TAKHZYRO injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 300 mg

TAKHZYRO 150 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Yksi yksikkö (esitäytetty ruisku) sisältää 150 mg lanadelumabia* 1 ml:ssa liuosta.

TAKHZYRO 300 mg injektioneste, liuos (esitäytetty ruisku tai injektiopullo)

Yksi yksikkö (esitäytetty ruisku tai injektiopullo) sisältää 300 mg lanadelumabia* 2 ml:ssa liuosta.

* Lanadelumabi on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos.

TAKHZYRO on tarkoitettu toistuvien perinnöllisen angioedeeman (HAE) kohtausten tavanomaiseen ehkäisyyn vähintään 2 vuoden ikäisille potilaille.

Lääkehoito tulee aloittaa vain perinnöllistä angioedeemaa (HAE) sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Lääkehoito tulee aloittaa vain perinnöllistä angioedeemaa (HAE) sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aikuiset ja 12 –< 18 vuoden ikäiset nuoret

Suositeltu aloitusannos on 300 mg lanadelumabia 2 viikon välein. Niille potilaille, joiden tila on vakaa ja kohtaukseton hoidon aikana, voidaan harkita annoksen pienentämistä annokseen 300 mg 4 viikon välein, etenkin jos potilaan ruumiinpaino on alhainen.

Alle 40 kg painaville potilaille aloitusannokseksi voidaan harkita myös annosta 150 mg lanadelumabia 2 viikon välein. Niille potilaille, joiden tila on vakaa ja kohtaukseton hoidon aikana, voidaan harkita annoksen pienentämistä annokseen 150 mg lanadelumabia 4 viikon välein.

2 – < 12 vuoden ikäiset lapset

Lanadelumabin suositeltu annos 2 – < 12 vuoden ikäisille lapsille perustuu painoon (ks. alla oleva taulukko).

Potilaat, jotka painavat 20 –< 40 kg ja joiden tila on vakaa ja kohtaukseton, voivat jatkaa samalla annoksella 12 vuoden iän saavutettuaan.

Taulukko 1. Suositeltu annos 2 – < 12 vuoden ikäisille lapsille

TAKHZYRO-valmistetta ei ole tarkoitettu akuuttien HAE-kohtausten hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Unohtuneet annokset

Jos potilas unohtaa ottaa TAKHZYRO-annoksen, potilasta tai häntä hoitavaa henkilöä on ohjeistettava ottamaan tai antamaan annos mahdollisimman pian. Unohduksen jälkeen antoaikataulua voi olla tarpeen muuttaa halutun antovälin mukaan, jotta varmistetaan, että

• antoväli on vähintään 10 vuorokautta, jos potilas saa hoitoa 2 viikon välein
• antoväli on vähintään 17 vuorokautta, jos potilas saa hoitoa 3 viikon välein
• antoväli on vähintään 24 vuorokautta, jos potilas saa hoitoa 4 viikon välein.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Iän ei odoteta vaikuttavan lanadelumabialtistukseen. Annosta ei tarvitse muuttaa yli 65‑vuotiaille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Tutkimuksia ei ole tehty maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan lanadelumabialtistukseen. Annosta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Munuaisten vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan lanadelumabialtistukseen eikä turvallisuusprofiiliin. Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

TAKHZYRO-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

TAKHZYRO on tarkoitettu annettavaksi ainoastaan pistoksena ihon alle.

Kukin TAKHZYRO-yksikkö (esitäytetty ruisku tai injektiopullo) on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Pistoksen anto pitää rajoittaa suositeltuihin pistoskohtiin: vatsaan, reisiin ja olkavarsien ulkosivuihin. (ks. kohta Farmakokinetiikka). On suositeltavaa vaihdella pistoskohtaa.

Aikuiset ja nuoret (12 – < 18 vuoden ikäiset): Potilas voi pistää TAKHZYRO-valmisteen itse tai häntä hoitava henkilö voi antaa potilaalle pistoksen ainoastaan silloin, kun hoidon toteuttaja on saanut opastuksen ihon alle annettavan pistoksen pistostekniikasta terveydenhuollon ammattilaiselta.

Lapset (2 – < 12 vuoden ikäiset): Potilasta hoitava henkilö voi antaa potilaalle TAKHZYRO-pistoksen ainoastaan silloin, kun hän on saanut opastuksen ihon alle annettavan pistoksen pistostekniikasta terveydenhuollon ammattilaiselta.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioita on havaittu. Jos potilas saa vaikean yliherkkyysreaktion, TAKHZYRO-valmisteen anto on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava.

