamista seuraavien 3 ensimmäisen viikon kuluessa.

Atatsanaviiria saaneilla potilailla on ilmoitettu Stevens-Johnsonin oireyhtymää (SJS), erythema multiformea, toksisia iho-oireita ja lääkeihottumaan liittyvää yleisoireista eosinofiilistä reaktiota (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laboratorioarvojen muutokset

Bilirubiinin kokonaispitoisuuden nousu, joka raportoitiin yleensä konjugoitumattoman bilirubiinin nousseena pitoisuutena (87 %, 1., 2., 3. tai 4. aste) oli yleisin laboratorioarvon muutos atatsanaviiria ja vähintään yhtä NRTI-lääkettä sisältäneitä hoito-ohjelmia saaneilla potilailla. Bilirubiinin kokonaispitoisuuden 3. tai 4. asteen nousu todettiin 37 prosentilla potilaista (6 prosentilla 4. asteen nousu). Aiemmin hoitoa saaneista potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona atatsanaviiria 300 mg ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa, 53 prosentilla todettiin kokonaisbilirubiinipitoisuuden 3.–4. asteen nousu hoidon keston mediaanin ollessa 95 viikkoa. Aiemmin hoitamattomista potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona atatsanaviiria 300 mg ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa, 48 prosentilla todettiin kokonaisbilirubiinipitoisuuden 3.–4. asteen nousu hoidon keston mediaanin ollessa 96 viikkoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seuraavia merkittäviä kliinisten laboratorioarvojen muutoksia (3. tai 4. aste) on todettu ≥ 2 %:lla atatsanaviiria ja vähintään yhtä NRTI-lääkettä sisältäviä hoito-ohjelmia saaneista potilaista: kohonnut kreatiinikinaasiarvo (7 %), kohonnut alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) (5 %), alhainen neutrofiiliarvo (5 %), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT) (3 %) ja kohonnut lipaasiarvo (3 %).

Kahdella prosentilla atatsanaviirihoitoa saaneista potilaista esiintyi samanaikaisesti ALAT/ASAT-arvon 3.–4. asteen ja kokonaisbilirubiiniarvon 3.–4. asteen kohoaminen.

Pediatriset potilaat

Kliinisessä tutkimuksessa AI424-020, vähintään 3 kuukauden ikäisillä mutta alle 18-vuotiailla lapsipotilailla, jotka saivat joko jauhetta tai kapseleita, atatsanaviirihoidon keston keskiarvo oli 115 viikkoa. Tässä tutkimuksessa turvallisuusprofiili oli kokonaisuudessaan verrattavissa aikuisten vastaavaan. Sekä oireetonta ensimmäisen asteen (23 %), että toisen asteen (1 %) eteis-kammiokatkosta raportoitiin lapsipotilailla. Useimmin esiintynyt laboratoriopoikkeavuus atatsanaviiria saaneilla lapsipotilailla oli kokonaisbilirubiinin nousu (≥ 2,6 kertaa ULN (normaalin yläraja); aste 3–4), jota esiintyi 45 %:lla potilaista.

Kliinisissä tutkimuksissa AI424-397 ja AI424-451, hoidon keston keskiarvo atatsanaviirijauheella vähintään 3 kuukauden ikäisillä mutta alle 11-vuotiailla lapsipotilailla oli 80 viikkoa. Kuolemantapauksia ei raportoitu. Näissä tutkimuksissa turvallisuusprofiili oli kokonaisuudessaan verrattavissa aiempiin lapsilla ja aikuisilla tehtyihin tutkimuksiin. Useimmin esiintyneet laboratoriopoikkeavuudet atatsanaviirijauhetta saaneilla lapsipotilailla oli kokonaisbilirubiinin nousu (≥ 2,6 kertaa ULN, aste 3–4; 16 %:lla) ja kohonnut amylaasi (aste 3–4; 33 %:lla), yleensä ei-haimaperäinen. Näissä tutkimuksissa ALAT-arvojen suurenemista esiintyi enemmän lapsipotilailla kuin aikuisilla.

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on hepatiitti B ja/tai C

Krooninen hepatiitti B tai C todettiin 177 potilaalla niistä 1 151 potilaasta, jotka saivat atatsanaviiria 400 mg kerran vuorokaudessa, ja 97 potilaalla niistä 655 potilaasta, jotka saivat yhdistelmähoitona atatsanaviiria 300 mg ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa. Maksan aminotransferaasien lähtöarvot olivat useammin koholla niillä potilailla, joilla oli krooninen virushepatiitti, kuin niillä, joilla ei ollut samanaikaista infektiota. Kohonneiden bilirubiiniarvojen esiintymistiheydessä ei havaittu eroja hepatiittipotilaiden ja niiden potilaiden välillä, joilla ei ollut virushepatiittia. Potilailla, joilla oli samanaikaisia infektioita, esiintyi kiireellistä hoitoa vaativaa hepatiittia tai kohonneita aminotransferaasiarvoja samassa määrin atatsanaviirihoitoa ja vertailuhoitoa saaneissa ryhmissä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Yliannostus

