Vertaa PF-selostetta

ALPROLIX injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

ALPROLIX 250 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 250 IU eftrenonakogi alfaa (eftrenonacogum alfa). Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra injektioliuosta sisältää noin 50 IU eftrenonakogi alfaa.

ALPROLIX 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 500 IU eftrenonakogi alfaa (eftrenonacogum alfa). Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra injektioliuosta sisältää noin 100 IU eftrenonakogi alfaa.

ALPROLIX 1000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 1000 IU eftrenonakogi alfaa (eftrenonacogum alfa). Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra injektioliuosta sisältää noin 200 IU eftrenonakogi alfaa.

ALPROLIX 2000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 2000 IU eftrenonakogi alfaa (eftrenonacogum alfa). Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra injektioliuosta sisältää noin 400 IU eftrenonakogi alfaa.

ALPROLIX 3000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 3000 IU eftrenonakogi alfaa (eftrenonacogum alfa). Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra injektioliuosta sisältää noin 600 IU eftrenonakogi alfaa.

Teho (IU, kansainvälinen yksikkö) on määritetty käyttämällä Euroopan farmakopean yksivaiheista hyytymistestiä valmistajan omaa standardia vasten, joka on Maailman terveysjärjestön (WHO) tekijän IX standardin mukainen. Alprolix-valmisteen spesifinen aktiivisuus on 55‑84 IU/mg proteiinia.

Eftrenonakogi alfa (rekombinantti hyytymistekijä IX Fc-fuusioproteiini (rFIXFc)) sisältää 867 aminohappoa. Se on korkean puhtausasteen valmiste, jota valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla ihmisalkion munuaisten (HEK) solulinjassa siten, että solunviljelyssä, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan eksogeenista, ihmisestä tai eläimestä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

0,3 mmol (6,4 mg) natriumia / injektiopullo.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Hemofilia B:tä (synnynnäinen hyytymistekijä IX:n puute) sairastavien potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy.

Alprolix-valmistetta voidaan käyttää kaikille ikäryhmille.

Ehto

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Hoito pitää toteuttaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Aiemmin hoitamattomat potilaat

Alprolix-valmisteen turvallisuutta ja tehoa aiemmin hoitamattomien potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Hoidon valvonta

Hyytymistekijä IX:n pitoisuudet suositellaan määrittämään hoidon aikana tarkoituksenmukaisin väliajoin, jotta annettava annos ja toistettujen injektioiden antotiheys voidaan määrittää. Potilaiden tekijä IX -vasteet saattavat vaihdella yksilöllisesti siten, että puoliintumisajat ja saanto ovat erilaisia eri potilailla. Potilaan painoon perustuvaa annosta on ehkä muutettava ali- tai ylipainoisilla potilailla. Korvaushoidon tarkka seuranta hyytymistekijämääritysten (plasman FIX-aktiivisuus) avulla on välttämätöntä erityisesti suurten leikkausten yhteydessä.

Käytettäessä in vitro tromboplastiiniaikaan (aPTT) perustuvaa yksivaiheista hyytymismääritystä tekijän IX aktiivisuuden määrittämiseksi potilaiden verikokeista, plasman tekijä IX:n aktiivisuuden tuloksiin saattavat vaikuttaa huomattavasti sekä aPTT-reagenssin tyyppi että määrityksessä käytettävä viitestandardi. Tällä on merkitystä etenkin vaihdettaessa laboratoriota ja/tai määrityksessä käytettävää reagenssia.

Yksivaiheisella hyytymismäärityksellä tehdyt mittaukset, joissa käytetään kaoliinipohjaista aPTT-reagenssia, johtavat todennäköisesti aktiivisuustason aliarviointiin.

Annostus

Korvaushoidon annos ja kesto riippuvat hyytymistekijä IX:n puutoksen vaikeusasteesta, verenvuodon laajuudesta ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Annettavien rekombinanttitekijä IX Fc-yksiköiden määrä ilmaistaan kansainvälisinä yksikköinä (International Units, IU), mikä perustuu FIX-valmisteita koskevaan voimassaolevaan WHO-standardiin. FIX-aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa normaaliin ihmisen plasmaan) tai IU-yksikköinä (plasman FIX-pitoisuuden kansainvälisen standardin mukaan).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) rekombinanttitekijä IX Fc -aktiivisuutta vastaa FIX-määrää yhdessä millilitrassa normaalia ihmisen plasmaa.

Tarvittaessa toteutettava hoito

Tarvittavan rekombinanttitekijä IX Fc -annoksen laskeminen perustuu empiiriseen havaintoon, että 1 kansainvälinen yksikkö (IU) FIX-valmistetta painokiloa kohden suurentaa plasman FIX-aktiivisuutta 1 %:lla normaalista aktiivisuudesta (IU/dl). Tarvittava annos lasketaan seuraavalla laskukaavalla:

Tarvittava yksikkömäärä = potilaan paino (kg) x haluttu tekijä IX:n pitoisuuden lisäys (%) (IU/dl) x {käänteisarvo havaitusta saannosta (IU/kg per IU/dl)}

Annettavalla annoksella ja antotiheydellä on aina pyrittävä yksilölliseen kliiniseen tehokkuuteen. Jos vuodon hallitsemiseen tarvitaan toistoannosta, Alprolix-valmisteen pidentynyt puoliintumisaika on otettava huomioon (ks. kohta Farmakokinetiikka). Huippuaktiivisuuden saavuttamiseen kuluvan ajan ei odoteta viivästyvän.

