ATOMOXETINE STADA kapseli, kova 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg

Atomoxetine Stada 10 mg kapseli, kova

Yksi kapseli sisältää 11,43 mg atomoksetiinihydrokloridia, joka vastaa 10 mg atomoksetiinia.

Atomoxetine Stada 18 mg kapseli, kova

Yksi kapseli sisältää 20,57 mg atomoksetiinihydrokloridia, joka vastaa 18 mg atomoksetiinia.

Atomoxetine Stada 25 mg kapseli, kova

Yksi kapseli sisältää 28,58 mg atomoksetiinihydrokloridia, joka vastaa 25 mg atomoksetiinia.

Atomoxetine Stada 40 mg kapseli, kova

Yksi kapseli sisältää 45,72 mg atomoksetiinihydrokloridia, joka vastaa 40 mg atomoksetiinia.

Atomoxetine Stada 60 mg kapseli, kova

Yksi kapseli sisältää 68,58 mg atomoksetiinihydrokloridia, joka vastaa 60 mg atomoksetiinia.

Atomoxetine Stada 80 mg kapseli, kova

Yksi kapseli sisältää 91,44 mg atomoksetiinihydrokloridia, joka vastaa 80 mg atomoksetiinia.

Atomoxetine Stada 100 mg kapseli, kova

Yksi kapseli sisältää 114,3 mg atomoksetiinihydrokloridia, joka vastaa 100 mg atomoksetiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet

Kapseli, kova

Atomoxetine Stada on tarkoitettu tarkkaavuus- ja ylivilkkaushäiriön (ADHD) hoitoon vähintään 6-vuotiaille lapsille, nuorille ja aikuisille osana potilaan kattavaa hoito-ohjelmaa. Hoidon saa aloittaa ADHD-oireyhtymän hoitoon perehtynyt lääkäri, kuten lastenlääkäri, lasten- tai nuorisopsykiatri tai psykiatri. Diagnoosi tulee tehdä käytössä olevien DSM-kriteerien tai ICD-luokituksen perusteella.

Aikuisilla on varmistettava, että ADHD-oireita on ilmennyt lapsuusiässä. Kolmannen osapuolen vahvistus on suotavaa, eikä Atomoxetine Stada -valmistetta pidä aloittaa, jos lapsuusiän ADHD-oireista ei ole varmuutta. Diagnoosia ei voi tehdä vain yhden tai useamman ADHD-oireen perusteella, vaan siihen pitää kuulua vähintään kahdella elämän alueella ilmenevää, merkittävää toimintakyvyn heikkenemistä (esim. sosiaalisissa, opintoihin ja ammattiin liittyvissä toiminnoissa), joka vaikuttaa potilaan jokapäiväisessä elämässä useaan osa-alueeseen.

Lisätietoja tämän lääke valmisteen turvallista käyttöä varten

Kattava hoito-ohjelma sisältää tyypillisesti psykologisia, opetuksellisia ja sosiaalisia toimia, joiden avulla potilaan käyttäytymistä pyritään vakauttamaan, kun häiriöön liittyy oireita kuten pitkään jatkunut häiriö tarkkaavuuden ylläpitämisessä, häiriöherkkyys, epävakaa tunne-elämä, impulsiivisuus, kohtalainen tai vaikea yliaktiivisuus, vähäiset neurologiset löydökset ja poikkeava EEG. Oppimisvaikeuksia saattaa ilmetä.

Lääkehoito ei ole tarpeen kaikille tätä oireyhtymää sairastaville potilaille ja lääkkeen käyttöä koskeva päätös tulee tehdä vasta, kun potilaan oireiden ja toimintakyvyn heikentymisen vaikeusaste suhteessa potilaan ikään ja oireiden kestoon on arvioitu huolellisesti.

Lääkehoidon aloittaa: - lapsille ja nuorille lasten- tai nuorisopsykiatri, lastenlääkäri tai -neurologi tai muu lasten tai nuorten psyykkiseen ja fyysiseen kehitykseen ja ADHD:n hoitoon perehtynyt lääkäri, ja kun ei-lääkkeelliset hoitomuodot yksinään eivät ole riittäviä. - aikuisille psykiatrian tai neurologian alojen erikoislääkäri, ja kun ei-lääkkeelliset hoitomuodot yksinään eivät ole riittäviä. Jatkohoito voidaan vakiintuneessa vaiheessa toteuttaa niin, että määräävä lääkäri konsultoi tarvittaessa ADHD:n hoitoon perehtynyttä lääkäriä.

Annostus

Atomoxetine Stada voidaan ottaa kerran vuorokaudessa aamuisin. Potilaat, joilla lääkkeen kliininen vaste ei ole tyydyttävä kerran vuorokaudessa otettuna (siedettävyyden [esim. pahoinvointi tai uneliaisuus] tai tehon vuoksi), saattavat hyötyä lääkkeen ottamisesta kahtena samansuuruisena annoksena aamulla ja myöhään iltapäivällä tai alkuillasta.

Aikuiset

Atomoxetine Stada -hoito aloitetaan 40 mg:n kokonaisvuorokausiannoksella. Aloitusannoksella jatketaan vähintään 7 vuorokautta ennen kuin annosta nostetaan kliinisen vasteen ja siedettävyyden mukaan. Suositeltu ylläpitoannos on 80 – 100 mg vuorokaudessa. Suurin suositeltu kokonaisvuorokausiannos on 100 mg. Yli 120 mg:n kerta-annosten ja yli 150 mg:n kokonaisvuorokausiannosten turvallisuutta ei ole arvioitu systemaattisesti.

Hoidon kesto

Atomoxetine Stada -hoito on tarkoitettu käytettäväksi toistaiseksi. Hoidon jatkamistarpeen arviointi pitää tehdä, jos hoito on jatkunut yli vuoden ja erityisesti, jos potilas on saanut stabiilin ja tyydyttävän vasteen hoidosta.

Hoidon lopettaminen

Tutkimuksissa atomoksetiinia saaneilla potilailla ei ole todettu erityisiä vieroitusoireita liittyen lääkkeen keskeyttämiseen. Jos potilaalle ilmaantuu merkittäviä haittavaikutuksia, atomoksetiinin voi lopettaa välittömästi; muutoin lääke voidaan lopettaa asteittain sopivan ajan kuluessa.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Atomoksetiinin käyttöä yli 65-vuotiaille ei ole systemaattisesti arvioitu.

Maksan vajaatoiminta

Potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka B), aloitus- ja ylläpitoannos tulee pienentää 50 %:iin tavallisesta annoksesta. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka C), aloitus- ja ylläpitoannos tulisi pienentää 25 %:iin tavallisesta annoksesta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus, systeeminen atomoksetiinialtistus oli noin 65 % suurempi kuin terveillä tutkimushenkilöillä, mutta eroja ei ollut kun altistus korjattiin mg/kg annoksen suhteen. Siten Atomoxetine Stada -valmistetta voidaan antaa tavallisina annoksina ADHD-potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus tai lievempi munuaisten vajaatoiminta.

Hitaat CYP2D6-metaboloijat

Noin 7 % valkoihoisista on genotyyppiä, joilla on toimimaton CYP2D6-entsyymi (hitaat CYP2D6-metaboloijat). Tämän genotyypin omaavien potilaiden altistus atomoksetiinille on moninkertainen verrattuna potilaisiin, joilla on normaali entsyymitoiminta. Hitailla metaboloijilla on näin ollen suurentunut riski saada haittavaikutuksia (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka). Jos potilaan tiedetään olevan hidas metaboloija, tulee harkita pienempää aloitusannosta ja hitaampaa annoksen titrausta.

