Vertaa PF-selostetta

BELKYRA injektioneste, liuos 10 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

1 ml injektionestettä sisältää 10 mg deoksikoolihappoa.
Yksi injektiopullo sisältää 20 mg deoksikoolihappoa 2 ml:ssa liuosta.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan
Yksi ml sisältää 184 µmol (tai 4,23 mg) natriumia natriumkloridista, natriumhydroksidista ja vedettömästä dinatriumfosfaatista.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos (injektioon).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

  • Belkyra-valmiste on tarkoitettu aikuisten leuankärjenalaisen rasvan keskivaikean tai vaikean pullistuman tai runsauden (ns. kaksoisleuka) hoitoon, kun leuankärjenalaisella rasvalla on potilaalle psykologinen vaikutus.

Annostus ja antotapa

Annostus

Injektoitavan nesteen kokonaismäärä ja hoitokertojen määrä on räätälöitävä yksilöllisesti potilaan leuan alle kertyneen rasvan levittäytyneisyyden ja hoidon tavoitteiden mukaan.

Injektoi 0,2 ml (2 mg) injektointikohtaa kohden. Injektointikohtien välillä on oltava 1 cm. 10 ml:n enimmäisannosta (100 mg vastaa 50 annosta) ei saa ylittää yhden hoitokerran aikana.

Hoitoa voi antaa korkeintaan 6 kertaa. Useimmilla potilailla edistystä tapahtuu 2–4 hoitokerran jälkeen.

Hoitokertojen välillä on oltava vähintään 4 viikkoa aikaa.

Potilaan mukavuutta injektion aikana voidaan terveydenhoidon ammattilaisen harkinnan mukaan lisätä käyttämällä suun kautta otettavia kipulääkkeitä tai tulehduskipulääkkeitä, paikallisia ja/tai injektoitavia paikallispuudutteita (kuten lidokaiini) ja/tai viilentämällä injektiokohtaa kylmägeelipakkauksilla.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Annostuksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annostuksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat (65 vuotta ja sitä vanhemmat)

Annostuksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa iäkkäitä potilaita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Lapsille tai nuorille ei ole aiheellista käyttää Belkyra-valmistetta.

Antotapa

Tämä valmiste on tarkoitettu vain ihon alle annettavaksi.

Belkyra-valmistetta saa antaa vain terveydenhuollon ammattilainen, jolla on soveltuvat pätevyydet, asiantuntemusta ja tietoa leuankärjenalaisesta anatomiasta. Belkyra-valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö riippuu asianmukaisesta potilaan valinnasta, johon kuuluu tietämys potilaan esitiedoissa mainituista edellisistä hoitotoimenpiteistä ja näiden toimenpiteiden mahdollisesti aiheuttamista kaulan pinnallisen anatomian muutoksista. Belkyra-valmisteen antoa on harkittava huolellisesti potilaille, joiden iho on erityisen löysää, joilla on ulkonevia kaulan iholihasjuosteita tai muita tiloja, joihin leuankärjenalaisen rasvan vähenemisellä voisi olla ei-toivottuja vaikutuksia.

Belkyra-injektiopullosta saa ottaa injektionestettä vain yhden hoitokerran aikana potilaalle ja käyttämätön valmiste on hävitettävä asianmukaisesti.

Belkyra toimitetaan käyttövalmiissa, kertakäyttöisissä injektiopulloissa. Käännä injektiopullo varovasti ylösalaisin useita kertoja ennen käyttöä. Älä laimenna.

Aseta neula kohtisuoraan ihoa kohti Belkyra-valmisteen injektointia varten.

Neulan sijoittaminen oikeassa suhteessa alaleukaluuhun on hyvin tärkeää, sillä se vähentää kasvohermon motorisen haaran, ulomman alaleukahermon, vaurioitumisen riskiä. Hermon vaurioituminen aiheuttaa epäsymmetrisen hymyn huulen alasvetäjälihaksen halvaantumisen takia.

Välttääksesi ulomman alaleukahermon vaurioitumista:

  • Älä anna injektiota alaleukaluun alareunan yläpuolelle.
  • Älä anna injektiota alueelle, jonka määrittää 1–1,5 cm:n linja alareunan alla (alaleukaluun kulmasta leuankärkeen).
  • Injektoi Belkyra-valmiste vain kohteena olevaan leuan kärjen alapuolisen rasvan hoitoalueeseen (ks. kuvat 1 ja 3).