Kokemukset atatsanaviirin akuutista yliannostuksesta ihmisellä ovat hyvin vähäisiä. Terveet vapaaehtoiset koehenkilöt ovat ottaneet enintään 1 200 mg:n kerta-annoksia, eikä oireisia haitallisia vaikutuksia ole esiintynyt. Suuret annokset, jotka johtavat korkeisiin lääkeainepitoisuuksiin, voivat aiheuttaa konjugoitumattoman bilirubiinin korkeista pitoisuuksista johtuvaa ikterusta (johon ei liity maksan toimintakokeiden muutoksia) tai PR-ajan pitenemistä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Atazanavir Krka -yliannostuksen hoito perustuu yleisiin tukihoitotoimenpiteisiin, joihin kuuluu tärkeiden elintoimintojen tarkkailu, elektrokardiogrammi (EKG) ja potilaan kliinisen tilan seuranta. Imeytymätön atatsanaviiri voidaan tarvittaessa poistaa oksennuttamalla tai mahahuuhtelun avulla. Imeytymättömän lääkeaineen poistumista voidaan vielä edistää antamalla lääkehiiltä. Atazanavir Krka -yliannostukseen ei ole spesifistä vastalääkettä. Koska atatsanaviiri metaboloituu tehokkaasti maksassa ja sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, lääkeaine ei todennäköisesti poistu merkittävästi dialyysissä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet, proteaasin estäjät, ATC-koodi: J05AE08

Vaikutusmekanismi

Atatsanaviiri on HIV-1-proteaasia estävä atsapeptidi. Lääkeaine estää selektiivisesti viruksen gag-pol-proteiinien virusspesifistä tuotantoa HIV-1-infektoituneissa soluissa ja estää näin kypsien virionien muodostumisen ja muiden solujen infektoitumisen.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro: atatsanaviirilla on anti-HIV-1- (mukaan lukien kaikki testatut haarat) ja anti-HIV-2-vaikutus soluviljelmässä.

Resistenssi

Aikuiset potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet retroviruslääkitystä

Kun kliinisissä tutkimuksissa hoidetaan atatsanaviirilla ilman tehostusta potilaita, jotka eivät ole aiemmin saaneet retroviruslääkitystä, I50L-substituutio, joskus yhdessä A71V-muutoksen kanssa, on atatsanaviiriresistenssille tunnusomainen substituutio. Atatsanaviirin resistenssitaso oli 3,5–29-kertainen ilman havaintoja fenotyyppisestä ristiresistenssistä muiden proteaasin estäjien kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa hoidettaessa potilaita atatsanaviirilla ilman tehostusta, I50L-substituutiota ei esiintynyt yhdelläkään potilaalla ilman lähtötason proteaasin estäjien substituutiota. N88S-substituutiota on tavattu harvoin potilailla, joilla atatsanaviiri on osoittautunut virologisesti tehottomaksi (yhdistettynä ritonaviiriin tai ilman ritonaviiria). N88S saattaa osaltaan vähentää herkkyyttä atatsanaviirille, kun se esiintyy yhdessä muiden proteaasin substituutioiden kanssa, mutta kliinisissä tutkimuksissa N88S ei yksinään aina johtanut fenotyyppisen atatsanaviiriresistenssin kehittymiseen eikä sillä ole johdonmukaista vaikutusta kliiniseen tehoon.

Taulukko 3. De novo -substituutiot hoidettaessa potilaita, joita ei ole aiemmin hoidettu atatsanaviirilla + ritonaviirilla (tutkimus 138, 96 viikkoa)

Esiintymistiheys

de novo PI-substituutio (n=26)a

>20%

ei

10-20%

ei

aLukumäärä potilaille, joiden yhdistetyt genotyypit on luokiteltu virologisesti tehottomiksi (HIV-RNA-määrä ≥ 400 kopiota/ml).

M1841/V-substituutiota ilmaantui 5/26 atatsanaviiria/ritonaviiria ja 7/26 lopinaviiria/ritonaviiria saaneilla virologisesti tehottomilla potilailla.

Aiemmin retroviruslääkitystä saaneet aikuiset potilaat

Niistä isolaateista, jotka eristettiin niiltä aikaisemmin retroviruslääkitystä saaneilta potilailta tutkimuksista 009, 043 ja 045, joilla atatsanaviiri, atatsanaviiri + ritonaviiri tai atatsanaviiri + sakinaviiri oli todettu virologisesti tehottomaksi, 100 isolaatin katsottiin kehittäneen resistenssin atatsanaviiria vastaan. Atatsanaviiria tai atatsanaviiria + ritonaviiria saaneilta potilailta eristetyistä 60 isolaatista 18:ssa (30 %) esiintyi I50L-fenotyyppi, joka on aiemmin kuvattu hoitamattomilla potilailla.

Taulukko 4. De novo-substituutiot hoidettaessa potilaita, joita on aiemmin hoidettu atatsanaviirilla + ritonaviirilla (tutkimus 045, 48 viikkoa)

Esiintymistiheys

de novo PI-substituutio (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

aLukumäärä potilaille, joiden yhdistetyt genotyypit on luokiteltu virologisesti tehottomiksi (HIV-RNA-määrä ≥ 400 kopiota/ml).

bKymmenellä potilaalla oli lähtötasolla fenotyyppistä resistenssiä atatsanaviirin + ritonaviirin yhdistelmälle (muutos [FC]> 5,2). FC herkkyys soluviljelmissä verrattuna viitteenä käytettyyn villiin tyyppiin analysoitiin PhenoSenseTM:llä (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Yksikään de novo -substituutioista ei ole spesifinen atatsanaviirille (ks. taulukko 4) ja voi heijastaa jo olemassa olevan atatsanaviirin + ritonaviirin uudelleen kehittymistä tutkimuksessa 045 aiemmin hoitoa saaneilla potilailla.

Retroviruslääkitystä saaneilla potilailla resistenssi perustuu suureen ja vähäiseen, edellä kuvattujen proteaasin estäjien resistenssiin liittyvien substituutioiden kertymiseen.