Jos potilaalla on jokin seuraavista verenvuototapahtumista, FIX-aktiivisuus ei saa laskea taulukossa mainitun pitoisuuden alapuolelle (% normaalista tai IU/dl) vastaavan hoitojakson aikana. Taulukkoa 1 voidaan käyttää annostusohjeena verenvuotojen ja kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä:

Taulukko 1: Alprolix-annostusohje verenvuototapausten hoitoa ja leikkauksia varten

Verenvuodon määrä / kirurgisen toimenpiteen tyyppi

Tarvittava FIX-pitoisuus (%) (IU/dl)

Antotiheys (tuntia) / hoidon kesto (vrk)

Verenvuoto

  

Alkava hemartroosi, lihasverenvuoto tai suun limakalvovuoto

20‑40

Injektio toistetaan 48 tunnin välein, kunnes kipuna ilmenevä vuotoepisodi on mennyt ohi tai paraneminen on tapahtunut.

Laajempi hemartroosi, lihasverenvuoto tai hematooma

30‑60

Injektio toistetaan 24‑48 tunnin välein, kunnes kipu lakkaa ja akuutti toimintakyvyn vajaus korjautuu.

Hengenvaaralliset verenvuodot

60‑100

Injektio toistetaan 8‑24 tunnin välein, kunnes vaara on ohi.

Leikkaus

  

Pieni leikkaus kuten hampaanpoisto

30‑60

Injektio toistetaan 24 tunnin kuluttua tarvittaessa, kunnes paraneminen on tapahtunut 1.

Suuri leikkaus

80‑100

(pre- ja postoperatiivisesti)

Injektio toistetaan 8‑24 tunnin välein tarpeen mukaan, kunnes haava on parantunut riittävästi. Hoitoa jatketaan sen jälkeen vielä vähintään 7 vuorokauden ajan, jotta tekijä IX-aktiivisuus pysyy 30‑60 %:n (IU/dl) tasolla.

1 Joillakin potilailla ja joissakin tilanteissa annosväliä voidaan pidentää korkeintaan 48 tuntiin (ks. farmakokineettiset tiedot kohdasta Farmakokinetiikka).

Estohoito eli profylaksi

Pitkäkestoisessa vuotojen estohoidossa suositeltavat aloitusohjelmat ovat joko:

  • 50 IU/kg kerran viikossa, säädä annosta yksilöllisen vasteen perusteella, tai
  • 100 IU/kg joka 10. päivä, säädä antoväliä yksilöllisen vasteen perusteella. Joillekin potilaille, joilla vuodot ovat hyvin hallinnassa heidän saadessaan hoitoa joka 10. päivä, voidaan mahdollisesti antaa hoitoa joka 14. päivä tai pitemmin väliajoin.

Suurin suositeltu estohoitoannos on 100 IU/kg.

Iäkkäät potilaat

Valmisteen käytöstä ≥ 65-vuotiaille on vain vähän kokemusta.

Pediatriset potilaat

Alle 12‑vuotiaille lapsille tiheämmät antovälit tai suuremmat annokset voivat olla tarpeen ja suositeltu aloitusannos on 50‑60 IU/kg joka 7. päivä. 12 vuotta täyttäneille nuorille annossuositukset ovat samat kuin aikuisille. Ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Suurin suositeltu estohoitoannos on 100 IU/kg.

Antotapa

Laskimoon.

Jos potilas itse tai häntä hoitava omainen antaa valmisteen, heille on annettava asianmukainen opastus.

Alprolix injisoidaan laskimoon usean minuutin aikana. Antonopeus on määritettävä potilaan sietämän kiputason mukaan ja se saa olla enintään 10 ml/min.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (rekombinantti hyytymistekijä IX ja/tai Fc-domeeni) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä yliherkkyysreaktioita on raportoitu Alprolix-valmistetta käytettäessä. Potilaita on neuvottava lopettamaan lääkevalmisteen käyttö välittömästi ja ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos yliherkkyysoireita ilmaantuu.

Potilaille on kerrottava varhaisista yliherkkyysreaktioiden oireista, joita ovat esim. paukamat, yleistynyt nokkosihottuma, puristuksen tunne rinnassa, hengityksen vinkuminen, verenpaineen lasku ja anafylaksia.

Anafylaktisen sokin saanutta potilasta on hoidettava yleisten sokinhoito-ohjeiden mukaisesti.

