OCALIVA tabletti, kalvopäällysteinen 5 mg, 10 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. Kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Ocaliva 5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 5 mg obetikoolihappoa.

Ocaliva 10 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg obetikoolihappoa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti

Ocaliva on tarkoitettu primaarisen biliaarisen kolangiitin (PBC) hoitoon yhdessä ursodeoksikoolihapon (UDCA) kanssa aikuisille, joiden vaste UDCA:lle ei ole riittävä, tai yksilääkehoitona aikuisille, jotka eivät siedä UDCA:ta.

Annostus
Potilaan maksan toiminnan tila on selvitettävä ennen obetikoolihappohoidon aloittamista. Ennen hoidon aloittamista on selvitettävä, onko potilaalla dekompensoitunut kirroosi (mukaan lukien Child-Pugh-luokka B tai C) tai ollut aiemmin dekompensaatiotapahtuma, sillä obetikoolihappo on vasta-aiheista näille potilaille (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Obetikoolihapon aloitusannos on 5 mg kerran vuorokaudessa ensimmäisten 6 kuukauden ajan.

Jos alkalisen fosfataasin (AFOS) ja/tai kokonaisbilirubiinin pitoisuus ei ole pienentynyt riittävästi ensimmäisten 6 kuukauden jälkeen ja potilas sietää obetikoolihappoa, annos suurennetaan maksimiannokseen 10 mg kerran vuorokaudessa.

Obetikoolihappoa saavien potilaiden samanaikaista UDCA-annosta ei tarvitse muuttaa.

Voimakkaan kutinan hoito ja annosmuutokset

Hoitostrategioita ovat sappihappoja sitovien resiinien tai antihistamiinien lisääminen hoitoon.

Jos potilaalla esiintyy kutinasta johtuvaa voimakasta intoleranssia, yhtä tai useampaa seuraavista keinoista on harkittava:

• Obetikoolihapon annosta voidaan pienentää:
  • 5 mg:aan joka toinen vuorokausi, jos potilas ei siedä 5 mg:n annosta kerran vuorokaudessa
  • 5 mg:aan kerran vuorokaudessa, jos potilas ei siedä 10 mg:n annosta kerran vuorokaudessa
• Obetikoolihapon käyttö voidaan keskeyttää väliaikaisesti enintään 2 viikon ajaksi, minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen pienempää annosta käyttäen.
• Annosta voidaan suurentaa 10 mg:aan kerran vuorokaudessa siedettävyyden mukaan optimaalisen vasteen saavuttamiseksi.

Obetikoolihappohoidon lopettamista voidaan harkita, jos potilaalla on jatkuvaa sietämätöntä kutinaa.

Sappihappoja sitovat resiinit

Potilaille, jotka ottavat sappihappoja sitovia resiinejä, tulee antaa obetikoolihappo vähintään 4–6 tuntia ennen sappihappoja sitovan resiinin ottamista tai 4–6 tuntia sen jälkeen tai niin suurella aikavälillä kuin mahdollista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Väliin jäänyt annos

Jos annos jää väliin, väliin jäänyt annos on jätettävä kokonaan ottamatta ja normaaliin aikatauluun on palattava seuraavan annoksen kohdalla. Kaksinkertaista annosta ei pidä ottaa väliin jääneen annoksen korvaamiseksi.

Erityiset potilasryhmät

Maksan vajaatoiminta
Obetikoolihappo on vasta-aiheista potilaille, joilla on dekompensoitunut kirroosi (esim. Child-Pugh-luokka B tai C) tai joilla on aiemmin ollut dekompensaatiotapahtuma (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat) potilaat
Iäkkäitä potilaita koskevia tietoja on vähän. Iäkkäiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää obetikoolihappoa pediatrisille potilaille PBC:n hoitoon.

Antotapa
Tabletti otetaan suun kautta ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Potilaat, joilla on dekompensoitunut kirroosi (esim. Child-Pugh-luokka B tai C) tai joilla on aiemmin ollut dekompensaatiotapahtuma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• Potilaat, joilla on täydellinen sappitietukos.

