Vertaa PF-selostetta

EUVASCOR kapseli, kova 10/5 mg, 10/10 mg, 20/5 mg, 20/10 mg, 40/5 mg, 40/10 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Euvascor 10 mg/5 mg kovat kapselit: Yksi kova kapseli sisältää 10,82 mg atorvastatiinikalsiumtrihydraattia, mikä vastaa 10 mg:aa atorvastatiinia, ja 5 mg perindopriiliarginiinia, mikä vastaa 3,395 mg:aa perindopriilia.
Euvascor 20 mg/5 mg kovat kapselit: Yksi kova kapseli sisältää 21,64 mg atorvastatiinikalsiumtrihydraattia, mikä vastaa 20 mg:aa atorvastatiinia, ja 5 mg perindopriiliarginiinia, mikä vastaa 3,395 mg:aa perindopriilia.
Euvascor 40 mg/5 mg kovat kapselit: Yksi kova kapseli sisältää 43,28 mg atorvastatiinikalsiumtrihydraattia, mikä vastaa 40 mg:aa atorvastatiinia, ja 5 mg perindopriiliarginiinia, mikä vastaa 3,395 mg:aa perindopriilia.
Euvascor 10 mg/10 mg kovat kapselit: Yksi kova kapseli sisältää 10,82 mg atorvastatiinikalsiumtrihydraattia, mikä vastaa 10 mg:aa atorvastatiinia, ja 10 mg perindopriiliarginiinia, mikä vastaa 6,79 mg:aa perindopriilia.
Euvascor 20 mg/10 mg kovat kapselit: Yksi kova kapseli sisältää 21,64 mg atorvastatiinikalsiumtrihydraattia, mikä vastaa 20 mg:aa atorvastatiinia, ja 10 mg perindopriiliarginiinia, mikä vastaa 6,79 mg:aa perindopriilia.
Euvascor 40 mg/10 mg kovat kapselit: Yksi kova kapseli sisältää 43,28 mg atorvastatiinikalsiumtrihydraattia, mikä vastaa 40 mg:aa atorvastatiinia, ja 10 mg perindopriiliarginiinia, mikä vastaa 6,79 mg:aa perindopriilia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: sakkaroosi (Euvascor 10/5 mg: 33,9 mg, Euvascor 20/5 mg: 46,8 mg, Euvascor 40/5 mg: 72,6 mg, Euvascor 10/10 mg: 54,9 mg, Euvascor 20/10 mg: 67,8 mg, Euvascor 40/10 mg: 93,6 mg).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kapseli, kova.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Euvascor on tarkoitettu aikuisille korvaamaan aiempi hoito osana sydän- ja verisuonitautien riskien hallintaa (ks. kohta Farmakodynamiikka) silloin, kun sairaus on riittävässä hoitotasapainossa samanaikaisesti erillisinä valmisteina annettavilla atorvastatiinilla ja perindopriililla samoin annoksin kuin yhdistelmävalmisteessa on käytetty.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset
Tavanomainen annos on yksi kapseli kerran vuorokaudessa.

Vakioannoksinen yhdistelmävalmiste ei sovellu hoidon aloitukseen.
Jos annosta on tarpeen muuttaa, annostitraus on tehtävä kummallekin vaikuttavalle aineelle erikseen.
Potilaan pitää jatkaa tavanomaista kolesterolia alentavaa ruokavaliota Euvascor-hoidon ajan.

Muu samanaikainen lääkehoito
Samanaikaisesti tipranaviiria, ritonaviiria, telapreviiria tai siklosporiinia saavien potilaiden Euvascor-valmisteen sisältämä atorvastatiiniannos ei saisi olla yli 10 mg/vrk (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Samanaikaisesti bosepreviiriä, elbasviiriä tai gratsopreviiriä sisältäviä C-hepatiitin hoitoon käytettäviä viruslääkkeitä saavien potilaiden Euvascor-valmisteen sisältämä atorvastatiiniannos ei saisi olla yli 10/20 mg/vrk (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Munuaisten vajaatoiminta
Euvascor-valmistetta voidaan antaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on ≥ 60 ml/min. Euvascor ei sovellu potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 60 ml/min. Näille potilaille suositellaan yksilöllistä annostitrausta kummallakin vaikuttavalla aineella erikseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät potilaat
Euvascor-valmistetta voi käyttää iäkkäiden potilaiden hoitoon potilaan munuaistoiminnan mukaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Euvascor-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Euvascor-valmiste on vasta-aiheista potilaille, joilla on aktiivinen maksasairaus (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Euvascor-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lapsille ja nuorille ei ole osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla. Tämän vuoksi käyttöä lapsille ja nuorille ei suositella.

Antotapa
Suun kautta.
Euvascor tulisi ottaa yhtenä annoksena kerran päivässä aamuisin ennen ateriaa.
Kapseleita ei saa pureskella eikä murskata.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai mille tahansa muulle ACE:n (angiotensiinikonvertaasin) estäjälle tai statiinille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Aktiivinen maksasairaus tai selittämättömät, pysyvästi yli 3-kertaisiksi normaaliarvojen ylärajaan nähden suurentuneet seerumin transaminaasiarvot.
  • Raskaus ja imetys, hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä asianmukaista raskaudenehkäisyä (ks. kohta Raskaus ja imetys).
  • Aikaisempaan ACE:n estäjähoitoon liittynyt angioedeema (turvotus).
  • Perinnöllinen tai idiopaattinen angioedeema.
  • Euvascor-valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m²) (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).
  • Sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen samanaikainen käyttö (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
  • Kehonulkoiset hoidot, jotka johtavat veren kosketukseen negatiivisesti varautuneiden pintojen kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
  • Merkittävä ahtauma munuaisvaltimoissa bilateraalisesti tai ainoan toimivan munuaisen valtimoahtauma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Atorvastatiinia ja perindopriilia koskevat varoitukset ja varotoimet koskevat myös Euvascor‑valmistetta.

Maksavaikutukset
Euvascor-valmisteen sisältämän atorvastatiinin vuoksi maksan toimintakokeet on tehtävä säännöllisesti. Jos potilaalle kehittyy maksan toimintahäiriöön viittaavia merkkejä tai oireita, hänelle on tehtävä maksan toimintakokeet. Jos potilaan maksan transaminaasiarvot ovat suurentuneet, maksa-arvoja on tarkkailtava, kunnes ne palautuvat normaaleiksi. Jos normaaliarvojen ylärajaan nähden yli 3-kertaisiksi suurentuneet transaminaasiarvot eivät palaudu, suositellaan atorvastatiiniannoksen pienentämistä kumpaakin lääkeainetta sisältävillä valmisteilla tai atorvastatiinihoidon lopettamista (ks. kohta Haittavaikutukset).

ACE:n estäjiin, kuten perindopriiliin, on harvoin liittynyt oireyhtymä, joka alkaa kolestaattisena keltaisuutena ja etenee voimakasoireiseksi maksanekroosiksi ja (toisinaan) johtaa kuolemaan. Tämän oireyhtymän mekanismi on tuntematon. Jos Euvascor-valmistetta käyttäville potilaille kehittyy ikterus tai huomattavaa maksaentsyymipitoisuuden nousua, hoito on keskeytettävä ja potilasta on seurattava asianmukaisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Atorvastatiinin ja perindopriilin vaikutus huomioon ottaen Euvascor on vasta-aiheista potilaille, joilla on aktiivinen maksasairaus tai selittämättömät, pysyvästi yli 3-kertaisiksi normaaliarvojen ylärajaan nähden suurentuneet seerumin transaminaasiarvot (ks. kohta Vasta-aiheet). Euvascor-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta potilaille, joilla on maksan vajaatoimintaa ja potilaille, jotka käyttävät runsaasti alkoholia ja/tai joilla on aiemmin todettu maksasairaus. Jos annosta on tarpeen muuttaa, annostitraus on tehtävä kummallekin vaikuttavalle aineelle erikseen.

Luustolihasvaikutukset
Kuten muutkin HMG-CoA-reduktaasin estäjät, atorvastatiini saattaa joissakin harvinaisissa tapauksissa vaikuttaa luustolihaksiin ja aiheuttaa lihaskipua, lihastulehduksen ja lihassairauden, joka saattaa edetä rabdomyolyysiksi. Rabdomyolyysi on mahdollisesti hengenvaarallinen tila, jolle on tunnusomaista huomattavasti suurentunut kreatiinikinaasiarvo (yli 10 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi), myoglobinemia ja myoglobinuria, joka voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan.

Rabdomyolyysille altistavia tekijöitä ennen hoidon aloittamista:

  • munuaisten vajaatoiminta
  • kilpirauhasen vajaatoiminta
  • potilaalla tai suvussa on ollut perinnöllisiä lihassairauksia
  • potilaalla on ollut statiinin tai fibraatin aiheuttamaa lihastoksisuutta
  • potilaalla on ollut maksasairaus ja/tai hän käyttää runsaasti alkoholia
  • jos potilas on yli 70-vuotias, mittauksen tarpeellisuutta on arvioitava sen mukaan, onko hänellä muita rabdomyolyysille altistavia tekijöitä
  • tilanteet, joissa kreatiinikinaasipitoisuus plasmassa voi suurentua, kuten yhteisvaikutukset (ks. kohta Yhteisvaikutukset) ja erityispotilasryhmät, geneettiset alaryhmät mukaan lukien (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Näissä tapauksissa riski on punnittava hoidosta mahdollisesti saatavaan hyötyyn nähden ja potilaan kliinistä seurantaa suositellaan.
Jos kreatiinikinaasiarvo on lähtötilanteessa merkitsevästi suurentunut (yli 5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi), hoitoa ei aloiteta.

Kreatiinikinaasin määritys
Kreatiinikinaasia (S-CK) ei pidä mitata heti raskaan fyysisen rasituksen jälkeen eikä myöskään, jos suurentuneelle S-CK-arvolle on jokin muu selitys, koska tällöin on vaikea arvioida määrityksen tulosta. Jos S-CK-arvo on merkitsevästi suurentunut lähtötilanteessa (yli 5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi), arvo mitataan uudestaan 5–7 päivän kuluttua tulosten varmistamiseksi.

Hoidon aikana

  • Potilasta pyydetään ilmoittamaan viipymättä, jos hänelle ilmenee lihaskipua, -kouristuksia tai -heikkoutta erityisesti, jos niihin liittyy huonovointisuutta tai kuumetta tai jos lihaksiin liittyvät merkit ja oireet jatkuvat Euvascor-hoidon lopettamisen jälkeen.
  • Jos tällaisia oireita ilmenee Euvascor-hoidon aikana, potilaan S-CK-arvo on mitattava. Jos arvo on merkitsevästi suurentunut (yli 5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi), hoito on lopetettava.
  • Jos lihasoireet ovat voimakkaita ja aiheuttavat päivittäistä haittaa, on hoidon lopettamista harkittava, vaikka S-CK-arvo olisi enintään 5 kertaa normaaliarvojen ylärajoja suurempi.
  • Jos oireet häviävät ja S-CK-arvo palautuu normaaliksi, voidaan harkita atorvastatiinihoidon aloittamista uudelleen tai vaihtoehtoisen statiinihoidon aloittamista pienimmällä annoksella ja tarkassa seurannassa.
  • Euvascor-hoito on lopetettava välittömästi, jos S-CK-arvo suurenee kliinisesti merkitsevästi (yli 10 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi) tai jos potilaalla todetaan tai epäillään olevan rabdomyolyysi.

Muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö
Koska Euvascor sisältää atorvastatiinia, rabdomyolyysin riski suurenee, kun Euvascor-valmistetta käytetään samanaikaisesti sellaisen lääkityksen kanssa, joka saattaa suurentaa atorvastatiinipitoisuutta plasmassa. Tällaisia lääkeaineita ovat voimakkaat CYP 3A4:n tai kuljettajaproteiinien estäjät (esim. siklosporiini, telitromysiini, klaritromysiini, delavirdiini, stiripentoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli ja HIV-proteaasin estäjät, mukaan lukien ritonaviiri, lopinaviiri, atatsanaviiri, indinaviiri, darunaviiri jne.). Myopatian riski voi myös suurentua, jos atorvastatiinia käytetään samanaikaisesti gemfibrotsiilin ja muiden fibriinihappojohdannaisten, erytromysiinin, niasiinin ja etsetimibin tai C-hepatiitin hoitoon käytettävien viruslääkkeiden (bosepreviiri, telapreviiri, elbasviiri, gratsopreviiri) tai tipranaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. Jos mahdollista, näiden lääkitysten sijaan on harkittava sellaisten lääkeaineiden käyttöä, joilla ei ole yhteisvaikutuksia.

Jos näitä lääkkeitä on tarpeen antaa samanaikaisesti Euvascor-valmisteen kanssa, hoidon hyödyt ja riskit on punnittava huolellisesti. Jos potilas käyttää plasman atorvastatiinipitoisuutta suurentavia lääkeaineita, suositellaan atorvastatiinin enimmäisannoksen pienentämistä, jolloin kummankin vaikuttavan aineen titrausta alaspäin on harkittava. Lisäksi käytettäessä voimakkaita CYP 3A4:n estäjiä, on harkittava atorvastatiinin aloitusannoksen pienentämistä ja potilaiden asianmukaista kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Atorvastatiinia ei saa antaa samanaikaisesti fusidiinihapon systeemisten valmistemuotojen kanssa eikä 7 päivän kuluessa fusidiinihappohoidon lopettamisesta. Jos systeeminen fusidiinihappohoito katsotaan potilaalle välttämättömäksi, statiinihoito pitää lopettaa koko fusidiinihappohoidon ajaksi. Samanaikaisesti fusidiinihappoa ja statiinia saaneilla potilailla on raportoitu rabdomyolyysiä (myös joitakin kuolemaan johtaneita tapauksia) (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilasta on neuvottava hakeutumaan välittömästi hoitoon, jos tällä ilmenee lihasheikkoutta, lihasten arkuutta tai kipua.

Statiinihoito voidaan aloittaa uudelleen seitsemän vuorokautta viimeisen fusidiinihappoannoksen jälkeen.

Poikkeuksellisissa tapauksissa, jolloin tarvitaan pitkäaikaista fusidiinihappohoitoa esimerkiksi vaikean infektion takia, Euvascor-valmisteen ja fusidiinihapon samanaikaista antoa voidaan harkita vain tapauskohtaisesti ja lääkärin tarkassa valvonnassa.