Vasta-aineet eli inhibiittorit

Toistuvien ihmisen hyytymistekijä IX-valmisteilla tehtyjen hoitojen jälkeen on seurattava, kehittyykö potilaille neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita), ja mahdollisten vasta-aineiden pitoisuus Bethesda-yksikköinä (BU) on määritettävä soveltuvan biologisen testin avulla.

Kirjallisuudessa on raportteja, joissa osoitetaan korrelaatio tekijä IX:n vasta-aineiden ja allergisten reaktioiden esiintymisen välillä. Siksi potilailta, jotka saavat allergisia reaktioita, pitäisi tutkia inhibiittorin esiintyminen. On huomattava, että potilailla, joilla esiintyy tekijä IX:n inhibiittoreita, voi olla myöhemmin lisääntynyt tekijä IX:n aiheuttaman anafylaksian vaara.

Tekijä IX-valmisteiden aiheuttamien allergisten reaktioiden vaaran vuoksi tekijä IX:n aloitusannokset pitäisi antaa hoitavan lääkärin arvioista riippuen lääketieteellisen valvonnan alaisena paikassa, missä allergisia reaktioita voidaan hoitaa lääketieteellisesti asianmukaisesti.

Tromboembolia

Tekijä IX-valmisteiden käyttöön liittyvien tromboembolisten komplikaatioiden mahdollisen riskin takia olisi aloitettava tromboottisen ja konsumptiokoagulopatian ensioireiden kliininen valvonta ja asianmukainen biologinen testaus, kun tätä tuotetta annetaan potilaille, joilla on jokin maksasairaus, leikkauksen jälkeen, vastasyntyneille/imeväisille tai potilaille, joilla on tromboosin tai disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation (DIC) riski. Näissä tapauksissa on punnittava Alprolix-hoidon mahdolliset edut ja edellä esitettyjen komplikaatioiden riskit.

Kardiovaskulaariset tapahtumat

Potilailla, joilla on ennestään kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, korvaushoito hyytymistekijä IX:lla voi suurentaa kardiovaskulaarista riskiä.

Katetreihin liittyvät komplikaatiot

Jos toimenpide edellyttää keskuslaskimokatetria, on huomioitava keskuslaskimokatetriin liittyvät komplikaatiot, mukaan lukien paikalliset infektiot, bakteremia ja katetrointikohdan tromboosi.

Eränumeron merkitseminen muistiin

On erittäin suositeltavaa, että aina kun Alprolix-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan ylös, jotta säilytetään yhteys potilaan ja lääkevalmisteen tuote-erän välillä.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

Apuaineeseen liittyvät huomioitavat seikat

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia Alprolix-valmisteen ja muiden lääkevalmisteiden välillä ei ole raportoitu. Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Raskaus ja imetys

Raskaus ja imetys

Alprolix-valmisteella ei ole tehty lisääntymistä koskevia eläinkokeita. Hiirillä on tehty koe, jossa tutkittiin valmisteen siirtymistä istukan läpi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koska hemofilia B on naisilla harvinainen, raskauden ja imetyksen aikaisesta tekijä IX-hoidosta ei ole kokemuksia. Tämän vuoksi tekijä IX-valmistetta saa käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, jos se on selvästi välttämätöntä.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyyttä koskevia tietoja ei ole saatavilla. Eläimille tehtyjä hedelmällisyystutkimuksia ei ole suoritettu Alprolix-valmisteella.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alprolix-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Harvinaisissa tapauksissa on havaittu yliherkkyyttä tai allergisia reaktioita (näitä saattavat olla mm. angioedeema, infuusiokohdan polte ja kirvely, vilunväristykset, punoitus, yleistynyt nokkosihottuma, päänsärky, paukamat, alhainen verenpaine, letargia, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, puristuksen tunne rinnassa, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen), jotka voivat joissakin tapauksissa kehittyä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokki). Joissakin tapauksissa nämä oireet ovat pahentuneet vaikeaksi anafylaksiaksi ja ne ovat ilmenneet lähes samanaikaisesti tekijä IX:n inhibiittorien muodostumisen kanssa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Siedätyshoidon jälkeen on raportoitu nefroottista oireyhtymää hemofilia B-potilailla, joilla on tekijä IX:n inhibiittoreita ja joilla on ollut allergisia reaktioita.

Hemofilia B-potilailla saattaa kehittyä neutraloivia tekijä IX:n vasta-aineita (inhibiittoreita). Jos näitä vasta-aineita muodostuu, potilaan kliininen hoitovaste on riittämätön. Tällaisissa tapauksissa suositellaan yhteydenottoa hemofiliaan erikoistuneeseen hoitoyksikköön.

Tekijä IX-valmisteiden käyttöön liittyy mahdollinen tromboembolisten komplikaatioiden riski, joka on tavallista suurempi matalan puhtausasteen valmisteita käytettäessä. Matalan puhtausasteen tekijä IX-valmisteiden käyttöön on liittynyt sydäninfarktia, disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota, laskimotromboosia ja keuhkoemboliaa. Korkean puhtausasteen tekijä IX-valmisteiden käyttöön on harvoin liittynyt tromboembolisia komplikaatioita.