Kuva 1. Vältä ulomman alaleukahermon aluetta

Vältä injektion antamista kaulan iholihakseen (platysma). Tunnustele leuankärjenalainen alue ennen jokaista hoitokertaa varmistaaksesi, että alueella on tarpeeksi rasvaa, ja tunnistaaksesi ihon alaisen rasvan verinahan ja kaulan iholihaksen välillä (pre-platysmaalinen rasva) hoitoalueella (kuva 2).

Kuva 2. Sivuttainen näkymä kaulan iholihaksesta

Rajaa suunniteltu hoitoalue kirurgisella kynällä ja merkitse injektiokohdat käyttämällä 1 cm2:n injektiokaaviota (kuvat 2 ja 3).

Kuva 3. Hoitoalue ja injektiokuvio

Älä injektoi Belkyra-valmistetta määritettyjen kohtien ulkopuolelle.

Injektioneste on tarkistettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Vain kirkasta, väritöntä nestettä, jossa ei ole näkyviä hiukkasia, saa käyttää.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys deoksikoolihapolle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Tulehdus aiotuissa injektointikohdissa.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Annettavaksi vain ihon alle.

Injektiot anatomisesti herkille alueille tai niiden lähelle

Älä injektoi alle 1–1,5 cm:n etäisyyteen anatomisesti herkistä rakenteista.

Belkyra-valmistetta ei saa injektoida kasvolihasten ulompaan alaleukahermoon tai sen läheisyyteen. Näin vältetään mahdollinen motorisen hermon tilapäinen halvaantuminen, joka ilmenee epäsymmetrisenä hymynä tai kasvolihasten heikkoutena. Kliinisissä tutkimuksissa hermovaurio oli ohimenevä ja kaikki tapaukset paranivat.

Erityisesti on kiinnitettävä huomiota tahattoman ihonsisäisen tai lihaksensisäisen injektion välttämiseen. Belkyra on injektoitava keskelle leuankärjenalaisen alueen ihonalaista pre-platysmaalista rasvakudosta. Älä vedä neulaa pois ihon alaisesta rasvasta injektion aikana, sillä tämä voi lisätä ihonsisäisen altistuksen ja ihon mahdollisen haavautumisen riskiä.

Vältä injektointia sylkirauhasiin, kilpirauhasiin, imusolmukkeisiin ja lihaksiin.

Turvallista ja tehokasta tapaa käyttää Belkyra-valmistetta muualla kuin leuankärjenalaisen rasvan alueella ei ole osoitettu.

Olemassa olevat sairaudet/aiemmat hoidot hoidettavalla alueella tai sen lähellä
Potilaat on tutkittava muiden leuankärjenalaista pullistumaa tai runsautta mahdollisesti aiheuttavien syiden varalta (esim. kilpirauhasen tai imusolmukkeiden laajentuminen) ennen Belkyra-valmisteen käyttöä.

Erityistä varovaisuutta on noudatettava, kun Belkyra-valmistetta annetaan silloin kun aiotussa injektointikohdassa on tulehdus tai kovettuma, tai potilaille, joilla on oireena nielemisvaikeuksia.

Erityistä varovaisuutta on noudatettava, kun Belkyra-valmistetta annetaan potilaille, joille on tehty aiempia kirurgisia tai kauneuskirurgisia toimenpiteitä leuankärjenalaiselle alueelle. Muutokset anatomiassa / anatomisissa maamerkeissä tai arpikudos voivat vaikuttaa siihen kuinka Belkyra-valmistetta voidaan käyttää turvallisesti tai saavuttaa halutut tulokset.

Iäkkäät
Belkyra-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut riittävästi 65-vuotiaita tai sitä vanhempia tutkittavia, jotta voitaisiin määrittää, onko iäkkäiden potilaiden vaste valmisteeseen erilainen kuin nuoremmilla potilailla. Siksi tätä potilasryhmää hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta.