Yleistä

TAKHZYRO-valmistetta ei ole tarkoitettu akuuttien HAE-kohtausten hoitoon. Jos potilas saa HAE-läpilyöntikohtauksen, yksilöity hoito hyväksytyllä varalääkityksellä on aloitettava.

Kliinisiä tietoja lanadelumabin käytöstä HAE-potilaille, joiden C1-INH-aktiivisuus on normaali, ei ole.

Vaikutukset hyytymiskokeisiin

Lanadelumabi saattaa pidentää aktivoitua osittaista tromboplastiiniaikaa (aPTT), koska lanadelumabi vaikuttaa aPTT-määritykseen. aPTT-laboratoriokokeessa käytetyt reagenssit käynnistävät sisäsyntyisen koagulaation aktivoimalla plasman kallikreiinin kontaktijärjestelmässä. Lanadelumabin estävä vaikutus plasman kallikreiiniin voi nostaa aPTT-arvoa tässä määrityksessä. Pidentyneet aPTT-arvot TAKHZYRO-valmisteella hoidetuilla potilailla eivät liittyneet poikkeaviin verenvuototapahtumiin. Hoitoryhmien välillä ei ollut eroa INR-arvoissa (International Normalised Ratio).

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per esitäytetty ruisku tai injektiopullo eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Lanadelumabin ominaisuuksien perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden kanssa ei ole odotettavissa.

C1-esteraasin estäjän samanaikainen käyttö varalääkkeenä aiheuttaa odotetusti additiivisen vaikutuksen lanadelumabi-cHMWK-vasteeseen, mikä perustuu lanadelumabin ja C1-esteraasin estäjän vaikutusmekanismeihin (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Raskaus

Lanadelumabin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymis- tai kehitystoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi lanadelumabin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lanadelumabi ihmisillä äidinmaitoon. Ihmisen IgG-vasta-aineiden tiedetään erittyvän äidinmaitoon synnytyksen jälkeen muutaman päivän ajan, minkä jälkeen pitoisuus laskee pian matalaksi. Sen vuoksi imetettävälle lapselle aiheutuvaa riskiä ei voi sulkea pois tänä lyhyenä ajanjaksona. Myöhemmin lanadelumabia voi käyttää imetyksen aikana, jos se on kliinisesti tarpeen.

Hedelmällisyys

Lanadelumabin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Lanadelumabi ei vaikuttanut makakeilla urosten eikä naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

TAKHZYRO-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisin (52,4 %) havaittu TAKHZYRO-valmisteeseen liittyvä haittavaikutus oli pistoskohdan reaktio, kuten pistoskohdan kipu, punoitus ja mustelmat. Näistä pistoskohdan reaktioista 97 % oli vaikeusasteeltaan lieviä, 90 % hävisi 1 vuorokauden kuluttua ilmenemisestä ja niiden mediaanikesto oli 6 minuuttia.

Yliherkkyysreaktioita (lievä tai keskivaikea kutina, epämiellyttävää tunne ja pistely kielessä) havaittiin (1,2 %), ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 2 on yhteenveto HELP-tutkimuksessa havaituista haittavaikutuksista. HELP-tutkimuksessa oli mukana 84 perinnöllistä angioedeemaa sairastavaa tutkittavaa, jotka saivat vähintään yhden annoksen TAKHZYRO-valmistetta.

Taulukossa 2 lueteltujen haittavaikutusten yleisyys on määritelty seuraavan luokituksen mukaisesti:

hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 2: Lanadelumabin raportoidut haittavaikutukset

* Yliherkkyys-termiin sisältyvät: kutina, epämiellyttävä tunne ja pistely kielessä.

** Pistoskohdan reaktioihin sisältyvät: kipu, punoitus, mustelmat, epämukavat tuntemukset, hematooma, verenvuoto, kutina, turpoaminen, kovettuminen, tuntoharhat, reaktio, lämpö, turvotus ja ihottuma.

HELP-jatkotutkimuksen turvallisuustiedot ovat yhdenmukaiset HELP-tutkimuksen turvallisuustietojen kanssa (esitetty taulukossa 2).