Immuunivälitteinen nekrotisoiva myopatia
Joidenkin statiinien käytön yhteydessä tai käytön jälkeen on hyvin harvoin raportoitu immuunivälitteistä nekrotisoivaa myopatiaa. Immuunivälitteisen nekrotisoivan myopatian kliiniseen kuvaan kuuluu jatkuva proksimaalinen lihasheikkous ja kohonneet seerumin kreatiinikinaasiarvot, jotka pysyvät statiinihoidon lopettamisesta huolimatta.

Interstitiaalinen keuhkosairaus
Interstitiaalista keuhkosairautta on raportoitu poikkeuksellisissa tapauksissa joidenkin statiinien käytön yhteydessä, erityisesti pitkäaikaisessa hoidossa (ks. kohta Haittavaikutukset). Oireita voivat olla hengenahdistus, kuiva yskä ja yleistilan heikkeneminen (väsymys, painonlasku ja kuume). Jos potilaalla epäillään interstitiaalista keuhkosairautta, Euvascor-hoito on lopetettava ja siirtymistä vain perindopriilia sisältävään valmisteeseen on harkittava.

Diabetes mellitus
On näyttöä siitä, että statiineihin kuuluvat lääkeaineet nostavat verensokeria. Potilaille, joilla on suuri riski sairastua diabetekseen, tämä voi aiheuttaa korkeita verensokeriarvoja, jolloin tarvitaan tavanomaista diabeteksen hoitoa. Suotuisat verisuonivaikutukset kuitenkin ylittävät diabetesriskin, eikä tämän vuoksi ole syytä lopettaa Euvascor-hoitoa. Riskipotilaita (paastoverensokeri 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², koholla olevat triglyseridiarvot, korkea verenpaine) on seurattava Euvascor-hoidon aikana sekä kliinisesti että laboratoriotutkimuksin kansallisten hoitosuositusten mukaan.

Oraalisia diabeteslääkkeitä tai insuliinia saavien potilaiden verensokeritasoa tulee seurata tarkoin kuukauden ajan ACE:n estäjää sisältävien lääkkeiden, kuten Euvascor-valmisteen, aloittamisen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hypotensio
ACE:n estäjät, kuten perindopriili, voivat aiheuttaa verenpaineen laskua. Potilailla, joilla on komplisoimaton hypertensio, havaitaan oireista verenpaineen laskua harvoin. Tämä on todennäköisempää potilailla, joilla on diureettilääkityksestä, suolarajoituksesta, dialyysistä, ripulista tai oksentelusta johtuva nestevajaus tai joilla on vakava reniiniriippuvainen hypertensio (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset). Oireista verenpaineen laskua on havaittu potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja mahdollisesti siihen liittyvä munuaisten vajaatoiminta. Oireisen verenpaineen laskun esiintyminen on todennäköisempää potilailla, joilla on vakava sydämen vajaatoiminta ja jotka käyttävät suuria annoksia ns. loop‑diureetteja ja joilla on hyponatremia tai toiminnallinen munuaisten vajaatoiminta. Euvascor-hoidon aloittamista tulee seurata tarkoin ja annos tulee säätää huolellisesti, jos potilaalla on alttius oireiseen matalaan verenpaineeseen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Annos tulee säätää huolellisesti ja hoidon aloittamista tulee seurata tarkoin myös, jos potilaalla on iskeeminen sydän- tai aivoverenkiertosairaus, sillä voimakas verenpaineen lasku voi aiheuttaa sydäninfarktin tai aivoverenkiertohäiriön.

Jos verenpaine laskee liian alas, potilas pitää asettaa selälleen makaamaan. Tarvittaessa tulee antaa natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑liuosta laskimoon. Tilapäinen verenpaineen aleneminen ei ole hoidon jatkamisen este, sillä hoitoa voidaan yleensä jatkaa normaalisti, kun verenpaine on noussut nestetilavuuden lisäännyttyä.

Joillakin potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja normaali tai matala verenpaine, perindopriili voi laskea verenpainetta entisestään. Tämä on ennakoitavissa oleva vaikutus, eikä hoidon keskeyttämiseen ole yleensä aihetta. Jos matala verenpaine muuttuu oireiseksi, vaikuttavien aineiden annosta tulee alentaa tai Euvascor‑hoito keskeyttää.

Aortta‑ ja mitraaliläpän ahtauma / hypertrofinen kardiomyopatia
Euvascor‑valmistetta, kuten muitakin ACE:n estäjiä, kuten perindopriilia, sisältäviä valmisteita, tulee antaa varoen potilaille, joilla on mitraaliläpän ahtauma ja heikentynyt vasemman kammion ulosvirtaus, esim. aortan ahtauma tai hypertrofinen kardiomyopatia.

Munuaisensiirto
Euvascor‑valmisteen tai perindopriilin käytöstä potilaille, joille on lähiaikoina tehty munuaisensiirto, ei ole kokemusta.

Renovaskulaarinen hypertensio
Hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan riski on suurentunut, jos ACE:n estäjillä hoidetaan potilaita, joilla on ahtauma munuaisvaltimoissa bilateraalisesti tai ainoan toimivan munuaisen valtimoahtauma (ks. kohta Vasta-aiheet). Diureettilääkitys voi pahentaa tilannetta. Munuaisten vajaatoimintaa, jossa on vain lieviä muutoksia seerumin kreatiniinissa, saattaa ilmetä myös potilailla, joilla on yksipuolinen munuaisvaltimon ahtauma.

Munuaisten vajaatoiminta
Euvascor‑valmistetta voidaan antaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on ≥ 60 ml/min. Euvascor ei sovellu keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinipuhdistuma 30–60 ml/min) tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). Näille potilaille suositellaan kummankin vaikuttavan aineen yksilöllistä annostitrausta. Kaliumtason ja kreatiniinin seuraaminen ovat osa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

ACE:n estäjähoitoa saaneilla potilailla, joilla on ahtauma molemmissa munuaisvaltimoissa tai joilla on vain toinen munuainen jäljellä ja ahtauma sen munuaisvaltimossa, veren ureapitoisuus ja seerumin kreatiniinitaso voivat nousta. Tilanne palautuu yleensä normaaliksi hoidon lopettamisen jälkeen. Tämä on erittäin todennäköistä potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on lisäksi renovaskulaarinen hypertensio, on olemassa vakavan munuaisten vajaatoiminnan riski ja vaara, että verenpaine laskee voimakkaasti.

Perindopriilihoito voi lievästi ja ohimenevästi nostaa korkeasta verenpaineesta kärsivien potilaiden veren ureapitoisuutta ja seerumin kreatiniinitasoa, vaikka potilailla ei ole aiempaa munuaisvaltimotautia, varsinkin jos potilaalla on lisäksi diureettilääkitys. Tämä on kuitenkin todennäköisempää, jos potilaalla on aiemmin ollut munuaisten vajaatoimintaa. Näissä tilanteissa vaikuttavien aineiden annosta tulee alentaa tai diureettihoito ja/tai Euvascor‑hoito keskeyttää.

Euvascor‑valmisteen sisältämän lääkeyhdistelmän vaikutusta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Euvascor‑annosten pitää noudattaa valmisteen sisältämien vaikuttavien aineiden annostussuosituksia.

Hemodialyysipotilaat
Anafylaktoidisia reaktioita on raportoitu ilmenneen ACE:n estäjähoitoa saaneille potilaille, joita on dialysoitu nopeavirtauskalvoilla. Näissä tapauksissa on suositeltavaa käyttää toisenlaista dialyysikalvoa tai toisentyyppistä verenpainelääkettä.

Yliherkkyys/angioedeema
ACE:n estäjähoitoa (mukaan lukien perindopriili) saaneilla potilailla on raportoitu harvoin kasvojen, raajojen, huulten, limakalvojen, kielen, äänihuulten ja/tai kurkunpään angioedeemaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämä voi ilmetä missä vaiheessa hoitoa tahansa. Näissä tapauksissa Euvascor‑hoito pitää keskeyttää välittömästi ja potilasta tulee seurata, kunnes oireet ovat kokonaan hävinneet. Niissä tapauksissa, joissa turvotusta on esiintynyt ainoastaan kasvoissa ja huulissa, tilanne on yleensä palautunut normaaliksi ilman hoitoa. Näissäkin tapauksissa antihistamiini kuitenkin helpottaa oireita.

Angioedeema, johon liittyy kurkunpään turpoaminen, voi johtaa kuolemaan. Mikäli kieli, äänihuulet tai kurkunpää turpoavat, on ensiaputoimenpiteisiin on ryhdyttävä välittömästi, sillä hengitystiet voivat tukkeutua. Adrenaliinin anto voi olla tarpeen, hengitystiet on pidettävä avoimina. Potilasta tulee seurata, kunnes oireet ovat hävinneet kokonaan.

Potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet angioedeemaa jostain muusta syystä kuin ACE:n estäjähoidosta, on suurentunut riski saada sitä myös Euvascor‑hoidosta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Suoliston angioedeemaa on raportoitu esiintyneen harvoin potilailla, joita on hoidettu ACE:n estäjillä. Näillä potilailla esiintyi vatsakipua (pahoinvoinnin tai oksentelun kanssa tai niitä ilman); joissakin tapauksissa tilaa ei edeltänyt kasvojen angioedeema, ja C-1 esteraasipitoisuudet olivat normaaleja. Angioedeema todettiin tutkimusmenetelmillä, kuten vatsa-alueen TT‑kuvaus tai ultraäänitutkimus, tai kirurgiassa, ja oireet hävisivät kun hoito ACE:n estäjällä lopetettiin. Suoliston angioedeema tulisi sisällyttää Euvascor‑valmisteella hoidetun potilaan vatsakivun erotusdiagnoosiin.

Perindopriilin käyttö yhdistelmänä sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa on vasta-aiheista suurentuneen angioedeeman riskin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet). Hoidon sakubitriilia ja valsartaania sisältävällä yhdistelmävalmisteella saa aloittaa vasta 36 tunnin kuluttua perindopriilihoidon viimeisen annoksen jälkeen. Jos hoito sakubitriilia ja valsartaania sisältävällä yhdistelmävalmisteella lopetetaan, perindopriilihoidon saa aloittaa vasta 36 tunnin kuluttua sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset). Muiden NEP:n estäjien (esim. rasekadotriilin) ja ACE:n estäjien samanaikainen käyttö voi myös lisätä angioedeeman riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Hyödyt on näin ollen arvioitava tarkoin riskeihin nähden ennen kuin perindopriilihoitoa saaville potilaille aloitetaan hoito NEP:n estäjillä (esim. rasekadotriililla).

mTOR-kinaasin estäjien (esim. sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi) samanaikainen käyttö
mTOR-kinaasin estäjiä (esim. sirolimuusia, everolimuusia, temsirolimuusia) käyttävillä potilailla saattaa olla tavanomaista suurempi angioedeeman (esim. hengitysteiden tai kielen turpoaminen, johon saattaa liittyä hengityksen heikkenemistä) riski (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Anafylaktoidiset reaktiot LDL‑afereesin yhteydessä
Henkeä uhkaavia anafylaktoidisia reaktioita on raportoitu ilmenneen harvoin ACE:n estäjiä, kuten perindopriilia, saaneille potilaille dekstraanisulfaatin kanssa tehdyn LDL-afereesin aikana. Nämä reaktiot on voitu välttää keskeyttämällä ACE:n estäjähoito ennen jokaista afereesia.

Yliherkkyysreaktiot siedätyshoidon aikana
ACE:n estäjiä, kuten Euvascor-valmistetta, saaneille potilaille on raportoitu ilmenneen yliherkkyysreaktioita siedätyshoidon aikana (esim. pistiäisen myrkky). Yliherkkyysreaktiolta vältyttiin, kun ACE:n estäjähoito keskeytettiin. Reaktiot ilmaantuivat uudelleen tapauksissa, joissa ACE:n estäjähoito aloitettiin vahingossa uudelleen.

Neutropenia, agranulosytoosi, trombosytopenia, anemia
ACE:n estäjähoitoa saaneille potilaille on raportoitu ilmenneen neutropeniaa, agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa. Neutropeniaa esiintyy kuitenkin harvoin potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta eikä muita riskitekijöitä ole. Euvascor-valmistetta tulee käyttää varoen, jos potilaalla on yksi tai useampi seuraavista riskitekijöistä, varsinkin jos potilaalla on aikaisemmin ollut munuaisten vajaatoimintaa: kollageeninen verisuonisairaus, immuunivastetta heikentävä hoito tai allopurinoli- tai prokaiiniamidihoito. Joillekin näistä potilaista voi kehittyä vakava infektio, johon voimakaskaan antibioottihoito ei tehoa. Jos Euvascor-valmistetta käytetään näille potilaille, tulee veren valkosolujen määrää seurata säännöllisesti ja potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos merkkejä tulehduksesta (esim. kurkkukipu, kuume) ilmenee.

Rotu
ACE:n estäjät aiheuttavat angioödeemaa muita yleisemmin mustaihoisille potilaille.

Euvascor-valmiste sisältää ACE:n estäjiin kuuluvaa perindopriilia, jonka verenpainetta alentava vaikutus voi olla heikompi mustaihoisiin potilaisiin kuin muihin. Tämä saattaa johtua alhaisen reniinitason yleisyydestä mustaihoisilla.

Yskä
ACE:n estäjien käytön yhteydessä on raportoitu esiintyneen yskää. Yskä on tyypillisesti kuivaa ja jatkuvaa ja se häviää hoidon lopettamisen jälkeen. ACE:n estäjien aiheuttaman yskän mahdollisuus on syytä huomioida, mikäli Euvascor-valmistetta saavalla potilaalla esiintyy yskää.

Leikkaus/anestesia
Suurten leikkausten yhteydessä tai verenpainetta alentavan nukutusaineen annon jälkeen Euvascor voi estää kompensoivan reniinin vapautumisen aiheuttamaa angiotensiini II:n muodostumista. Hoito tulee keskeyttää vuorokautta ennen leikkausta. Jos matalaa verenpainetta esiintyy ja sen epäillään johtuvan tästä mekanismista, voidaan tila korjata volyymilisäyksellä.