Pediatriset potilaat

Annos enintään 70 kg painaville pediatrisille potilaille

Atomoxetine Stada tulee aloittaa noin 0,5 mg/kg kokonaisvuorokausiannoksella. Aloitusannoksella tulee jatkaa vähintään 7 vuorokautta ennen kuin annosta nostetaan kliinisen vasteen ja siedettävyyden mukaan. Suositeltu ylläpitoannos on noin 1,2 mg/kg/vrk (potilaan painosta ja saatavana olevista atomoksetiinin vahvuuksista riippuen). Yli 1,2 mg/kg/vrk annoksilla ei ole osoitettu lisähyötyä. Yli 1,8 mg/kg/vrk kerta-annosten ja yli 1,8 mg/kg kokonaisvuorokausiannosten turvallisuutta ei ole arvioitu systemaattisesti. Joillekin potilaille aikuisuuteen jatkuva hoito voi olla tarkoituksenmukaista.

Annos yli 70 kg painaville pediatrisille potilaille

Atomoxetine Stada tulee aloittaa noin 40 mg:n kokonaisvuorokausiannoksella. Aloitusannoksella tulee jatkaa vähintään 7 vuorokautta ennen kuin annosta nostetaan kliinisen vasteen ja siedettävyyden mukaan. Suositeltu ylläpitoannos on 80 mg. Yli 80 mg:n annoksilla ei ole osoitettu lisähyötyä. Suurin suositeltu kokonaisvuorokausiannos on 100 mg. Yli 120 mg:n kerta-annosten ja yli 150 mg:n kokonaisvuorokausiannosten turvallisuutta ei ole arvioitu systemaattisesti.

Alle 6-vuotiaat pediatriset potilaat

Atomoksetiinin turvallisuutta ja tehoa alle 6-vuotiaille lapsille ei tiedetä. Siksi Atomoxtine Stada -valmistetta ei pidä käyttää alle 6-vuotiaille lapsille.

Antotapa

Suun kautta. Atomoxetine Stada voidaan ottaa ruoan kanssa tai tyhjään mahaan.

Kapseleita ei saa avata eikä niiden sisältöä saa poistaa tai ottaa millään muulla tavalla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Atomoksetiinia ei saa käyttää yhdessä monoamiinioksidaasin estäjien (MAO:n estäjät) kanssa. Atomoksetiinia ei tule käyttää vähintään 2 viikkoon MAO:n estäjähoidon lopettamisen jälkeen. MAO:n estäjähoitoa ei tule aloittaa 2 viikkoon atomoksetiinihoidon lopettamisen jälkeen.

Ahdaskulmaglaukoomapotilaiden ei pidä käyttää atomoksetiinia, sillä kliinisissä tutkimuksissa atomoksetiinin käyttöön liittyi suurentunut mydriaasin ilmaantuvuus.

Atomoksetiinia ei pidä käyttää potilaille, joilla on vaikea sydänverisuonitauti tai aivoverenkierron häiriö Vaikeisiin sydän- ja verisuonitauteihin kuuluvat vaikea verenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, ahtauttava valtimosairaus, rasitusrintakipu, hemodynaamisesti merkittävä synnynnäinen sydänvika, sydänlihassairaus, sydäninfarkti, mahdollisesti henkeä uhkaavat rytmihäiriöt ja ionikanavien toimintahäiriöstä johtuvat sairaudet. Vaikea aivoverenkierron häiriö voi olla esim. aivovaltimon aneurysma tai aivoinfarkti.

Atomoksetiinia ei pidä käyttää potilaille, joilla on tai on ollut feokromosytooma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Sydän- ja verisuonivaikutukset).

Itsetuhoinen käyttäytyminen

Atomoksetiinilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu itsetuhoista käyttäytymistä (itsemurhayrityksiä ja itsemurha-ajatuksia). Kaksoissokkoutetuissa kliinisissä tutkimuksissa itsetuhoista käyttäytymistä ilmeni melko harvoin, mutta sitä havaittiin useammin atomoksetiinia saaneilla lapsilla ja nuorilla verrattuna lumelääkeryhmään, jossa tätä haittatapahtumaa ei ilmoitettu. Aikuisilla tehdyissä kaksoissokkoutetuissa kliinisissä tutkimuksissa itsetuhoisen käyttäytymisen esiintyvyydessä ei ollut eroja atomoksetiinin ja lumelääkkeen välillä. ADHD-potilaita tulisi tarkkailla huolellisesti itsetuhoisen käyttäytymisen merkkien ja oireiden ilmaantumisesta tai pahenemisesta.

Äkillinen kuolema ja anamneesissa sydänvika

Äkkikuolemaa on ilmoitettu potilailla, joilla on ollut rakenteellinen sydänvika ja jotka ottivat normaaliannoksia atomoksetiinia. Joihinkin vakaviin rakenteellisiin sydänvikoihin sinällään liittyy suurentunut äkkikuoleman riski. Kardiologin konsultaatio sekä varovaisuus ovat tarpeen käytettäessä atomoksetiinia potilaille, joilla on vakava rakenteellinen sydänvika.

Sydän- ja verisuonivaikutukset

Atomoksetiini voi vaikuttaa sydämen sykkeeseen ja verenpaineeseen. Suurimmalla osalla atomoksetiinia saavista potilaista esiintyy vähäistä sydämen sykkeen (keskimäärin < 10 lyöntiä/min) ja/tai verenpaineen nousua (keskimäärin < 5 mmHg) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhdistetyt tiedot kontrolloiduista ja kontrolloimattomista kliinisistä ADHD-tutkimuksista kuitenkin osoittivat, että suunnilleen 8 – 12 %:lla lapsista ja nuorista ja 6 – 10 %:lla aikuispotilaista ilmeni merkittävää sydämen sykkeen (20 lyöntiä/min tai enemmän) ja verenpaineen (15 – 20 mmHg tai enemmän) nousua. Näiden tutkimustulosten analyysi osoitti, että noin 15 – 26 %:lla lapsista ja nuorista ja 27 – 32 %:lla aikuisista, joiden verenpaine ja syke nousivat atomoksetiini-hoidon aikana, verenpaine ja syke olivat jatkuvasti tai enenevästi koholla. Pitkään jatkuvilla muutoksilla verenpaineessa saattaa olla kliinisiä seurauksia kuten sydänlihaksen hypertrofia.

Näiden tulosten perusteella, kun harkitaan atomoksetiinihoitoa, pitää selvittää potilaan sairaushistoria ja tehdä lääkärintarkastus mahdollisen sydänsairauden toteamiseksi sekä erikoislääkärin tekemiä kardiologisia lisätutkimuksia, jos alustavat löydökset viittaavat aiemmin sairastettuun tai nyt todettavaan sydänsairauteen.

Suositellaan, että sydämen syke ja verenpaine mitataan ja kirjataan ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana, jokaisen annosmuutoksen yhteydessä ja sen jälkeen vähintään kuuden kuukauden välein. Seurannan avulla voidaan havaita mahdolliset kliinisesti merkitsevät muutokset. Lapsipotilaiden kohdalla suositellaan tietojen kirjaamista käyrästölle. Aikuisten kohdalla noudatetaan nykyisiä kohonneen verenpaineen hoitosuosituksia.

Atomoksetiinia on käytettävä varoen potilailla, joiden perussairaus voisi pahentua verenpaineen tai sykkeen nousun seurauksena, kuten potilailla joilla on verenpainetauti, takykardia, sydän- ja verenkiertojärjestelmän tai aivoverisuonten sairaus.

Potilaat, joille kehittyy atomoksetiinihoidon aikana oireita kuten sydämen tykytys, rasitukseen liittyvä rintakipu, selittämätön pyörtyminen, dyspnea tai muita sydänsairauteen viittavia oireita, on lähetettävä pikaisesti sydäntautilääkärin arvioitavaksi.