Pediatriset potilaat

TAKHZYRO 300 mg/2 ml -valmisteen turvallisuutta arvioitiin HELP-tutkimuksessa ja HELP-jatkotutkimuksessa 23 tutkittavan alaryhmässä, jossa tutkittavat olivat iältään 12 – < 18‑vuotiaita. SPRING-tutkimuksessa myös TAKHZYRO 150 mg/1 ml ‑valmisteen turvallisuutta arvioitiin 21 tutkittavalla, jotka olivat iältään 2 – < 12‑vuotiaita (ks. kohta Farmakodynamiikka). Yksikään tutkimuksessa lanadelumabia saaneista tutkittavista ei ollut alle 3,5‑vuotias. Uusia haittavaikutuksia ei havaittu. Turvallisuutta ja siedettävyyttä koskevat tulokset olivat pediatrisilla tutkittavilla yhdenmukaiset koko tutkittavien joukon kokonaistulosten kanssa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yhtään yliannostustapausta ei ole raportoitu. Tietoja yliannostuksen mahdollisista merkeistä ja oireista ei ole. Jos oireita esiintyy, niihin suositellaan symptomaattista hoitoa. Vastalääkettä ei ole saatavilla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hematologiset valmisteet, hereditaarisen angioödeeman hoitoon tarkoitetut lääkkeet, ATC-koodi: B06AC05.

Vaikutusmekanismi

Lanadelumabi on täysin ihmisperäinen monoklonaalinen vasta-aine (IgG1/κ-kevytketju). Lanadelumabi estää aktiivisen plasman kallikreiinin proteolyyttistä aktiivisuutta. Kohonnut plasman kallikreiinin aktiivisuus johtaa angioedeemakohtauksiin HAE-potilailla korkeamolekyylipainoisen kininogeenin (HMWK) proteolyysin kautta, minkä tuloksena syntyy pilkottua HMWK:ta (cHMWK) ja bradykiniiniä. Lanadelumabin avulla plasman kallikreiinin aktiivisuus saadaan pitkäkestoiseen hallintaan ja näin rajoitetaan bradykiniinin syntymistä HAE-potilailla.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Aikuisilla ja nuorilla (12 – < 18 vuoden ikäisillä) potilailla pitoisuudesta riippuva plasman kallikreiinin esto, mitattuna cHMWK-pitoisuuden laskuna, havaittiin tutkittavilla, joilla on HAE ja joille annettiin ihon alle TAKHZYRO-valmistetta 150 mg 4 viikon välein, 300 mg 4 viikon välein tai 300 mg 2 viikon välein.

TAKHZYRO-valmisteen ja cHMWK:n farmakokineettistä–farmakodynaamista suhdetta kuvaa epäsuoran altistus–vasteen farmakologinen malli. cHMWK:n muodostuminen väheni enimmillään 53,7 % ja C₅₀ oli 5 705 ng/ml.

Lapsilla, joiden ikä oli 2 – < 6 vuotta (150 mg 4 viikon välein) ja 6 – < 12 vuotta (150 mg 2 viikon välein) todettu cHMWK-pitoisuuksien keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta oli samaa luokkaa kuin aikuisilla ja nuorilla (12 – < 18 vuoden ikäisillä) potilailla.

Kliininen teho ja turvallisuus

HELP-tutkimus

HELP-tutkimus oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmiä käyttävä monikeskustutkimus, jossa oli mukana 125 tutkittavaa (115 aikuista ja 10 nuorta), joilla oli oireellinen tyypin I tai II HAE. Tutkittavat satunnaistettiin yhteen neljästä rinnakkaisesta hoitohaarasta, jotka oli ositettu lähtötason kohtausilmaantuvuuden perusteella suhteessa 3:2:2:2 (lumelääke, lanadelumabi 150 mg 4 viikon välein, lanadelumabi 300 mg 4 viikon välein tai lanadelumabi 300 mg 2 viikon välein, ihon alle pistoksena annettuna) 26 viikon hoitojakson ajaksi.

Tutkimuspopulaation mediaani-ikä (vaihteluväli) oli 42 (12–73) vuotta, ja tutkittavista naisia oli 88 (70 %). Tutkittavista 65 %:lla (81/125) oli raportoitu aiempia kurkunpäähän liittyviä angioedeemakohtauksia, ja 56 % (70/125) oli saanut aiempaa pitkäaikaista estohoitoa. Tutkimuksen aloitusjakson aikana kohtausten ilmaantuvuus oli keskimäärin 3,7 kohtausta kuukaudessa, ja 52 % (65/125) tutkittavista sai ≥ 3 kohtausta kuukaudessa.

Jokaisessa TAKHZYRO-hoitohaarassa HAE-kohtausten ilmaantuvuus väheni tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen kaikkien ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien suhteen lähtöryhmiin kuuluvassa populaatiossa (intent-to-treat, ITT) (taulukko 3).