Maksaan liittyvät haittatapahtumat

Maksan vajaatoimintaa, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan tai maksansiirtoon, on raportoitu obetikoolihappohoitoa saaneilla PBC-potilailla, joilla on ollut joko kompensoitunut tai dekompensoitunut kirroosi.

Osa näistä tapauksista esiintyi dekompensoitunutta kirroosia sairastavilla potilailla, joita hoidettiin suuremmalla kuin tälle potilasryhmälle suositellulla annoksella. Maksan dekompensaatiota ja vajaatoimintaa on kuitenkin raportoitu dekompensoitunutta kirroosia sairastavilla potilailla myös silloin, kun he ovat käyttäneet suositeltua annosta.

Obetikoolihappoa käyttävillä potilailla on todettu alaniiniaminotransferaasin (ALAT) ja aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) arvojen suurentumista. Lisäksi on havaittu maksan dekompensaation kliinisiä löydöksiä ja oireita. Nämä tapahtumat ovat ilmaantuneet jo ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Maksaan liittyviä haittatapahtumia on todettu ensisijaisesti suositeltua maksimiannosta (10 mg kerran vuorokaudessa) suuremmilla annoksilla (ks. kohta Yliannostus).

Kaikkia potilaita pitää seurata säännöllisesti PBC:n etenemisen, mukaan lukien maksaan liittyvien haittavaikutusten, varalta laboratoriokokeiden ja kliinisten tutkimusten avulla, jotta voidaan arvioida, onko obetikoolihappohoito tarpeen lopettaa. Potilaita, joilla on lisääntynyt maksan dekompensaation riski, mukaan lukien potilaat, joiden bilirubiinipitoisuus on koholla, joilla on merkkejä portahypertensiosta (esim. askites, mahan ja ruokatorven variksit, jatkuva trombosytopenia) tai joilla on samanaikainen maksasairaus (esim. autoimmuunihepatiitti, alkoholiperäinen maksasairaus) ja/tai hoidon aikana puhkeava vaikea sairaus, pitää seurata tarkoin, jotta voidaan arvioida, onko obetikoolihappohoito tarpeen lopettaa.

Obetikoolihappohoito on lopetettava pysyvästi, jos laboratoriokokeet tai kliiniset merkit osoittavat potilaalla olevan maksan dekompensaatio (esim. askites, ikterus, variksvuoto, maksaenkefalopatia), myös potilaan Child-Pugh-luokan edetessä luokkaan B tai C (ks. kohta Vasta-aiheet).

Obetikoolihappohoito on keskeytettävä hoidon aikana puhkeavan vaikean sairauden ajaksi tai jos potilaalla esiintyy kliinisesti merkittäviä maksaan liittyviä haittavaikutuksia, ja potilaan maksan toimintaa pitää seurata. Tällaisten oireiden hävittyä, jos maksan dekompensaatiosta ei laboratoriokokeiden tai kliinisten merkkien perusteella ole näyttöä, on arvioitava obetikoolihappohoidon jatkamisen mahdolliset riskit ja hyödyt.

Voimakas kutina
Voimakasta kutinaa raportoitiin 23 %:lla potilaista, joiden obetikoolihappoannos oli 10 mg vuorokaudessa, 19 %:lla obetikoolihapon annostitrausryhmän potilaista ja 7 %:lla lumelääkeryhmän potilaista. Mediaaniaika voimakkaan kutinan alkuun oli 11 vrk (obetikoolihappo 10 mg), 158 vrk (obetikoolihapon annostitraus) ja 75 vrk (lumelääkeryhmä). Hoitostrategioita ovat mm. sappihappoja sitovien resiinien tai antihistamiinien lisääminen, annoksen pienentäminen, annoksen harventaminen ja annoksen väliaikainen keskeyttäminen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus obetikoolihappoon

Sappihappoja sitovat resiinit

Sappihappoja sitovat resiinit, kuten kolestyramiini, kolestipoli ja kolesevelaami, adsorboivat sappihappoa ja estävät sen imeytymistä ja saattavat heikentää obetikoolihapon tehoa. Kun potilaalle annetaan samanaikaisesti sappihappoja sitovia resiinejä, obetikoolihappo tulee ottaa vähintään 4–6 tuntia ennen sappihappoja sitovan resiinin ottamista tai 4–6 tuntia sen jälkeen tai niin suurella aikavälillä kuin mahdollista.