Hyperkalemia
ACE:n estäjähoidon aikana (mukaan lukien perindopriili) on joillekin potilaille raportoitu ilmenneen seerumin kaliumtason nousua. Hyperkalemian kehittymisen riskitekijöitä ovat munuaisten vajaatoiminta, munuaisten toiminnan heikkeneminen, korkea ikä (> 70 vuotta), diabetes mellitus, samanaikaiset tapahtumat, kuten erityisesti kuivuminen, akuutti sydämen dekompensaatio, metabolinen asidoosi ja samanaikainen kaliumia säästävien diureettien (esim. spironolaktoni, eplerenoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttö. Hyperkalemian riski on suurentunut myös potilailla, jotka käyttävät lääkeaineita, jotka kohottavat seerumin kaliumpitoisuutta (esim. hepariini, kotrimoksatsoli, joka tunnetaan myös nimellä trimetopriimi/sulfametoksatsoli). Kaliumlisien, kaliumia säästävien diureettien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttö voi johtaa huomattavaan seerumin kaliumtason nousuun, erityisesti munuaisten vajaatoimintapotilailla. Hyperkalemia voi aiheuttaa vakavia, joskus jopa kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä. Mikäli edellä mainittujen valmisteiden samanaikainen käyttö Euvascor‑valmisteen kanssa on välttämätöntä, tulee niitä käyttää varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta tulee seurata säännöllisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Litium
Perindopriilia sisältävien lääkkeiden, kuten Euvascor-valmisteen ja litiumin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Reniini‑angiotensiini‑aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto
On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Primaari aldosteronismi
Potilaat, joilla on primaari hyperaldosteronismi, eivät yleensä hyödy reniini-angiotensiinijärjestelmän kautta vaikuttavasta verenpainelääkityksestä. Tämän vuoksi tämän lääkkeen käyttöä ei suositella.

Apuaineet
Valmiste sisältää sakkaroosia, joten potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosigalaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi‑isomaltaasin puutos, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Natriumpitoisuus
Euvascor sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kapseli eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Euvascor-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkkeiden kanssa, mutta atorvastatiinia ja perindopriilia on tutkittu erikseen. Yhteenveto näiden tutkimusten tuloksista esitetään alla.

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hyperkalemiaa aiheuttavat lääkkeet
Eräät lääkeaineet tai terapeuttiset luokat voivat lisätä hyperkalemian ilmaantumista: aliskireeni, kaliumsuolat, kaliumia säästävät diureetit, ACE:n estäjät, angiotensiini II -reseptorin salpaajat, ei-steroidaaliset tulehduskipulääkkeet, hepariinit, immunosuppressiiviset lääkkeet, kuten siklosporiini tai takrolimuusi, trimetopriimi. Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö lisää hyperkalemian vaaraa.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet)

Lääkeaine

Tunnetut yhteisvaikutukset valmisteen kanssa

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Perindopriili

Aliskireeni

Potilailla, joilla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta, on hyperkalemian, munuaistoiminnan heikkenemisen sekä kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski lisääntynyt (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kehonulkoiset hoidot

Kehonulkoiset hoidot, jotka johtavat veren kosketukseen negatiivisesti varautuneiden pintojen kanssa, kuten dialyysi tai hemofiltraatio tiettyjen high-flux-kalvojen kanssa (esim. polyakrylonitriilikalvot) ja LDL-afereesi dekstraanisulfaatin kanssa, koska vaikeiden anafylaktoidisten reaktioiden riski on lisääntynyt (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos tällaisia hoitoja tarvitaan, on harkittava toisentyyppisten dialyysikalvojen käyttöä tai eri lääkeryhmään kuuluvaa verenpainelääkettä.

Sakubitriilin ja valsartaanin yhdistelmä

Perindopriilin samanaikainen käyttö sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa on vasta-aiheista, koska neprilysiinin ja ACE:n samanaikainen estyminen voi lisätä angioedeeman riskiä. Hoidon sakubitriilia ja valsartaania sisältävällä yhdistelmävalmisteella saa aloittaa vasta 36 tunnin kuluttua viimeisestä perindopriiliannoksesta. Perindopriilihoidon saa aloittaa vasta 36 tunnin kuluttua sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohta Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Lääkeaine

Tunnetut yhteisvaikutukset valmisteen kanssa

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Atorvastatiini

Voimakkaat CYP 3A4:n estäjät

Atorvastatiini metaboloituu sytokromi P450 3A4:n (CYP 3A4:n) vaikutuksesta ja on kuljettajaproteiinien, kuten maksan soluunoton OATP1B1-kuljettajaproteiinin, substraatti. CYP 3A4:n tai kuljettajaproteiinien estäjien samanaikainen anto voi suurentaa atorvastatiinipitoisuutta plasmassa ja lisätä myopatian riskiä. Riski voi suurentua myös, kun atorvastatiinia käytetään samanaikaisesti muiden myopatiaa aiheuttavien lääkeaineiden, kuten fibraattien ja etsetimibin, kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voimakkaiden CYP 3A4:n estäjien on osoitettu johtavan merkitsevästi suurentuneisiin atorvastatiinipitoisuuksiin. Voimakkaiden CYP 3A4:n estäjien (esim. siklosporiini, telitromysiini, klaritromysiini, delavirdiini, stiripentoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli ja eräät HIV‑proteaasin estäjät, mukaan lukien ritonaviiri, lopinaviiri, atatsanaviiri, indinaviiri, darunaviiri, jne.) ja Euvascor‑valmisteen samanaikaista antoa on mahdollisuuksien mukaan vältettävä. Jos näiden lääkkeiden ja Euvascor‑valmisteen samanaikaista antoa ei voida välttää, on harkittava Euvascor‑valmisteista matalimman atorvastatiiniannoksen sisältävää vahvuutta ja potilaan asianmukaista kliinistä seurantaa suositellaan (ks. taulukko 1).

Rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) estäjät

Samanaikainen BCPR:n estäjien (esim. elbasviiri ja gratsopreviiri) käyttö voi aiheuttaa plasman atorvastatiinipitoisuuden suurentumista ja kohonnutta myopatiariskiä. Siksi atorvastatiiniannoksen säätämistä pitää harkita määrätystä annoksesta riippuen. Elbasviirin ja gratsopreviirin samanaikainen käyttö atorvastatiinin kanssa nostaa atorvastatiinin pitoisuuden plasmassa 1,9‑kertaiseksi (ks. taulukko 1). Kun atorvastatiinia annetaan samanaikaisesti elbasviiria ja gratsopreviiria sisältävien valmisteiden kanssa, Euvascor‑valmisteen sisältämän atorvastatiinin vuorokausiannos ei siksi saa ylittää 20 mg:aa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Greippihedelmä tai greippimehu

Atorvastatiinin ja suurien greippimehumäärien samanaikaista nauttimista ei suositella (ks. taulukko 1).

Perindopriili

Aliskireeni

Muilla kuin potilailla, joilla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta, Euvascor‑valmisteen ja aliskireenin samanaikaista käyttöä ei suositella hyperkalemian, munuaistoiminnan heikkenemisen sekä kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskin takia.

Kotrimoksatsoli (trimetopriimi/ sulfametoksatsoli)

Kotrimoksatsolia (trimetopriimi/sulfametoksatsoli) samanaikaisesti käyttävillä potilailla saattaa olla kohonnut hyperkalemian riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen ACE:n estäjän ja angiotensiinireseptorin salpaajan käyttö

Kirjallisuusraporttien mukaan potilailla joilla on todettu ateroskleroottinen sairaus, sydämen vajaatoiminta tai diabetes, johon liittyy pääte‑elinten vaurioita, ACE:n estäjän, kuten perindopriilin (jota Euvascor-valmiste sisältää), ja angiotensiinireseptorin salpaajan samanaikaiseen käyttöön liittyy suurempi liian matalan verenpaineen, pyörtymisen, hyperkalemian ja munuaistoiminnan heikkenemisen (akuutti munuaisten vajaatoiminta mukaan lukien) riski yhden reniini‑angiotensiini‑aldosteronijärjestelmään vaikuttavan lääkkeen käyttöön verrattuna. Kaksoissalpaus (esimerkiksi yhdistämällä ACE:n estäjä ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaaja) on rajattava yksilöllisesti määritettyihin tapauksiin, ja munuaistoimintaa, kaliumpitoisuuksia ja verenpainetta on seurattava tarkkaan.

Estramustiini

Lisääntyneiden haittavaikutusten, kuten angioneuroottisen edeeman, riski.

Litium

ACE:n estäjien ja litiumin samanaikaisen käytön seurauksena on raportoitu reversiibeliä seerumin litiumtason nousua ja litiummyrkytystä. Euvascor‑valmisteen ja litiumin samanaikaista käyttöä ei suositella, mutta mikäli yhdistelmä katsotaan välttämättömäksi, tulee seerumin litiumtasoa seurata huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kaliumia säästävät diureetit (esim. triamtereeni, amiloridi, eplerenoni, spironolaktoni), kaliumsuolat

Näiden lääkkeiden tiedetään aiheuttavan hyperkalemiaa (mahdollisesti kuolemaan johtavaa), etenkin munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä (additiiviset hyperkalemiavaikutukset). Näiden lääkkeiden ja Euvascor-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos samanaikainen käyttö on kuitenkin aiheellista, tällaisia lääkeyhdistelmiä on käytettävä varoen ja seerumin kalium‑ ja kreatiniinipitoisuutta on seurattava tiheästi.

Erityistä varovaisuutta edellyttävä samanaikainen käyttö

Lääkeaine

Tunnetut yhteisvaikutukset valmisteen kanssa

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Atorvastatiini

Kohtalaiset CYP 3A4:n estäjät

Kohtalaiset CYP 3A4:n estäjät (esim. erytromysiini, diltiatseemi, verapamiili ja flukonatsoli) voivat suurentaa atorvastatiinipitoisuutta plasmassa (ks. taulukko 1). Kun erytromysiiniä käytettiin samanaikaisesti statiinien kanssa, todettiin lisääntynyttä myopatian riskiä. Yhteisvaikutustutkimuksia amiodaronin ja verapamiilin vaikutuksista atorvastatiiniin ei ole tehty. Sekä amiodaronin että verapamiilin tiedetään estävän CYP 3A4:n aktiivisuutta ja niiden samanaikainen anto atorvastatiinin kanssa voi johtaa suurentuneeseen atorvastatiinialtistukseen. Siksi on harkittava atorvastatiinin enimmäisannoksen pienentämistä valitsemalla Euvascor-valmisteista pienimmän atorvastatiiniannoksen sisältävä vahvuus ja potilaan asianmukaista kliinistä seurantaa suositellaan, kun atorvastatiinia käytetään samanaikaisesti kohtalaisten CYP 3A4:n estäjien kanssa. Asianmukaista kliinistä seurantaa suositellaan estäjähoidon aloittamisen tai annoksen muuttamisen jälkeen.

CYP 3A4:n indusoijat

Sytokromi P450 3A:n indusoijien (esim. efavirentsi, rifampisiini, mäkikuisma) ja atorvastatiinin samanaikainen anto voi pienentää atorvastatiinipitoisuuksia plasmassa vaihtelevasti (ks. taulukko 1). Rifampisiinilla on kaksinainen yhteisvaikutusmekanismi (se toisaalta indusoi sytokromi P450 3A4:ää, toisaalta estää hepatosyyttien OATP1B1‑sisäänkuljettajaproteiinia). Tästä syystä on suositeltavaa antaa Euvascor ja rifampisiini samanaikaisesti, sillä kun atorvastatiini on annettu viivästyneesti rifampisiinin jälkeen, plasman atorvastatiinipitoisuus on pienentynyt merkittävästi. Rifampisiinin vaikutusta atorvastatiinipitoisuuksiin hepatosyyteissä ei kuitenkaan tunneta ja jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, lääkityksen tehoa tulisi seurata huolellisesti.

Digoksiini

Toistuvasti otettujen digoksiiniannosten ja 10 mg atorvastatiiniannosten samanaikainen anto suurensi plasman vakaan tilan digoksiinipitoisuuksia hieman (ks. taulukko 2). Digoksiinilla hoidettuja potilaita on seurattava asianmukaisesti.

Etsetimibi

Pelkän etsetimibin käyttöön on liittynyt lihastapahtumia, mukaan lukien rabdomyolyysi. Siksi tällaisten tapahtumien riski voi suurentua, kun etsetimibiä ja Euvascor‑valmistetta käytetään samanaikaisesti. Näille potilaille suositellaan asianmukaista kliinistä seurantaa.

Fusidiinihappo

Kuten muillakin statiineilla, myyntiluvan saamisen jälkeen on raportoitu lihastapahtumia, mukaan lukien rabdomyolyysiä, kun atorvastatiinia ja fusidiinihappoa annettiin samanaikaisesti. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta. Euvascor‑valmisteen ja fusidiinihappon samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos Euvascor‑hoito pitää lopettaa, on syytä harkita vaihtamista pelkästään perindopriilia sisältävään valmisteeseen. Statiinihoito voidaan aloittaa uudelleen 7 vuorokautta viimeisen fusidiinihappoannoksen jälkeen.

Gemfibrotsiili/fibriinihappojohdannaiset

Pelkkien fibraattien käyttöön on toisinaan liittynyt lihastapahtumia, mukaan lukien rabdomyolyysia (ks. taulukko 1). Tapahtumien riski voi suurentua, jos fibriinihappojohdannaisia ja atorvastatiinia käytetään samanaikaisesti. Jos samanaikaista käyttöä ei voida välttää, potilaalle on käytettävä matalinta tehokasta Euvascor‑valmisteen atorvastatiiniannosta, jolla hoitotavoite voidaan saavuttaa ja potilasta on seurattava asianmukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kuljettajaproteiinien estäjät

Kuljettajaproteiinien estäjät (esim. siklosporiini) voivat suurentaa systeemistä atorvastatiinialtistusta (ks. taulukko 1). Maksan kuljettajaproteiinien estämisen vaikutuksia atorvastatiinipitoisuuksiin hepatosyyteissä ei tunneta. Jos samanaikaista antoa ei voida välttää, annoksen pienentämistä ja potilaan kliinistä seurantaa vaikutuksen havaitsemiseksi suositellaan.