Kliiniset tulokset

Aikuiset potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet retroviruslääkitystä

Tutkimus 138 on kansainvälinen, satunnaistettu, avoin, prospektiivinen monikeskustutkimus, jossa on mukana potilaita, jotka eivät ole aiemmin saaneet lääkitystä. Tutkimuksessa verrataan atatsanaviiri/ritonaviiriyhdistelmää (300 mg/100 mg kerran vuorokaudessa) lopinaviiri/ritonaviiriyhdistelmään (400 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa), ja molemmat yhdistelmät annetaan yhdessä kiinteän tenofoviiridisoproksiilifumaraatti/emtrisitabiiniannoksen (300 mg/200 mg tabletteina kerran vuorokaudessa) kanssa. Antiviraalinen teho osoittautui atatsanaviiri/ritonaviirihaarassa samanlaiseksi (”non-inferior”) kuin lopinaviiri/ritonaviirihaarassa, kun kriteerinä oli niiden potilaiden osuus, joilla HIV-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 48 (taulukko 5).

Analyysituloksia antiviraalisen tehon kestosta 96 hoitoviikon ajalta (taulukko 5).

Taulukko 5: Tehoa kuvaavat tulokset tutkimuksessa 138a

 

atatsanaviiri/ritonaviirib (300 mg/100 mg x 1)

n = 440

lopinaviiri/ritonaviiric (400 mg/100 mg x 2)

n = 443

 

Viikko 48

Viikko 96

Viikko 48

Viikko 96

HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml, %

Kaikki potilaat

78

74

76

68

Eron estimaatti

[95 % CI]d

Viikko 48: 1,7 % [–3,8 %, 7,1 %]

Viikko 96: 6,1 % [0,3 %, 12,0 %]

Tutkimussuunnitelmaan kuuluva analyysie

86

(n = 392f)

91

(n = 352)

89

(n = 372)

89

(n = 331)

Eron estimaattie

95 % CI]

Viikko 48: –3 % [–7,6 %, 1,5 %]

Viikko 96: 2,2 % [–2,3 %, 6,7 %]

HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml, % lähtötilanteestad

HIV-RNA-määrä

< 100 000 kopiota/ml

82 (n = 217)

75 (n = 217)

81 (n = 218)

70 (n = 218)

≥ 100 000 kopiota/ml

74 (n = 223)

74 (n = 223)

72 (n = 225)

66 (n = 225)

CD4-solumäärä < 50 solua/mm3

78 (n = 58)

78 (n = 58)

63 (n = 48)

58 (n = 48)

50–< 100 solua/mm3

76 (n = 45)

71 (n = 45)

69 (n = 29)

69 (n = 29)

100–< 200 solua/mm3

75 (n = 106)

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n = 134)

≥ 200 solua/mm3

80 (n = 222)

76 (n = 222)

80 (n = 228)

69 (n = 228)

HIV-RNA-määrän muutos (keskiarvo) lähtötilanteesta, log10 kopiota/ml

Kaikki potilaat

–3,09 (n = 397)

–3,21 (n = 360)

–3,13 (n = 379)

–3,19 (n = 340)

CD4-solumäärän muutos (keskiarvo) lähtötilanteesta, solua/mm3

Kaikki potilaat

203 (n = 370)

268 (n = 336)

219 (n = 363)

290 (n = 317)

CD4-solumäärän muutos (keskiarvo) lähtötilanteesta, solua/mm3 lähtötilanteesta

HIV-RNA-määrä < 100 000 kopiota/ml

179 (n = 183)

243 (n = 163)

194 (n = 183)

267 (n = 152)

≥ 100 000 kopiota/ml

227 (n = 187)

291 (n = 173)

245 (n = 180)

310 (n = 165)

aCD4-solumäärän lähtötilanteen keskiarvo oli 214 solua/mm3 (välillä 2–810 solua/mm3) ja plasman HIV-1-RNA-määrän lähtötilanteen keskiarvo oli 4,94 log10 kopiota/ml (välillä 2,6–5,88 log10 kopiota/ml)

bAtatsanaviiri/RTV yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatti/emtrisitabiiniyhdistelmän kanssa (kiinteä annos 300 mg/200 mg tabletteina kerran vuorokaudessa).

cLopinaviiri/RTV yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatti/emtrisitabiiniyhdistelmän kanssa (kiinteä annos 300 mg/200 mg tabletteina kerran vuorokaudessa).

dHoitoaikeen (intent-to-treat) mukainen analyysi, jossa puuttuvat arvot katsotaan hoidon epäonnistumiseksi.

eTutkimussuunnitelmaan kuuluva analyysi: suljettiin pois keskeyttäneet potilaat ja potilaat, jotka olivat poikenneet merkittävästi tutkimussuunnitelmasta.

fArvioitavissa olevien potilaiden lukumäärä.

Tutkimustiedot ritonaviiritehostuksen lopettamisesta yhdistelmähoidosta atatsanaviirin kanssa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Tutkimus 136 (INDUMA)

Avoimen, satunnaistetun vertailututkimuksen ensimmäisten 26-30 viikon ajan annettiin atatsanaviiria 300 mg + ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa ja kahta NRTI-lääkettä. Tämän jälkeen osalle tutkittavista annettiin atatsanaviiria 400 mg ilman tehostusta kerran vuorokaudessa ja kahta NRTI-lääkettä 48 viikon ylläpitovaiheen ajan (n = 87). Tällä hoidolla oli samanlainen antiviraalinen vaikutus kuin annettaessa atatsanaviiria + ritonaviiria ja kahta NRTI-lääkettä tutkittaville (n = 85), joilla oli HIV-infektio ja täydellisesti estetty HIV-replikaatio, arvioituna niiden tutkittavien osuudella, joilla HIV-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml: 78 %:lla atatsanaviiri-valmisteella ja kahdella NRTI-lääkkeellä hoidetuista ja 75 %:lla atatsanaviirilla + ritonaviirilla ja kahdella NRTI-lääkkeellä hoidetuista.