Taulukko 3. Ensisijaisten ja toissijaisten tehoa koskevien mittarien tulokset – lähtöryhmiin kuuluva populaatio

Huomautukset:

^a Tulokset ovat peräisin Poisson-regressiomallista, joka ottaa huomioon ylidispersion ja kiinteät vaikutukset hoitoryhmän (kategorinen) ja normalisoidun lähtötason kohtausilmaantuvuuden (jatkuva) suhteen sekä ajan logaritmin (päivinä, jolloin kutakin tutkittavaa seurattiin hoitojakson aikana) mallin offset-muuttujana.

^b Malliin pohjautuva hoitojakson HAE-kohtausten ilmaantuvuus (kohtausten lukumäärä / 4 viikkoa).

^c %-vähenemä suhteessa lumelääkkeeseen vastaa 100 %:a * (1-ilmaantuvuussuhde). Ilmaantuvuussuhde on malliin pohjautuvan hoitojakson HAE-kohtausten ilmaantuvuuksien suhde.

^d Monitestauskorjatut p-arvot.

HAE-kohtausten ilmaantuvuuden keskimääräinen vähenemä oli yhdenmukaisesti suurempi TAKHZYRO‑hoitohaaroissa verrattuna lumelääkkeeseen riippumatta lähtötason aiemmasta pitkäaikaisesta estohoidosta, kurkunpäähän liittyvistä angioedeemakohtauksista tai aloitusjakson kohtausten ilmaantuvuudesta. Niiden tutkittavien prosenttiosuus, jotka eivät saaneet kohtauksia, on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4. Niiden tutkittavien prosenttiosuus, jotka eivät saaneet kohtauksia hoitojakson aikana

Niiden tutkittavien prosenttiosuus, jotka eivät saaneet kohtauksia tutkimuksen 16 viimeisen viikon aikana (päivinä 70–182), oli 300 mg 2 viikon välein saaneiden hoitohaarassa 77 % ja lumelääkettä saaneiden hoitohaarassa 3 %.

HAE-kohtausten ilmaantuvuus väheni vähintään 50 % aloitusjaksoon verrattuna 100 %:lla tutkittavista hoitohaaroissa, joissa tutkittavat saivat 300 mg 2 viikon välein tai 4 viikon välein, ja 89 %:lla tutkittavista hoitohaarassa, jossa tutkittavat saivat 150 mg 4 viikon välein.

Terveyteen liittyvä elämänlaatu

Kaikissa TAKHZYRO-hoitohaaroissa havaittiin paraneminen angioedeemaan liittyvän elämänlaatukyselylomakkeen (AE-QoL) kokonaispistemäärissä ja osa-alueiden (toimintakyky, väsymys/mielentila, pelko/häpeä ja ravitsemus) pistemäärissä lumelääkehaaraan verrattuna. Suurin paraneminen havaittiin toimintakykypistemäärissä, kuten taulukossa 5 on esitetty. Kuuden pisteen vähennystä pidetään kliinisesti merkittävänä paranemisena. Kliinisesti merkittävän paranemisen AE‑QoL-kokonaispistemäärissä saavuttaneiden potilaiden osuus (kerroinsuhde lumelääkkeeseen verrattuna (95 %:n luottamusväli) oli TAKHZYRO 150 mg 4 viikon välein -hoitohaarassa 65 % (3,2 [1,1–9,2]), TAKHZYRO 300 mg 4 viikon välein -hoitohaarassa 63 % (2,9 [1,1–8,1]), TAKHZYRO 300 mg 2 viikon välein -hoitohaarassa 81 % (7,2 [2,2–23,4]) ja lumelääkehaarassa 37 %.

Taulukko 5 Muutos AE-QoL-pistemäärissä^a – lumelääke verrattuna TAKHZYRO-valmisteeseen viikolla 26 HELP-tutkimuksessa

Huomautukset: AE-QoL = angioedeemaan liittyvä elämänlaatu

^a Matalammat pistemäärät tarkoittavat vähäisempiä ongelmia (eli parempaa terveyteen liittyvä elämänlaatua).

HELP-jatkotutkimus

TAKHZYRON pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta, farmakokinetiikkaa sekä vaikutusta terveyteen liittyvään elämänlaatuun (HRQoL) HAE-kohtausten ehkäisyssä arvioitiin avoimessa kontrolloimattomassa HELP-jatkotutkimuksessa.