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukossa esitettyjen esiintymistiheyksien määrittämiseksi tutkittiin faasin III kliinisissä tutkimuksissa ja yhdessä jatkotutkimuksessa yhteensä 153 potilasta, joilla oli vaikea hemofilia B. Haittatapahtumia seurattiin yhteensä 561 potilasvuoden ajan. Altistuspäivien yhteismäärä oli 26 106 mediaanin ollessa 165 (vaihteluväli 1‑528) altistuspäivää tutkimushenkilöä kohti.

Alla oleva taulukko 2 on laadittu MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti.

Esiintymistiheydet on arvioitu seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Alprolix-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset

MedDRA-järjestelmän elinluokka

Haittavaikutukset

Esiintymistiheys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Alentunut ruokahalu

Melko harvinainen

Hermosto

Päänsärky

Huimaus

Makuhäiriöt

Yleinen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Sydän

Palpitaatio

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hypotensio

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Suun parestesia

Pahanhajuinen hengitys

Yleinen

Melko harvinainen

Munuaiset ja virtsatiet

Obstruktiivinen uropatia

Hematuria

Munuaiskoliikki

Yleinen

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Väsymys

Infuusiokohdan kipu

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Markkinoille tulon jälkeiset havainnot

Markkinoille tulon jälkeen on havaittu inhibiittoreiden kehittymistä tekijä IX:lle ja yliherkkyysreaktioita (mukaan lukien anafylaksi).

Pediatriset potilaat

Haittavaikutusten yleisyyden, tyypin ja vaikeusasteen odotetaan olevan lapsilla samanlaiset kuin aikuisilla. Turvallisuustietokannan laajuus ja ikäluonnehdinta lapsilla, ks. kohta Farmakodynamiikka

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta

Suomi/Finland
[Finnish]
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

[Swedish]
webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Suurempien kuin suositeltujen Alprolix-annosten vaikutuksia ei ole luonnehdittu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antihemorraginen veren hyytymistekijä IX, ATC-koodi: B02BD04

Vaikutusmekanismi

Tekijä IX on yksiketjuinen glykoproteiini, jonka molekyylipaino on noin 68 000 daltonia. Se on K‑vitamiinista riippuva hyytymistekijä. Tekijä IX:n aktivoi sisäisellä hyytymistiellä tekijä XIa ja ulkoisella hyytymistiellä tekijä VII/kudostekijäkompleksi. Aktivoitunut tekijä IX yhdessä aktivoituneen tekijä VIII:n kanssa aktivoi tekijä X:n. Aktivoitunut tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiini muuttaa tämän jälkeen fibrinogeenin fibriiniksi, jolloin hyytymä muodostuu. Hemofilia B on sukupuolisidonnainen perinnöllinen veren hyytymissairaus, joka johtuu tekijä IX:n pienentyneistä pitoisuuksista ja johtaa verenvuotoihin nivelissä, lihaksissa tai sisäelimissä joko spontaanisti tai tapaturman tai leikkausvamman seurauksena. Korvaushoidon ansiosta tekijä IX:n pitoisuus suurenee, jolloin hyytymistekijän puutos ja vuototaipumus hetkellisesti korjaantuvat.

Alprolix (eftrenonakogi alfa) on pitkävaikutteinen, täysin rekombinantti fuusioproteiini, johon sisältyy ihmisen hyytymistekijä IX. Tämä on kovalenttisesti kiinnittynyt ihmisen immunoglobuliini G1:n Fc-domeeniin ja se on valmistettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Ihmisen immunoglobuliini G1:n Fc-osa sitoutuu vastasyntyneen Fc-reseptoriin. Tämä reseptori ilmentyy koko elämän ajan osana luonnollisesti esiintyvää reittiä, joka suojaa immunoglobuliineja lysosomaaliselta hajoamiselta kuljettamalla näitä proteiineja takaisin verenkiertoon, mikä johtaa niiden pitempään puoliintumisaikaan plasmassa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Alprolix-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa on arvioitu kahdessa monikansallisessa avoimessa avaintutkimuksessa: aikuisilla ja nuorilla potilailla tehty faasin 3 tutkimus, jota tässä kutsutaan nimellä tutkimus I, ja pediatrisilla potilailla tehty faasin 3 tutkimus, jota tässä kutsutaan nimellä tutkimus II (ks. Pediatriset potilaat).

Tutkimuksessa I verrattiin molempien estohoito-ohjelmien (kiinteästi viikon välein annoksella 50 IU/kg ja yksilöllisin välein annoksella 100 IU/kg toteutettava, 10 päivän välein alkava hoito) tehoa tarvittaessa toteutettavan hoidon tehoon. Tutkimukseen otettiin yhteensä 123 aiemmin hoitoa saanutta miespotilasta (12‑71-vuotiaita), joilla oli vaikea hemofilia B (≤ 2 % endogeeninen FIX:n aktiivisuus). Kaikki potilaat saivat Alprolix-hoitoa ja heidän tilannettaan seurattiin enintään viikolle 77 asti.