Lisäksi atomoksetiinia on käytettävä varoen potilaille, joilla on synnynnäinen tai hankinnainen pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa pitkää QT-oireyhtymää (ks. kohta Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Koska myös ortostaattista hypotensiota on ilmoitettu, atomoksetiinia on käytettävä varoen, jos potilaalla on jokin hypotensiolle tai äkillisille sydämen sykkeen tai verenpaineen vaihteluille altistava tila.

Atomoksetiini voi pahentaa kohonnutta verenpainetta potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vaikutukset aivoverenkiertoon

Jos potilaalla on muita aivoverenkiertohäiriöiden riskitekijöitä (kuten aiemmin todettu sydän- ja verisuonitauti, käytössä oleva verenpainetta kohottava lääkitys), potilaan neurologiset oireet ja löydökset on arvioitava atomoksetiinihoidon aloittamisen jälkeen jokaisella lääkärikäynnillä.

Vaikutukset maksaan

Spontaanisti on ilmoitettu erittäin harvoin maksan toiminnan häiriöitä, jotka ilmenevät kohonneina maksaentsyymi- ja bilirubiiniarvoina (keltaisuutta). Erittäin harvoin on myös ilmoitettu vakavia maksan toiminnan häiriöitä, mukaan lukien akuutti maksan vajaatoiminta.

Atomoksetiini on lopetettava, jos potilaalla esiintyy keltaisuutta tai laboratoriotutkimuksien perusteella maksan toiminnan häiriö eikä hoitoa pidä aloittaa uudelleen.

Psykoottiset tai maaniset oireet

Atomoksetiini normaaliannoksina voi aiheuttaa potilaille psykoottisia tai maanisia oireita kuten hallusinaatioita, harhaluuloista ajattelua, maniaa tai kiihtyneisyyttä ilman aikaisempaa psyykkistä sairautta tai maniaa. Jos tällaisia oireita ilmenee, atomoksetiinin mahdollinen syy-yhteys tulee arvioida ja lääkityksen lopettamista tulee harkita. Ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että atomoksetiini voi aiheuttaa olemassa olevien psykoottisten tai maanisten oireiden pahenemista.

Aggressiivinen käyttäytyminen, vihamielisyys ja emotionaalinen epävakaisuus

Vihamielisyyttä (pääasiassa aggressiota, uhmakasta käyttäytymistä ja suuttumista) havaittiin kliinisissä tutkimuksissa useammin atomoksetiinia saaneilla lapsilla, nuorilla ja aikuisilla kuin lumelääkettä saaneilla. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin emotionaalista epävakautta useammin atomoksetiinia saaneilla lapsilla kuin lumelääkettä saaneilla lapsilla. Potilaita tulisi seurata tarkasti hyökkäävän käyttäytymisen, vihamielisyyden sekä emotionaalisen epävakaisuuden ilmaantumisen tai voimistumisen varalta.

Lapsipotilaita koskevia vakavia tapauksia on raportoitu, mukaan lukien ilmoitukset fyysisestä väkivallasta tai uhkaavasta käyttäytymisestä ja ajatuksista vahingoittaa muita. Atomoksetiinilla hoidettujen lapsipotilaiden perheitä ja hoitajia on neuvottava ilmoittamaan välittömästi terveydenhuollon ammattilaiselle, jos mielialassa tai käyttäytymismalleissa havaitaan merkittäviä muutoksia, erityisesti hoidon aloittamisen tai annoksen muuttamisen jälkeen. Lääkärin on arvioitava annoksen muuttamisen tai hoidon lopettamisen tarve potilailla, joilla on käyttäytymismuutoksia.

Mahdolliset allergiatapahtumat

Allergisia reaktioita, vaikkakin melko harvinaisia, kuten anafylaksiaa, ihottumaa, angioneuroottista ödeemaa ja urtikariaa on ilmoitettu atomoksetiinia saaneilla potilailla.

Epileptiformiset kohtaukset

Atomoksetiini saattaa mahdollisesti aiheuttaa epileptiformisia kohtauksia, ja siksi sen käytössä tulee noudattaa varovaisuutta potilailla, joilla on esiintynyt epileptiformisia kohtauksia. Jos potilaalla ilmenee epileptiformisia kohtauksia tai jos epileptiformisten kohtauksien esiintyvyys kasvaa eikä siihen tunnisteta mitään muuta syytä, atomoksetiinin käytön lopettamista tulee harkita.

Kasvu ja kehitys

Lasten ja nuorten kasvua ja kehitystä tulee seurata atomoksetiinihoidon aikana.

Pitkäaikaishoitoa tarvitsevia potilaita tulee seurata ja lääkeannoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos lapsen tai nuoren pituuskasvu tai painonkehitys eivät ole tyydyttäviä.

Kliinisten tietojen perusteella ei ole viitteitä siitä, että atomoksetiini vaikuttaisi haitallisesti kognitioon tai sukupuoliseen kypsymiseen, mutta tietoja lääkkeen pitkäaikaisesta käytöstä on rajallisesti. Siksi lääkettä pitkään käyttäviä potilaita on seurattava tarkoin.

Liitännäissairauden, kuten masennuksen, ahdistuneisuuden tai nykimishäiriön puhkeaminen

tai pahentuminen

Lapsilla tehdyssä kontrolloidussa ADHD-tutkimuksessa, jossa lapsilla oli lisäksi nykimishäiriö tai Touretten oireyhtymä, atomoksetiinia saaneiden lasten nykimishäiriö ei pahentunut verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Nuorilla tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa potilailla oli ADHD:n lisäksi masennus, atomoksetiinia saaneiden potilaiden masennus ei pahentunut verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Yhdessä lapsilla ja yhdessä aikuisilla tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa potilailla oli ADHD:n lisäksi ahdistuneisuushäiriö, atomoksetiinia saaneiden potilaiden ahdistuneisuus ei pahentunut verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin.

Kauppaantulon jälkeen atomoksetiinia saaneilla potilailla on ilmoitettu harvoin ahdistuneisuutta, masennusta tai masennusoireita ja hyvin harvoin nykimishäiriötä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Atomoksetiinilääkitystä saavia ADHD-potilaita pitää tarkkailla ahdistuneisuuden, masennusoireiden, masennuksen ja nykimishäiriön ilmenemisen tai oireiden voimistumisen varalta.

Serotoniinioireyhtymä

Serotoniinioireyhtymää on raportoitu, kun atomoksetiinia on käytetty samanaikaisesti muiden serotonergisten lääkevalmisteiden kanssa (esim. serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät [SNRI], selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät [SSRI:t], muut SNRI:t, triptaanit, opioidit sekä trisykliset ja tetrasykliset masennuslääkkeet). Jos atomoksetiinin samanaikainen käyttö serotonergisen lääkevalmisteen kanssa on perusteltua, serotoniinioireyhtymän oireiden nopea tunnistaminen on tärkeää. Näitä oireita voivat olla psyykkisen tilan muutokset, autonominen epävakaus, neuromuskulaariset poikkeavuudet ja/tai ruoansulatuskanavan oireet.

Jos serotoniinioireyhtymää epäillään, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista on harkittava oireiden vakavuudesta riippuen.