Yhteensä 212 aikuista ja nuorta (≥ 12 vuotta) tutkittavaa, joilla oli symptomaattinen tyypin I tai II HAE, sai tutkimuksessa vähintään yhden annoksen lanadelumabia 300 mg kahden viikon välein. Mukana oli 109 tutkittavaa, jotka siirtyivät HELP-tutkimuksesta. Siirtyneet tutkittavat saivat, riippumatta mihin ryhmään heidät oli satunnaistettu HELP-tutkimuksessa, yhden kerta-annoksen lanadelumabia 300 mg tutkimuksen alussa eivätkä saaneet lisäannoksia ennen seuraavaa HAE-kohtausta. Ensimmäisen HAE-kohtauksen jälkeen kaikki tutkittavat saivat avoimesti lanadelumabia 300 mg kahden viikon välein. Tutkimuksessa oli myös 103 uutta tutkittavaa, jotka eivät olleet siirtyviä tutkittavia (mukaan lukien 19 tutkittavaa vaiheen 1b tutkimuksesta), ja joiden aiempi lähtötason kohtausten ilmaantuvuus oli ≥ 1 kohtausta 12 viikossa. Ei-siirtyneet tutkittavat saivat lanadelumabia 300 mg kahden viikon välein tutkimuksen alusta. Tutkittavat saivat aloittaa itseannostelun saatuaan ensin 2 ensimmäistä annosta terveydenhuollon ammattilaiselta vastaanotolla ja saatuaan asianmukaisen opastuksen.

Suurin osa tutkittavista (173/212; 81,6 %), jotka saivat hoitoa tässä tutkimuksessa, oli mukana tutkimuksessa ainakin 30 hoitokuukauden ajan (joko siirtyneinä tai ei-siirtyneinä tutkittavina). Keskimääräinen (keskihajonta) aika, jonka tutkittavat olivat mukana HELP-jatkotutkimuksessa, oli 29,6 (8,20) kuukautta. Suurin osa tutkittavista antoi lanadelumabi-injektion itselleen (60,6 % 8 018 injektiosta).

Kohtausten ilmaantuvuus laski verrattuna lähtötasoon ja ilmaantuvuuden lasku säilyi HELP-jatkotutkimuksen ajan. Hoitovaste oli TAKHZYRO-valmisteelle samanlainen sekä siirtyneiden ryhmässä (92,4 %) että ei-siirtyneiden ryhmässä (82,0 %), ja kaiken kaikkiaan kohtausten ilmaantuvuus väheni 87,4 %. Vaikka kohtausten ilmaantuvuuden väheneminen HELP-tutkimuksessa pienensi lisävähenemisen mahdollisuutta HELP-jatkotutkimuksessa, väheni kohtausten ilmaantuvuuden keskiarvo siirtyneiden tutkittavien ryhmässä edelleen, ja loppuanalyysivaiheessa kohtausten keskimääräinen ilmaantuvuus vaihteli 0,08:sta 0,26 kohtaukseen kuukaudessa. Lisäksi kohtauksettomien päivien keskimääräinen (keskihajonta) prosenttiosuus oli 97,7 (6,0) % ja kohtauksettoman vaiheen keskimääräinen (keskihajonta) kesto oli 415,0 (346,1) päivää. Niiden potilaiden osuus, joiden kohtaukseton jakso kesti pisimmillään vähintään 6 kuukautta oli 81,8 %, ja niiden potilaiden osuus, joiden kohtaukseton jakso kesti vähintään 12 kuukautta, oli 68,9 %.

Pediatriset potilaat

SPRING-tutkimus

TAKHZYRO-valmisteen turvallisuutta ja tehoa HAE-kohtausten ehkäisyssä lapsilla arvioitiin avoimessa vaiheen 3 SPRING-monikeskustutkimuksessa. Hoito-ohjelmat perustuivat seuraaviin etukäteen määritettyihin ikäryhmiin: 2 – < 6 vuoden ikäisten lasten oli tarkoitus saada 150 mg lanadelumabia 4 viikon välein, ja 6 – < 12 vuoden ikäisten lasten oli tarkoitus saada 150 mg lanadelumabia 2 viikon välein. Hoitojakson kokonaiskesto oli 52 viikkoa, ja se jaettiin yhtä pitkiin hoitojaksoihin A ja B. Tutkimukseen otettiin 21 pediatrista tutkittavaa, joiden kohtausten ilmaantuvuus oli lähtötilanteessa ≥ 1 kohtaus 3 kuukaudessa (12 viikossa) ja joilla oli vahvistetusti tyypin I tai II HAE.

Hoitojakson A aikana 2 – < 6 vuoden ikäiset tutkittavat (n = 4) saivat 150 mg lanadelumabia 4 viikon välein ja 6 – < 12 vuoden ikäiset tutkittavat (n = 17) 150 mg lanadelumabia 2 viikon välein. Nuorin tutkimukseen otettu potilas oli 3,5‑vuotias.

