REVOLADE jauhe oraalisuspensiota varten 25 mg

Yksi annospussi sisältää 25 mg eltrombopagia vastaavan määrän eltrombopagiolamiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Jauhe oraalisuspensiota varten

Revolade on tarkoitettu primaarisen immunologisen trombosytopenian (ITP) hoitoon aikuispotilaille, kun muut hoidot (esim. kortikosteroidit, immunoglobuliinit) eivät tehoa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Revolade on tarkoitettu primaarisen immunologisen trombosytopenian (ITP) hoitoon vähintään 1‑vuotiaille pediatrisille potilaille, kun diagnoosista on kulunut vähintään 6 kuukautta ja muut hoidot (esim. kortikosteroidit, immunoglobuliinit) eivät tehoa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Revolade on tarkoitettu trombosytopenian hoitoon aikuispotilaille, joilla on krooninen hepatiitti C ‑virusinfektio (HCV-infektio), kun trombosytopenian aste on pääasiallinen tekijä, joka estää optimaalisen interferonipohjaisen hoidon aloittamisen tai rajoittaa hoidon ylläpitoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Revolade on tarkoitettu aikuispotilaille, joilla on hankinnainen vaikea aplastinen anemia, kun tauti on hoitoresistentti aiemmalle immunosuppressiiviselle hoidolle tai potilas on saanut runsaasti aiempia hoitoja eikä hematopoieettinen kantasolusiirto hänelle sovi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Lääkehoito on aloitettava ja toteutettava verisairauksien tai kroonisen C-hepatiitin ja sen komplikaatioiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Eltrombopagihoito on aloitettava ja toteutettava verisairauksien tai kroonisen C-hepatiitin ja sen komplikaatioiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Tarvittava eltrombopagiannostus on määritettävä yksilöllisesti potilaan trombosyyttiarvojen perusteella. Eltrombopagihoidon tavoitteena ei tule olla trombosyyttiarvon normalisoiminen.

Jauhe oraalisuspensiota varten voi tuottaa suuremman eltrombopagialtistuksen kuin tablettimuotoinen valmiste (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kun tablettimuotoisesta valmisteesta siirrytään jauheeseen oraalisuspensiota varten tai päinvastoin, trombosyyttiarvoja on seurattava viikoittain 2 viikon ajan.

Immunologinen (primaarinen) trombosytopenia

On käytettävä pienintä eltrombopagiannosta, jolla trombosyyttiarvo ≥ 50 000/µl voidaan saavuttaa ja pitää se tällä tasolla. Annosta säädetään trombosyyttivasteen perusteella. Eltrombopagia ei saa käyttää trombosyyttiarvojen normalisoimiseen. Kliinisissä tutkimuksissa trombosyyttiarvot nousivat yleensä 1–2 viikossa eltrombopagihoidon aloittamisen jälkeen ja laskivat 1–2 viikossa hoidon lopettamisen jälkeen.

Aikuiset ja 6–17-vuotiaat pediatriset potilaat

Eltrombopagin suositeltu aloitusannos on 50 mg kerran vuorokaudessa. Syntyperältään itä- tai kaakkoisaasialaisia potilaita hoidettaessa eltrombopagin aloitusannos tulisi laskea 25 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

1–5-vuotiaat pediatriset potilaat

Eltrombopagin suositeltu aloitusannos on 25 mg kerran vuorokaudessa.

Hoidon seuranta ja annoksen muuttaminen

Hoidon aloittamisen jälkeen eltrombopagiannosta on tarvittaessa säädettävä, jotta trombosyyttiarvo pysyy tasolla ≥ 50 000/µl verenvuotoriskin pienentämiseksi. Annostusta 75 mg/vrk ei saa ylittää.