Muu terapeuttinen käyttö

Atomoksetiinia ei ole tarkoitettu vakavien masennusjaksojen ja/tai ahdistuneisuuden hoitoon, sillä ilman ADHD:ta näissä sairauksissa aikuisille tehdyissä tutkimuksissa lääkkeellä ei saatu eroa lumelääkkeeseen nähden (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Lisätietoa tämän lääkevalmisteen turvallisesta käytöstä

Ennen hoidon aloitusta

Ennen lääkityksen aloittamista on tarpeellista selvittää potilaan sairaushistoria ja arvioida lähtötilanteen kardiovaskulaarinen tila, mukaan lukien verenpaineen ja sydämen sykkeen mittaus (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jatkuva seuranta

Potilaan kardiovaskulaarista tilaa pitää seurata säännöllisesti. Verenpaine ja sydämen syke kirjataan jokaisen annosmuutoksen yhteydessä ja sen jälkeen vähintään kuuden kuukauden välein. Lasten seurantaan suositellaan käyrästön käyttöä. Aikuisten seurannassa noudatetaan nykyisiä kohonneen verenpaineen hoitosuosituksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kapseleita ei ole tarkoitus avata. Atomoksetiini ärsyttää silmiä. Jos kapselin sisältöä joutuu silmään, silmä pitää huuhdella välittömästi vedellä ja sen jälkeen on otettava yhteyttä lääkäriin. Kädet ja mahdolliset saastuneet pinnat on pestävä mahdollisimman pian.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus atomoksetiiniin

MAO:n estäjät

Atomoksetiinia ei saa käyttää samanaikaisesti MAO:n estäjien kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).

CYP2D6:n estäjät (SSRI-lääkkeet (esim. fluoksetiini, paroksetiini), kinidiini, terbinafiini)

Potilailla, jotka saavat em. lääkkeitä, atomoksetiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) voi olla 6 – 8 -kertainen ja vakaan tilan huippupitoisuus (Css max) noin 3 – 4 -kertainen, koska atomoksetiini metaboloituu pääasiassa CYP2D6-reitin kautta. Atomoksetiiniannoksen hitaampi titraus ja pienempi lopullinen annos voivat olla tarpeen potilailla, jotka jo käyttävät CYP2D6:n estäjiä.

Jos atomoksetiiniannoksen sopivalle tasolle titraamisen jälkeen potilaalle määrätään tai lopetetaan CYP2D6-inhibiittori, potilaan kliininen vaste atomoksetiinille sekä sen siedettävyys tulee arvioida uudelleen ja tarvittaessa säätää potilaan annos.

Kun atomoksetiinia käytetään samaan aikaan voimakkaiden sytokromi P450-entsyymi inhibiittorien (muiden kuin CYP2D6-inhibiittorien) kanssa, varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, jotka ovat hitaita CYP2D6-metaboloijia, koska ei tiedetä in vivo atomoksetiinin kliinisesti merkityksellisen altistuksen suurenemisen vaaroja .

Salbutamoli (tai muu beeta-2-agonisti)

Atomoksetiinia tulee antaa varoen potilaille, jotka saavat suurina annoksina salbutamolia (tai muita beeta-2-agonisteja) sumuttimen kautta tai systeemisesti (suun kautta tai laskimoon), koska salbutamolin vaikutus sydän- ja verenkiertojärjestelmään saattaa voimistua.

Löydökset tämän yhteisvaikutuksen suhteen ovat ristiriitaisia. Systeemisesti annettu salbutamoli (600 mikrog laskimoon yli 2 tunnin aikana) samanaikaisesti annetun atomoksetiinin kanssa (60 mg x 2 viiden päivän ajan) aiheutti sykkeen ja verenpaineen nousua. Tämä vaikutus näkyi eniten salbutamolin ja atomoksetiinin ensimmäisen samanaikaisen annon jälkeen, mutta nämä vaikutukset palautuivat lähelle lähtötasoa 8 tunnin kuluttua. Kuitenkin tutkimuksessa terveillä aasialaisilla aikuisilla, jotka olivat nopeita atomoksetiinin metaboloijia, tavallisen inhaloitavan salbutamoliannoksen (200 mikrog) vaikutukset verenpaineeseen ja sykkeeseen eivät olleet kliinisesti merkitseviä verrattuna laskimoannosteluun, eivät silloinkaan kun atomoksetiinia annettiin lyhyen aikaa samanaikaisesti (80 mg x 1 viiden päivän ajan).

Useiden salbutamoli-inhalaatioiden (800 mikrog) jälkeen syke pysyi samana riippumatta siitä, annettiinko atomoksetiinia vai ei.

Sykkeen ja verenpaineen nousun seurantaan on kiinnitettävä huomiota. Joko atomoksetiinin tai salbutomolin (tai muun beeta-2-agonistin) annoksen muuttaminen voi olla tarpeen, jos sykkeessä tai verenpaineessa tapahtuu merkitsevää nousua näiden lääkkeiden samanaikaisen käytön aikana.

On mahdollista, että pitkän QT-oireyhtymän riski suurenee, kun atomoksetiinia annetaan yhdessä QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa (esim. neuroleptit, luokan IA ja III rytmihäiriölääkkeet, moksifloksasiini, erytromysiini, metadoni, meflokiini, trisykliset depresssiolääkkeet, litium tai sisapridi) sekä elektrolyyttitasapainoon vaikuttavien (esim. tiatsididiureetit) ja CYP2D6:ta inhiboivien lääkkeiden kanssa.

Atomoksetiini saattaa mahdollisesti aiheuttaa epileptiformisia kohtauksia. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun atomoksetiinia käytetään samanaikaisesti lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään madaltavan kouristuskynnystä (esim. trisykliset masennus- tai SSRI-lääkkeet, neuroleptit, fenotiatsiinit tai butyrofenoni, meflokiini, klorokiini, bupropioni tai tramadoli) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisäksi mahdollisten vieroituskouristuksien riskin vuoksi kehotetaan varovaisuuteen, kun lopetetaan samanaikainen bentsodiatsepiinihoito.

Verenpainelääkkeet

Atomoksetiinin ja verenpainelääkkeiden samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Mahdollisen verenpainetta nostavan vaikutuksensa takia atomoksetiini saattaa heikentää verenpainelääkkeen tehoa. Verenpainetta on seurattava tarkoin. Jos verenpaineessa on huomattavia muutoksia, atomoksetiinin tai verenpainelääkkeen antoa on arvioitava uudelleen.

Verenpainetta nostavat lääkkeet

Atomoksetiinin ja verenpainetta nostavien lääkkeiden (kuten salbutamolin) samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta mahdollisten verenpainevaikutusten takia. Verenpainetta on seurattava tarkoin. Jos verenpaineessa on huomattavia muutoksia, atomoksetiinin tai verenpainetta nostavan lääkkeen antoa on arvioitava uudelleen.

Serotoninergiset lääkkeet

Atomoksetiinia on käytettävä varoen yhdessä serotonergisten lääkevalmisteiden, selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjäjien (SNRI), opioidien kuten tramadolin ja tetrasyklisten tai trisyklisten masennuslääkkeiden kanssa, koska mahdollisesti hengenvaarallisen serotoniinioireyhtymän riski on suurentunut (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Noradrenaliiniin vaikuttavat lääkeaineet

Noradrenaliiniin vaikuttavia lääkeaineita on käytettävä varoen samanaikaisen atomoksetiinihoidon aikana additiivisten tai synergististen farmakologisten vaikutusten mahdollisuuden takia. Tällaisia lääkeaineita ovat esim. masennuslääkkeet kuten imipramiini, venlafaksiini ja mirtatsapiini, sekä tukkoisuutta lievittävät lääkeaineet kuten pseudoefedriini ja fenyyliefriini.

Mahan happamuuteen vaikuttavat lääkeaineet

Mahan pH-arvoa nostavat lääkeaineet (magnesiumhydroksidi/alumiinihydroksidi, omepratsoli) eivät vaikuttaneet atomoksetiinin biologiseen hyötyosuuteen.