Hoitojakson B aikana 150 mg lanadelumabia 2 viikon välein saaneiden tutkittavien (eli 6 – < 12 vuoden ikäisten tutkittavien) annosta voitiin pienentää annokseen 150 mg 4 viikon välein 26 viikon lanadelumabihoidon ajaksi, jos tutkittavan tila oli hyvässä hallinnassa (esim. kohtauksia ei esiintynyt). Seitsemän tutkittavaa 6 – < 12 vuoden ikäisten ryhmässä siirtyi saamaan 150 mg lanadelumabia 4 viikon välein hoitojaksolla B, ja yksi tutkittava (joka oli otettu 2 – < 6 vuoden ikäisten ryhmään) täytti 6 vuotta hoitojakson A aikana ja siirtyi saamaan 150 mg lanadelumabia 2 viikon välein hoitojakson B aikana saatuaan toistuvasti kohtauksia.

Kokonaisaltistus oli 5,5 potilasvuotta ”4 viikon välein” -hoito-ohjelmaa noudattaneessa ryhmässä (ikä 3,5–10,4 vuotta) ja 14,47 potilasvuotta ”2 viikon välein” -hoito-ohjelmaa noudattaneessa ryhmässä (ikä 6–10,9 vuotta).

Hoitojakson A aikana HAE-kohtausten keskimääräinen ilmaantuvuus väheni TAKHZYRO-hoidon aikana molemmissa ikäryhmissä lähtötilanteeseen verrattuna samalla kun kohtauksettomien tutkittavien prosenttiosuus suureni (taulukko 6). Samankaltaisia tuloksia havaittiin 52 viikon kokonaishoitojaksossa.

Immunogeenisuus

Lääkevasta-aineita todettiin hyvin yleisesti. Näyttöä lääkevasta-aineiden vaikutuksesta farmakokinetiikkaan, tehoon tai turvallisuuteen ei havaittu.

Lanadelumabin yhden ja useamman annoksen farmakokinetiikkaa on tutkittu HAE-potilailla. Lanadelumabin farmakokinetiikka osoitti lineaarisen annosvasteen 400 mg:n enimmäisannokseen saakka ja toistettavan altistuksen ihon alle annettuna 12 kuukauteen saakka. Lanadelumabin absoluuttista biologista hyötyosuutta ihon alle annettuna ei ole määritetty. HELP-tutkimuksessa niiden potilaiden, joita hoidettiin 300 mg:lla 2 viikon välein, keskimääräinen (keskihajonta) antovälin käyrän alapuolinen alue vakaassa tilassa (AUC_tau,ss) oli 408 µg*vrk/ml (138), maksimipitoisuus vakaassa tilassa a (C_max,ss) oli 34,4 µg/ml (11,2) ja minimipitoisuus vakaassa tilassa (C_min,ss) oli 25,4 µg/ml (9,18). Vakaan tilan pitoisuuden saavuttamisen odotettiin tapahtuvan noin 70 vuorokaudessa.

Imeytyminen

Ihon alle annetun pistoksen jälkeen enimmäispitoisuus saavutetaan noin 5 vuorokaudessa. Ihon alle annetun pistoksen pistoskohta (reisi, käsivarsi, vatsa) tai pistoksen antaminen itse eivät vaikuttaneet lanadelumabin imeytymiseen.

Jakautuminen

Lanadelumabin keskimääräinen (keskihajonta) jakautumistilavuus HAE-potilailla on 14,5 litraa (4,53). Lanadelumabi on terapeuttinen monoklonaalinen vasta-aine, jonka ei odoteta sitoutuvan plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Lanadelumabin keskimääräinen (keskihajonta) kokonaispuhdistuma kehosta on 0,0297 l/h (0,0124) ja terminaalisen eliminaation puoliintumisaika noin 14 vuorokautta.

Erityisryhmät

Lanadelumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu erikseen erityispotilasryhmillä, kuten sukupuolen mukaan luokitelluilla potilailla tai raskaana olevilla naisilla.

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, että iällä, sukupuolella ja etnisellä alkuperällä ei ollut merkittävää vaikutusta lanadelumabin farmakokinetiikkaan. Painon todettiin olevan tärkeä lanadelumabin puhdistuman ja jakautumistilavuuden vaihtelua selittävä kovariaatti.