Obetikoolihapon vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Varfariini
INR-arvo (International normalised ratio) pienenee, kun varfariinia ja obetikoolihappoa annetaan samanaikaisesti. INR-arvoa on seurattava ja varfariinin annosta on tarvittaessa säädettävä, jotta INR-arvo pysyy tavoitealueella, kun obetikoolihappoa ja varfariinia annetaan samanaikaisesti.

Yhteisvaikutukset kapean terapeuttisen indeksin omaavien lääkeaineiden kanssa, jotka ovat CYP1A2:n substraatteja
Obetikoolihappo voi suurentaa altistusta samanaikaisesti käytettäville lääkeaineille, jotka ovat CYP1A2:n substraatteja. Kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP1A2:n substraattien (kuten teofylliinin ja titsanidiinin) terapeuttinen seuranta on suositeltavaa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja obetikoolihapon käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Ocaliva-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö obetikoolihappo ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeiden tulosten ja farmakologisen vaikutuksen perusteella obetikoolihapon ei odoteta vaikuttavan imetykseen tai imeväisen kasvuun tai kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Ocaliva-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Vaikutuksesta hedelmällisyyteen ihmisellä ei ole tietoja saatavissa. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyviä vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ocaliva-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat kutina (63 %) ja väsymys (22 %). Yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli kutina. Kutinaa esiintyi pääosin hoidon ensimmäisen kuukauden aikana, ja se parani yleensä ajan myötä annostelun jatkuessa.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista
Obetikoolihapon käyttöön liittyvät ilmoitetut haittavaikutukset luetellaan seuraavassa elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan (ks. taulukko 2). Esiintyvyydet on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1. Haittavaikutusten yleisyys potilailla, joilla on PBC

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hoidon keskeyttäminen

Haittavaikutukset johtivat hoidon keskeyttämiseen 1 %:lla (kutina) obetikoolihapon annostitrausryhmän potilaista ja 11 %:lla (kutina ja väsymys) obetikoolihappo 10 mg -ryhmän potilaista.

Kutina
Noin 60 %:lla potilaista oli ollut aiempaa kutinaa, kun heidät otettiin mukaan vaiheen III tutkimukseen. Hoidosta johtuva kutina alkoi yleensä yhden kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta.

Verrattuna potilaisiin, joiden aloitusannoksena oli 10 mg kerran vuorokaudessa obetikoolihappo 10 mg -ryhmässä, obetikoolihapon annostitrausryhmän potilailla esiintyi vähemmän kutinaa (70 % vrt. 56 %) ja heidän kutinasta johtuvien keskeytystensä määrä oli pienempi (10 % vrt. 1 %).

Interventioita (annoksen säätäminen, hoidon keskeyttäminen tai antihistamiinien tai sappihappoja sitovien resiinien käytön aloittaminen) tarvitsevia potilaita oli obetikoolihappo 10 mg -ryhmässä 41 %, obetikoolihapon annostitrausryhmässä 34 % ja lumelääkeryhmässä 19 %.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Suurin yksittäinen obetikoolihappoannos terveillä vapaaehtoisilla on ollut 500 mg. Toistuvia 250 mg:n annoksia on annettu 12 peräkkäisen päivän ajan, jolloin joillakin tutkittavilla on todettu kutinaa ja maksan transaminaasiarvojen ohimenevää kohoamista. Kliinisissä tutkimuksissa niillä primaarista biliaarista kirroosia sairastavilla potilailla, jotka saivat obetikoolihappoa 25 mg kerran vuorokaudessa (suositeltua annosta 2,5 kertaa suurempi annos) tai 50 mg kerran vuorokaudessa (suositeltua annosta 5 kertaa suurempi annos), esiintyi annosriippuvaista maksaan liittyvien haittavaikutusten (esim. askites, primaarisen biliaarisen kirroosin lehahdus, ikteruksen puhkeaminen) lisääntymistä ja transaminaasi- ja bilirubiiniarvojen kohoamista (jopa yli kolme kertaa normaaliarvojen ylärajaa [ULN] suuremmaksi). Yliannostustapauksessa potilasta tulee seurata tarkoin ja tukihoitoa tulee antaa tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sapeneritystä lisäävät valmisteet, sappihapot ja niiden johdokset, ATC-koodi: A05AA04