Vähäsuolainen ruokavalio
Tämä lääkevalmiste sisältää 184 µmol (tai 4,23 mg) natriumia ml:ssa. Tämä on huomioitava hoidettaessa potilaita, jotka noudattavat vähäsuolaista ruokavaliota.

Yhteisvaikutukset

Belkyra-valmisteella ei ole tehty kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Rotilla ja kaniineilla on tehty lisääntymistutkimuksia, joissa käytettiin korkeintaan 1,8 kertaa (rotat) ja 12 kertaa (kaniinit) ihmiselle suositeltua enimmäisannosta suurempia annoksia. Vaikka näissä tutkimuksissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia, alkio-sikiötoksisuustutkimuksessa kaniineilla todettiin ei-ratkaisevia löydöksiä puuttuvasta keuhkojen välilohkosta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Varmuuden vuoksi Belkyra-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys
Ei ole olemassa tietoja deoksikoolihapon ilmenemisestä ihmisen rintamaidossa, valmisteen vaikutuksista hoitoa saaneiden naisten rintaruokituissa vastasyntyneissä tai valmisteen vaikutuksista rintamaidon tuotantoon. Koska imettäviä äitejä koskevia tutkimuksia ei ole tehty, erityistä varovaisuutta on noudatettava, kun Belkyra-valmistetta annetaan imettäville naisille.

Hedelmällisyys
Hedelmällisyydestä ei ole kliinisiä tietoja.
Belkyra ei vaikuttanut uros- ja naaraspuolisten rottien yleiseen lisääntymiskykyyn tai hedelmällisyyteen korkeintaan 50 mg/kg:n annoksina, joka vastaa uroksilla 5-kertaisesti ja naarailla 3-kertaisesti ihmiselle suositellun enimmäisannoksen altistusmarginaaleja (ks kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Haittavaikutukset

Alla olevan taulukon tiedot kuvaavat Belkyra-hoitoa saaneilla potilailla (N = 1118) raportoituja haittavaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin Belkyra-valmisteen käyttöä leuankärjenalaisen rasvan hoitoon.

Seuraavat haittavaikutukset on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa seuraavilla yleisyyksillä:

  • Hyvin yleinen (≥1/10)
  • Yleinen (≥1/100, <1/10)
  • Melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100)
  • Harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000)
  • Hyvin harvinainen (˂1/10 000)
  • Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Elinjärjestelmäluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

Hermosto

yleinen

päänsärky

melko harvinainen

makuhäiriö

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

melko harvinainen

äänihäiriö

Ruoansulatuselimistö

yleinen

nielemisvaikeudet, pahoinvointi

Iho ja ihonalainen kudos

yleinen

ihon kireys

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

hyvin yleinen

injektiokohta: kipu, edeema, turpoaminen, tunnottomuus, kyhmy, mustelma, parestesia, kovettuma, eryteema, kutina

yleinen

injektiokohta: verenvuoto, epämukavuus, lämmön tunne, värimuutokset

melko harvinainen

injektiokohta: karvattomuus, nokkosihottuma, haavauma, yliherkkyys

Vammat ja myrkytykset

yleinen

injektointikohdan hermovaurio

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Belkyra-valmisteen yliannostuksista ihmisille ei ole ilmoitettu.

Suuremman lääkemäärän injektoimisen tai Belkyra-injektioiden välisen välin pienentämisen voidaan odottaa lisäävän paikallisten haittavaikutusten riskiä. Muun kuin hoidettavan alueen haittavaikutukset tai systeemiset haittavaikutukset olivat harvinaisia kliinisissä tutkimuksissa korkeintaan 200 mg:n annoksilla.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ihotautilääkkeet, ATC-koodi: D11AX24

Vaikutusmekanismi
Deoksikoolihappo on sytolyyttinen lääke, joka injektoituna ihonalaiseen rasvaan hajottaa fysikaalisesti rasvasolujen solukalvoja. Rasvasolujen hajoaminen saa aikaan kudosvasteen, jossa paikalle kertyvät makrofagit tuhoavat solujen jäänteet ja lipidit, jotka sitten poistuvat luonnollisen prosessin kautta. Tätä seuraa fibroblastien ilmestyminen ja sidekudosväliseinien havaittu paksuuntuminen, mikä viittaa kollageenin kokonaismäärän kasvuun (uuden kollageenin muodostuminen).