Kliinisiä hematologisia parametreja ja maksa-arvoja on seurattava säännöllisesti koko eltrombopagihoidon ajan, ja eltrombopagin annosta on muutettava trombosyyttiarvojen perusteella taulukon 1 mukaisesti. Täydellinen verenkuva, johon kuuluvat myös trombosyyttiarvo ja perifeerisen veren sivelyvalmiste, määritetään eltrombopagihoidon aikana viikoittain, kunnes trombosyyttiarvo pysyy vakaana (≥ 50 000/µl vähintään 4 viikon ajan). Tämän jälkeen täydellinen verenkuva, trombosyyttiarvo ja perifeerisen veren sivelyvalmiste tutkitaan kuukauden välein.

Taulukko 1 ITP-potilaiden eltrombopagiannoksen säätäminen

* - Jos potilas ottaa 25 mg eltrombopagia joka toinen päivä, annosta suurennetaan 25 mg:aan kerran vuorokaudessa.

♦ - Jos potilas ottaa 25 mg eltrombopagia kerran vuorokaudessa, on harkittava 12,5 mg annosta kerran vuorokaudessa tai vaihtoehtoisesti 25 mg annosta joka toinen päivä.

Eltrombopagia voidaan käyttää muiden ITP-lääkkeiden rinnalla. Muiden samanaikaisesti käytettävien ITP-lääkkeiden annostusta on muutettava, jos se on lääketieteellisesti perusteltua, jotta trombosyyttiarvot eivät nousisi liikaa eltrombopagihoidon aikana.

Kaikkien annosmuutosten jälkeen on odotettava vähintään 2 viikkoa, jotta vaikutus potilaan trombosyyttivasteeseen tulee esiin, ennen kuin uutta annosmuutosta harkitaan.

Yleensä eltrombopagiannosta muutetaan, joko suurennetaan tai pienennetään, 25 mg kerran vuorokaudessa.

Hoidon lopettaminen

Kun eltrombopagihoitoa on jatkettu 4 viikkoa annostuksella 75 mg kerran vuorokaudessa, hoito lopetetaan, ellei trombosyyttimäärä nouse tasolle, joka riittää estämään kliinisesti merkittävät verenvuodot.

Potilaiden tila arvioidaan kliinisesti säännöllisin välein, ja hoitava lääkäri päättää kunkin potilaan hoidon jatkamisesta yksilöllisesti. Potilailla, joiden pernaa ei ole poistettu, arviointi tulee tehdä suhteessa pernan poistoleikkaukseen. Trombosytopenia saattaa uusiutua hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Krooniseen C-hepatiittiin liittyvä trombosytopenia

Kun eltrombopagia annetaan yhdessä antiviraalisten lääkevalmisteiden kanssa, on perehdyttävä kyseisten samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden täydellisiin valmisteyhteenvetoihin, jotka pitävät sisällään relevantin ja kattavan turvallisuustiedon tai vasta-aiheet.

Kliinisissä tutkimuksissa trombosyyttiarvot alkoivat yleensä nousta viikon kuluessa eltrombopagihoidon aloittamisesta. Eltrombopagihoidolla on pyrittävä saavuttamaan pienin trombosyyttitaso, joka mahdollistaa antiviraalisen lääkityksen aloittamisen, hoitosuosituksia noudattaen. Antiviraalisen hoidon aikana tavoitteena tulee olla trombosyyttiarvon pitäminen tasolla, jolla vältetään verenvuotokomplikaatiot, yleensä noin 50 000-75 000/µl. Trombosyyttitason nousua > 75 000/µl on vältettävä. On käytettävä pienintä eltrombopagiannosta, jolla nämä tavoitteet saavutetaan. Annosta säädetään trombosyyttivasteen perusteella.

Aloitusannos

Eltrombopagihoito tulee aloittaa annoksella 25 mg kerran vuorokaudessa. Annostusta ei tarvitse muuttaa syntyperältään itä-/kaakkoisaasialaisille C-hepatiittipotilaille eikä potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Hoidon seuranta ja annoksen muuttaminen

Eltrombopagiannosta muutetaan tarvittaessa 25 mg kerrallaan joka toinen viikko, kunnes trombosyyttiarvo saavuttaa tavoitetason, joka mahdollistaa antiviraalisen hoidon aloittamisen. Trombosyyttiarvoja seurataan viikoittain ennen antiviraalisen hoidon aloittamista. Antiviraalista lääkitystä aloitettaessa trombosyyttiarvo saattaa laskea, joten eltrombopagiannosta ei kannata heti pienentää (ks. taulukko 2).