Tutkimuksen I loppuun asti suorittaneista 123 potilaasta 93 potilasta kirjautui tutkimukseen III (jatkotutkimus), jolloin kokonaisseuranta-ajan mediaani oli 6,5 vuotta.

Kiinteästi viikon välein ja yksilöllisin välein annettu estohoito:

Mediaani viikottainen annos kiinteästi viikon välein annetun estohoidon haarassa oleville potilaille oli 45,17 IU/kg (neljännespisteiden välinen alue 38,1‑53,7) tutkimuksessa I. Vastaavat vuositasolla lasketut mediaanivuotomäärät tutkimushenkilöillä, joilla teho oli arvioitavissa, olivat seuraavat: 2,95 (neljännespisteiden välinen alue: 1,01‑4,35) ja ne pysyivät samankaltaisina koko tutkimuksen III ajan (1,85 (neljännespisteiden välinen alue: 0,76-4,0)). Tutkittavilla esiintyneiden nivelten verenvuototapahtumien mediaani oli 0,38 (neljännespisteiden välinen alue: 0,00-1,43) tutkimuksessa III.

Yksilöllisin välein annetun estohoidon haaran potilailla mediaani annosteluväli oli 12,53 päivää (neljännespisteiden välinen alue 10,4‑13,4) tutkimuksessa I. Vastaavat vuositasolla lasketut mediaanivuotomäärät olivat 1,38 (neljännespisteiden välinen alue: 0,00-3,43) ja ne pysyivät samankaltaisina koko tutkimuksen III ajan (1,85 (neljännespisteiden välinen alue: 0,76-4,0)).

Annosteluvälit ja hyytymistekijöiden kulutus pysyivät tutkimuksessa III (jatkotutkimus) samankaltaisina verrattuna tutkimukseen I molemmissa estohoidoissa.

Vuotoa ei ilmennyt lainkaan yksilöllistä estohoitoa saaneista tutkimushenkilöistä 42 %:lla ja viikoittaista estohoitoa saaneista 23,0 %:lla. Yksilöllisen annosteluvälin estohoitohaarassa potilaita, joilla oli ≥ 1 kohdenivel lähtötilanteessa, oli pienempi osuus kuin kerran viikossa annetun estohoidon haarassa (27,6 % edellisessä ja 57,1 % jälkimmäisessä ryhmässä).

On huomioitava, että vuositasolla lasketut mediaanivuotomäärät eivät ole vertailukelpoisia eri hyytymistekijäkonsentraattien välillä eivätkä eri kliinisten tutkimusten välillä.

Verenvuodon hoito: Tutkimuksen I aikana havaituista 636 vuototapahtumasta 90,4 % saatiin hallintaan yhdellä injektiolla ja yhteensä 97,3 % enintään kahdella injektiolla. Yhden vuototapahtuman hoidossa käytetty mediaani keskimääräinen annos injektiota kohti oli 46,07 (neljännespisteiden välinen alue 32,86‑57,03) IU/kg. Yhden vuototapahtuman hoidossa käytetty kokonaismediaaniannos oli 51,47 IU/kg (neljännespisteiden välinen alue 35,21‑61,73) kerran viikossa annetun estohoidon haarassa, 49,62 IU/kg (neljännespisteiden välinen alue:35,71‑94,82) yksilöllisin välein annetun estohoidon haarassa ja 46,58 IU/kg (neljännespisteiden välinen alue: 33,33‑59,41) tarvittaessa annetun hoidon haarassa.

Perioperatiivinen hoito (leikkaukseen liittyvä estohoito):

Tutkimuksessa I ja tutkimuksessa III suoritettiin ja arvioitiin yhteensä 35 suurta leikkausta 22 tutkimushenkilöllä (21 aikuista ja nuorta, 1 pediatrinen potilas, joka oli < 12‑vuotias). 35 suuresta leikkauksesta 28 leikkauksessa (80,0 %) tarvittiin yksi preoperatiivinen annos hemostaasin ylläpitämiseksi leikkauksen aikana. Leikkauksenaikaisen hemostaasin ylläpitämiseksi annettu mediaani keskimääräinen annos injektiota kohti oli 94,7 IU/kg (vaihteluväli 49‑152 IU/kg). Leikkauspäivänä annettu kokonaisannos vaihteli välillä 49‑341 IU/kg ja kokonaisannos 14 päivän perioperatiivisella jaksolla vaihteli välillä 60‑1 947 IU/kg.

Hemostaattinen vaste arvioitiin erinomaiseksi tai hyväksi 100 %:ssa suurista leikkauksista.

Pediatriset potilaat

Tutkimukseen II otettiin yhteensä 30 aiemmin hoitoa saanutta miespuolista pediatrista potilasta, joilla oli vaikea hemofilia B (≤ 2 % endogeeninen FIX:n aktiivisuus). Potilaat olivat alle 12‑vuotiaita (15 henkilöä oli < 6‑vuotiaita ja 15 henkilöä oli 6 - < 12‑vuotiaita). Kaikki potilaat saivat Alprolix-hoitoa ja heidän tilannettaan seurattiin enintään viikolle 52 asti.