Varfariini

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaat saivat jatkuvaa varfariinilääkitystä, 80 mg:n atorvastatiiniannos kerran vuorokaudessa varfariinin kanssa aiheutti protrombiiniajan pienen, noin 1,7 sekunnin, lyhentymisen hoidon 4 ensimmäisen päivän aikana. Arvot palautuivat normaalitasolle 15 päivän kuluessa atorvastatiinihoidon aloittamisesta. Vaikka veren hyytymiseen liittyviä, kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia on ilmoitettu vain hyvin harvinaisissa tapauksissa, protrombiiniaika on määritettävä kumariiniantikoagulanttilääkitystä saavalle potilaalle ennen Euvascor-hoidon aloittamista ja riittävän usein hoidon alkuaikana, jotta voidaan varmistua ettei protrombiiniajassa tapahdu merkitseviä muutoksia. Kun stabiili protrombiiniaika on saavutettu, voidaan protrombiiniajan määrityksissä siirtyä samanlaisiin määritysväleihin kuin kumariiniantikoagulanttilääkitystä saaville potilaille yleensä suositellaan. Jos Euvascor‑valmisteen atorvastatiiniannostusta muutetaan tai lopetetaan, on sama käytäntö toistettava. Atorvastatiinihoitoon ei ole liittynyt verenvuotoa tai muutoksia protrombiiniajassa sellaisilla potilailla, jotka eivät saa antikoagulanttilääkitystä.

Perindopriili

Diabeteslääkkeet (insuliinit, suun kautta otettavat diabeteslääkkeet)

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että ACE:n estäjän ja diabeteslääkkeiden (insuliinin, suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden) samanaikainen käyttö voi lisätä verensokeria alentavaa vaikutusta, johon liittyy hypoglykemian riski. Tämä ilmiö vaikuttaa olevan todennäköisempi yhdistelmähoidon ensimmäisten viikkojen aikana sekä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Baklofeeni

Verenpainetta alentavan vaikutuksen lisääntyminen. Verenpainetta on tarkkailtava ja verenpainelääkkeen annostusta muutettava tarvittaessa.

Kaliumia säästämättömät diureetit

Diureettilääkitystä saavien potilaiden verenpaine voi laskea liikaa ACE:n estäjähoidon aloituksen jälkeen, erityisesti jos potilaalla on neste- ja/tai suolavajaus. Matalan verenpaineen todennäköisyyttä voidaan vähentää keskeyttämällä diureettilääkitys ja lisäämällä nesteen tai suolan saantia ennen perindopriilihoidon aloittamista pienillä ja hitaasti suurenevilla annoksilla.

Rasekadotriili

ACE:n estäjien (esim. perindopriilin) tiedetään aiheuttavan angioedeemaa. Riski saattaa olla suurempi, jos samanaikaisesti käytetään rasekadotriilia (akuutin ripulin hoitoon käytettävä lääke).

mTOR-kinaasin estäjät (esim. sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi)

mTOR-kinaasin estäjiä samanaikaisesti käyttävillä potilailla saattaa olla tavanomaista suurempi angioedeeman riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tulehduskipulääkkeet (NSAID), mukaan lukien aspiriini annoksella 3 g/päivä

ACE:n estäjien ja tulehduskipulääkkeiden (esim. asetyylisalisyylihappo tulehdusta hillitsevinä annoksina, COX-2:n estäjät ja epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet) samanaikainen käyttö voi heikentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

ACE:n estäjien ja tulehduskipulääkkeiden yhteiskäyttö voi suurentaa munuaisten vajaatoiminnan ja jopa äkillisen munuaisten vajaatoiminnan riskiä ja lisätä seerumin kaliumpitoisuutta, erityisesti jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa. Euvascor‑valmisteen ja tulehduskipulääkkeiden yhdistelmää tulee käyttää varoen erityisesti iäkkäille potilaille. Potilaiden nesteytyksestä tulee huolehtia ja munuaisten toimintaa tulee seurata harkinnan mukaan yhteiskäytön alussa ja jaksoittain jatkossakin.

Samanaikainen käyttö on otettava huomioon

Lääkeaine

Tunnetut yhteisvaikutukset valmisteen kanssa

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Atorvastatiini

Kolkisiini

Vaikkei atorvastatiinilla ja kolkisiinilla ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia, atorvastatiinin ja kolkisiinin samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu myopatiaa. Atorvastatiinin määräämisessä samanaikaisesti kolkisiinin kanssa pitää noudattaa varovaisuutta.

Kolestipoli

Kun atorvastatiinin kanssa annettiin samanaikaisesti kolestipolia, atorvastatiinin ja sen aktiivisten metaboliittien pitoisuudet plasmassa olivat pienempiä (noin 25 %). Lipidivaikutukset olivat kuitenkin suuremmat, kun atorvastatiinia ja kolestipolia annettiin samanaikaisesti kuin annettaessa jompaakumpaa lääkevalmistetta yksinään.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

Suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen ja atorvastatiinin samanaikainen käyttö suurensi noretisteroni- ja etinyyliestradiolipitoisuuksia plasmassa (ks. taulukko 2).

Perindopriili

Gliptiinit (linagliptiini, saksagliptiini, sitagliptiini, vildagliptiini)

Samanaikaista ACE:n estäjähoitoa saavilla potilailla on suurentunut angioedeeman riski, koska gliptiini vähentää dipeptidyylipeptidaasi IV:n (DPP-IV) aktiivisuutta.

Sympatomimeetit

Sympatomimeetit voivat heikentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Trisykliset antidepressantit,

antipsykoottiset aineet, anestesia‑aineet

Tiettyjen anestesia-aineiden, trisyklisten antidepressanttien ja antipsykoottisten aineiden samanaikainen käyttö ACE:n estäjien kanssa voi alentaa verenpainetta edelleen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kulta

Nitritoidisia reaktioita (oireita ovat kasvojen punoitus, pahoinvointi, oksentelu ja matala verenpaine) on raportoitu esiintyneen harvoin potilailla, jotka saavat hoitoa kultainjektioilla (natriumaurotiomalaatti) ja samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa, mukaan lukien perindopriilia.

Verenpainetta laskevat ja verisuonia laajentavat lääkkeet

Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö voi lisätä Euvascor‑valmisteen verenpainetta alentavaa vaikutusta. Samanaikainen nitroglyseriinin, muiden nitraattien tai muiden verisuonia laajentavien valmisteiden käyttö voi alentaa verenpainetta edelleen.

Taulukko 1. Samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden vaikutus atorvastatiinin farmakokinetiikkaan

Samanaikaisesti annettu lääke ja lääkeannos

Atorvastatiini

Annos

AUC-arvon muutos&

Kliininen suositus#

Tipranaviiri 500 mg x 2/vrk / ritonaviiri 200 mg x 2/vrk, 8 vrk:n ajan (päivät 14–21)

40 mg päivänä 1, 10 mg päivänä 20

↑ 9,4‑kertainen

Jos samanaikainen anto atorvastatiinin kanssa on välttämätöntä, atorvastatiiniannos ei saa ylittää 10 mg/vrk. Näille potilaille suositellaan kliinistä seurantaa.

Telapreviiri 750 mg x 8 tunnin välein, 10 vrk:n ajan

20 mg:n kerta-annos

↑ 7,9‑kertainen

Siklosporiini 5,2 mg/kg/vrk, vakaa annos

10 mg x 1/vrk, 28 vrk:n ajan

↑ 8,7‑kertainen

Lopinaviiri 400 mg x 2/vrk / ritonaviiri 100 mg x 2/vrk, 14 vrk:n ajan

20 mg x 1/vrk, 4 vrk:n ajan

↑ 5,9‑kertainen

Jos samanaikainen anto atorvastatiinin kanssa on välttämätöntä, suositellaan pienempää atorvastatiinin ylläpitoannosta. Jos atorvastatiiniannos on suurempi kuin 20 mg, potilaille suositellaan kliinistä seurantaa.

Klaritromysiini 500 mg x 2/vrk, 9 vrk:n ajan

80 mg x 1/vrk, 8 vrk:n ajan

↑ 4,4‑kertainen

Sakinaviiri 400 mg x 2/vrk / ritonaviiri (300 mg x 2/vrk päivästä 5–7 alkaen, lisätty 400 mg:aan x 2/vrk päivänä 8), päivinä 4–18, 30 minuuttia atorvastatiinin annon jälkeen

40 mg x 1/vrk, 4 vrk:n ajan

↑ 3,9‑kertainen

Jos samanaikainen anto atorvastatiinin kanssa on välttämätöntä, suositellaan pienempää atorvastatiinin ylläpitoannosta. Jos atorvastatiiniannos on suurempi kuin 40 mg, potilaille suositellaan kliinistä seurantaa.

Darunaviiri 300 mg x 2/vrk / ritonaviiri 100 mg x 2/vrk, 9 vrk:n ajan

10 mg x 1/vrk, 4 vrk:n ajan

↑ 3,3‑kertainen

Itrakonatsoli 200 mg x 1/vrk, 4 vrk:n ajan

40 mg:n kerta-annos

↑ 3,3‑kertainen

Fosamprenaviiri 700 mg x 2/vrk / ritonaviiri 100 mg x 2/vrk, 14 vrk:n ajan

10 mg x 1/vrk, 4 vrk:n ajan

↑ 2,5‑kertainen

Fosamprenaviiri 1 400 mg x 2/vrk, 14 vrk:n ajan

10 mg x 1/vrk, 4 vrk:n ajan

↑ 2,3‑kertainen

Nelfinaviiri 1 250 mg x 2/vrk, 14 vrk:n ajan

10 mg x 1/vrk, 28 vrk:n ajan

↑ 1,7‑kertainen

Ei erityistä suositusta.

Greippimehu, 240 ml x 1/vrk*

40 mg:n kerta-annos

↑ 37 %

Atorvastatiinin ja suurien greippimehumäärien samanaikaista nauttimista ei suositella.

Diltiatseemi 240 mg x 1/vrk, 28 vrk:n ajan

40 mg:n kerta-annos

↑ 51 %^

Diltiatseemihoidon aloittamisen tai annostusmuutosten jälkeen suositellaan potilaan asianmukaista kliinistä seurantaa.

Erytromysiini 500 mg x 4/vrk, 7 vrk:n ajan

10 mg:n kerta-annos

↑ 33 %^

Näille potilaille suositellaan pienempää enimmäisannosta ja kliinistä seurantaa.

Amlodipiini 10 mg:n kerta-annos

80 mg:n kerta-annos

↑ 18 %

Ei erityistä suositusta.

Simetidiini 300 mg x 4/vrk, 2 viikon ajan

10 mg x 1/vrk, 4 viikon ajan

↓ alle 1 %^

Ei erityistä suositusta.

Magnesiumia ja aluminiumhydroksidia sisältävä antasidisuspensio, 30 ml x 4/vrk, 2 viikon ajan

10 mg x 1/vrk, 4 viikon ajan

↓ 35 %^

Ei erityistä suositusta.

Efavirentsi 600 mg x 1/vrk, 14 vrk:n ajan

10 mg 3 vrk:n ajan

↓ 41 %

Ei erityistä suositusta.

Rifampisiini 600 mg x 1/vrk, 7 vrk ajan (samanaikaisesti)

40 mg:n kerta-annos

↑ 30 %

Jos samanaikaista käyttöä ei voida välttää, atorvastatiinin samanaikaista antoa rifampisiinin kanssa ja potilaan kliinistä seurantaa suositellaan.

Rifampisiini 600 mg x 1/vrk, 5 vrk:n ajan (erikseen annettuna)

40 mg:n kerta-annos

↓ 80 %

Gemfibrotsiili 600 mg x 2/vrk, 7 vrk:n ajan

40 mg:n kerta-annos

↑ 35 %

Näille potilaille suositellaan pienempää aloitusannosta ja kliinistä seurantaa.

Fenofibraatti 160 mg x 1/vrk, 7 vrk:n ajan

40 mg:n kerta-annos

↑ 3 %

Näille potilaille suositellaan pienempää aloitusannosta ja kliinistä seurantaa.

Bosepreviiri 800 mg x 3/vrk, 7 vrk:n ajan

40 mg:n kerta-annos

↑ 2,3-kertainen

Näille potilaille suositellaan pienempää aloitusannosta ja kliinistä seurantaa. Kun atorvastatiinia annetaan samanaikaisesti bosepreviirin kanssa, atorvastatiinin vuorokausiannos ei saa ylittää 20 mg:aa.

Elbasviiri 50 mg + gratsopreviiri 200 mg x 1/vrk, 13 vrk:n ajan

20 mg:n kerta-annos

↑ 1,9-kertainen

Kun atorvastatiinia annetaan samanaikaisesti elbasviiria ja gratsopreviiria sisältävien valmisteiden kanssa, atorvastatiinin vuorokausiannos ei saa ylittää 20 mg:aa.

  • Suureneminen on merkitty “↑”, pieneneminen “↓”
  • & “x-kertainen” muutos kuvaa yksinkertaista suhdetta samanaikaisen annon ja pelkän atorvastatiinin välillä (esim. 1-kertainen = ei muutosta). %-muutos kuvaa prosentuaalista eroa verrattuna pelkkään atorvastatiiniin (esim. 0 % = ei muutosta).
    # Kliininen merkitys, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset.
    * Sisältää yhden tai useamman komponentin, jotka estävät CYP 3A4:ää ja voivat suurentaa sellaisen lääkevalmisteen pitoisuuksia plasmassa, jotka metaboloituvat CYP 3A4:n vaikutuksesta. Yhden 240 ml suuruisen greippimehulasillisen nauttiminen pienensi myös aktiivisen ortohydroksimetaboliitin AUC-arvoa 20,4 %. Suuret greippimehumäärät (yli 1,2 l /vrk 5 päivän ajan) suurensivat atorvastatiinin AUC-arvon 2,5-kertaiseksi ja aktiivisen atorvastatiinin ja aktiivisten metaboliittien AUC-arvoa.
    ^ Atorvastatiiniekvivalentin kokonaisaktiivisuus

Taulukko 2. Atorvastatiinin vaikutus samanaikaisesti annettujen lääkkeiden farmakokinetiikkaan

Atorvastatiini ja lääkeannos

Samanaikaisesti annettu lääke

Lääke/Annos (mg)

AUC-arvon muutos&

Kliininen suositus

80 mg x 1/vrk, 10 vrk:n ajan

Digoksiini 0,25 mg x 1/vrk, 20 vrk:n ajan

↑ 15 %

Digoksiinia saavia potilaita on seurattava asianmukaisesti.