11 tutkittavalla (13 %) ryhmässä, joka sai atatsanaviiria ilman tehostusta ja 6 tutkittavalla (7 %) atatsanaviiri + ritonaviiri -ryhmässä ilmeni virologinen kimmovaste (rebound). 4 tutkittavalla ryhmässä, joka sai atatsanaviiria ilman tehostusta ja 2 tutkittavalla atatsanaviiri + ritonaviiri -ryhmässä HIV-RNA-määrä oli > 500 kopiota/ml ylläpitovaiheen aikana. Kummankaan ryhmän tutkittavilla ei ilmennyt merkkejä proteaasin estäjä -resistenssistä. Lamivudiini- ja emtrisitabiiniresistenssiin liittyvä M184V-substituutio käänteiskopioijaentsyymissä havaittiin 2 tutkittavalla ryhmässä, joka sai atatsanaviiria ilman tehostusta ja 1 tutkittavalla atatsanaviiri + ritonaviiri -ryhmässä.

Hoidon keskeyttämisiä tapahtui vähemmän ryhmässä, joka sai atatsanaviiria ilman tehostusta (1 vs 4 keskeyttänyttä atatsanaviiri + ritonaviiri -ryhmässä). Hyperbilirubinemiaa ja ikterusta esiintyi vähemmän ryhmässä, joka sai atatsanaviiria ilman tehostusta (18 tutkittavalla) kuin atatsanaviiri + ritonaviiri -ryhmässä (28 tutkittavalla).

Aiemmin retroviruslääkitystä saaneet aikuispotilaat

Tutkimus 045 on satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa verrataan atatsanaviirin (300 mg kerran vuorokaudessa) ja ritonaviirin (100 mg kerran vuorokaudessa) yhdistelmää atatsanaviirin (400 mg kerran vuorokaudessa) ja sakinaviirin (1 200 mg kerran vuorokaudessa) yhdistelmään ja lopinaviirin ja ritonaviirin (kiinteä 400/100 mg:n annoskombinaatio kaksi kertaa vuorokaudessa) yhdistelmään. Kaikkia yhdistelmähoitoja annetaan yhdessä tenofoviiridisoproksiilin (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset) ja yhden NRTI-lääkkeen kanssa potilaille, joilla vähintään kaksi aikaisempaa, proteaasin estäjää, NRTI- tai NNRTI-lääkettä sisältänyttä hoito-ohjelmaa oli osoittautunut virologisesti tehottomaksi. Satunnaistetut potilaat olivat aikaisemmin saaneet retroviruslääkitystä keskimäärin 138 viikkoa (proteaasin estäjiä), 281 viikkoa (NRTI-valmisteita) tai 85 viikkoa (NNRTI-valmisteita). Lähtötilanteessa 34 % potilaista sai proteaasin estäjiä ja 60 % sai NNRTI-valmisteita. Atatsanaviiria + ritonaviiria saaneen tutkimushaaran 120 potilaasta 15:llä (13 %) ja lopinaviiria + ritonaviiria saaneen haaran 123 potilaasta 17:llä (14 %) todettiin vähintään neljä PI-substituutioista L10, M46, I54, V82, I84 ja L90. Tutkimuksen potilaista 32 prosentilla oli viruskanta, jossa esiintyi alle kaksi NRTI-substituutiota.

Primaarinen tulosmuuttuja oli ajan suhteen korjattu ero HIV-RNA-määrän muutoksessa lähtötilanteen ja viikon 48 välillä (taulukko 6).

Taulukko 6: Tehoa kuvaavat tulokset viikolla 48a ja viikolla 96 (tutkimus 045)

Parametri

ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg x 1)

n = 120

LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg x 2)

n = 123

Aikakeskiarvon ero ATV/RTV–LPV/RTV

[97,5 % CId]

 

Viikko 48

Viikko 96

Viikko 48

Viikko 96

Viikko 48

Viikko 96

HIV-RNA-määrän muutos (keskiarvo) lähtötilanteesta, log10 kopiota/ml

Kaikki potilaat

–1,93

(n = 90e)

–2,29 (n = 64)

–1,87 (n = 99)

–2,08 (n = 65)

0,13

[-0,12, 0,39]

0,14

[-0,13, 0,41]

HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml, %f (tutkittava/verrokki)

Kaikki potilaat

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml PI-substituutioiden valitusta lähtötilanteesta,f, g %(tutkittava/verrokki)

 

0–2

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NA

NA

 

3

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NA

NA

 

≥ 4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

CD4-solumäärän muutos (keskiarvo) lähtötilanteesta, solua/mm3

Kaikki potilaat

110 (n = 83)

122 (n = 60)

121 (n = 94)

154 (n = 60)

NA

NA

aCD4-solumäärän lähtötilanteen keskiarvo oli 337 solua/mm3 (välillä 14–1543 solua/mm3) ja plasman HIV-1 RNA-määrän lähtötilanteen keskiarvo oli 4,4 log10 kopiota/ml (välillä 2,6–5,88 log10 kopiota/ml)

bATV/RTV yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatti/emtrisitabiiniyhdistelmän kanssa (kiinteä annos 300 mg/200 mg tabletteina kerran vuorokaudessa).

cLPV/RTV yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatti/emtrisitabiiniyhdistelmän kanssa (kiinteä annos 300 mg/200 mg tabletteina kerran vuorokaudessa).

dLuottamusväli.

eArvioitavissa olevien potilaiden lukumäärä.

fHoitoaikeen (intent-to-treat) mukainen analyysi, jossa puuttuvat arvot katsotaan hoidon epäonnistumiseksi. LPV/RTV tutkittavat, joiden hoito loppui ennen viikkoa 96 on suljettu pois viikon 96 analyysissä. Niiden potilaiden osuus, joilla HIV-RNA-määrä oli < 400 kopiota/ml ATV/RTV oli 53 % ja 43 % ja LPV/RTV oli 54 % ja 46 % viikoilla 48 ja 96.

gValitut substituutiot, jotka sisältävät muutoksia kohdissa L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, and L90 (0–2, 3, 4 tai enemmän) lähtötasosta.