Vaikutusmekanismi
Obetikoolihappo on selektiivinen ja potentti farnesoidi-X-reseptorin (FXR) agonisti. FXR on tumareseptori, jota esiintyy runsaasti maksassa ja suolistossa. FXR:n uskotaan olevan tärkeä sappihapon sekä fibroottisten, metabolisten ja tulehdusreittien säätelijä. FXR:n aktivoituminen pienentää maksasolujen solunsisäisiä sappihappopitoisuuksia estämällä de novo ‑synteesiä kolesterolista sekä lisäämällä sappihappojen kuljetusta ulos maksasoluista. Nämä mekanismit rajoittavat kiertävän sappihapon kokonaismäärää ja samalla edistävät kolereesiä, mikä vähentää maksan altistumista sappihapoille.

Kliininen teho ja turvallisuus
Vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, 12 kuukauden rinnakkaisryhmätutkimuksessa (POISE) arvioitiin obetikoolihapon tehoa ja turvallisuutta 216 potilaalla, joilla oli primaarinen biliaarinen kirroosi ja jotka olivat käyttäneet ursodeoksikoolihappoa (UDCA) vähintään 12 kuukautta (vakaa annos ≥ 3 kuukauden ajan) tai jotka eivät sietäneet UDCA:ta eivätkä olleet saaneet UDCA:ta ≥ 3 kuukauden aikana. Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen, jos alkalinen fosfataasi (AFOS) oli vähintään 1,67 kertaa normaaliarvojen yläraja (ULN) tai jos kokonaisbilirubiini oli suurempi kuin 1 × ULN mutta pienempi kuin 2 × ULN. Potilaat satunnaistettiin (1:1:1) saamaan kerran vuorokaudessa lumelääkettä tai obetikoolihappoa 10 mg tai osallistumaan obetikoolihapon annostitraukseen (5 mg titrattuna 10 mg:aan 6 kuukauden kohdalla hoitovasteen ja siedettävyyden mukaan). Suurin osa (93 %) potilaista sai hoidon yhdessä UDCA:n kanssa. Pieni osa (7 %) potilaista ei sietänyt UDCA:ta, ja he saivat lumelääkettä tai obetikoolihappoa (10 mg) tai osallistuivat obetikoolihapon annostitraukseen (5 mg titrattuna 10 mg:aan) monoterapiana. AFOS ja kokonaisbilirubiini arvioitiin ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman luokkamuuttujina sekä jatkuvina muuttujina ajan suhteen.

Tutkimuspopulaatio muodostui pääasiallisesti naisista (91 %) ja valkoihoisista (94 %). Ikä oli keskimäärin 56 vuotta, ja suurin osa potilaista oli alle 65-vuotiaita. Lähtötilanteessa keskimääräiset AFOS-arvot olivat 316–327 U/l. Lähtötilanteessa keskimääräiset kokonaisbilirubiiniarvot olivat 10–12 μmol/l, ja 92 % potilaista oli normaalirajojen sisällä.

Obetikoolihappo 10 mg- ja obetikoolihapon annostitraus (5 mg:sta 10 mg:aan) -hoitoryhmissä kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi (p < 0,0001) suurempi määrä potilaita saavutti ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman tutkimuksen kaikissa aikapisteissä lumelääkeryhmään verrattuna (ks. taulukko 2). Vasteita todettiin jo 2 viikon kuluessa, ja ne olivat annoksesta riippuvaisia (obetikoolihappo 5 mg verrattuna 10 mg:aan 6 kuukauden kohdalla, p = 0,0358).