40 mg x 1/vrk, 22 vrk:n ajan

Suun kautta otettava ehkäisyvalmiste x 1/vrk, 2 kk:n ajan

  • noretisteroni 1 mg
  • etinyyliestradioli 35 µg

↑ 28 %

↑ 19 %

Ei erityistä suositusta.

80 mg x 1/vrk, 15 vrk:n ajan

*Fenatsoni, 600 mg:n kerta-annos

↑ 3 %

Ei erityistä suositusta.

10 mg:n kerta-annos

Tipranaviiri 500 mg x 2/vrk / ritonaviiri 200 mg x 2/vrk, 7 vrk:n ajan

Ei muutosta

Ei erityistä suositusta.

10 mg x 1/vrk, 4 vrk:n ajan

Fosamprenaviiri 1 400 mg x 2/vrk, 14 vrk:n ajan

↓ 27 %

Ei erityistä suositusta.

10 mg x 1/vrk, 4 vrk:n ajan

Fosamprenaviiri 700 mg x 2/vrk / ritonaviiri 100 mg x 2/vrk, 14 vrk:n ajan

Ei muutosta

Ei erityistä suositusta.

  • Suureneminen on merkitty “↑”, pieneneminen “↓”
  • & %-muutos kuvaa prosentuaalista eroa verrattuna pelkkään atorvastatiiniin (esim. 0 % = ei muutosta).
  • * Toistuvasti otetut atorvastatiini- ja fenatsoniannokset vaikuttivat tuskin ollenkaan tai niillä ei ollut mitattavissa olevaa vaikutusta fenatsonipuhdistumaan.

Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset
Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä Euvascor-hoidon aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Raskaus
Kummastakin vaikuttavasta aineesta saatavilla olevien tietojen (kuvattu alla) perusteella Euvascor on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Atorvastatiini
Valmisteen turvallisuutta raskaana oleville naisille ei ole osoitettu. Kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia atorvastatiinin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tehty. Harvinaisia ilmoituksia synnynnäisistä epämuodostumista on vastaanotettu, kun sikiö oli altistunut HMG‑CoA‑reduktaasin estäjille kohdussa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Äidin atorvastatiinihoito saattaa pienentää sikiön mevalonaattitasoja. Mevalonaatti on kolesterolin biosynteesin esiaste. Ateroskleroosin kehittyminen on pitkäaikainen prosessi. Lipidihoidon keskeyttämisen raskauden ajaksi ei pitäisi normaalisti vaikuttaa juuri lainkaan primaariseen hyperkolesterolemiaan liittyvään pitkän aikavälin riskiin.

Näistä syistä atorvastatiinia ei pidä käyttää raskaana oleville tai raskaaksi tuloa yrittäville naisille tai jos nainen epäilee olevansa raskaana.

Perindopriili
Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikana turvallinen verenpainelääkitys. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa tulee aloittaa muu lääkitys.

Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä matalaa verenpainetta ja hyperkalemiaa) (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Siksi ACE:n estäjien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella. ACE:n estäjien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista.

Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti matalan verenpaineen varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys
Kummastakin vaikuttavasta aineesta saatavilla olevien tietojen (kuvattu alla) perusteella Euvascor on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Atorvastatiini
Ei tiedetä, erittyvätkö atorvastatiini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Rotilla atorvastatiinin ja sen aktiivisten metaboliittien pitoisuudet plasmassa ovat samaa luokkaa kuin niiden pitoisuudet maidossa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vakavien haittavaikutusten riskin vuoksi atorvastatiinia käyttävät naiset eivät saa imettää. Atorvastatiinin käyttö on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Perindopriili
Koska tietoa perindopriilin käytöstä imetyksen aikana ei ole, sen käyttöä ei suositella ja vaihtoehtoista imetyksenkin aikana turvallista verenpainelääkitystä tulee suosia etenkin jos imetetään vastasyntynyttä tai keskosta.

Hedelmällisyys
Ei ole olemassa tietoja Euvascor-valmisteen vaikutuksesta hedelmällisyyteen.

Atorvastatiini
Eläinkokeissa atorvastatiinilla ei todettu vaikutuksia miehen tai naisen hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Perindopriili
Vaikutusta lisääntymiseen tai hedelmällisyyteen ei ollut.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia Euvascor-valmisteen vaikutuksista ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

  • Atorvastatiinilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
  • Perindopriili ei suoraan vaikuta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. Joillakin potilailla voi kuitenkin esiintyä yksilöllisiä matalaan verenpaineeseen liittyviä oireita, erityisesti hoidon alussa tai jos samanaikaisesti käytetään toista verenpainetta alentavaa lääkettä.

Tämän seurauksena ajokyky tai kyky käyttää koneita voi olla heikentynyt Euvascor-valmistetta käyttävillä potilailla.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto:
Kun atorvastatiinia ja perindopriilia käytettiin erikseen, yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat: nasofaryngiitti, yliherkkyys, hyperglykemia, heitehuimaus, päänsärky, makuaistin häiriö, tuntoharhat, näköhäiriöt, korvien soiminen, kiertohuimaus, liian matala verenpaine, nielun ja kurkunpään kipu, nenäverenvuoto, yskä, hengenahdistus, pahoinvointi, oksentelu, ylä‑ ja alavatsakipu, dyspepsia, ripuli, ummetus, ilmavaivat, ihottuma, kutina, nivelten turpoaminen, raajakipu, nivelkipu, lihaskouristukset, lihaskipu, selkäkipu, voimattomuus, poikkeavat tulokset maksan toimintakokeissa, veren kreatiinikinaasipitoisuuden nousu.

Haittavaikutustaulukko:
Seuraavanlaisia haittavaikutuksia on havaittu, kun atorvastatiinia ja perindopriilia on käytetty yhdessä tai erikseen. Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-järjestelmän mukaan elinryhmittäin ja kussakin elinjärjestelmäluokassa esiintymistiheyden mukaisesti seuraavasti:
Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

MedDRA‑elinluokka

Haittavaikutus

Yleisyys

Atorvastatiini

Perindopriili

Infektiot

Nasofaryngiitti

Yleinen

-

Riniitti

-

Hyvin harvinainen

Veri ja imukudos

Trombosytopenia

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Leukopenia/neutropenia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

-

Hyvin harvinainen

Eosinofilia

-

Melko harvinainen*

Agranulosytoosi/pansytopenia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

 

Hyvin harvinainen

Hemolyyttinen anemia potilailla, joilla on synnynnäinen G‑6PDH‑puutos

(ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

-

Hyvin harvinainen

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys

Yleinen

-

Anafylaksia

Hyvin harvinainen

-

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperglykemia

Yleinen

-

Hypoglykemia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset)

Melko harvinainen

Melko harvinainen*

Hyponatremia

-

Melko harvinainen*

Hyperkalemia, joka korjaantuu, kun lääke lopetetaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

-

Melko harvinainen*

Ruokahaluttomuus

Melko harvinainen

-

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus

Melko harvinainen

-

Mielialan muutokset

-

Melko harvinainen

Unihäiriöt

 

Melko harvinainen

Painajaisunet

Melko harvinainen

-

Sekavuustila

-

Hyvin harvinainen

Hermosto

Uneliaisuus

-

Melko harvinainen*

Heitehuimaus

Melko harvinainen

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Yleinen

Makuaistin häiriö

Melko harvinainen

Yleinen

Pyörtyminen

-

Melko harvinainen*

Tuntoaistin heikkeneminen

Melko harvinainen

-

Tuntoharhat

Melko harvinainen

Yleinen

Perifeerinen neuropatia

Harvinainen

-

Aivohalvaus riskiryhmään kuuluvilla potilailla, mahdollisesti erittäin matalan verenpaineen vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

-

Hyvin harvinainen

Muistinmenetys

Melko harvinainen

-

Silmät

Näkökyvyn heikkeneminen

Harvinainen

Yleinen

Hämärtynyt näkö

Melko harvinainen

-

Kuulo ja tasapainoelin

Korvien soiminen

Melko harvinainen

Yleinen

Kiertohuimaus

-

Yleinen

Kuulonmenetys

Hyvin harvinainen

-

Sydän

Sydäninfarkti riskiryhmään kuuluvilla potilailla, mahdollisesti erittäin matalan verenpaineen vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

-

Hyvin harvinainen

Angina pectoris

-

Hyvin harvinainen

Rytmihäiriö

-

Hyvin harvinainen

Takykardia

-

Melko harvinainen*

Sydämentykytys

-

Melko harvinainen*

Verisuonisto

Liian matala verenpaine (ja siihen liittyvät vaikutukset)

-

Yleinen

Vaskuliitti

-

Melko harvinainen*

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Nielun ja kurkunpään kipu

Yleinen

-

Nenäverenvuoto

Yleinen

-

Yskä

-

Yleinen

Hengenahdistus

-

Yleinen

Bronkospasmi

-

Melko harvinainen

Eosinofiilinen keuhkokuume

-

Hyvin harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Yleinen

Yleinen

Oksentelu

Melko harvinainen

Yleinen

Ala- ja ylävatsakipu

Melko harvinainen

Yleinen

Ruoansulatushäiriö

Yleinen

Yleinen

Ripuli

Yleinen

Yleinen

Ummetus

Yleinen

Yleinen

Suun kuivuminen

-

Melko harvinainen

Haimatulehdus

Melko harvinainen

Hyvin harvinainen

Röyhtäily

Melko harvinainen

-

Ilmavaivat

Yleinen

-

Maksa ja sappi

Sytolyyttinen tai kolestaattinen maksatulehdus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Melko harvinainen

Hyvin harvinainen

Kolestaasi

Harvinainen

-

Maksan vajaatoiminta

Hyvin harvinainen

-

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

Melko harvinainen

Yleinen

Kutina

Melko harvinainen

Yleinen

Nokkosihottuma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Melko harvinainen

Melko harvinainen

Liikahikoilu

-

Melko harvinainen

Psoriaasin paheneminen

-

Harvinainen*

Alopesia

Melko harvinainen

-

Angioedeema (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Harvinainen

Melko harvinainen

Pemfigoidi

-

Melko harvinainen*

Stevens‑Johnsonin oireyhtymä*

Harvinainen

-

Valoherkkyysreaktiot

-

Melko harvinainen*

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Harvinainen

-

Erythema multiforme

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Luusto, lihakset ja sidekudos

Nivelten turpoaminen

Yleinen

-

Raajakipu

Yleinen

-

Nivelkipu

Yleinen

Melko harvinainen*

Lihaskouristukset

Yleinen

Yleinen

Lihaskipu

Yleinen

Melko harvinainen*

Selkäkipu

Yleinen

-

Niskakipu

Melko harvinainen

-

Lihasten väsyminen

Melko harvinainen

-

Myopatia

Harvinainen

-

Lihastulehdus

Harvinainen

-

Rabdomyolyysi

Harvinainen

-

Jännesairaus, jonka komplikaationa joskus jänteen repeämä

Harvinainen

-

Immuunivälitteinen nekrotisoiva myopatia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Tuntematon

-

Munuaiset ja virtsatiet

Munuaisten vajaatoiminta

-

Melko harvinainen

Akuutti munuaisvaurio

-

Hyvin harvinainen

Sukupuolielimet ja rinnat

Erektiohäiriö

-

Melko harvinainen

Gynekomastia

Hyvin harvinainen

-

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Voimattomuus

Melko harvinainen

Yleinen

Uupumus

Melko harvinainen

-

Rintakipu

Melko harvinainen

Melko harvinainen*

Huonovointisuus

Melko harvinainen

Melko harvinainen*

Perifeerinen turvotus

Melko harvinainen

Melko harvinainen*

Kuume

Melko harvinainen

Melko harvinainen*

Tutkimukset

Veren ureapitoisuuden suureneminen

-

Melko harvinainen*

Veren kreatiniinipitoisuuden suureneminen

-

Melko harvinainen*

Maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen

-

Harvinainen

Veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen

-

Harvinainen

Pienentynyt hemoglobiinipitoisuus ja pienentynyt hematokriitti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

-

Hyvin harvinainen

Painonnousu

Melko harvinainen

-

Positiivinen tulos virtsan valkosolutestissä

Melko harvinainen

-

Maksan toimintakokeiden epänormaalit tulokset

Yleinen

-

Suurentunut veren kreatiinikinaasipitoisuus

Yleinen

-

Vammat ja myrkytykset

Kaatuminen

-

Melko harvinainen*

* Yleisyys on laskettu kliinisissä tutkimuksissa havaittujen spontaanisti raportoitujen haittavaikutusten perusteella

Muiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien tavoin atorvastatiinin on ilmoitettu suurentavan seerumin transaminaasiarvoja. Muutokset olivat tavallisesti vähäisiä ja ohimeneviä eivätkä vaatineet hoidon keskeyttämistä. Kliinisesti huomattavaa seerumin transaminaasiarvojen suurenemista (arvo yli 3 kertaa normaaliarvojen ylärajoja suuremmat) ilmeni 0,8 %:lla atorvastatiinia saavista potilaista. Arvojen suureneminen oli kaikilla potilailla annoksesta riippuvaista ja korjaantuvaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliinisissä tutkimuksissa seerumin kreatiinikinaasiarvot (S-CK) yli kolminkertaistuivat normaalin vaihteluvälin ylärajasta 2,5 %:lla atorvastatiinilla hoidetuista potilaista. Muutos oli samaa luokkaa kuin muilla kliinisissä tutkimuksissa käytetyillä HMG-CoA-reduktaasin estäjillä. Atorvastatiinilla hoidetuista potilaista 0,4 %:lla seerumin kreatiinikinaasiarvot yli 10‑kertaistuivat normaaliarvojen ylärajasta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Joidenkin statiinien on ilmoitettu aiheuttaneen seuraavia haittavaikutuksia:

  • seksuaaliset toimintahäiriöt
  • masennus
  • harvoissa tapauksissa interstitiaalinen keuhkosairaus varsinkin pitkäaikaishoidossa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • diabetes mellitus: Esiintyvyys riippuu siitä, onko potilaalla riskitekijöitä (paastoverensokeri ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², koholla olevat triglyseridiarvot, aiempi kohonnut verenpaine) vai ei.

Muiden ACE:n estäjien käytössä on raportoitu antidiureettisen hormonin liikaerityshäiriötä (SIADH). Antidiureettisen hormonin liikaerityshäiriön katsotaan olevan hyvin harvinainen, mutta mahdollinen ACE:n estäjähoitoon, myös perindopriilihoitoon, liittyvä haittavaikutus.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Euvascor-yliannoksesta ihmisellä ei ole tietoa.