NA = ei oleellinen.

48 hoitoviikon aikana HIV-RNA-määrän muutos (keskiarvo) lähtötilanteesta atatsanaviirin + ritonaviirin ja lopinaviirin + ritonaviirin yhdistelmähoidolla oli samanlainen (non-inferior). Samansuuntaisia tuloksia saatiin LOCF (last observation carried forward) -menetelmällä (ajan suhteen korjattu ero 0,11; 97,5 %:n luottamusväli [–0,15, 0,36]). ”As treated” -analyysissä, josta puuttuvat arvot oli suljettu pois, niiden potilaiden osuus, joilla HIV-RNA-määrä oli < 400 kopiota/ml (< 50 kopiota/ml), oli atatsanaviiria + ritonaviiria saaneessa haarassa 55 % (40 %) ja lopinaviiria + ritonaviiria saaneessa haarassa 56 % (46 %).

96 viikon hoidon aikana, keskimääräinen HIV-RNA-määrän lasku lähtötilanteesta atatsanaviirilla + ritonaviirilla hoidetuilla ja lopinaviirilla + ritonaviirilla hoidetuilla osoitti hoitojen yhdenvertaisuuden seuratuilla potilailla. Samansuuntaisia tuloksia saatiin LOCF-menetelmällä. Toteutuneen hoidon mukaan tehdyssä analyysissä, josta puuttuvat arvot oli suljettu pois, niiden potilaiden osuus, joilla HIV-RNA-määrä oli < 400 kopiota/ml (< 50 kopiota/ml) oli atatsanaviiria ja ritonaviiria saaneessa haarassa 84 % (72 %) ja lopinaviiria + ritonaviiria saaneessa haarassa 82 % (72 %). On tärkeä huomioida, että 96 viikon analyysissä 48 % potilaista oli yhä mukana tutkimuksessa.

Atatsanaviiri + sakinaviiri todettiin heikommaksi kuin lopinaviiri + ritonaviiri.

Pediatriset potilaat

Atatsanaviirin farmakokinetiikan, turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon arviointi perustuu avoimen, kliinisen monikeskustutkimuksen AI424-020 tietoihin. Tutkimus tehtiin potilaille, joiden ikä vaihteli 3 kuukaudesta 21 vuoteen. Kaiken kaikkiaan tässä tutkimuksessa 182 potilasta (joista 81 ei ollut aiemmin saanut lääkitystä ja 101 oli saanut aiemmin lääkitystä) saivat kerran vuorokaudessa atatsanaviiriannoksen (kapseleina tai jauheena), joko ilman ritonaviiria tai yhdessä ritonaviirin kanssa, ja yhdistelmähoitona kahden NRTI-lääkkeen kanssa.

Tämän tutkimuksen kliinisten tulosten perusteella ei ole riittävästi tietoa tukemaan atatsanaviirin käyttöä (ritonaviirin kanssa tai ilman ritonaviiria) alle 6-vuotiaille lapsille.

Tehoa koskevat tulokset havaittiin 41 pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 6-vuotiaita tai alle 18-vuotiaita, ja jotka saivat atatsanaviiri-kapseleita yhdessä ritonaviirin kanssa. Tulokset esitetään taulukossa 7. Niillä potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet lääkitystä, CD4-solumäärän lähtötilanteen keskiarvo oli 344 solua/ mm3 (välillä: 2–800 solua/mm3) ja plasman HIV-1 RNA -määrän lähtötilanteen keskiarvo oli 4,67 log10 kopiota/ml (välillä: 3,70–5,00 log10 kopiota/ml). Niillä pediatrisilla potilailla, jotka olivat aikaisemmin saaneet lääkitystä, CD4-solumäärän lähtötilanteen keskiarvo oli 522 solua/mm3 (välillä: 100–1157 solua/mm3) ja plasman HIV-1 RNA-määrän lähtötilanteen keskiarvo oli 4,09 log10 kopiota/ml (välillä: 3,28–5,00 log10 kopiota/ml).

Taulukko 7: Tehoa kuvaavat tulokset (pediatriset potilaat 6-vuotiaita tai alle 18-vuotiaita) viikolla 48 (tutkimus AI424-020)

Parametri

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet lääkitystä

atatsanaviiri-kapselit/ ritonaviiri (300 mg/100 mg x 1) n = 16

Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet lääkitystä

atatsanaviiri-kapselit/ ritonaviiri (300 mg/100 mg x 1) n = 25

HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml, %a

kaikki potilaat

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV-RNA-määrä < 400 kopiota/ml, %a

kaikki potilaat

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4-solumäärän muutos (keskiarvo) lähtötilanteesta, solua/mm3

kaikki potilaat

293 (n = 14b)

229 (n = 14b)

HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml PI-substituutioiden valitusta lähtötilanteesta, c % (tutkittava/verrokkid)

0–2

NA

27 (4/15)

3

NA

≥ 4

NA

0 (0/3)

aHoitoaikeen (intent-to-treat) mukainen analyysi, jossa puuttuvat arvot katsotaan hoidon epäonnistumiseksi.

bArvioitavissa olevien potilaiden lukumäärä.

cPI suuri: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI pieni: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

dSisältäen potilaat, joilla resistenssiarvo on sama kuin lähtötilanteessa.