Taulukko 2. Niiden PBC sairastavien potilaiden osuus, jotka saavuttivat ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman^a kuukauteen 6 ja 12 mennessä (UDCA:n kanssa tai ilman sitä)^b

^a Vasteen saaneiden tutkittavien osuus, kun vasteen määritelmänä on AFOS, joka on pienempi kuin 1,67 kertaa ULN, normaalialueella oleva kokonaisbilirubiini ja AFOS:n pienentyminen vähintään 15 %. Puuttuvat arvot luokiteltiin vastetta saamattomien joukkoon. 95 %:n luottamusvälien laskemiseen käytettiin Fisherin eksaktia testiä.
^b Tutkimuksessa oli 16 potilasta (7 %), jotka eivät sietäneet UDCA:ta ja joille sitä ei annettu samanaikaisesti: 6 potilasta (8 %) obetikoolihappo 10 mg -ryhmässä, 5 potilasta (7 %) obetikoolihapon annostitrausryhmässä ja 5 potilasta (7 %) lumelääkeryhmässä.
^c Potilaat satunnaistettiin (1:1:1) saamaan obetikoolihappoa 10 mg kerran vuorokaudessa koko tutkimuksen 12 kuukauden ajan tai osallistumaan obetikoolihapon annostitraukseen (5 mg kerran vuorokaudessa ensimmäisten 6 kuukauden ajan, minkä jälkeen annos voitiin nostaa 10 mg:aan kerran vuorokaudessa viimeisten 6 kuukauden ajaksi, jos potilas sieti obetikoolihappoa mutta hänen AFOS-arvonsa oli vähintään 1,67 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiini oli suurempi kuin ULN tai AFOS:n pienentyminen oli alle 15 %) tai saamaan lumelääkettä.
^d Obetikoolihapon annostitraus ja obetikoolihappo 10 mg verrattuna lumelääkkeeseen. P-arvot saatiin käyttämällä Cochran–Mantel–Haenszel General Association -testiä seuraavasti ositettuna: UDCA-intoleranssi ja hoitoa edeltävä AFOS suurempi kuin 3 kertaa ULN ja/tai AFOS suurempi kuin 2 kertaa ULN ja/tai kokonaisbilirubiini suurempi kuin ULN.
^e Vasteprosentit laskettiin havaittujen tapausten analyysillä (eli [n = havaittu vasteen saanut]/[N = ”Intention-to-Treat” (ITT) -populaatio]); potilaiden kuukauden 12 prosenttiarvot olivat 86 % obetikoolihappo 10 mg -ryhmässä, 91 % obetikoolihapon annostitrausryhmässä ja 96 % lumelääkeryhmässä.
^f Perustason kokonaisbilirubiinin keskiarvo oli 0,65 mg/dl, ja se oli normaalialueella (eli pienempi tai yhtä suuri kuin ULN) 92 %:lla tutkimuksessa mukana olleista potilaista.

AFOS-arvon pienentyminen keskimäärin

Keskimääräisiä pienentymisiä havaittiin jo viikolla 2, ja ne jatkuivat kuukauteen 12 asti potilailla, joiden annos pysyi samana koko 12 kuukauden ajan. Useimpien obetikoolihapon annostitrausryhmässä olevien potilaiden, joiden obetikoolihappoannos suurennettiin 5 mg:sta kerran vuorokaudessa 10 mg:aan kerran vuorokaudessa, AFOS pieneni edelleen kuukauteen 12 mennessä.

Gammaglutamyylitransferaasi-arvon (GGT) pienentyminen

GGT:n pienentyminen oli keskimäärin (95 %:n luottamusväli) 178 (137, 219) U/l obetikoolihappo 10 mg -ryhmässä, 138 (102, 174) U/l obetikoolihapon annostitrausryhmässä ja 8 (−32, 48) U/l lumelääkeryhmässä.