Kliininen teho ja turvallisuus
Belkyra-valmisteen arvioimiseen leuankärjenalaisen rasvan (SMF) pullistuman tai runsauden hoitoon ja siihen liittyvän psykologisen vaikutuksen arviointiin liittyen on tehty neljä faasin 3 satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumelääkekontrolloitua monikeskustutkimusta (kaksi identtistä tutkimusta tehtiin Euroopan unionissa [EU] ja kaksi identtistä tutkimusta tehtiin Pohjois-Amerikassa). Kaikissa tutkimuksissa ensisijaiset päätetapahtumat mitattiin 12 viikkoa viimeisen hoidon jälkeen. Jokaisessa faasin 3 tutkimuksessa ensisijaiset tehokkuuden päätetapahtumat saavutettiin ja havaittiin parannus psykologisessa vaikutuksessa verrattuna lumelääkkeeseen.

Tutkimuksiin otettiin mukaan aikuisia (ikä 19–65), joilla oli keskivaikea tai vaikea leuankärjenalaisen rasvan alueeseen liittyvä pullistuma tai runsaus (luokan 2 tai 3 vaikeusaste 5-pisteisessä vaikeusasteluokituksessa, jossa 0 = ei lainkaan, 4 = erittäin huomattava) sekä lääkärin että tutkittavan antaman pisteytyksen mukaan arvioituna. Potilaat saivat Belkyraa (N = 757 kaikissa 4 tutkimuksessa) tai lumelääkettä (N = 746) 28 päivän välein, korkeintaan 4 hoitoa EU:ssa tehdyissä tutkimuksissa ja korkeintaan 6 hoitoa Pohjois-Amerikassa tehdyissä tutkimuksissa. Hoito lopetettiin, kun haluttu vaste saavutettiin. Injektoitava määrä oli 0,2 ml injektiokohtaa kohden 1 cm:n välein leuankärjenalaiseen rasvaan, eli aluekohtainen annos oli 2 mg/cm2. Jokaisella hoitokerralla koko hoitoalueelle sai antaa korkeintaan 100 mg (10 ml) valmistetta.

EU:ssa tehtyjen tutkimusten osallistujien iän keskiarvo oli 46 vuotta ja BMI:n keskiarvo oli 26. Suurin osa potilaista oli naisia (75 %) ja valkoihoisia (94 %). Lähtötilanteessa 68 %:lla potilaista leuankärjenalaisen rasvan vaikeusaste oli lääkärin arvion mukaan keskivaikea ja 32 %:lla vaikea. Pohjois-Amerikassa suoritetuissa tutkimuksissa osallistujien iän keskiarvo oli 49 vuotta ja BMI:n keskiarvo oli 29 kg/m2. Suurin osa potilaista oli naisia (85 %) ja valkoihoisia (87 %). Lähtötilanteessa 51 %:lla potilaista leuankärjenalaisen rasvan vaikeusaste oli lääkärin arvion mukaan keskivaikea ja 49 %:lla vaikea.

Yhdistetyt ensisijaiset tehon määritykset EU:ssa tehdyissä tutkimuksissa koostuivat leuankärjenalaisen rasvan lääkärin arvioimasta vaikeusasteesta (CR-SMFRS) ja potilaiden tyytyväisyysarvioinnista (Subject Self Rating Scale [SSRS]). Potilaan arvioima leuankärjenalaisen rasvan luokitus (PR-SMFRS) arvioitiin myös. Leuankärjenalaisen rasvan psyykkinen vaikutus arvioitiin käyttämällä useita mittareita, kuten Derrifordin ulkonäköluokitusta (Derriford Appearance Scale-24 [DAS-24]), kehonkuvan merkitystä elämänlaatuun (Body Image Quality of Life Inventory [BIQLI]) ja potilaan arvioimaa leuankärjenalaisen rasvan luokitusta (PR-SMFIS) ja kuusikohtaista kyselyä (kyselyssä arvioitiin onnellisuutta, aiheutuvaa vaivaa, itsetietoisuutta, häpeää, vanhemmalta ja ylipainoiselta näyttämistä). Lumelääkeryhmään verrattuna tilastollisesti merkittäviä parannuksia lääkärin ja potilaan arvioinnin mukaisessa leuankärjenalaisen rasvan tilanteessa ja potilaan tyytyväisyydessä sekä psykologisten vaikutusten vähenemistä havaittiin useammin Belkyra-valmistetta saaneessa ryhmässä (taulukko 1). Leuankärjenalaisen rasvan määrän väheneminen vahvistettiin mittaamalla läpimitta.