Pediatriset potilaat

Kun lanadelumabia annettiin ihon alle 150 mg 4 viikon välein (2 – < 6 vuoden ikäisille) ja 150 mg 2 viikon välein (6 – < 12 vuoden ikäisille), kokonaisaltistus (eli C_avg,ss) lanadelumabille oli samaa luokkaa kuin aikuisilla ja nuorilla (12 – < 18 vuoden ikäisillä) potilailla, jotka saivat 300 mg TAKHZYRO-valmistetta 2 viikon välein (suhde aikuisiin nähden oli 0,8–1,11).

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Koska monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eliminoituvat lähinnä solunsisäisen katabolian kautta, munuaisten tai maksan vajaatoiminnan ei oleteta vaikuttavan lanadelumabin puhdistumaan.

Populaatiofarmakokineettisessä tutkimuksessa munuaisten vajaatoiminnalla (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus: 60–89 ml/min/1,73 m² [lievä, N = 98] ja 30–59 ml/min/1,73 m² [kohtalainen, N = 9]) ei ollut vaikutusta lanadelumabin puhdistumaan eikä jakautumistilavuuteen.

Toistuvaa annostusta käyttävissä tutkimuksissa viikoittainen annostus ihon alle sekä rotilla (enintään 28 vuorokautta) että makakeilla (enintään 6 kuukautta) oli hyvin siedetty annoksilla, jotka olivat enintään 50 mg/kg (korkein testattu pitoisuus), eikä toksisuutta havaittu missään elimissä. Altistus makakeilla 6 kuukauden annostelun jälkeen oli noin 23‑kertainen AUC-arvon perusteella verrattuna annosteluun 300 mg 2 viikon välein.

Lanadelumabilla ei odoteta olevan suoraa yhteisvaikutusta DNA:n tai muun kromosomaalisen materiaalin kanssa, koska se koostuu kokonaisuudessaan luonnollisista aminohapoista eikä sisällä epäorgaanisia tai synteettisiä linkkereitä tai muita ei-proteiinipohjaisia osia. Sen vuoksi genotoksisuustutkimuksia ei ole tehty.

Karsinogeenisuutta ei ole tutkittu eläinkokeissa, koska todistusnäyttöön perustuvan lähestymistavan perusteella lanadelumabilla arvioidaan olevan matala karsinogeenisuuden riski.

Lanadelumabin vaikutusta hedelmällisyyteen tutkittiin sukukypsillä makakeilla. Kerran viikossa ihon alle annettu lanadelumabi ei vaikuttanut urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen annoksilla 10 tai 50 mg/kg (korkein testattu annos) 13 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Sukukypsien makakien hedelmällisyystutkimuksessa saama altistus oli noin 20‑kertainen C_max-arvon perusteella ja noin 22‑kertainen AUC-arvon perusteella verrattuna annosteluun 300 mg 2 viikon välein.

Kun ePPND-tutkimuksessa tiineille makakeille annettiin kerran viikossa annos 10 tai 50 mg/kg (korkein testattu annos), lanadelumabiin liittyviä vaikutuksia tiineyteen, synnytykseen, alkion ja sikiön kehitykseen, eloonjääntiin, kasvuun ja/tai jälkeläisten synnytyksen jälkeiseen kehitykseen ei havaittu. Altistus ePPND-tutkimuksessa oli noin 32‑kertainen AUC-arvon perusteella verrattuna annosteluun 300 mg 2 viikon välein.

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Sitruunahappomonohydraatti

Histidiini

Natriumkloridi

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei oleellinen.

TAKHZYRO 150 mg ja 300 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

2 vuotta

TAKHZYRO 300 mg injektioneste, liuos injektiopullossa

2 vuotta

Pistos on annettava 2 tunnin sisällä annosteluruiskun valmistelusta. Jos pistosta ei anneta heti ruiskun valmistelun jälkeen, ruiskun voi säilyttää jääkaapissa (2 °C–8 °C) valolta suojattuna ja pistoksen voi antaa 8 tunnin kuluessa.

Valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina käytön aikana 2 tunnin ajan 25 °C:n lämpötilassa ja 8 tunnin ajan 2–8 °C:n lämpötilassa. Valmiste tulee mikrobiologisen turvallisuuden kannalta käyttää välittömästi, ellei käyttökuntoon saattamisen menetelmällä poisteta mikrobikontaminaation riskiä. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja olosuhteet käytön aikana ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C)

Ei saa jäätyä.

Pidä liuos (esitäytetty ruisku tai injektiopullo) ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Liuosta (esitäytetty ruisku tai injektiopullo) voi säilyttää alle 25 °C:n lämpötilassa yhden, korkeintaan 14 vuorokautta kestävän jakson ajan, muttei viimeistä käyttöpäivämäärää kauemmin. Älä siirrä huoneenlämmössä säilytettyä TAKHZYROA takaisin jääkaappiin.