Monoterapia

51:n primaarista biliaarista kirroosia sairastavan potilaan, joiden perustason AFOS-arvo oli vähintään 1,67 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiinipitoisuus suurempi kuin ULN, biokemiallinen vaste obetikoolihappomonoterapiaan (24 potilasta sai obetikoolihappoa 10 mg kerran vuorokaudessa ja 27 potilasta sai lumelääkettä) arvioitiin analyysissä, jossa yhdistettiin tiedot kahdesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta, joista toinen kesti 12 kuukautta ja toinen 3 kuukautta. Kuukauden 3 kohdalla 9 (38 %) obetikoolihapolla hoidettua potilasta saavutti yhdistetyn päätetapahtuman vasteen, kun taas lumelääkettä saaneista potilaista näitä oli 1 (4 %). AFOS-arvon keskimääräinen pienentyminen (95 %:n luottamusväli) obetikoolihapolla hoidetuilla potilailla oli 246 (165, 327) U/l, kun taas lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla AFOS-arvo suureni 17 (−7, 42) U/l.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Ocaliva-valmisteen käytöstä primaarisen biliaarisen sappikirroosin hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Imeytyminen
Obetikoolihapon imeytyessä sen huippupitoisuudet plasmassa (C_max) saavutetaan noin 2 tunnissa (mediaaniaika, t_max). Ruoan nauttiminen samanaikaisesti ei vaikuta obetikoolihapon imeytymiseen.

Jakautuminen
Obetikoolihappo ja sen konjugaatit sitoutuvat ihmisplasman proteiineihin yli 99-prosenttisesti. Obetikoolihapon jakautumistilavuus on 618 litraa. Glyko- ja tauro-obetikoolihapon jakautumistilavuuksia ei ole määritetty.

Biotransformaatio
Obetikoolihappo konjugoituu glysiinin tai tauriinin kanssa maksassa ja erittyy sappinesteeseen. Nämä obetikoolihapon glysiini- ja tauriinikonjugaatit imeytyvät ohutsuolessa japäätyen enterohepaattiseen kiertoon. Konjugaatit voivat dekonjugoitua sykkyräsuolessa ja koolonissa suoliston pieneliöstön vaikutuksesta, jolloin ne muuttuvat obetikoolihapoksi, joka voi imeytyä uudelleen tai poistua ulosteiden mukana, mikä on sen pääasiallinen poistumistapa.

Obetikoolihapon päivittäisen antamisen jälkeen elimistöön kertyi obetikoolihapon glysiini- ja tauriinikonjugaatteja, jotka toimivat in vitro farmakologisesti samalla tavoin kuin kanta-ainekin. Metaboliitin ja kanta‑aineen välinen suhde päivittäisen antamisen jälkeen oli obetikoolihapon glysiinikonjugaatilla 13,8 ja tauriinikonjugaatilla 12,3. Lisäksi muodostuu kolmatta obetikoolihapon metaboliittia, 3‑glukuronidia, mutta sen farmakologista vaikutusta pidetään vähäisenä.

Eliminaatio
Annetusta radioaktiivisesti merkitystä obetikoolihaposta yli 87 % erittyy ulosteisiin. Erittyminen virtsaan on alle 3 %.

Annos- ja aikariippuvuus
Annettaessa useita eri annoksia (5, 10 ja 25 mg) kerran vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan systeeminen altistus obetikoolihapolle suureni suhteessa annokseen. Altistuminen glyko-obetikoolihapolle, tauro-obetikoolihapolle ja kokonaisobetikoolihapolle suureni suhteessa enemmän kuin annos.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Iäkkäistä henkilöistä (> 65‑vuotiaat) on saatavilla vain vähän farmakokineettistä tietoa. Enintään 65‑vuotiaiden potilaiden tietojen pohjalta kehitetyn populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan iällä ei pitäisi olla merkittävää vaikutusta obetikoolihapon poistumiseen verenkierrosta.

Pediatriset potilaat

Alle 18‑vuotiailla potilailla ei ole tehty obetikoolihapon farmakokineettisiä tutkimuksia.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan sukupuoli ei vaikuta obetikoolihapon farmakokinetiikkaan.