Lääkeaineet, jotka sitoutuvat suuressa määrin plasman proteiineihin

Atomoksetiinilla ja muilla suuressa määrin plasman proteiineihin sitoutuvilla lääkeaineilla tehtiin terapeuttisina pitoisuuksina plasman proteiiniinsitoutumisen syrjäyttämistutkimuksia in vitro. Varfariini, asetyylisalisyylihappo, fenytoiini ja diatsepaami eivät vaikuttaneet atomoksetiinin sitoutumiseen ihmisen albumiiniin. Atomoksetiini ei myöskään vaikuttanut näiden aineiden sitoutumiseen ihmisen albumiiniin.

Raskaus

Eläintutkimuksissa ei ole havaittu suoria haitallisia vaikutuksia tiineyteen, alkion/sikiönkehitykseen, synnytykseen tai syntymänjälkeiseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Raskaudenaikaisesta atomoksetiinialtistuksesta on vähän kliinistä tietoa. Se ei riitä osoittamaan raskauden- ja/tai imetyksenaikaista haitallista yhteyttä tai sen puuttumista.

Atomoksetiinia ei tule käyttää raskauden aikana, ellei hoidon mahdollinen hyöty oikeuta sikiöön mahdollisesti kohdistuvaa riskiä.

Imetys

Atomoksetiini ja/tai sen metaboliitit erittyvät maitoon rotalla. Ei tiedetä, erittyykö atomoksetiini ihmisellä rintamaitoon. Koska tietoa ei ole, atomoksetiinia pitää välttää imetyksen aikana.

Tietoa atomoksetiinin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn on vähän. Atomoksetiinilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Atomoksetiini näyttäisi aiheuttavan lumelääkettä enemmän väsymystä, uneliaisuutta ja huimausta pediatrisilla ja aikuispotilailla. Potilaita tulee neuvoa noudattamaan varovaisuutta ajaessaan autoa tai käyttäessään vaarallisia koneita, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja, ettei atomoksetiini vaikuta heidän suorituskykyynsä.

Aikuiset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Aikuisilla ADHD-tutkimuksissa atomoksetiinihoidon yhteydessä yleisimmin ilmoitetut haittatapahtumat kohdistuivat seuraaviin elinryhmiin; ruuansulatuselimistö, hermosto sekä psyykkiset häiriöt. Yleisin haittatapahtuma (≥ 5 %) oli ruokahalun heikentyminen (14,9 %), unettomuus (11,3 %), päänsärky (16,3 %), suun kuivuminen (18,4 %), ja pahoinvointi (26,7 %). Suurin osa näistä oli lieviä tai kohtalaisia ja vaikeimmiksi raportoitiin yleisimmin pahoinvointi, unettomuus, uupumus ja päänsärky. Jos aikuispotilas valittaa virtsaumpea taikka heikentynyttä virtsan tuloa, on tätä pidettävä mahdollisesti atomoksetiinihoitoon liittyvänä haittana.

Seuraava haittavaikutustaulukko perustuu kliinisten tutkimusten yhteydessä aikuisilla ilmoitettuihin haittatapahtumiin ja laboratoriotutkimuksiin sekä markkinoille tulon jälkeen ilmoitettuihin haittavaikutuksiin.

Taulukoitu lista haittavaikutuksista

Esiintyvyysarviot: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), erittäin harvinainen (< 1/10 000).

¹ Mukaan lukien ylävatsakipu, maha-, ylävatsa- ja sydänalavaivat

² Mukaan lukien unettomuus illalla, keskiyöllä tai aamuyöllä (herääminen aamuyöllä)

³ Kohonnut pulssi ja verenpaine perustuvat mitattuihin arvoihin.

⁴ Mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja angioneuroottinen ödeema.

*Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

**Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset

Hitaat CYP2D6-metaboloijat

Seuraavia haittavaikutuksia esiintyi vähintään 2 %:lla potilaista, jotka olivat hitaita CYP2D6-metaboloijia (poor metabolisers, PM), ja ne olivat tilastollisesti merkitsevästi yleisempiä PM-potilailla kuin potilailla, jotka olivat nopeita CYP2D6-metaboloijia (extensive metabolisers, EM): näön hämärtyminen (3,9 % PM, 1,3 % EM), suun kuivuminen (34,5 % PM, 17,4 % EM), ummetus (11,3 % PM, 6,7 % EM), hermostunut olo (4,9 % PM, 1,9 % EM), ruokahalun väheneminen (23,2 % PM, 14,7 % EM), vapina (5,4 % PM, 1,2 % EM), unettomuus (19,2 % PM, 22,3 % EM), unihäiriöt (6,9 % PM, 3,4 % EM), keskiyön unettomuus (5,4 % PM, 2,7 % EM), aamuyön unettomuus (3 % PM, 0,9 % EM), virtsaretentio (5,9 % PM, 1,2 % EM); erektiohäiriö (20,9 % PM, 8,9 % EM), ejakulaatiohäiriö (6,1 % PM, 2,2 % EM), lisääntynyt hikoilu (14,8 % PM, 6,8 % EM), ääreisosien kylmyys (3 % PM, 0,5 % EM).

Pediatriset potilaat

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lapsilla tehdyissä lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa atomoksetiinihoitoon liittyvistä haittavaikutuksista yleisimpiä ovat päänsärky (noin 19 %:lla potilaista), vatsakipu¹(noin 18 %:lla potilaista) ja ruokahalun väheneminen (noin 16 %:lla potilaista), mutta ne johtavat vain harvoin hoidon keskeyttämiseen (keskeytysprosentti on 0,1 % päänsäryn, 0,2 % vatsakivun ja 0,0 % ruokahalun heikkenemisen kohdalla). Vatsakipu ja ruokahalun väheneminen ovat yleensä ohimeneviä.

Ruokahalun heikkenemiseen liittyen joidenkin potilaiden pituuskasvu ja painon nousu hidastuivat hoidon alkuvaiheessa. Keskimäärin, alkuvaiheen pituuskasvun ja painonnousun hidastumisen jälkeen atomoksetiinia saaneet potilaat palasivat pitkäaikaishoidossa lähtötasoennusteen mukaiselle kasvukäyrälle.

Pahoinvointia, oksentelua ja uneliaisuutta² voi esiintyä noin 10 – 11 %:lla potilaista, erityisesti ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Nämä haittatapahtumat olivat kuitenkin yleensä lieviä tai kohtalaisia sekä ohimeneviä, eivätkä ne aiheuttaneet merkittävästi hoidon keskeytyksiä (keskeytysprosentit ≤ 0,5 %).

Sekä lapsilla että aikuisilla tehdyissä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa atomoksetiinia saaneiden potilaiden syke sekä systolinen ja diastolinen verenpaine nousivat lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Atomoksetiini vaikuttaa noradrenergiseen tonukseen, joten ortostaattista hypotensiota (0,2 %) ja pyörtymistä (0,8 %) on ilmoitettu atomoksetiinia saaneilla potilailla. Atomoksetiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on jokin hypotensiolle altistava tila.

Seuraava haittavaikutustaulukko perustuu kliinisten tutkimusten yhteydessä ilmoitettuihin haittatapahtumiin ja laboratoriotutkimuksiin sekä markkinoille tulon jälkeen ilmoitettuihin haittavaikutuksiin lapsilla ja nuorilla.