Atorvastatiini:

Oireet ja hoito
Atorvastatiinin yliannostukseen ei ole olemassa erityistä hoitoa. Yliannostustapauksessa potilasta on hoidettava oireenmukaisesti ja aloitettava tarvittaessa peruselintoimintoja tukeva hoito. Potilaalle on tehtävä maksan toimintakokeet ja seurattava hänen seerumin kreatiinikinaasiarvojaan. Atorvastatiini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin eikä hemodialyysin siksi odoteta merkitsevästi suurentavan atorvastatiinin puhdistumaa.

Perindopriili:

Oireet
ACE:n estäjien yliannostukseen liittyviä oireita voivat olla matala verenpaine, verenkiertosokki, elektrolyyttitasapainon häiriöt, munuaisten vajaatoiminta, hyperventilaatio, sydämen tiheälyöntisyys, palpitaatio, sydämen harvalyöntisyys, huimaus, levottomuus ja yskä.

Hoito
Yliannostuksen hoidoksi suositellaan natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -liuoksen antoa laskimoon. Mikäli potilaan verenpaine laskee, tulee hänet asettaa sokkiasentoon. Angiotensiini II ‑infuusiota ja/tai katekoliamiinien antoa laskimoon voidaan myös harkita, jos niitä on saatavilla. Perindopriili voidaan poistaa verenkierrosta hemodialyysillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sydämentahdistusta voidaan käyttää hoitoon reagoimattoman sydämen harvalyöntisyyden hoitoon. Elintoimintoja ja seerumin elektrolyytti- ja kreatiniinitasoa tulee seurata jatkuvasti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä:Lipidejä muuntavat lääkeaineet, HMG-CoA-reduktaasin estäjien muut yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: C10BX15

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Atorvastatiini
Atorvastatiini on selektiivinen, kilpaileva HMG-CoA-reduktaasin estäjä. HMG-CoA-reduktaasi on entsyymi, joka vastaa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A:n konversiosta mevalonaatiksi (sterolien, mm. kolesterolin, esiaste) ja säätelee konversion nopeutta. Triglyseridit ja kolesteroli liittyvät maksassa VLDL:ään (very low density lipoprotein) ja vapautuvat edelleen plasmaan perifeerisiin kudoksiin vietäviksi. Low density ‑lipoproteiini (LDL) muodostuu VLDL:stä ja hajoaa pääasiassa reseptoreissa, joilla on suuri affiniteetti LDL:ään (LDL-reseptori).

Atorvastatiini pienentää plasman kolesteroli- ja seerumin lipoproteiinipitoisuuksia estämällä HMG-CoA-reduktaasia ja siten kolesterolin biosynteesiä maksassa. Atorvastatiini lisää maksan LDL-reseptoreiden määrää solujen pinnalla, mikä lisää LDL:n soluunottoa ja hajoamista.
Atorvastatiini vähentää LDL:n tuotantoa ja LDL-partikkeleiden lukumäärää. Atorvastatiini lisää LDL-reseptoriaktiivisuutta voimakkaasti ja pitkäkestoisesti, mikä parantaa kiertävien LDL-partikkeleiden laatua. Atorvastatiini pienentää LDL-kolesterolipitoisuutta tehokkaasti homotsygoottisessa familiaalisessa hyperkolesterolemiassa sellaisessa potilasryhmässä, jossa ei tavallisesti saada vastetta lipidejä alentavilla lääkevalmisteilla.

Perindopriili
Perindopriili on angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) estäjä, joka muuttaa angiotensiini I:tä verisuonia supistavaksi aineeksi, angiotensiini II:ksi. Konvertaasientsyymi eli kinaasi on eksopeptidaasi, joka mahdollistaa angiotensiini I:n muuntumisen verisuonia supistavaksi angiotensiini II:ksi sekä verisuonia laajentavan bradykiniinin hajoamisen inaktiiviseksi heptapeptidiksi. ACE:n eston vaikutuksesta plasman angiotensiini II -pitoisuus laskee, mistä seuraa plasman lisääntynyt reniiniaktiivisuus (negatiivinen vaikutus reniinin vapautumiseen estyy) ja aldosteronin erityksen väheneminen. Koska ACE inaktivoi bradykiniiniä, ACE:n esto johtaa myös verenkierrossa olevan ja paikallisen kallikreiini-kiniinijärjestelmän aktiivisuuden lisääntymiseen (ja siten myös prostaglandiinijärjestelmän aktivoitumiseen). On mahdollista, että ACE:n estäjien vaikutus perustuu osaksi tähän mekanismiin ja siitä johtuu myös osittain ACE:n estäjien tietyt haittavaikutukset (esim. yskä).
Perindopriilin vaikutukset perustuvat sen aktiiviseen metaboliittiin, perindoprilaattiin. Muilla metaboliiteilla ei ole ACE:n estovaikutusta in vitro.

Sydämen vajaatoiminta:
Perindopriili vähentää sydämen työmäärää pienentämällä esi- ja jälkikuormitusta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Euvascor-valmisteella ei ole tehty sairastavuutta ja kuolleisuutta koskevia tutkimuksia.

Atorvastatiini
Annosvastetutkimuksessa atorvastatiinin on todettu pienentävän kokonaiskolesterolipitoisuutta (30–46 %), LDL-kolesterolipitoisuutta (41–61 %), apolipoproteiini B -pitoisuutta (34–50 %) ja triglyseridipitoisuutta (14–33 %) sekä suurentavan HDL-kolesteroli- ja apolipoproteiini A-I -pitoisuuksia vaihtelevassa määrin. Nämä tulokset ovat yhteneväiset tulosten kanssa, jotka on saatu heterotsygoottisessa familiaalisessa hyperkolesterolemiassa, non-familiaalisissa hyperkolesterolemioissa ja kombinoituneessa hyperlipidemiassa (myös aikuistyypin diabetesta sairastavilla).
Kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja apolipoproteiini B -pitoisuuksien pienenemisen on todettu pienentävän sydän- ja verisuonitautitapahtumien ja -kuolleisuuden riskiä.

Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia
Avoimeen 8 viikon pituiseen, compassionate-use, monikeskustutkimukseen, johon liittyi vapaaehtoinen vaihtelevan pituinen jatkovaihe, osallistui 335 potilasta, joista 89:llä todettiin homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia. Näillä 89 potilaalla LDL-kolesterolipitoisuus pieneni keskimäärin 20 %. Atorvastatiinia annettiin 80 mg/vrk annoksiin asti.

Ateroskleroosi
REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) -tutkimuksessa arvioitiin sepelvaltimotautipotilaille angiografian aikana tehdyn intravaskulaarisen ultraäänitutkimuksen (IVUS) avulla, miten intensiivinen lipidiarvoja alentava hoito 80 mg:lla atorvastatiinia ja tavanomaisesti lipiditasoja alentava hoito 40 mg:lla pravastatiinia vaikuttaa sepelvaltimon ateroskleroosiin. Tässä satunnaistetussa, kontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa IVUS tehtiin 502 potilaalle sekä lähtötilanteessa että 18 kuukauden kuluttua. Atorvastatiiniryhmässä (n = 253) ateroskleroosi ei edennyt.

Aterooman kokonaiskoon mediaanimuutos (%) lähtötilanteesta (ensisijainen tutkimuskriteeri) oli atorvastatiiniryhmässä -0,4 % (p = 0,98) ja pravastatiiniryhmässä (n = 249) +2,7 % (p = 0,001). Pravastatiiniin verrattuna atorvastatiinin vaikutukset olivat tilastollisesti merkitseviä (p = 0,02). Tässä tutkimuksessa ei selvitetty, miten intensiivinen lipidiarvoja alentava hoito vaikuttaa sydän- ja verisuoniperäisiin päätetapahtumiin (esim. revaskularisaation tarve, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, sepelvaltimotautikuolema).

LDL-kolesteroli pieneni atorvastatiiniryhmässä keskimäärin arvoon 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) lähtötason arvosta 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) ja pravastatiiniryhmässä keskimäärin arvoon 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) lähtötason arvosta 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). Atorvastatiini pienensi myös keskimääräistä kokonaiskolesteroliarvoa merkitsevästi 34,1 % (pravastatiini: ‑18,4 %, p < 0,0001), keskimääräisiä triglyseriditasoja 20 % (pravastatiini: ‑6,8 %, p < 0,0009) ja keskimääräistä apolipoproteiini B -arvoa 39,1 % (pravastatiini: ‑22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatiini suurensi keskimääräistä HDL-kolesteroliarvoa 2,9 % (pravastatiini: +5,6 %, p = ei-merkitsevä). CRP-arvo pieneni atorvastatiiniryhmässä keskimäärin 36,4 % verrattuna pravastatiiniryhmän 5,2 %:iin (p < 0,0001).

Tutkimustulokset saatiin 80 mg:n annosvahvuudella. Siksi tulokset eivät ole ekstrapoloitavissa pienempiin annosvahvuuksiin.

Näiden kahden hoitoryhmän turvallisuus- ja siedettävyysprofiilit olivat toisiinsa verrattavat.

Tässä tutkimuksessa ei selvitetty, miten intensiivinen lipidiarvoja alentava hoito vaikuttaa tärkeimpiin sydän- ja verisuoniperäisiin päätetapahtumiin. Siksi näiden kuvantamistutkimusten tulosten kliinistä merkitystä sydän- ja verisuoniperäisten tapahtumien primaariseen ja sekundaariseen estoon ei tiedetä.

Sepelvaltimotautikohtaus
MIRACL-tutkimuksessa oli 3 086 potilasta, joilla oli sepelvaltimotautikohtaus (non-Q-aaltoinfarkti tai epästabiili angina). Atorvastatiinia (80 mg) sai 1 538, lumelääkettä 1 548 potilasta. Hoito aloitettiin akuuttivaiheessa sairaalaan ottamisen jälkeen, ja se kesti 16 viikkoa. Atorvastatiinihoito (80 mg/vrk) pidensi aikaa, joka kului yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman (mistä tahansa syystä johtuva kuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, elvytetty sydämenpysähdys tai angina pectoris, jossa näyttöä sairaalahoitoa vaativasta sydänlihaksen iskemiasta) ilmenemiseen, mikä merkitsi riskin pienenemistä 16 %:lla (p = 0,048). Tämä johtui pääasiassa siitä, että riski joutua uudelleen sairaalahoitoon väheni 26 % (p = 0,018) potilailla, joiden angina pectorikseen liittyi näyttöä sydänlihaksen iskemiasta. Muissa, toissijaisissa päätetapahtumissa ei saavutettu tilastollista merkitsevyyttä (yhteensä: lumelääke 22,2 %; atorvastatiini 22,4 %).

Atorvastatiinin turvallisuusprofiili oli MIRACL-tutkimuksessa yhdenmukainen kohdan Haittavaikutukset tietojen kanssa.

Sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisy
Atorvastatiinin vaikutusta kuolemaan johtavaan ja kuolemaan johtamattomaan sepelvaltimotautiin arvioitiin satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Iältään 40–79-vuotiailla kohonnutta verenpainetta sairastaneilla potilailla ei ollut esitiedoissaan sydäninfarktia eikä hoitoa rasitusrintakipuun. Potilaiden kokonaiskolesteroliarvot olivat ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kaikilla potilailla oli vähintään kolme seuraavista ennalta määritellyistä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöistä: miessukupuoli, ikä ≥ 55 vuotta, tupakointi, diabetes, sepelvaltimotauti ensimmäisen asteen sukulaisella, kokonaiskolesteroli-/HDL-kolesteroliarvo > 6, perifeerinen valtimosairaus, vasemman kammion hypertrofia, aiempi aivoverisuonitapahtuma, spesifinen EKG-poikkeavuus, proteinuria/albuminuria. Vain osalla tutkimukseen otetuista potilaista riski saada sydän- ja verisuonitautitapahtuma ensimmäisen kerran oli arvion mukaan suuri.

Potilaat saivat verenpainetta alentavaa lääkitystä (joko amlodipiini- tai atenololihoitoa) ja joko 10 mg atorvastatiinia päivittäin (n = 5 168) tai lumelääkettä (n = 5 137).

Atorvastatiinin vaikutus absoluuttisen ja suhteellisen riskin vähenemiseen:

Tapahtuma

Suhteellisen riskin vähenemä (%)

Tapahtumien lukumäärä (atorvastatiini vs lumelääke)

Absoluuttisen riskin vähenemä1 (%)

p-arvo

Kuolemaan johtava sepelvaltimotauti + kuolemaan johtamaton sydäninfarkti

36 %

100 vs 154

1,1 %

0,0005

Sydän- ja verisuonitautitapahtumia ja revaskularisaatio-toimenpiteitä yhteensä

20 %

389 vs 483

1,9 %

0,0008

Sepelvaltimotautitapahtumia yhteensä

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

1tapahtumien tilastollisesti vakioimattomien ilmaantuvuuksien erotus 3,3 vuoden (mediaani) seurannassa.

Kokonaiskuolleisuus ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuus eivät vähentyneet tilastollisesti merkitsevästi (185 vs 212 tapahtumaa, p = 0,17 ja 74 vs 82 tapahtumaa, p = 0,51). Sukupuoleen perustuvissa alaryhmäanalyyseissa (81 % miehiä, 19 % naisia) atorvastatiinin edullinen vaikutus oli nähtävissä miehissä mutta naisten osalta sitä ei saatu varmistetuksi. Tämä johtui todennäköisesti siitä, että naisten alaryhmässä tapahtumia ilmeni vain vähän. Naisten kokonais- ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuus olivat lukumääräisesti suurempia (38 vs 30 ja 17 vs 12), mutta erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Tutkimuksessa oli havaittavissa merkittävä hoidollisen vaikutuksen ero sen mukaan, mitä verenpainelääkitystä potilas oli tutkimuksen alussa saanut. Atorvastatiini vähensi ensisijaisen päätetapahtuman (kuolemaan johtava sepelvaltimotauti + kuolemaan johtamaton sydäninfarkti) ilmaantuvuutta tilastollisesti merkitsevästi amlodipiinia saaneissa potilaissa (riskisuhde 0,47 (0,32–0,69), p = 0,00008), mutta ei atenololia saaneissa potilaissa (riskisuhde 0,83 (0,59–1,17), p = 0,287).