NA = ei oleellinen

Farmakokinetiikka

Atatsanaviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla koehenkilöillä ja HIV-potilailla. Näiden ryhmien välillä ei havaittu merkitseviä eroja. Atatsanaviirin farmakokinetiikkaan kuuluu epälineaarinen jakautuminen.

Imeytyminen: HIV-potilailla (n = 33, yhdistetyt tutkimukset), jotka saivat toistuvina annoksina yhdistelmähoitona atatsanaviiria 300 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa ruoan kanssa, atatsanaviirin Cmax-arvojen geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin, CV%) oli 4 466 (42 %) ng/ml, ja Cmax saavutettiin noin 2,5 tunnin kuluttua. Atatsanaviirin Cmin-arvojen geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin, CV%) oli 654 (76 %) ng/ml ja AUC-arvojen 44 185 (51 %) ng•h/ml.

HIV-potilailla (n = 13), jotka saivat toistuvina annoksina atatsanaviiria 400 mg (ilman ritonaviiria) kerran vuorokaudessa ruoan yhteydessä, atatsanaviirin Cmax-arvojen geometrinen keskiarvo (CV%) oli 2298 (71) ng/ml, ja Cmax saavutettiin noin 2 tunnin kuluttua. Atatsanaviirin Cmin-arvojen geometrinen keskiarvo (CV%) oli 120 (109) ng/ml ja AUC-arvojen 14874 (91) ng•h/ml.

Ruoan vaikutus: atatsanaviirin hyötyosuus on optimaalinen, kun atatsanaviiri ja ritonaviiri annetaan ruoan kanssa. Kun annettiin samanaikaisesti atatsanaviiria 300 mg:n kerta-annoksena ja ritonaviiria 100 mg:n kerta-annoksena kevyen aterian yhteydessä, atatsanaviirin AUC-arvo oli 33 % suurempi ja Cmax-arvo ja 24 tunnin kuluttua mitattu pitoisuus kumpikin 40 % suurempi kuin tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeen. Samanaikaisesti annettu runsaasti rasvaa sisältävä ateria ei vaikuttanut atatsanaviirin AUC-arvoon, ja Cmax-arvo poikkesi enintään 11 % tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeen saaduista arvioista. 24 tunnin kuluttua mitattu pitoisuus oli rasvaisen aterian jälkeen noin 33 % suurempi hitaamman imeytymisen vuoksi, ja Tmax-arvon mediaani nousi 2,0 tunnista 5,0 tuntiin. Kun atatsanaviiri annettiin yhdessä ritonaviirin kanssa joko kevyen tai rasvaisen aterian yhteydessä, AUC- ja Cmax-arvon variaatiokerroin pieneni noin 25 % verrattuna tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeen saatuihin arvoihin. Atatsanaviiri on otettava ruoan kanssa hyötyosuuden parantamiseksi ja vaihtelujen pienentämiseksi.

Jakautuminen: atatsanaviiri sitoutui noin 86-prosenttisesti ihmisen seerumin proteiineihin pitoisuusalueella 100–10 000 ng/ml. Atatsanaviiri sitoutuu samassa määrin happamaan alfa-1-glykoproteiiniin (AAG) (89 %) ja albumiiniin (86 %, pitoisuustasolla 1 000 ng/ml). Moniannostutkimuksessa, jossa HIV-potilaille annettiin 400 mg atatsanaviiria kerran vuorokaudessa kevyen aterian yhteydessä 12 viikon ajan, atatsanaviiria todettiin aivo-selkäydinnesteessä ja siemennesteessä.

Metabolia: ihmisillä tehdyt tutkimukset ja ihmisen maksan mikrosomeissa tehdyt in vitro ‑tutkimukset ovat osoittaneet, että atatsanaviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta oksidatiivisiksi metaboliiteiksi, jotka erittyvät sappeen joko vapaina tai glukuronisoituneina. Muita vähäisempiä metaboliateitä ovat N-dealkylaatio ja hydrolyysi. Systeemisessä verenkierrossa on tavattu kaksi atatsanaviirin merkityksetöntä metaboliittia. Kummallakaan näistä metaboliiteista ei ollut antiviraalista vaikutusta in vitro.