Taulukoitu lista haittavaikutuksista

Esiintyvyysarviot: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja esiintymistiheys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

¹ Mukaan lukien ylävatsakipu, maha-, ylävatsa- ja sydänalavaivat

² Mukaan lukien sedaatio

³ Mukaan lukien unettomuus illalla, keskiyöllä ja aamuyöllä (herääminen aamuyöllä)

⁴ Kohonnut pulssi ja verenpaine perustuvat mitattuihin arvoihin

*Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

**Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset

Hitaat CYP2D6-metaboloijat

Seuraavia haittavaikutuksia esiintyi vähintään 2 %:lla potilaista, jotka olivat hitaita CYP2D6-metaboloijia (poor metabolisers, PM), ja ne olivat tilastollisesti merkitsevästi yleisempiä PM-potilailla kuin potilailla, jotka olivat nopeita CYP2D6-metaboloijia (extensive metabolisers, EM): ruokahalun väheneminen (24,1 % PM, 17,0 % EM), unettomuus yhdistetty (unettomuus, keskiyön unettomuus, iltaunettomuus, 14,9 % PM, 9,7 % EM), masennus yhdistetty (masennus, vakava masennus, masennusoireet, masentunut mieliala ja dysforia, 6,5 % PM, 4,1 % EM), painon lasku (7,3 % PM, 4,4 % EM), ummetus (6,8 % PM, 4,3 % EM), vapina (4,5 % PM, 0,9 % EM), sedaatio (3,0 % PM, 2,1 % EM), ekskoriaatio (3,9 % PM, 1,7 % EM), enureesi (3,0 % PM, 1,2 % EM), sidekalvotulehdus (2,5 % PM, 1,2 % EM), pyörtyminen (2,5 % PM, 0,7 % EM), aamuyön unettomuus (2,3 % PM, 0,8 % EM), mydriaasi (2,0 % PM, 0,6 % EM).

Seuraava haittatapahtuma ei täyttänyt yllä mainittuja kriteereitä, mutta on huomionarvoista mainita: yleistynyt ahdistuneisuushäiriö (0,8 % PM, 0,1 % EM). Pisimmillään 10 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa ilmaantui myös enemmän painon laskua PM-potilaille kuin EM-potilaille (keskimäärin 0,6 kg EM ja 1,1 kg PM).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Löydökset ja oireet

Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu ei-fataaleja akuutteja ja kroonisia pelkän atomoksetiinin yliannostustapauksia. Akuutin ja kroonisen yliannostuksen yhteydessä yleisimmin ilmoitettuja oireita olivat ruuansulatuskanavan oireet, uneliaisuus, heitehuimaus, vapina ja epänormaali käyttäytyminen. Myös yliaktiivisuutta ja kiihtymystä on ilmoitettu. Lievää ja kohtalaista sympaattisen hermoston aktivaatiota vastaavia löydöksiä ja oireita (esim. takykardia, verenpaineen nousu, mydriaasi, suun kuivuminen) on myös havaittu. Lisäksi on ilmoitettu kutinaa ja ihottumaa. Useimmat tapahtumat olivat lieviä tai kohtalaisia. Joissakin yliannostustapauksissa, joissa atomoksetiini on ollut mukana, on ilmoitettu kouristuksia ja erittäin harvoin QT-ajan pidentymistä ja serotoniinioireyhtymää. Lisäksi on ilmoitettu fataaleja akuutteja yliannostustapauksia, joissa potilas on ottanut atomoksetiinin lisäksi ainakin yhtä muuta lääkettä.

Atomoksetiinin yliannostuksesta kliinissä tutkimuksissa on rajallisesti tietoa.

Hoito

Hengitystiet tulee varmistaa. Lääkehiilen antamisesta voi olla hyötyä imeytymisen estossa, jos lääkkeen ottamisesta on alle tunti. Sydämen toiminnan ja vitaalitoimintojen seurantaa sekä oireenmukaista tukihoitoa suositellaan. Potilasta on tarkkailtava vähintään 6 tuntia. Atomoksetiini sitoutuu suuressa määrin proteiineihin, joten dialyysistä ei todennäköisesti ole hyötyä yliannostuksen hoidossa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Keskushermostoa stimuloivat lääkkeet, keskushermostoon vaikuttavat sympatomimeetit

ATC-koodi: N06BA09

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Atomoksetiini on erittäin selektiivinen ja voimakas presynaptisen noradrenaliinin takaisinoton estäjä (tämän uskotaan olevan sen vaikutustapa), jolla ei ole suoraa vaikutusta serotoniinin tai dopamiinin takaisinottoon. Atomoksetiinin affiniteetti muihin noradrenergisiin reseptoreihin sekä muiden välittäjäaineiden takaisinottoon tai reseptoreihin on minimaalinen. Atomoksetiinilla on kaksi merkittävää oksidatiivista metaboliittia: 4-hydroksiatomoksetiini ja N-desmetyyliatomoksetiini. 4-hydroksiatomoksetiini on yhtä voimakas noradrenaliinin takaisinoton estäjä kuin atomoksetiini, mutta atomoksetiinista poiketen tällä aineenvaihduntatuotteella on myös jonkin verran estävää vaikutusta serotoniinin takaisinottoon. On kuitenkin todennäköistä, että tällainen vaikutus on vähäinen, koska valtaosa 4-hydroksiamoksetiinista metaboloituu edelleen ja tämän seurauksena sen pitoisuudet plasmassa ovat paljon pienemmät kuin atomoksetiinin (nopeilla metaboloijilla 1 % ja hitailla metaboloijilla 0,1 % atomoksetiininpitoisuudesta). N-desmetyyliatomoksetiinin farmakologinen aktiivisuus on huomattavasti vähäisempi kuin atomoksetiinin. Nopeilla metaboloijilla sen pitoisuudet plasmassa ovat pienemmät ja hitailla metaboloijilla verrattavissa alkuperäisen lääkeaineen pitoisuuksiin vakaassa tilassa.

Atomoksetiini ei ole psykostimulantti eikä amfetamiinijohdos. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, väärinkäytön mahdollisuutta arvioineessa aikuistutkimuksessa, jossa verrattiin atomoksetiinin ja lumelääkkeen vaikutuksia, atomoksetiiniin ei liittynyt sellaista vastetta, joka viittaisi stimuloiviin tai euforisoiviin ominaisuuksiin.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aikuispotilaat

Atomoksetiinitutkimuksia on tehty yli 4800 ADHD-aikuispotilaalla, joilla oli DSM-IV -kriteerien mukaan ADHD. Atomoksetiinin hoidon teho aikuisten ADHD:n hoidossa vahvistettiin kuudessa lyhytaikaisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joiden kesto oli 10 – 16 viikkoa. ADHD:n merkkejä ja oireita arvioitiin vertaamalla keskimääräistä muutosta ADHD:n oirepisteissä atomoksetiini- ja lumelääkeryhmän välillä. Jokaisessa kuudessa tutkimuksessa atomoksetiini oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lumelääke lievittämään ADHD:n oireita (Taulukko 1).

Kaikissa kuudessa lyhytaikaistutkimuksessa atomoksetiinia saaneiden potilaiden yleistila kohentui tilastollisesti merkitsevästi CGI-S-mittarilla arvioituna (clinical global impression of severity) lumelääkkeeseen verrattuna. Toimintakyky parani tilastollisesti merkitsevästi kaikissa kolmessa lyhytaikaistutkimuksessa, joissa sitä mitattiin. Pitkäaikainen teho vahvistettiin kahdessa 6 kuukautta kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, mutta ei kolmannessa (Taulukko 1).

Taulukko 1 Keskimääräinen tehon muutos lumekontrolloiduissa tutkimuksissa

Lyhenteet: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale Total Score; ATX = atomoksetiini; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical Global Impression of Severity; LOCF = viimeisimmästä havainnosta laskettu arvio; PBO = placebo, lumelääke.

^a ADHD oireasteikko; LYBY tutkimuksen tulokset ovat AISRS tuloksia; muut tulokset ovat CAARSInv: SV tuloksia.

Herkkyysanalyysissä, käyttäen LOCF -metodia potilaille, joilla ei ollut alkutilanteen jälkeisiä arvoja (kaikki hoidetut potilaat), tulokset olivat linjassa taulukon 1 tulosten kanssa.