Amlodipiinihoitoa saaneet potilaat satunnaistettiin post hoc -analyysissa saamaan perindopriilia ja joko atorvastatiinia (n = 1 950) tai lumelääkettä (n = 1 926). Sepelvaltimotaudin kokonaisriski [kuolemaan johtamaton sepelvaltimotauti (myös oireeton sepelvaltimotauti) + kuolemaan johtava sepelvaltimotauti] pieneni 42 %:lla (luottamusväli 95 % [0,396; 0,837]). Myös sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden riski pieneni merkitsevästi, 46 %:lla (luottamusväli 95 % [0,344; 0,854]), sydän- ja verisuonitautikuolleisuus + sydäninfarktit + aivohalvaukset vähenivät 40 % (luottamusväli 95 % [0,461; 0,779]), sepelvaltimotautitapaukset yhteensä + kuolemaan johtavat ja kuolemaan johtamattomat aivohalvaukset vähenivät 36 % (luottamusväli 95 % [0,490; 0,846]), sepelvaltimotautitapahtumat vähenivät yhteensä 32 % (luottamusväli 95 % [0,516; 0,883]) ja kaikista syistä johtuva kuolleisuus pieneni 29 % (luottamusväli 95 % [0,555; 0,915]).

Atorvastatiinin vaikutusta kuolemaan johtavaan ja kuolemaan johtamattomaan sydän- ja verisuonitautiin arvioitiin myös satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Tutkimukseen osallistuneilla 40–75-vuotiailla tyypin II diabeetikoilla ei ollut esitiedoissaan sydän- ja verisuonitautia. Potilaiden LDL-kolesteroliarvo oli ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ja triglyseridiarvo ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kaikilla potilailla oli vähintään yksi seuraavista riskitekijöistä: kohonnut verenpaine, tupakointi, retinopatia, mikroalbuminuria tai makroalbuminuria. Potilaat saivat joko päivittäin 10 mg atorvastatiinia (n = 1 428) tai lumelääkettä (n = 1 410) 3,9 vuoden (mediaani) seurannan ajan.

Atorvastatiinin vaikutus absoluuttisen ja suhteellisen riskin vähenemiseen:

Tapahtuma

Suhteellisen riskin vähenemä (%)

Tapahtumien lukumäärä (atorvastatiini vs lumelääke)

Absoluuttisen riskin vähenemä1 (%)

p-arvo

Merkittävät sydän- ja verisuonitautitapahtumat (kuolemaan johtava ja kuolemaan johtamaton akuutti sydäninfarkti, oireeton sydäninfarkti, akuutti sepelvaltimotautikuolema, epästabiili angina pectoris, CABG*, PTCA*, revaskularisaatio, aivohalvaus)

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

Sydäninfarkti (kuolemaan johtava ja kuolemaan johtamaton akuutti sydäninfarkti, oireeton sydäninfarkti)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

Aivohalvaukset (kuolemaan johtavat ja kuolemaan johtamattomat)

48 %

21 vs 39

1,3 %

0,0163

1tapahtumien tilastollisesti vakioimattomien ilmaantuvuuksien erotus 3,9 vuoden (mediaani) seurannassa.
*CABG = sepelvaltimon ohitusleikkaus; PTCA = sepelvaltimoiden pallolaajennus.

Hoidon teho oli sama riippumatta potilaan sukupuolesta, iästä tai lähtötilanteen LDL-kolesteroliarvosta. Kuolemissa havaittiin edullinen suuntaus atorvastatiinin eduksi (82 kuolemaa lumelääkeryhmässä vs 61 kuolemaa atorvastatiiniryhmässä, p = 0,0592).

Uusiutuva aivohalvaus
SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) -tutkimuksessa arvioitiin 80 mg/vrk atorvastatiinin ja lumelääkkeen vaikutusta aivohalvaukseen. Tutkimuksessa oli 4 731 potilasta, joilla oli ollut joko aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) kuluneiden 6 kuukauden aikana mutta joilla ei ollut ollut sepelvaltimotautia. Potilaat olivat 21–92-vuotiaita (keski-ikä 63 v.), LDL-arvo oli lähtötilanteessa 3,4 mmol/l (133 mg/dl), 60 % potilaista oli miehiä. Keskimääräinen LDL-kolesteroliarvo oli atorvastatiinihoidon aikana 1,9 mmol/l (73 mg/dl) ja lumelääkehoidon aikana 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Seuranta-ajan mediaani oli 4,9 vuotta.

Lumelääkkeeseen verrattuna 80 mg atorvastatiinia pienensi ensisijaisen päätetapahtuman (kuolemaan johtava tai kuolemaan johtamaton aivohalvaus) riskiä 15 % (riskisuhde 0,85; luottamusväli 95 % [0,72–1,00]; p = 0,05 tai lähtötilanteen tekijöiden vakioimisen jälkeen 0,84; luottamusväli 95 % [0,71–0,99]; p = 0,03). Kaikista syistä johtunut kuolleisuus oli atorvastatiiniryhmässä 9,1 % (216/2 365) ja lumelääkeryhmässä 8,9 % (211/2 366).

Post hoc -analyysin mukaan lumelääkkeeseen verrattuna 80 mg atorvastatiinia vähensi iskeemisen aivohalvauksen ilmaantuvuutta (218/2365, 9,2 % vs 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) ja lisäsi hemorragisen aivohalvauksen ilmaantuvuutta (55/2365, 2,3 % vs 33/2366, 1,4 %, p = 0,02).

  • Hemorragisen aivohalvauksen riski oli suurentunut, jos potilaalla oli ollut ennen tutkimukseen ottamista hermorraginen aivohalvaus (7/45 atorvastatiiniryhmässä vs 2/48 lumelääkeryhmässä; riskisuhde 4,06; luottamusväli 95 % [0,84–19,57]). Iskeemisen aivohalvauksen riski oli ryhmien välillä samaa luokkaa (3/45 atorvastatiiniryhmässä vs 2/48 lumelääkeryhmässä; riskisuhde 1,64; luottamusväli 95 % [0,27–9,82]).
  • Hemorragisen aivohalvauksen riski oli suurentunut, jos potilaalla oli ollut ennen tutkimukseen ottamista lakuunainfarkti (20/708 atorvastatiiniryhmässä vs 4/701 lumelääkeryhmässä; riskisuhde 4,99; luottamusväli 95 % [1,71–14,61]), mutta toisaalta iskeemisen aivohalvauksen riski näillä potilailla pieneni (79/708 atorvastatiiniryhmässä vs 102/701 lumelääkeryhmässä; riskisuhde 0,76; luottamusväli 95 % [0,57–1,02]). On mahdollista, että aivohalvauksen kokonaisriski on suurentunut niillä potilailla, joilla on ollut ennen hoitoa lakuunainfarkti ja jotka saavat atorvastatiinia 80 mg/vrk.

Kaikista eri syistä johtuva kuolleisuus oli 15,6 % (7/45) atorvastatiiniryhmässä ja 10,4 % (5/48) lumeryhmässä koskien potilaita, joilla oli aiemmin ollut hermorraginen aivohalvaus. Alaryhmässä, jonka potilailla oli aiemmin ollut lakuunainfarkti, kaikista syistä johtuva kuolleisuus oli 10,9 % (77/708) atorvastatiiniryhmässä ja 9,1 % (64/701) lumelääkettä saaneessa ryhmässä.

Perindopriili

Hypertensio
Perindopriili on tehokas kaikenasteisen korkean verenpaineen hoitoon: lievän, kohtalaisen ja vaikean hypertension hoitoon. Sekä systolinen että diastolinen verenpaineen aleneminen on havaittavissa sekä makuuasennossa että seisoma-asennossa.
Perindopriili vähentää ääreisverenkierron vastusta ja alentaa näin verenpainetta. Perifeerinen veren virtaus lisääntyy vaikuttamatta sydämen syketaajuuteen.
Munuaisten verenkierto tavallisesti lisääntyy, kun taas glomerulusfiltraatio (GFR) pysyy yleensä muuttumattomana.
Verenpainetta alentava vaikutus on voimakkaimmillaan 4–6 tuntia yksittäisen annoksen jälkeen ja kestää vähintään 24 tuntia. Jäännösvaikutus ennen seuraavaa vuorokausiannosta on noin 87–100 % maksimivaikutuksesta.
Verenpaine alenee nopeasti. Hoitoon reagoiville potilaille normaali verenpaine saadaan kuukaudessa hoidon aloittamisesta eikä lääkkeen teho heikkene jatkuvassa käytössä.
Lääkehoidon keskeyttäminen ei johda kimmovaste- eli rebound-ilmiöön.
Perindopriili vähentää sydämen vasemman kammion liikakasvua.
Perindopriililla on todettu verisuonia laajentava vaikutus ihmiseen. Se lisää isojen valtimoiden elastisuutta ja alentaa media:lumen ‑suhdetta pienissä valtimoissa.
Tiatsididiureetin liittämisellä ACE:n estäjähoitoon on synergistinen vaikutus. Tämä yhdistelmä vähentää myös diureettilääkityksen aiheuttamaa hypokalemian riskiä.

Sydämen vajaatoiminta
Perindopriili vähentää sydämen työmäärää pienentämällä esi‑ ja jälkikuormitusta.

Tutkimukset sydämen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla ovat osoittaneet, että

  • vasemman ja oikean kammion täyttöpaine pienenee
  • ääreisverenkierron vastus alenee
  • sydämen minuuttitilavuus ja sydänindeksi lisääntyvät.

Vertailevissa tutkimuksissa on havaittu, että 2,5 mg:n perindopriiliarginiiniannos ei alentanut verenpainetta sen enempää kuin lumelääke, kun potilaalla oli lievä tai kohtalainen verenpaine.

Stabiilia sepelvaltimotautia sairastavat potilaat
EUROPA-tutkimus oli neljän vuoden mittainen, kansainvälinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu, kliininen monikeskustutkimus. Kaksitoistatuhattakaksisataakahdeksantoista (12 218) iältään yli 18-vuotiasta potilasta satunnaistettiin siten, että he saivat joko 8 mg perindopriili-tert-butyyliamiinia (joka vastaa 10 mg perindopriili-arginiinia) (n = 6 110) tai lumelääkettä (n = 6 108).

Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli näyttöä sepelvaltimotaudista, mutta ei kuitenkaan näyttöä sydämen vajaatoiminnan kliinisistä merkeistä. Potilaista kaikkiaan 90 %:lla oli aiemmin ollut sydäninfarkti ja/tai esiintynyt sepelvaltimon revaskularisaatiota. Suurin osa potilaista sai tutkimuslääkkeen lisäksi tavanomaista hoitoa, kuten trombosyyttejä estävää lääkitystä, lipidejä alentavia lääkeaineita ja beetasalpaajia.

Tehoa osoittava pääkriteeri oli seuraavien tekijöiden yhteenlaskettu esiintyvyys: kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin, ei-fataali sydäninfarkti ja/tai sydämenpysähdys, jonka jälkeen potilas pystyttiin elvyttämään. Hoito annoksella 8 mg perindopriili-tert-butyyliamiinia (joka vastaa 10 mg perindopriili-arginiinia) kerran vuorokaudessa sai aikaan primaarivasteen absoluuttisen pienenemisen 1,9 %:lla (suhteellisen riskin pieneneminen 20 %:lla, luotettavuusväli 95 % [9,4; 28,6] – p < 0,001).

Potilailla, joilla oli aiemmin ollut sydäninfarkti ja/tai joille on tehty revaskularisaatio, ensisijaisen päätetapahtuman absoluuttinen riski pieneni 2,2 %:lla, joka vastaa suhteellisen riskin pienenemistä 22,4 %:lla (luotettavuusväli 95 % [12,0; 31,6] – p < 0,001) verrattuna lumelääkeryhmään.

Satunnaistamisvaiheessa 89,41 % rasva-arvoja alentavaa hoitoa saaneista potilaista käytti statiineita (89,02 % perindopriiliryhmässä ja 89,80 % lumelääkeryhmässä).

EUROPA-tutkimuksen post hoc -analyysissa tuli ilmi, että niiden potilaiden, jotka rasva-arvoja alentavan hoidon lisäksi saivat perindopriilia (n = 3 534), absoluuttinen riski pieneni 1,7 %:lla (suhteellinen riski 21,8 %:lla, luotettavuusväli 95 % [0,634; 0,964]) verrattuna lumelääkettä rasva-arvoja alentavan hoidon lisäksi saaneisiin (n = 3 499), kun yhdistettynä päätetapahtumana oli sydän- ja verisuonitautikuolleisuus, kuolemaan johtamaton akuutti sydäninfarkti ja elvytetty sydänpysähdys.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoa koskevat kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot
Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II -reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D -tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II -reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet.

Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia samanaikaisesti.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints,) ‑tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Pediatriset potilaat
Euvascor-hoidosta lapsilla ei ole tietoja saatavissa.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt valmistekohtaisen vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Euvascor-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien sydän- ja verisuonitautien hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Terveillä tutkittavilla tehdyssä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa 40 mg:n atorvastatiiniannoksen, 10 mg:n perindopriiliarginiiniannoksen ja 10 mg:n amlodipiiniannoksen samanaikainen antaminen suurensi atorvastatiinin AUC-arvoa 23 %:lla, mikä ei ole kliinisesti merkittävää. Perindopriilin maksimipitoisuus suureni noin 19 %:lla, mutta aktiivisen metaboliitin, perindoprilaatin, farmakokinetiikka pysyi muuttumattomana. Amlodipiinin imeytymisnopeus ja -tehokkuus eivät olleet merkittävästi erilaiset käytettäessä samaan aikaan atorvastatiinia ja perindopriilia verrattuna imeytymisnopeuteen ja -tehokkuuteen käytettäessä amlodipiinia yksinään.

Terveillä tutkittavilla tehdyssä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa 40 mg:n atorvastatiiniannoksen, 10 mg:n perindopriiliarginiiniannoksen ja 100 mg:n asetyylisalisyylihappoannoksen samanaikainen antaminen suurensi perindopriilin maksimikonsentraatiota 32 %:lla, mutta aktiivisen metaboliitin, perindoprilaatin, farmakokinetiikka pysyi muuttumattomana. Atorvastatiinilla, asetyylisalisyylihapolla ja näiden metaboliiteilla ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.