Kaikki 30 potilasta saivat Alprolix-hoitoa estohoito-ohjelmassa, joka aloitettiin antamalla 50‑60 IU/kg kerran viikossa. Annosta muutettiin enintään annokseen 100 IU/kg ja valmistetta annettiin vähintään kerran viikossa ja enintään kahdesti viikossa. Tutkimuksen II loppuun asti suorittaneista yhteensä 30:sta potilaasta 27 potilasta kirjautui tutkimukseen III (jatkotutkimus). Tutkimuksiin II+III osallistumisen mediaaniaika oli 2,88 vuotta ja altistumispäivien mediaani oli 166.

Yksilöllinen estohoito:

Mediaani keskimääräinen viikoittainen Alprolix-annos oli 59,40 IU/kg (neljännespisteiden välinen alue, 52,95 - 64,78 IU/kg) < 6-vuotiailla potilailla ja 57,78 IU/kg (neljännespisteiden välinen alue, 51,67‑65,01 IU/kg) 6 - <12‑vuotiailla potilailla. Mediaani annosteluväli oli kaiken kaikkiaan 6,99 päivää (neljännespisteiden välinen alue, 6,94‑7,03) eikä mediaanissa annosteluvälissä ollut eroja ikäkohorttien välillä. Lukuun ottamatta yhtä potilasta, jonka viimeinen lääkärin määräämä annos oli 100 IU/kg viiden päivän välein, muiden 29 potilaan viimeiset määrätyt annokset olivat enintään 70 IU/kg kerran viikossa. 33 %:lla pediatrisista potilaista ei ilmennyt lainkaan vuotoja. Annosteluvälit ja hyytymistekijöiden kulutus pysyivät samankaltaisina tutkimuksessa III (jatkotutkimus) verrattuna tutkimukseen II.

Vuositasolla laskettu mediaanivuotomäärä < 12-vuotiailla potilailla, joilla teho oli arvioitavissa, oli 1,97 (neljännespisteiden välinen alue 0,00‑3,13) tutkimuksessa II ja se pysyi samankaltaisena koko tutkimuksen III (jatkotutkimus) ajan.

Verenvuotoepisodien hoito: Tutkimuksen II aikana havaituista 60 vuototapahtumasta 75 % saatiin hallintaan yhdellä injektiolla ja yhteensä 91,7 % saatiin hallintaan enintään kahdella injektiolla. Verenvuototapahtuman hoitamiseksi annettu mediaani annos injektiota kohti oli 63,51 IU/kg (neljännespisteiden välinen ero 48,92‑99,44). Verenvuototapahtuman hoitamiseksi annettu mediaani kokonaisannos oli 68,22 IU/kg (neljännespisteiden välinen ero 50,89‑126,19).

Farmakokinetiikka

Kaikki Alprolix-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset suoritettiin aiemmin hoitoa saaneilla potilailla, joilla oli vaikea hemofilia B. Tässä kohdassa esitettävät tiedot on saatu yksivaiheisen hyytymismäärityksen avulla käyttäen piioksidipohjaista aPTT-reagenssia, joka on kalibroitu tekijä IX: n plasmastandardeilla.

Farmakokineettisiä ominaisuuksia arvioitiin Alprolix-valmistetta (rFIXFc) saavilla 22 tutkimushenkilöllä (≥ 19‑vuotiaat). Vähintään 120 tuntia (5 päivää) kestäneen lääkkeettömän jakson jälkeen tutkimushenkilöille annettiin yksi 50 IU/kg Alprolix-annos. Farmakokineettiset näytteet kerättiin ennen annosta ja 11 eri ajankohtana enintään 240 tunnin (10 päivän) kuluttua annoksen jälkeen. Ei-kompartmentaalisesta analyysista saadut, 50 IU/kg:n Alprolix-annoksen jälkeiset farmakokineettiset muuttujat esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3: Alprolix-valmisteen (50 IU/kg:n annos) farmakokineettiset muuttujat

Farmakokineettiset muuttujat1

ALPROLIX

(95 %:n CI)

N=22

Inkrementaalinen saanto (IU/dl per IU/kg)

0,92 (0,77‑1,10)

AUC/annos

(IU*h/dl per IU/kg)

31,58 (28,46‑35,05)

Cmax (IU/dl)

46,10 (38,56‑55,11)

CL (ml/h/kg)

3,17 (2,85‑3,51)

t½ (h)

77,60 (70,05‑85,95)

t½α (h)2

5,03 (3,20‑7,89)

t½β (h)2

82,12 (71,39‑94,46)

MRT (h)

95,82 (88,44‑106,21)

Vss (ml/kg)

303,4 (275,1‑334,6)

Aika 1 %:iin (päivää)2

11,22

(10,20‑12,35)

1 Farmakokineettiset parametrit esitetään geometrisena keskiarvona (95 %:n CI)

2 Nämä farmakokineettiset paramatrit on saatu kompartmentaalisesta analyysista

Lyhenteet: CI = luottamusväli; Cmax= maksimiaktiivisuus; AUC = FIX:n aktiivisuuden aikakäyrän alle jäävä alue; t½= terminaalinen puoliintumisaika; t½α = jakautumisen puoliintumisaika; t½β = eliminaation puoliintumisaika, CL = puhdistuma; Vss = jakaantumistilavuus vakaan tason vaiheessa; MRT = keskimääräinen elimistössä oloaika.