Kliinisesti merkitsevän vasteen analyysissä kaikissa kuudessa lyhytaikaistutkimuksessa ja molemmissa onnistuneissa pitkäaikaistutkimuksissa käyttäen ”a variety of a priori and post hoc” –määritelmää, atomoksetiinilla hoidetuilla potilailla oli johdonmukaisesti kliinisesti merkitsevästi korkeampi vastetaso kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla (Taulukko 2).

Taulukko 2 Määrä (n) ja vastekriteerin saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus yhdistetyissä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa

^aSisältää kaikki taulukon 1 tutkimukset paitsi lyhytaikaisten tutkimusten CGI-S vasteanalyysiin ei sisälly niitä kahta tutkimusta, joissa potilailla oli lisäsairauksia (LYBY, LYDQ); Lyhytaikaisten tutkimusten CAARS vasteanalyysissä ei ole yhtä tutkimusta, jossa CAARS arviointia ei käytetty (LYBY).

Kahdessa lyhytaikaistutkimuksessa potilailla oli ADHD:n lisäksi alkoholismi tai sosiaalisten tilanteiden pelko ja molemmissa tutkimuksissa ADHD-oireet lievenivät. Tutkimuksessa, jossa potilailla oli myös alkoholin väärinkäyttöä, atomoksetiinin ja lumelääkkeen välillä ei ollut eroa alkoholin käytössä. Tutkimuksessa, jossa potilailla oli lisäksi ahdistuneisuushäiriö, ahdistuneisuusoireilu ei pahentunut atomoksetiinihoidon aikana.

Atomoksetiinin tehon säilyminen osoitettiin 6 kuukauden kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa jatkotutkimuksessa, joka toteutettiin 24 viikon aktiivihoitojaksolla kliinisesti merkitsevän vasteen saaneilla potilailla (mitattuna CAARS-Inv:SV ja CGI-S mittareiden parantumisena). Suurempi osuus atomoksetiiniryhmän potilaista kuin lumelääkeryhmän potilaista säilytti kliinisesti merkittävän vasteen 6 kuukauden hoidon jälkeen (64,3 % vs 50,0 %; p=0,001). Atomoksetiinilla hoidetuilla potilailla toimintakyvyn paraneminen säilyi tilastollisesti merkitsevästi paremmin kuin lumelääkettä saaneilla arvioituna mittarin AAQoL (Adult ADHD quality of life) kokonaispisteissä kolmen kuukauden

(p=0,003) ja kuuden kuukauden (p=0,002) hoidon jälkeen.

QT/QTc –tutkimus

Terveillä aikuisilla, jotka olivat hitaita CYP2D6-metaboloijia, tehtiin perusteellinen QT/QTc ˗tutkimus, jossa potilaat saivat atomoksetiinia enintään 60 mg kahdesti vuorokaudessa. Tutkimus osoitti, että suurimmilla odotetuilla pitoisuuksilla atomoksetiinin vaikutus QTc-aikaan ei eronnut merkitsevästi lumelääkkeestä. QTc-ajassa oli pieni pidentyminen korkeilla atomoksetiinin pitoisuuksilla.

Pediatriset potilaat

Atomoksetiinia on arvioitu tutkimuksissa yli 5 000 lapsella ja nuorella, joilla oli ADHD. Atomoksetiinin akuutti teho ADHD-oireyhtymän hoidossa vahvistettiin alkuaan kuudessa 6 – 9 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa. ADHD:n löydöksiä ja oireita arvioitiin vertaamalla keskimääräistä muutosta lähtötilanteesta lopputapahtumaan atomoksetiinilla ja lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla. Jokaisessa näistä kuudesta tutkimuksesta atomoksetiini vähensi ADHD:n löydöksiä ja oireita tilastollisesti merkitsevästi paremmin kuin lumelääke.

Lisäksi atomoksetiinin teho hoitovasteen ylläpidossa osoitettiin 1 vuoden kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui yli 400 lasta ja nuorta ja joka suoritettiin pääasiassa Euroopassa (noin 3 kuukautta avointa akuuttihoitoa, jonka jälkeen 9 kuukautta kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua ylläpitohoitoa). Relapsiprosentti 1 vuoden kuluttua oli atomoksetiinilla 18,7 % ja lumelääkkeellä 31,4 %. Yhden vuoden atomoksetiinihoidon jälkeen relapsit tai oireiden osittainen palaaminen olivat epätodennäköisempiä potilailla, jotka jatkoivat atomoksetiinihoitoa vielä 6 kuukauden ajan (2 %), kuin potilailla, jotka lopettivat aktiivisen hoidon ja vaihtoivat lumelääkkeeseen (12 %). Pitkäaikaishoidossa olevien lasten ja nuorten hoidon jatkumisesta saatavaa hyötyä tulee arvioida määrävälein.

Atomoksetiini oli tehokas sekä kerran päivässä annettuna että jaettuna kahteen annokseen, jotka annettiin aamulla ja myöhään iltapäivällä/alkuillasta. Kerran päivässä annettuna atomoksetiini lievitti opettajien ja vanhempien mielestä ADHD-oireita tilastollisesti merkitsevästi paremmin kuin lumelääke.

Vertailevat tutkimukset aktiiviaineen kanssa

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisessa 6 viikkoa kestäneessä pediatrisessa non-inferiority -tutkimuksessa, jossa atomoksetiinia verrattiin metyylifenidaatin depotmuotoon, vertailuvalmisteeseen näytti liittyvän parempi hoitovaste kuin atomoksetiinivalmisteeseen. Hoitovasteet olivat seuraavat: lumelääke 23,5 %, atomoksetiini 44,6 % ja metyylifenidaatti 56,4 %. Sekä atomoksetiini että metyylifenidaatti olivat tilastollisesti parempia kuin lumelääke ja metyylifenidaatti oli tilastollisesti parempi kuin atomoksetiini (p=0,016). Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan ollut mukana potilaita, joille ei saada vastetta keskushermostostimulantilla.

Atomoksetiinin farmakokinetiikka lapsilla ja nuorilla on samankaltainen kuin aikuisilla. Atomoksetiinin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu alle 6-vuotiailla lapsilla.

Imeytyminen

Suun kautta otettuna atomoksetiini imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti. Keskimääräinen maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) saavutetaan noin 1 – 2 tunnin kuluttua. Suun kautta otetun atomoksetiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus vaihteli 63 %:sta 94 %:iin riippuen kohtalaisista ensikierron metabolian yksilöllisistä eroista. Atomoksetiini voidaan ottaa joko syömisen yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Jakautuminen

Atomoksetiini jakautuu laajalti ja sitoutuu suuressa määrin (98 %) plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin.

Biotransformaatio

Atomoksetiinin biotransformaatio tapahtuu pääasiassa sytokromi P450 2D6-reitin (CYP2D6) kautta. Noin 7 %:lla valkoihoisista tämä metaboliareitti toimii hitaasti (hitaat metaboloijat) ja näillä yksilöillä atomoksetiinin plasmapitoisuudet ovat korkeammat kuin nopeilla metaboloijilla. Hitailla metaboloijilla atomoksetiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) on noin 10-kertainen ja vakaan tilan huippupitoisuus (Css max) noin 5-kertainen verrattuna nopeisiin metaboloijiin. Pääasiallisin oksidatiivinen metaboliitti on 4-hydroksiatomoksetiini, joka glukuronidoituu nopeasti. 4-hydroksiatomoksetiini on yhtä potentti kuin atomoksetiini, mutta sen pitoisuudet plasmassa ovat paljon pienemmät. 4-hydroksiatomoksetiini muodostuu pääasiassa CYP2D6:n vaikutuksesta, mutta jos CYP2D6-aktiivisuutta ei ole, 4-hydroksiatomoksetiinia voi muodostua useiden muiden P450-entsyymien vaikutuksesta, mutta hitaammin. Atomoksetiini ei estä eikä indusoi CYP2D6:ta terapeuttisina annoksina.