Pohjois-Amerikassa tehdyissä tutkimuksissa yhdistetyt ensisijaiset tehon arvioinnit perustuivat vähintään 2 luokan ja vähintään 1 luokan parannuksiin leuankärjenalaisen rasvan pullistumassa ja runsaudessa. Luokitukset laskettiin potilaan ilmoittamien (PR-SMFRS) ja lääkärin ilmoittamien (CR-SMFRS), 12 viikkoa viimeisen hoidon jälkeen tehtyjen leuankärjenalaisen rasvan tilan arviointien yhteistuloksesta. Leuankärjenalaisen rasvan psykologista vaikutusta arvioitiin käyttäen samaa kuusikohtaista kyselyä kuin EU:ssa suoritetuissa tutkimuksissa. Lisäksi muutokset leuankärjenalaisen rasvan määrässä arvioitiin potilaiden alaryhmässä (N = 449, tutkimukset yhteensä) käyttämällä magneettikuvausta. Leuankärjenalaisen rasvan väheneminen varmistettiin sekä magneettikuvauksella että läpimitan mittauksella.

Alla olevassa taulukossa 1 näkyy lääkärin arvioima 1 luokan vaste (CR-SMFRS), potilaan tyytyväisyysvastaus (SSRS) ja psykologisen vaikutuksen (PR-SMFIS) paraneminen koottuna kaikista neljästä faasin 3 tutkimuksesta. Kuvassa 4 on esitetty vasteluokitus lääkärin jokaisella vastaanottokäynnillä arvioiman leuankärjenalaisen rasvan luokituksen mukaan.

Taulukko 1: Lääkärin ja potilaan arviot leuankärjenalaisen rasvan tilasta, tyytyväisyys ja psykologinen vaikutus 12 viikkoa viimeisen hoidon jälkeen

 

EU:ssa tehdyt tutkimukseta

Pohjois-Amerikassa tehdyt tutkimuksetb

Päätetapahtuma

BELKYRA

(N = 243)

Lumelääke

(N = 238)

BELKYRA

(N = 514)

Lumelääke

(N = 508)

Lääkärin arvioima 1 luokan vaste (CR-SMFRS) c

63,8 %

28,6 %

78,5 %

35,3 %

Potilaan arvioima 1 luokan vaste (CR-SMFRS) c

63,1 %

34,3 %

80,3 %

38,1 %

Potilastyytyväisyyden vastaus (SSRS) d

65,4 %

29 %

69,1 %

30,5 %

Psyykkinen vaikutus (PR-SMFIS) prosentteina, keskiarvoinen parannus lähtötilanteesta e

44,6 %

18,0 %

48,6 %

17,3 %

a Korkeintaan 4 hoitokertaa sallittu.
b Korkeintaan 6 hoitokertaa sallittu.
c Vähintään 1 luokan vähennys lääkärin määrittämässä SMF-luokituksessa (CR-SMFRS) 12 viikkoa viimeisen hoidon jälkeen.
d Potilaan antama luokitus "erittäin tyytyväinen", "tyytyväinen" tai "kohtalaisen tyytyväinen" SSRS-kyselyssä 12 viikkoa viimeisen hoidon jälkeen.
e Prosentuaalisen keskiarvon parannus laskettuna PR-SMFIS-lomakkeen keskiarvon muutoksesta lähtötilanteeseen nähden ja jaettuna lähtötilanteen keskiarvolla.