Rotu

Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan rodulla ei odoteta olevan vaikutusta obetikoolihapon farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Kerta-annoksen farmakokinetiikkaa koskeneessa tutkimuksessa käytettiin 25 mg:n obetikoolihappoannoksia, ja altistus obetikoolihapolle ja sen konjugaateille suureni plasmassa noin 1,4–1,6‑kertaisesti tutkittavilla, joilla oli lievä (MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] ‑yhtälöllä laskettu eGFR-arvo ≥ 60 – < 90 ml/min/1,73 m²), keskivaikea (MDRD-yhtälöllä laskettu eGFR ≥ 30 – < 60 ml/min/1,73 m²) tai vaikea (MDRD-yhtälöllä laskettu eGFR-arvo ≥ 15 – < 30 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoiminta, verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Tätä vähäistä suurenemista ei katsota kliinisesti merkittäväksi.

Maksan vajaatoiminta

Obetikoolihappo metaboloituu maksassa ja suolistossa. Systeeminen altistuminen obetikoolihapolle, sen aktiivisille konjugaateille ja endogeenisille sappihapoille suurenee potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokat B ja C), verrattuna terveisiin verrokkeihin (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lievän maksan vajaatoiminnan (Child‑Pugh-luokka A) vaikutus obetikoolihapon farmakokinetiikkaan on merkityksetön, minkä vuoksi annosta ei tarvitse säätää hoidettaessa potilaita, joilla on lievä maksan vajaatoiminta.

Tutkittavilla, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh-luokka A, B tai C), kokonaisobetikoolihapon (obetikoolihapon ja sen kahden aktiivisen konjugaatin summa) keskimääräinen AUC-arvo suureni näissä potilasryhmissä 1,13-, 4- ja 17-kertaisesti (Child‑Pugh-luokka A, B tai C) yhden 10 mg:n obetikoolihappoannoksen jälkeen verrattuna potilaisiin, joiden maksa toimi normaalisti.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

NOAEL-tasoa suurempien obetikoolihappomäärien antaminen suun kautta hiirille, rotille ja koirille toistuvan annoksen myrkyllisyyttä selvittävissä avaintutkimuksissa sai aikaan ensisijaisesti maksaan ja sappeen kohdistuvia vaikutuksia. Näitä olivat maksan suurentunut paino, seerumikemian arvojen muutokset (ALAT, ASAT, LDH, AFOS, GGT ja bilirubiini) sekä makroskooppiset ja mikroskooppiset muutokset. Kaikki muutokset olivat palautuvia, kun annostus keskeytettiin, ja ne ovat yhdenmukaisia ihmisten annosta rajoittavan myrkyllisyyden kanssa ja ennustavat sitä (systeeminen altistus NOAEL-tasolla oli jopa 24 kertaa suurempi kuin suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella). Rotilla tehdyssä syntymää edeltävää ja syntymän jälkeistä myrkyllisyyttä selvittävässä tutkimuksessa obetikoolihapon taurokonjugaattia löytyi rotan poikasista, jotka imivät maitoa obetikoolihappoa saaneista emoista.

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa (E 460)
Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)
Magnesiumstearaatti

Tabletin päällys

Poly(vinyylialkoholi), osittain hydrolysoitu (E 1203)
Titaanidioksidi (E 171)
Makrogoli (3350) (E 1521)
Talkki (E 553b)
Keltainen rautaoksidi (E 172)

Ei oleellinen.

4 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

OCALIVA tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 30 kpl (3133,08 €)
10 mg 30 kpl (3133,08 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-purkit, joissa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki ja alumiinifoliosta tehty induktiotiiviste.

Pakkauskoot: 30 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Ocaliva 5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Keltainen, 8,0 mm:n kokoinen pyöreä tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”INT” ja vastakkaisella puolella ”5”.

Ocaliva 10 mg kalvopäällysteiset tabletit
Keltainen, 8 mm × 7 mm:n kokoinen kolmikulmainen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”INT” ja vastakkaisella puolella ”10”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

OCALIVA tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 30 kpl
10 mg 30 kpl

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Obetikoolihappo: Primaarisen biliaarisen kolangiitin hoito erityisin edellytyksin (391).

A05AA04

15.11.2023