Alprolix-valmisteen eliminaation puoliintumisaikaan (82 tuntia) vaikuttaa Fc-osa, jonka eläinmalleissa osoitettiin välittyvän neonataalisten Fc-reseptorin toistuvien reittien kautta.

Populaatiofarmakokineettinen malli kehitettiin perustuen FIX:n aktiivisuuden tietoihin, jotka saatiin kolmessa kliinisessä tutkimuksessa yhteensä 161 eri-ikäiseltä (2‑76‑vuotiaita) tutkimushenkilöltä, joiden paino oli 12,5‑186,7 kg (12 henkilöä faasin 1/2a tutkimuksessa, 123 henkilöä tutkimuksessa I ja 26 henkilöä tutkimuksessa II). Tyypillisellä 70 kg painavalla aikuisella Alprolix-valmisteen puhdistuman estimaatti on 2,30 dl/h ja Alprolix-valmisteen vakaan tilan jakautumistilavuus vastaavasti 194,8 dl. Tutkimuksissa havaittu keskimääräinen (SD) vaikutusaikaprofiili Alprolix-valmisteen kerta-annoksen jälkeen vaikeaa hemofilia B:tä sairastavilla potilailla on esitetty alla (ks. taulukko 4).

Taulukko 4: Havaittu keskimääräinen (SD) FIX:n aktiivisuus [IU/dl] yhden Alprolix-1kerta-annoksen jälkeen ≥ 12‑vuotiailla potilailla

Annos (IU/kg)

10 min

1 h

3 h

6 h

24 h

48 h

96 h

144 h

168 h

192 h

240 h

288 h

50

52,9 (30,6)

34,5

(7,3)

28,7

(6,7)

25,1

(5,1)

15,1

(3,9)

9,7

(3,0)

5,0

(1,6)

3,4

(1,1)

3,2

(1,9)

2,6

(1,0)

2,1

(0,9)

NA

100

112

(24)

NA

77,1

(12,8)

NA

36,7

(8,0)

21,8

(4,8)

10,1

(2,6)

NA

4,81

(1,67)

NA

2,86

(0,98)

2,30

(0,94)

1 Ks. kohta Annostus ja antotapa; NA: ei käytettävissä

Pediatriset potilaat

Alprolix-valmisteen farmakokineettiset muuttujat määritettiin nuorilla tutkimuksessa I (farmakokineettisiä näytteitä otettiin ennen annoksen antamista, minkä jälkeen arvioita tehtiin useina ajankohtina kunnes annoksen antamisesta oli kulunut 336 tuntia (14 päivää)) ja lapsilla tutkimuksessa II (farmakokineettisiä näytteitä otettiin ennen annoksen antamista, minkä jälkeen arvioita tehtiin 7 ajankohtana kunnes annoksen antamisesta oli kulunut 168 tuntia (7 päivää)). Taulukossa 5 esitetään 35:n alle 18-vuotiaan tutkimushenkilön pediatrisesta datasta lasketut farmakokineettiset muuttujat.

Taulukko 5: Alprolix-valmisteen (rFIXFc) farmakokineettisten muuttujien vertailu ikäluokittain

Farmakokineettiset parametrit1

Tutkimus II

Tutkimus I

<6‑vuotiaat

(2, 4)

6-<12‑vuotiaat

(6, 10)

12-<18‑vuotiaat

(12, 17)

N = 11

N = 13

N = 11

IR

(IU/dl per IU/kg)

0,5989 (0,5152; 0,6752)

0,7170 (0,6115; 0,8407)

0,8470 (0,6767; 1,0600)

AUC/annos

(IU*h/dl per IU/kg)

22,71 (20,32; 25,38)

28,53 (24,47; 33,27)

29,50 (25,13; 34,63)

t½ (h)

66,49 (55,86; 79,14)

70,34 (60,95; 81,17)

82,22 (72,30; 93,50)

MRT (h)

83,65 (71,76; 97,51)

82,46 (72,65; 93,60)

93,46 (81,77; 106,81)

CL (ml/h/kg)

4,365 (3,901; 4,885)

3,505 (3,006; 4,087)

3,390 (2,888; 3,979)

Vss (ml/kg)

365,1 (316,2; 421,6)

289,0 (236,7; 352,9)

316,8 (267,4; 375,5)

1 Ei-kompartmentaalisesta analyysista saadut farmakokineettiset parametrit esitetään geometrisena keskiarvona (95 %:n CI)