Kuva 4: Lääkärin arvioiman SMF-luokituksen (CR-SMFRS) 1 luokan vastausmäärät jokaisella tutkimuskäynnillä, yhdistetyt tiedot EU:ssa tehdyistä tutkimuksista (vasen taulu) ja Pohjois-Amerikassa tehdyistä tutkimuksista (oikea taulu)*

* p <0,001 kaikkina ajankohtina, BELKYRA vs. lumelääke

Vaikka suurimmalla osalla potilaista ilmeni leuankärjenalaisen rasvan määrän vähenemistä, EU:ssa tehdyissä tutkimuksissa 90,0 %:ssa ja Yhdysvalloissa/Kanadassa tehdyissä tutkimuksissa 92 %:ssa potilailla ei ilmennyt muutosta (68,9 % ja 70,5 %) tai parannusta (21,6 % ja 22,9 %) ihon löysyyden tuloksissa 12 viikkoa viimeisen hoidon jälkeen verrattuna lähtötasoon.

Hoidon vaikutuksen pitkäaikaisuutta ja pysyvyyttä on arvioitu Belkyra-hoidon jälkeen. Alun perin Belkyra-hoitoa saaneiden tutkittavien alaryhmä jatkoi näissä seurantatutkimuksissa, joissa hoidon vaikutuksen on todettu pysyvän jopa 5 vuoden ajan.

Pediatriset potilaat

Belkyra-valmisteen käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille henkilöille.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Belkyra-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien osalta leuankärjenalaisen rasvan keskivaikean tai vaikean pullistuman tai runsauden hoidossa, kun leuankärjenalaisella rasvalla on potilaalle psykologinen vaikutus (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Sisäsyntyisen deoksikoolihapon pitoisuudet plasmassa vaihtelevat suuresti yksilöillä ja yksilöiden välillä; suurin osa tästä luonnollisesta sekundaarisesta sappihaposta hajoaa enterohepaattisessa kierrossa.
Belkyra-hoidossa annetun ulkosyntyisen deoksikoolihapon farmakokinetiikkaa verrattiin tähän sisäsyntyiseen deoksikoolihappoon.

Imeytyminen
Belkyra-valmisteen deoksikoolihappo imeytyy nopeasti ihonalaisen injektion jälkeen. Belkyra-valmisteen yhteen hoitokertaan suositellun enimmäisannoksen (100 mg) antamisen jälkeen suurimmat (keskiarvo Cmax) pitoisuudet plasmassa havaittiin 6 minuuttia (mediaani oli tmax) injektion jälkeen. Keskiarvon mukainen Cmax -arvo oli 1036 ng/ml ja se oli 2,3-kertaa korkeampi kuin ilman Belkyra-valmisteen antoa lähtötilanteessa 24 tunnin aikana mitatut endogeeniset Cmax-pitoisuudet. Suurimmalla suositellulla hoitoannoksella (100 mg) deoksikoolihappoaltistus (AUC0-24) oli alle 2 kertaa korkeampi kuin sisäsyntyinen altistus. Plasman AUC0-24 kasvoi annossuhteessa annokseen 100 mg asti. Hoidon jälkeen deoksikoolihapon pitoisuudet plasmassa palautuvat sisäsyntyisten arvojen alueelle 24 tunnin aikana. Suositellulla hoitovälillä ei odoteta kumulaatiota.

Jakautuminen
Jakautumistilavuudeksi arvioitiin 193 l ja se on annoksesta riippumaton annokseen 100 mg asti. Deoksikoolihappo sitoutuu suuressa määrin plasman proteiineihin (98 %).

Eliminaatio
Sisäsyntyinen deoksikoolihappo on kolesteroliaineenvaihdunnan tuote ja se erittyy muuttumattomana ulosteeseen. Belkyra-valmisteen deoksikoolihappo liittyy endogeenisiin sappihappoihin ja erittyy yhdessä sisäsyntyisen deoksikoolihapon kanssa. Maksan kuljetusproteiinit poistavat deoksikoolihapon verestä sappeen ilman merkittävää metaboloitumista.

Deoksikoolihappo ei ole entsyymien CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 estäjä in vitro. Deoksikoolihappo ei aiheuttanut entsyymien CYP1A, 2B6 ja 3A induktiota kliinisinä pitoisuuksina.

Deoksikoolihappo ei ole kuljettajaproteiinien BSEP, MRP2, MRP4, MDR1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP2B1 ja ASBT estäjä in vitro. Deoksikoolihappo esti NTCP:tä teholla IC50 arvolla 2,14 µM in vitro.