Kun yksi esitäytetty ruisku on otettu jääkaapissa säilytettävästä monipakkauksesta, palauta monipakkaukseen jääneet esitäytetyt ruiskut jääkaappiin seuraavaa käyttöä varten.

Avatun injektiopullon säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TAKHZYRO injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
300 mg 1 kpl (2 ml (150 mg/ml)) (13567,31 €)

PF-selosteen tieto

TAKHZYRO 150 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

1 ml liuosta esitäytetyssä ruiskussa, jossa on bromobutyylitulppa, 27 G x 13 mm tuettu neula ja jäykkä neulansuojus. TAKHZYRO toimitetaan yksikköpakkauksessa, jossa on yksi tai kaksi esitäytettyä ruiskua, ja monipakkauksissa, joissa on kuusi esitäytettyä ruiskua (kolme kahden ruiskun pakkausta).

TAKHZYRO 300 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

2 ml liuosta esitäytetyssä ruiskussa, jossa on bromobutyylitulppa, 27 G x 13 mm tuettu neula ja jäykkä neulansuojus. TAKHZYRO toimitetaan yksikköpakkauksessa, jossa on yksi tai kaksi esitäytettyä ruiskua, ja monipakkauksissa, joissa on kuusi esitäytettyä ruiskua (kolme kahden ruiskun pakkausta).

TAKHZYRO 300 mg injektioneste, liuos injektiopullossa

2 ml liuosta injektiopullossa (tyypin 1 lasia), jossa on päällystetty butyylikumitulppa ja violetilla repäisykorkilla varustettu alumiinisinetti. TAKHZYRO toimitetaan yksittäispakkauksessa, jossa on 2 ml:n injektiopullo, sekä 2 tai 6 kotelon monipakkauksessa, jossa jokaisessa kotelossa on 1 injektiopullo.

Jokaisessa pakkauksessa on myös seuraavat tarvikkeet:

• Tyhjä 3 ml:n ruisku
• 18 G:n neula, jolla liuos otetaan injektiopullosta
• 27 G x 13 mm injektioneula

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on väritön tai hieman kellertävä ja kirkas tai hieman opaalinhohtoinen.

Liuoksen pH on noin 6,0 ja osmolaalisuus noin 300 mOsm/kg.

Lanadelumabi toimitetaan kertakäyttöisissä esitäytetyissä ruiskuissa ja injektiopulloissa.

TAKHZYRO-liuoksen ulkonäkö pitää tarkastaa ennen käyttöä. Liuoksen pitää olla kirkasta tai hieman kellertävää. Jos liuoksen väri on muuttunut tai siinä on hiukkasia, sitä ei saa käyttää.

Vältä voimakasta sekoittamista.

Antamisen vaiheet

TAKHZYRO 150 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Kun olet ottanut kertakäyttöisen esitäytetyn ruiskun jääkaapista, odota 15 minuuttia ennen injektiota, jotta liuos lämpenee huoneenlämpöiseksi. Potilasta hoitavan henkilön tulee pistää TAKHZYRO ihon alle vatsan, reiden tai olkavarren alueelle (ks. kohta Annostus ja antotapa).

TAKHZYRO 300 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Kun olet ottanut kertakäyttöisen esitäytetyn ruiskun jääkaapista, odota 15 minuuttia ennen injektiota, jotta liuos lämpenee huoneenlämpöiseksi. Pistä TAKHZYRO ihon alle vatsan, reiden tai olkavarren alueelle (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kukin esitäytetty ruisku on kertakäyttöinen. Hävitä esitäytetty ruisku, kun injektio on suoritettu.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Kaikki neulat ja ruiskut on hävitettävä riskijäteastiaan.

TAKHZYRO 300 mg injektioneste, liuos injektiopullossa

Määrätty annos TAKHZYRO-valmistetta vedetään injektiopullosta ruiskuun 18 G:n neulalla aseptista tekniikkaa noudattamalla.

Vaihda ruiskun neula 27 G:n neulaan tai muuhun ihon alle annettavan pistoksen antoon sopivaan neulaan. Pistä TAKHZYRO ihon alle vatsaan, reiteen tai olkavarteen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hävitä injektiopullo ja sen mahdollinen käyttämätön sisältö.

TAKHZYRO injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
300 mg 1 kpl

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Berotralsaatti, C1-esteraasin estäjä, ikatibantti, konestaatti alfa ja lanadelumabi: Perinnöllisen angioedeemaan (HAE) hoito erityisin edellytyksin (338).

B06AC05

15.11.2023