Sytokromi P450 -entsyymit: Atomoksetiini ei estänyt eikä indusoinut sytokromi P450-entsyymejä kliinisesti merkitsevästi (esim. CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 ja CYP2C9).

Eliminaatio

Atomoksetiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika suun kautta otettuna on 3,6 tuntia nopeilla metaboloijilla ja 21 tuntia hitailla metaboloijilla. Atomoksetiini erittyy pääasiassa 4-hydroksiatomoksetiini-O-glukuronidina etupäässä virtsaan.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Atomoksetiinin farmakokinetiikka on lineaarinen sekä nopeilla että hitailla metaboloijilla tutkituilla annoksilla.

Erityisryhmät

Heikentynyt maksan toiminta hidastaa atomoksetiinin puhdistumaa lisäten altistusta atomoksetiinille (AUC kaksinkertaistuu kohtalaisessa ja nelinkertaistuu vaikeassa maksan vajaatoiminnassa). Heikentynyt maksan toiminta pitensi atomoksetiinin puoliintumisaikaa, kun sekä tutkittavat että verrokit olivat nopeita CYP2D6-metaboloijia. Potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh luokka B ja C), alku- ja ylläpitoannos tulisi säätää sopivaksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Atomoksetiinin keskimääräiset plasmapitoisuudet loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintapotilailla (ESRD) olivat yleensä korkeammat kuin terveiden vapaaehtoisten keskimääräiset vastaavat arvot (C_max ero 7 %) ja AUC_0-∞ suurenee (ero noin 65 %).

Painon mukaan adjustoitu ero näiden kahden ryhmän välillä lähes häviää. Atomoksetiinin ja sen metaboliittien farmakokinetiikka loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintapotilailla viittaa siihen, ettei annoksen muuttaminen olisi tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot tavanomaisista turvallisuusfarmakologisista tutkimuksista, toistuvaisannostutkimuksista, genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimuksista sekä lisääntymis- ja kehitystutkimuksista eivät osoittaneet erityistä vaaraa ihmisille. Koska eri lajien metabolia poikkeaa toisistaan, eläinten annosten ylärajaa on jouduttu rajoittamaan kliinisen (tai ylenmääräisen farmakologisen) vasteen vuoksi. Tästä syystä prekliinisissä tutkimuksissa eläimillä käytetyt maksimaaliset siedetyt annokset ovat tuottaneet samanlaisia tai hieman suurempia atomoksetiinin altistuksia kuin mitä saavutetaan suurimmalla suositellulla vuorokausiannoksella potilailla, jotka ovat hitaita CYP2D6-metaboloijia.

Nuorilla rotilla tehdyssä tutkimuksessa arvioitiin atomoksetiinin vaikutuksia kasvuun sekä neurobehavioraaliseen ja seksuaaliseen kehitykseen. Rotilla havaittiin vaginan avautumisen (kaikilla annoksilla) ja esinahan eriytymisen (≥ 10 mg/kg/vrk) lievää viivästymistä ja lisäkivesten painon ja siittiöiden määrän lievää vähenemistä (≥ 10 mg/kg/vrk), mutta hedelmällisyyteen ja lisääntymistoimintoihin kohdistuvia vaikutuksia ei ollut. Näiden havaintojen merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Tiineille kaniineille annettiin atomoksetiinia letkulla enintään 100 mg/kg/vrk koko organogeneesin ajan. Tällä annoksella yhdessä kolmesta tutkimuksesta havaittiin elävien sikiöiden lukumäärän vähenemistä, varhaisvaiheen resorption lisääntymistä, kaulavaltimon epätyypillisen lähtökohdan ja solisvaltimon puuttumisen lievää lisääntymistä. Näitä löydöksiä havaittiin annoksilla, jotka olivat emolle lievästi toksisia. Näiden löydösten esiintyvyys on tiedossa olevien kontrolliarvojen rajoissa. Näiden löydösten suhteen vaikutukseton annos oli 30 mg/kg/vrk. Kaniinilla altistus (AUC) vapaalle atomoksetiinille annoksella 100 mg/kg/vrk oli noin 3,3 kertaa suurempi kuin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla ja 0,4 kertaa suurempi kuin hitailla CYP2D6-metaboloijilla ihmisen maksimivuorokausiannoksella 1,4 mg/kg/vrk. Yhdessä kolmesta kaniineilla tehdyssä tutkimuksessa tulokset olivat epävarmat eikä tulosten merkitystä ihmiselle tunneta.

Kapselin sisältö

Esigelatinoitu tärkkelys

Dimetikoni

Kapselin kuori

Titaanidioksidi

Liivate

Indigotiini (Atomoxetine Stada 25 mg, 40 mg, 60 mg)

Keltainen rautaoksidi (Atomoxetine Stada 18 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg)

Punainen rautaoksidi (Atomoxetine Stada 80 mg, 100 mg)

Ei oleellinen.

2 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita .

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ATOMOXETINE STADA kapseli, kova
10 mg (L:ei) 30 fol (50,00 €)
18 mg (L:ei) 30 fol (32,60 €)
25 mg (L:ei) 30 fol (32,91 €)
40 mg (L:ei) 30 fol (25,07 €)
60 mg (L:ei) 30 fol (17,99 €)
80 mg (L:ei) 30 fol (25,83 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaus (PVC/Aclar/PVC levy, joka on suljettu alumiinifoliolla)

Atomoxetine Stada 10 mg, 18 mg:

pakkauskoot 7, 28 ja 30 kapselia.

Atomoxetine Stada 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg:

pakkauskoot 7, 28, 30 ja 56 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Atomoxetine Stada 10 mg kovat kapselit

kova liivatekapseli koko 4 (noin 14,3 ± 0,3 mm pitkä), valkoinen läpikuultamaton ala- ja yläosa

Atomoxetine Stada 18 mg kovat kapselit

kova liivatekapseli koko 3 (noin 15,9 ± 0,3 mm pitkä), valkoinen läpikuultamaton alaosa ja keltainen läpikuultamaton yläosa

Atomoxetine Stada 25 mg kovat kapselit

kova liivatekapseli, koko 4 (noin 14,3 ± 0,3 mm pitkä), valkoinen läpikuultamaton alaosa ja vaaleansininen läpikuultamaton yläosa.

Atomoxetine Stada 40 mg kovat kapselit:

kova liivatekapseli, koko 3 (noin 15,9 ± 0,3 mm pitkä), vaaleansininen läpikuultamaton ala- ja yläosa.

Atomoxetine Stada 60 mg kovat kapselit:

kova liivatekapseli, koko 2 (noin 18,0 ± 0,3 mm pitkä), keltainen läpikuultamaton alaosa ja vaaleansininen läpikuultamaton yläosa.

Atomoxetine Stada 80 mg kovat kapselit:

kova liivatekapseli, koko 2 (noin 18,0 ± 0,3 mm pitkä), valkoinen läpikuultamaton alaosa ja oranssi läpikuultamaton yläosa.

Atomoxetine Stada 100 mg kovat kapselit:

kova liivatekapseli, koko 1 (noin 19,4 ± 0,3 mm pitkä), oranssi läpikuultamaton ala- ja yläosa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ATOMOXETINE STADA kapseli, kova
10 mg 30 fol
18 mg 30 fol
25 mg 30 fol
40 mg 30 fol
60 mg 30 fol
80 mg 30 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Atomoksetiini, deksamfetamiini, guanfasiini ja lisdeksamfetamiini: Tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriön (ADHD) hoito erityisin edellytyksin (331).

N06BA09

28.10.2024