Munuaisten vajaatoiminta
Belkyra-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Sappihapot, kuten myös deoksikoolihappo, erittyvät virtsan joukossa merkityksettöminä määrinä: munuaisten vajaatoiminta ei todennäköisesti vaikuta deoksikoolihapon farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta
Belkyra-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Huomioiden annosten antoväli, annettava pieni annos, joka vastaa noin 3 %:a sappihappojen kokonaismäärästä, ja huomattavan vaihtelevat endogeeniset deoksikoolihappotasot, maksan vajaatoiminta ei todennäköisesti vaikuta Belkyra-injektioiden deoksikoolihapon farmakokinetiikkaan.

Iäkkäät
Annostuksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa iäkkäitä potilaita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeenisuus

Toistuvan annon korkeintaan 6 kuukautta kestäneissä toksisuustutkimuksissa rotille ja 9 kuukautta kestäneissä tutkimuksissa koirille ei todettu viitteitä ihon alle annosteltavan Belkyra-valmisteen aiheuttamista paikallisista tai systeemisistä pre-neoplastisista vasteista. Näissä tutkimuksissa suurin aiottu kliininen annos ylitettiin 2,5-kertaisesti rotilla ja 12,5-kertaisesti koirilla (mitattuna mg/injektointikohta) ja 2-kertaisesti rotilla ja 3-kertaisesti koirilla (mitattuna kvantifioituun systeemiseen altistukseen). Lisäksi, toisin kuin suurimmassa suositellussa kuukausittaisten pistosten kliinisessä hoitosuunnitelmassa, jossa on korkeintaan 6 hoitokertaa, Belkyra-injektioita annettiin kahdesti kuukaudessa korkeintaan yhteensä 13 annosta rotille ja yhteensä 20 annosta koirille. Belkyra-valmisteella ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Lisääntymistoksisuus

Belkyra oli negatiivinen tavanomaisissa lisääntymistoksisuuden in vitro- (mikrobien takaisinmutaation määritys ja kromosomisten poikkeavuuksien määritys) ja in vivo- (mikrotuman määritys) tutkimuksissa.

Kehitystoksisuus

Ei-ratkaisevia löydöksiä puuttuvasta keuhkojen välilohkosta todettiin kaniineilla alkio-sikiötoksisuustutkimuksessa. Löydökset lisääntyivät merkittävästi ryhmässä, jonka annos oli 30 mg/kg, mutta niitä ilmeni myös pienimmän pitoisuuden ryhmässä, jonka annos oli 10 mg/kg. Tämä annos aiheutti emossa paikallista toksisuutta. Löydöksen kliininen merkittävyys on epäselvä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Injektionesteisiin käytettävä vesi
Natriumkloridi
Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)
Vedetön dinatriumfosfaatti
Suolahappo (pH:n säätämiseen)

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

30 kuukautta

Valmiste on käytettävä välittömästi, kun injektiopullon tulppa on lävistetty.

Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytettävän liuoksen säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BELKYRA injektioneste, liuos
10 mg/ml 4 x 2 ml (1056,72 €)

PF-selosteen tieto

Injektioneste injektiopullossa (tyypin I lasia) pullossa tulppa (klorobutyylikumi) ja sinetti (alumiini), jossa on yläosasta auki napsautettava kansi (polypropeeni).

Yksi pakkaus sisältää 4 injektiopulloa. Yksi pullo sisältää 2 ml injektionestettä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia.

Liuoksen pH on säädetty arvoon 8,3 suolahapon tai natriumhydroksidin avulla ja sen toonisuus on yhteensopiva biologisten kudosten ja nesteiden kanssa. Liuoksen osmolaliteetti on 300 mOsm/kg.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Yksi injektiopullo on tarkoitettu vain yhden potilaan hoitoon. Hävitä kaikki jäljelle jäänyt valmiste käytön jälkeen.

Korvattavuus

BELKYRA injektioneste, liuos
10 mg/ml 4 x 2 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

D11AX24

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

28.09.2016

Yhteystiedot

ALLERGAN NORDEN AB
Strandbergsgatan 61
112 51 Stockholm
Sverige

0800 115003
www.allergan.fi
UV-MedInfo@allergan.com