Atorvastatiini

Imeytyminen
Suun kautta annettu atorvastatiini imeytyy nopeasti. Enimmäispitoisuudet plasmassa (Cmax) saavutetaan 1–2 tunnin kuluessa. Imeytyneen atorvastatiinin määrä suurenee suhteessa atorvastatiiniannokseen. Kalvopäällysteisen atorvastatiinitabletin biologinen hyötyosuus on 95–99 % oraaliliuokseen verrattuna. Atorvastatiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 12 %, ja HMG-CoA-reduktaasin estoaktiivisuuden systeeminen hyötyosuus on noin 30 %. Pienen systeemisen hyötyosuuden katsotaan johtuvan ruoansulatuskanavan limakalvolla tapahtuvasta presysteemisestä puhdistumasta ja/tai maksan ensikierron metaboliasta.

Jakautuminen
Atorvastatiinin keskimääräinen jakautumistilavuus on noin 381 litraa. Atorvastatiinista ≥ 98 % sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio
Atorvastatiini metaboloituu sytokromi P450 3A4:n vaikutuksesta orto- ja parahydroksyloiduiksi johdoksiksi ja erilaisiksi beetaoksidaatioyhdisteiksi. Muista metaboliareiteistä riippumatta nämä yhdisteet metaboloituvat edelleen glukuronidoitumalla. Orto- ja parahydroksyloitujen metaboliittien estovaikutus HMG-CoA-reduktaasiin on in vitro yhtä suuri kuin atorvastatiinilla. Noin 70 % kiertävästä HMG-CoA-reduktaasin estovaikutuksesta johtuu aktiivisista metaboliiteista.

Eliminaatio
Atorvastatiini erittyy pääasiassa sappeen hepaattisen ja/tai ekstrahepaattisen metabolian jälkeen. Atorvastatiini ei kuitenkaan näytä läpikäyvän merkittävää enterohepaattista uudelleenkiertoa. Ihmisellä atorvastatiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmasta on noin 14 tuntia. Aktiivisten metaboliittien ansiosta HMG-CoA-reduktaasin estovaikutuksen puoliintumisaika on noin 20–30 tuntia. Atorvastatiini on effluksi‑kuljettajaproteiini BCRP:n substraatti.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Atorvastatiinin ja sen aktiivisten metaboliittien pitoisuudet plasmassa ovat suuremmat terveillä iäkkäillä henkilöillä kuin nuorilla aikuisilla, kun taas lipidivaikutukset olivat heillä verrattavissa vaikutuksiin nuoremmassa potilasryhmässä.

Sukupuoli
Naisten elimistössä atorvastatiinin ja sen aktiivisten metaboliittien pitoisuudet plasmassa eroavat miesten elimistössä mitatuista pitoisuuksista: naisilla Cmax on noin 20 % suurempi ja AUC noin 10 % pienempi kuin miehillä. Näillä eroilla ei ollut kliinistä merkitystä, eivätkä ne aiheuttaneet kliinisesti merkittäviä eroja lipidivaikutuksissa miesten ja naisten välillä.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaissairaus ei vaikuta atorvastatiinin ja sen aktiivisten metaboliittien pitoisuuksiin plasmassa eikä niiden lipidivaikutuksiin.

Maksan vajaatoiminta
Atorvastatiinin ja sen aktiivisten metaboliittien pitoisuudet plasmassa suurenevat huomattavasti (Cmax noin 16-kertaiseksi ja AUC noin 11-kertaiseksi) potilailla, joilla on krooninen alkoholiperäinen maksasairaus (Child-Pugh-luokka B).

SLOC1B1-polymorfismi
OATP1B1-sisäänkuljettajaproteiini osallistuu kaikkien HMG-CoA-reduktaasinestäjien, myös atorvastatiinin, soluunottoon hepatosyytteihin. Potilailla, joilla on SLCO1B1-polymorfismi, on suurentunut atorvastatiinialtistuksen riski, mikä voi johtaa suurentuneeseen rabdomyolyysin riskiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Polymorfisimi OATP1B1:tä koodaavassa geenissä (SLCO1B1 c.521CC) liittyy 2,4-kertaiseen atorvastatiinialtistukseen (AUC) verrattuna henkilöihin, joilla ei ole tätä genotyypin muunnosta (c.521TT). Geneettisistä syistä heikentynyt atorvastatiinin soluunotto maksassa on myös mahdollista näillä potilailla. Mahdollisia tehoon liittyviä seurauksia ei tiedetä.

Perindopriili

Imeytyminen
Nielty perindopriili imeytyy nopeasti ja maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Perindopriilin puoliintumisaika plasmassa on 1 tunti.

Biotransformaatio
Perindopriili on aihiolääke. Annetusta perindopriiliannoksesta 27 % pääsee verenkiertoon aktiivisena metaboliittina, perindoprilaattina. Perindoprilaatin lisäksi perindopriililla on 5 inaktiivista metaboliittia. Perindoprilaatin maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan 3–4 tunnin kuluessa.
Koska ruoka vähentää perindoprilaatin muodostumista ja siten biologista hyötyosuutta, perindopriiliarginiinitabletit tulisi ottaa kerran vuorokaudessa aamulla ennen aamupalaa.

Lineaarisuus
Perindopriiliannoksen ja plasmassa saavutettavan pitoisuuden välillä on havaittu olevan lineaarinen suhde.

Jakautuminen
Vapaan perindoprilaatin jakaantumistilavuus on noin 0,2 l/kg. Perindopriilista sitoutuu 20 % plasman proteiineihin, pääasiassa angiotensiinikonvertaasientsyymiin. Sitoutuminen riippuu pitoisuudesta.

Eliminaatio
Perindoprilaatti poistuu elimistöstä virtsan mukana ja sitoutumattoman osan puoliintumisaika on noin 17 tuntia. Steady-state‑tila saavutetaan 4 vuorokauden kuluessa.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Perindoprilaatin eliminaatio on tavallista hitaampaa, jos lääkettä käyttää vanhus tai henkilö, jolla on sydämen tai munuaisten vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annos tulee säätää vajaatoiminnan asteen mukaan (kreatiniinipuhdistuma).
Perindoprilaatin dialyysipuhdistuma on 70 ml/min.

Maksakirroosi
Maksakirroosi vaikuttaa perindopriilin kinetiikkaan: perindopriilin maksapuhdistuma on vähentynyt puoleen. Perindoprilaatin muodostuminen ei kuitenkaan vähene ja sen vuoksi annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Euvascor-valmisteella ei ole tehty prekliinisiä tutkimuksia.

Atorvastatiini

Lisääntymistoksisuus ja vaikutus hedelmällisyyteen
Eläimillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että HMG-CoA-reduktaasin estäjät saattavat vaikuttaa alkioiden tai sikiöiden kehitykseen. Rotilla, kaneilla ja koirilla atorvastatiini ei vaikuttanut niiden hedelmällisyyteen eikä se ollut teratogeeninen, mutta emolle toksisilla annoksilla todettiin sikiötoksisuutta rotilla ja kaneilla. Rotan jälkeläisten kehitys oli viivästynyttä ja syntymän jälkeinen eloonjääminen pieneni, kun emot altistuivat suurille atorvastatiiniannoksille. Rotilla on todettu, että atorvastatiini läpäise istukan. Rotilla atorvastatiinin pitoisuudet plasmassa ovat samaa luokkaa kuin sen pitoisuudet maidossa. Ei tiedetä, erittyvätkö atorvastatiini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus
Neljässä in vitro ‑tutkimuksessa ja yhdessä in vivo ‑tutkimuksessa atorvastatiinilla ei osoitettu mutageenisiä eikä klastogeenisiä ominaisuuksia. Atorvastatiini ei ollut karsinogeeninen rotille, mutta hiirille annetut suuret annokset (jotka johtivat 6–11‑kertaiseen altistukseen verrattuna ihmisellä todettuun altistukseen AUC0–24 h, kun käytetään suurinta suositeltua annosta) aiheuttivat hepatosellulaarisia adenoomia uroksille ja hepatosellulaarisia karsinoomia naaraille.

Perindopriili

Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus
Toistuvan altistuksen (suun kautta) toksisuutta koskevissa tutkimuksissa (rotta ja apina) haitat kohdistuivat munuaisiin, mutta vauriot olivat korjaantuvia.

Lisääntymistoksisuus ja vaikutus hedelmällisyyteen
Reproduktiotoksisuustutkimuksissa (rotat, hiiret, kanit ja apinat) ei havaittu merkkejä alkiotoksisuudesta tai teratogeenisuudesta. Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjillä on kuitenkin havaittu olevan haitallisia vaikutuksia sikiön kehitykseen raskauden loppuvaiheessa. Vaikutukset johtavat sikiökuolemaan ja synnynnäisiin vikoihin jyrsijöillä ja kaneilla: munuaisvaurioita ja syntymänaikaista ja -jälkeistä kuolleisuutta on havaittu. Uros- tai naarasrottien hedelmällisyys ei heikentynyt.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus
Mutageenisuutta ei ole havaittu tutkimuksissa in vitro tai in vivo. Karsinogeenisuutta ei ole havaittu pitkäaikaisissa tutkimuksissa rotilla ja hiirillä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö

Talkki (E 553b)

Atorvastatiinirakeet

  • Kalsiumkarbonaatti (E 170)
  • Hydroksipropyyliselluloosa (E 463)
  • Polysorbaatti 80 (E 433)
  • Kroskarmelloosinatrium (E 468)
  • Sokerirakeet (sakkaroosi ja maissitärkkelys)

Perindopriiliarginiinirakeet

  • Hydroksipropyyliselluloosa (E 463)
  • Sokerirakeet (sakkaroosi ja maissitärkkelys)

Kapselin kuori

Euvascor 10/5 mg, 20/5 mg ja 40/5 mg:

  • Titaanidioksidi (E 171)
  • Briljanttisininen FCF, FD&C sininen 1(E 133)
  • Liivate

Euvascor 10/10 mg, 20/10 mg ja 40/10 mg:

  • Titaanidioksidi (E 171)
  • Briljanttisininen FCF, FD&C sininen 1(E 133)
  • Keltainen rautaoksidi (E 172)
  • Liivate

Musteen sisältö:

  • Sellakka (E 904)
  • Propyleeniglykoli (E 1520)
  • Väkevä ammoniakkiliuos (E 527)
  • Musta rautaoksidi (E 172)
  • Kaliumhydroksidi (E 525)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EUVASCOR kapseli, kova
10/10 mg 30 kpl (20,81 €), 90 kpl (53,00 €)
20/5 mg 30 kpl (18,19 €), 90 kpl (48,32 €)
20/10 mg 30 kpl (23,03 €), 90 kpl (63,03 €)
40/5 mg 30 kpl (20,53 €), 90 kpl (55,32 €)
40/10 mg 30 kpl (25,37 €), 90 kpl (69,99 €)

PF-selosteen tieto

Euvascor 10/5 mg:

  • 10 kovaa kapselia polypropeenipurkissa, joka on suljettu LDPE-korkilla.
  • 30 kovaa kapselia polypropeenipurkissa, joka on suljettu LDPE-korkilla.
  • 90 (3 x 30) kovaa kapselia 3 polypropeenipurkissa, jotka on suljettu LDPE-korkilla.
  • 100 kovaa kapselia HDPE-purkissa, joka on suljettu polypropeenikorkilla.

Euvascor 20/5 mg, Euvascor 40/5 mg, Euvascor 10/10 mg, Euvascor 20/10 mg, Euvascor 40/10 mg:

  • 30 kovaa kapselia polypropeenipurkissa, joka on suljettu LDPE-korkilla.
  • 90 (3 x 30) kovaa kapselia 3 polypropeenipurkissa, jotka on suljettu LDPE-korkilla.
  • 100 kovaa kapselia HDPE-purkissa, joka on suljettu polypropeenikorkilla.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Euvascor 10/5 mg: Koon 2 kova liivatekapseli, jossa vaaleansininen runko-osa, johon on painettu mustalla musteella ”10 5” ja vaaleansininen hattuosa, johon on painettu mustalla musteella ”

”. Kapseli sisältää valkoisia tai lähes valkoisia pyöreitä rakeita.

Euvascor 20/5 mg: Koon 2 kova liivatekapseli, jossa vaaleansininen runko-osa, johon on painettu mustalla musteella ”20 5” ja sininen hattuosa, johon on painettu mustalla musteella ”

”. Kapseli sisältää valkoisia tai lähes valkoisia pyöreitä rakeita.

Euvascor 40/5 mg: Koon 2 kova liivatekapseli, jossa sininen runko-osa, johon on painettu mustalla musteella ”40 5” ja sininen hattuosa, johon on painettu mustalla musteella ”

”. Kapseli sisältää valkoisia tai lähes valkoisia pyöreitä rakeita.

Euvascor 10/10 mg: Koon 2 kova liivatekapseli, jossa vaaleanvihreä runko-osa, johon on painettu mustalla musteella ”10 10” ja vaaleanvihreä hattuosa, johon on painettu mustalla musteella ”

”. Kapseli sisältää valkoisia tai lähes valkoisia pyöreitä rakeita.

Euvascor 20/10 mg: Koon 2 kova liivatekapseli, jossa vaaleanvihreä runko-osa, johon on painettu mustalla musteella ”20 10” ja vihreä hattuosa, johon on painettu mustalla musteella ”

”. Kapseli sisältää valkoisia tai lähes valkoisia pyöreitä rakeita.

Euvascor 40/10 mg: Koon 2 kova liivatekapseli, jossa vihreä runko-osa, johon on painettu mustalla musteella ”40 10” ja vihreä hattuosa, johon on painettu mustalla musteella ”

”. Kapseli sisältää valkoisia tai lähes valkoisia pyöreitä rakeita.

Koon 2 liivatekapselit ovat pituudeltaan noin 18 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Korvattavuus

EUVASCOR kapseli, kova
10/5 mg 30 kpl, 90 kpl
10/10 mg 30 kpl, 90 kpl
20/5 mg 30 kpl, 90 kpl
20/10 mg 30 kpl, 90 kpl
40/5 mg 30 kpl, 90 kpl
40/10 mg 30 kpl, 90 kpl

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sepelvaltimotauti ja krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö (206).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

C10BX15

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

27.11.2018

Yhteystiedot

SERVIER FINLAND OY
Äyritie 22
01510 Vantaa

09 279 8080
www.servierfinland.fi
info@servierfinland.fi