Eliminaatio: kun 14C-atatsanaviiria annettiin 400 mg:n kerta-annoksena, 79 % radioaktiivisesta kokonaisannoksesta erittyi ulosteeseen ja 13 % virtsaan. Ulosteessa muuttumattoman lääkeaineen osuus oli noin 20 % ja virtsassa 7 % annetusta annoksesta. Muuttumattomana virtsaan erittyneen lääkeaineen osuus oli keskimäärin 7 %, kun atatsanaviiria annettiin 800 mg kerran vuorokaudessa kahden viikon ajan. Kun annettiin yhdistelmähoitona atatsanaviiria 300 mg vuorokaudessa ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa kevyen aterian yhteydessä, tasapainotilan aikainen atatsanaviirin puoliintumisaika annosvälin aikana oli aikuisilla HIV-potilailla (n = 33, yhdistetyt tutkimukset) keskimäärin 12 tuntia.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta: terveillä koehenkilöillä noin 7 % annetusta annoksesta erittyi munuaisten kautta muuttumattomana atatsanaviirina. Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu atatsanaviiri-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää käyttävillä potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa. Atatsanaviiri-valmistetta (ilman ritonaviiria) on tutkittu aikuisilla potilailla, joilla on vakava munuaistoiminnan heikentyminen (n = 20), mukaan lukien hemodialyysipotilaat, useilla 400 mg kerran vuorokaudessa annetuilla annoksilla. Vaikka tutkimuksessa oli joitakin rajoittavia tekijöitä (kuten se, että vapaan lääkeaineen pitoisuutta ei tutkittu), tulokset viittaavat siihen, että atatsanaviirin farmakokineettiset suureet olivat hemodialyysipotilailla 30–50 % pienempiä kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Kyseisen pienenemisen mekanismi on tuntematon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta: atatsanaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksassa. Atatsanaviiri-valmistetta (ilman ritonaviiria) on tutkittu aikuisilla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (koehenkilöistä 14:n Child-Pugh-luokka B ja 2:n Child-Pugh-luokka C) 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Keskimääräinen AUC(0-∞) oli 42 % suurempi maksan vajaatoimintapotilailla kuin terveillä koehenkilöillä. Atatsanaviirin keskimääräinen puoliintumisaika maksan vajaatoimintapotilailla oli 12,1 tuntia ja terveillä koehenkilöillä 6,4 tuntia. Maksan vajaatoiminnan vaikutuksia atatsanaviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu, kun atatsanaviiria annetaan 300 mg:n annoksina yhdessä ritonaviirin kanssa. Kohtalaisen tai vaikean maksan vajaatoiminnan aikana atatsanaviiripitoisuuden oletetaan suurenevan riippumatta siitä, annetaanko se yhdessä ritonaviirin kanssa vai ilman sitä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ikä/sukupuoli: atatsanaviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 59 terveen miehen ja naisen ryhmässä (29 nuorta, 30 iäkästä). Ikään tai sukupuoleen liittyviä kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja ei havaittu.

Etninen tausta: populaatiofarmakokineettinen analyysi 2. vaiheen kliinisistä tutkimuksista poimituista otoksista viittasi siihen, ettei etninen tausta vaikuttanut atatsanaviirin farmakokinetiikkaan.

Raskaus:

Farmakokineettiset tiedot atatsanaviiri-kapseleita ja ritonaviirihoitoa saaneista raskaana olevista HIV-infektiopotilaista on esitetty taulukossa 8.

Taulukko 8: Atatsanaviirin ja ritonaviirin vakaan tilan farmakokinetiikka raskaana olevilla HIV-infektiopotilailla ruokailun jälkeen

Atatsanaviiri 300 mg ja ritonaviiri 100 mg

Farmakokineettinen parametri

toinen raskauskolmannes

(n = 9)

viimeinen raskauskolmannes

(n = 20)

synnytyksen jälkeena

(n = 36)

Cmax ng/ml

Geometrinen keskiarvo (CV %)

3 729,09

(39)

3 291,46

(48)

5 649,10

(31)

AUC ng•h/ml

Geometrinen keskiarvo (CV %)

34 399,1

(37)

34 251,5

(43)

60 532,7

(33)

Cmin ng/mlb

Geometrinen keskiarvo (CV %)

663,78

(36)

668,48

(50)

1 420,64

(47)

aAtatsanaviirin huippupitoisuudet ja AUC-arvot olivat noin 26–40 % suuremmat synnytyksen jälkeisenä aikana (viikot 4–12) verrattuna aiemmin mitattuihin arvoihin ei-raskaana olevilla HIV-infektiopotilailla. Plasman pienin atatsanaviiripitoisuus synnytyksen jälkeisenä aikana oli noin 2 kertaa suurempi kuin mitä ei-raskaana olevilla HIV-infektiopotilailla on aiemmin mitattu.

bCmin on pitoisuus 24 tuntia annoksen jälkeen.

Pediatriset potilaat

Nuoremmilla lapsilla on suuntaus suurempaan puhdistumaan, kun se suhteutetaan painoon. Tuloksena havaitaan suurempi huippupitoisuuden ja pienimmän arvon suhde. Suositelluilla annoksilla on kuitenkin odotettavissa, että pediatristen potilaiden atatsanaviirialtistuksen geometriset keskiarvot (Cmin, Cmax ja AUC) ovat samankaltaiset kuin aikuisilla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Hiirille, rotille ja koirille annetuilla toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa atatsanaviiriin liittyvät löydökset rajoittuivat yleensä maksaan, ja niitä olivat yleensä seerumin bilirubiini- ja maksaentsyymiarvojen minimaalinen tai vähäinen kohoaminen sekä maksasolujen vakuolisaatio ja vain naarashiirillä esiintynyt maksasolunekroosi. Maksamuutoksia aiheuttavien annosten aikaansaama systeeminen atatsanaviirialtistus oli hiirillä (uroksilla), rotilla ja koirilla vähintään samansuuruinen kuin kerran vuorokaudessa annetun 400 mg:n annoksen aikaansaama altistus ihmisellä. Naarashiirille maksasolunekroosia aiheuttavan annoksen aikaansaama atatsanaviirialtistus oli 12-kertainen kerran vuorokaudessa annetun 400 mg:n annoksen aikaansaamaan altistukseen nähden ihmisillä. Hyvin vähäistä tai lievää seerumin kolesteroli- ja glukoosiarvojen nousua havaittiin rotilla mutta ei hiirillä eikä koirilla.