Lyhenteet: CI = luottamusväli; IR= inkrementaalinen saanto, AUC = FIX:n aktiivisuuden aikakäyrän alle jäävä alue; t½ = terminaalinen puoliintumisaika; MRT = keskimääräinen elimistössä oloaika; CL = puhdistuma; Vss = jakaantumistilavuus vakaan tason vaiheessa

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kaneilla tehtyä trombogeenisyystestiä (Wesslerin staasimalli) sekä rotilla ja apinoilla tehtyjen toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien tutkimusten (joihin sisältyi myös paikallisen toksisuuden, urosten lisääntymiselinten ja elektrokardiografisten parametrien arviointi) tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta, lisääntymistoksisuutta tai alkion-/sikiönkehitystä koskevia tutkimuksia ei ole tehty. Hiirillä tehdyssä kokeessa, jossa tutkittiin valmisteen siirtymistä istukan läpi, Alprolix-valmisteen on osoitettu läpäisevän istukan pieninä määrinä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kuiva-aine

Sakkaroosi

L‑histidiini

Mannitoli

Polysorbaatti 20

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Suolahappo (pH:n säätämiseen)

Liuotin

Natriumkloridi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Vain mukana toimitettua infuusiovälineistöä saa käyttää, koska hyytymistekijä IX:n tarttuminen joidenkin injektiovälineiden sisäpintoihin voi aiheuttaa hoidon epäonnistumisen.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

4 vuotta

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (enintään 30 °C:ssa) yhtäjaksoisesti enintään 6 kuukautta. Päivämäärä, jolloin valmiste otetaan pois jääkaapista, on syytä merkitä pakkauksen päälle. Valmistetta ei saa siirtää enää takaisin jääkaappiin huoneenlämmössä säilyttämisen jälkeen. Valmistetta ei saa käyttää injektiopullon päälle painetun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen tai 6 kuukauden kuluttua siitä, kun pakkaus on otettu jääkaapista, riippuen siitä, kumpi päivä on aikaisempi.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 6 tuntia, kun valmistetta säilytetään huoneenlämmössä (enintään 30 °C:ssa). Jos valmistetta ei käytetä 6 tunnin kuluessa, se on hävitettävä. Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti käyttökuntoon saattamisen jälkeen. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikainen varastointi ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjään vastuulla. Suojaa valmiste suoralta auringonvalolta.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C ‑ 8°C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ALPROLIX injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 IU 1 kpl (50 IU/ml) (311,31 €)
500 IU 1 kpl (100 IU/ml) (602,97 €)
1000 IU 1 kpl (200 IU/ml) (1165,62 €)
2000 IU 1 kpl (400 IU/ml) (2290,92 €)
3000 IU 1 kpl (600 IU/ml) (3416,22 €)

PF-selosteen tieto

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) sekä erityiset välineet lääkkeen käyttöä, antoa varten

Jokainen pakkaus sisältää:

  • kuiva-ainetta lasisessa (tyyppi 1) injektiopullossa, jossa on klorobutyylikumitulppa
  • 5 ml liuotinta lasisessa (tyyppi 1) esitäytetyssä ruiskussa, jossa on bromobutyylikumista valmistettu mäntätulppa
  • männän varsi
  • steriili injektiopullon adapteri käyttökuntoon saattamista varten
  • steriili infuusiovälineistö
  • alkoholipyyhe/-pyyhkeitä
  • laastari/laastareita
  • sideharsotaitos /-taitoksia.

Pakkauskoko 1.

Valmisteen kuvaus:

Kuiva-aine: kylmäkuivattu, valkoinen tai luonnonvalkoinen jauhe tai kakku.

Liuotin: liuos on kirkasta tai väritöntä.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kussakin injektiopullossa oleva injektiokuiva-aine liuosta varten valmistetaan käyttövalmiiksi lisäämällä siihen pakkauksessa olevan esitäytetyn ruiskun sisältämä liuotin (natriumkloridiliuos) käyttäen tähän tarkoitettua injektiopullon steriiliä adapteria.

Injektiopulloa on pyöriteltävä varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut.

Lisätietoja käyttökuntoon saattamisesta ja antamisesta voit katsoa pakkausselosteesta.

Käyttökuntoon saatetun liuoksen on oltava kirkasta tai hiukan opaalinhohtoista sekä väritöntä. Käyttökuntoon saatetut lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti ennen antoa mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten varalta. Älä käytä liuosta, jos se on sameaa tai sisältää sakkaa.

Tämä valmiste on vain kertakäyttöön.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ALPROLIX injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 IU 1 kpl
500 IU 1 kpl
1000 IU 1 kpl
2000 IU 1 kpl
3000 IU 1 kpl

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Krooniset hyytymishäiriöt (126).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

B02BD04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

21.02.2019

Yhteystiedot

OY SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM AB
Äyritie 18
01510 Vantaa

0201 558 840
www.sobi.fi
mail.fi@sobi.com