In vitro -tutkimuksissa ihmisen sydämen kloonatuissa kaliumkanavissa, hERG, toiminta estyi 15-prosenttisesti atatsanaviirin pitoisuudella (30 μM), joka oli 30-kertainen verrattuna vapaan lääkeaineen pitoisuuteen ihmisellä, kun plasman lääkeainepitoisuus on huipputasolla (Cmax). Vastaava atatsanaviiripitoisuus lisäsi aktiopotentiaalin kestoa (APD90) 13 % kaniinin Purkinjen säikeillä tehdyssä tutkimuksessa. EKG-muutoksia (sinusbradykardia, PR-ajan piteneminen, QT-ajan piteneminen ja QRS-kompleksin leveneminen) havaittiin vain koirilla tehdyssä alustavassa oraalisen hoidon toksisuutta selvittävässä 2 viikon tutkimuksessa. Myöhemmissä koirilla tehdyissä 2 viikon ja 9 kuukauden oraalisissa toksisuustutkimuksissa ei havaittu lääkkeeseen liittyviä EKG-muutoksia. Näiden nonkliinisten löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta. Valmisteen mahdollisia ihmiseen kohdistuvia sydänvaikutuksia ei voida sulkea pois (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Mahdollinen PR-ajan piteneminen on otettava huomioon yliannostustapauksissa (ks. kohta Yliannostus).

Rottien fertiliteettiä ja varhaista alkionkehitystä selvittelevässä tutkimuksessa atatsanaviiri muutti estrussykliä mutta ei vaikuttanut paritteluun eikä fertiliteettiin. Teratogeenisiä vaikutuksia ei havaittu rotilla eikä kaniineilla käytettäessä annoksia, jotka olivat toksisia emolle. Tiineillä kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa kuolleiden tai kuolevien naaraiden mahalaukussa ja suolistossa havaittiin makroskooppisia leesioita, kun emoille annetut annokset olivat 2- ja 4-kertaisia verrattuna suurimpiin alkionkehitystutkimuksessa käytettyihin annoksiin. Rottien pre- ja postnataalista kehitystä arvioitaessa atatsanaviirin havaittiin laskevan jälkeläisten painoa ohimenevästi käytettäessä emolle toksisia annoksia. Käytettäessä annoksia, jotka aiheuttivat toksisia vaikutuksia emolle, systeeminen atatsanaviirialtistus oli sama tai hieman korkeampi kuin 400 mg:n annoksia kerran vuorokaudessa saaneilla ihmisillä.

Atatsanaviirilla saatiin negatiivinen tulos Amesin käänteismutaatiotestissä, mutta se aiheutti kromosomipoikkeavuuksia in vitro sekä metabolisen aktivaation aikana että sen puuttuessa. Rotilla tehdyissä in vivo -tutkimuksissa atatsanaviiri ei aiheuttanut mikrotumia luuytimessä, DNA-vaurioita pohjukaissuolessa (comet-tutkimus) eikä S-vaiheen ulkopuolista DNA:n korjautumista (unscheduled DNA repair) maksassa, kun plasma- tai kudospitoisuudet olivat korkeampia kuin in vitro klastogeenisiksi todetut pitoisuudet.

Hiirillä ja rotilla tehdyissä atatsanaviirin pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa hyvänlaatuisten maksa-adenoomien lisääntymistä todettiin vain naarashiirillä. Hyvänlaatuisten maksa-adenoomien lisääntyminen naarashiirillä liittyi todennäköisesti maksasolunekroosina ilmeneviin sytotoksisiin maksamuutoksiin, eikä sillä katsota olevan merkitystä ihmisten hoidossa aiotuilla terapeuttisilla altistustasoilla. Viitteitä tuumorigeenisestä vaikutuksesta ei havaittu hiirillä eikä rotilla.

Atatsanaviiri lisäsi lehmän sarveiskalvon sameutta silmä-ärsytystutkimuksessa in vitro, mikä viittaa siihen, että se saattaa ärsyttää silmiä joutuessaan suoraan kosketuksiin silmien kanssa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö

laktoosimonohydraatti

krospovidoni (tyyppi A)

magnesiumstearaatti

Atazanavir Krka 300 mg kovat kapselit, kapselin kuori

Runko:

titaanidioksidi (E171)

gelatiini

Korkki:

titaanidioksidi (E171)

keltainen rautaoksidi (E172)

punainen rautaoksidi (E172)

musta rautaoksidi (E172)

gelatiini

muste:

shellakka

titaanidioksidi (E171)

kaliumhydroksidi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Ensimmäisen avaamisen jälkeinen kestoaika on 2 kuukautta, säilytettynä alle 25 ºC.

Säilytys

Säilytä alle 30 ºC.

Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ATAZANAVIR KRKA kapseli, kova
300 mg 30 kpl (434,64 €)

PF-selosteen tieto

Atazanavir Krka 300 mg kovat kapselit

HDPE-tablettipurkki, jossa on lapsiturvallinen, peukaloinnin paljastava ja kuivausainetta sisältävä PP-suljin: 30 kovaa kapselia ja 90 (3 X 30) kovaa kapselia, laatikossa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kova gelatiinikapseli, koko nro 00. Kapselin runko on valkoinen tai melkein valkoinen, kapselin korkki on tummanruskea. Kapselin korkissa on valkoisella painettu merkintä A300. Kapselin sisältö on kellertävänvalkoista tai keltavalkoista jauhetta.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ATAZANAVIR KRKA kapseli, kova
300 mg 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AE08

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

25.03.2019

Yhteystiedot

KRKA Finland Oy
Bertel Jungin aukio 5
02600 Espoo
Suomi

020-7545330
www.krka.biz
info.fi@krka.biz