Antiviraalisen lääkityksen aikana eltrombopagiannosta tulee säätää tarpeen mukaan, jotta vältetään peginterferoniannoksen pienentäminen mahdollisen verenvuotovaaraa lisäävän trombosyyttiarvon laskun vuoksi (ks. taulukko 2). Trombosyyttiarvoja tulee seurata viikoittain viruslääkityksen aikana, kunnes vakaa trombosyyttitaso, yleensä noin 50 000–75 000/µl, on saavutettu. Tämän jälkeen täydellinen verenkuva, trombosyyttiarvo ja perifeerisen veren sivelyvalmiste tutkitaan kuukauden välein. Vuorokausiannoksen pienentämistä 25 mg:lla on harkittava, jos trombosyyttiarvot ylittävät vaadittavan tavoitetason. Tämän jälkeen suositellaan odottamaan 2 viikkoa, jotta tämän ja mahdollisten myöhempien annosmuutosten vaikutuksia voidaan arvioida.

Eltrombopagiannosta 100 mg/vrk ei saa ylittää.

Taulukko 2 C-hepatiittipotilaiden eltrombopagiannoksen säätäminen viruslääkityksen aikana

* Jos potilaan eltrombopagiannostus on ollut 25 mg/vrk, on harkittava hoidon uudelleen aloittamista annostuksella 25 mg joka toinen päivä.

^♦ Antiviraalista lääkitystä aloitettaessa trombosyyttiarvo saattaa laskea, joten eltrombopagiannosta ei kannata heti pienentää.

Hoidon lopettaminen

Ellei 2 viikon hoito 100 mg:n eltrombopagiannoksilla ole nostanut trombosyyttiarvoa tasolle, joka mahdollistaa antiviraalisen lääkityksen aloittamisen, eltrombopagihoito on lopetettava.

Eltrombopagihoito on lopetettava, kun antiviraalinen lääkitys lopetetaan, paitsi jos hoidon jatkaminen on muusta syystä perusteltua. Myös liian voimakas trombosyyttivaste tai merkittävät poikkeavuudet maksan toimintakokeissa vaativat eltrombopagihoidon lopettamista.

Vaikea aplastinen anemia

Aloitusannos

Eltrombopagihoito on aloitettava annoksella 50 mg kerran vuorokaudessa. Syntyperältään itä‑/kaakkoisaasialaisilla potilailla eltrombopagin aloitusannos pienennetään 25 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Hoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaalla on kromosomi 7:n sytogeneettisiä poikkeavuuksia.

Hoidon seuranta ja annoksen muuttaminen

Hematologinen vaste edellyttää annoksen titraamista, yleensä 150 mg:aan, ja tämän saavuttaminen saattaa kestää 16 viikkoa eltrombopagihoidon aloittamisesta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Eltrombopagiannosta on säädettävä 50 mg kerrallaan 2 viikon välein tarvittaessa, jotta saavutetaan tavoitetrombosyyttiarvo ≥ 50 000/µl. Jos potilaan annostus on 25 mg kerran vuorokaudessa, annos on suurennettava 50 mg:aan vuorokaudessa ennen annoksen suurentamista 50 mg:lla. Annostusta 150 mg/vrk ei saa ylittää. Kliinisiä hematologisia parametreja ja maksa-arvoja on seurattava säännöllisesti koko eltrombopagihoidon ajan, ja eltrombopagiannostusta on muutettava trombosyyttiarvojen perusteella taulukon 3 mukaisesti.

Taulukko 3 Eltrombopagiannoksen säätäminen vaikeassa aplastisessa anemiassa

Annoksen pienentäminen potilailla, joilla saavutetaan kolmen verisoluarvon vaste (leukosyytit, erytrosyytit ja trombosyytit)

Jos potilas on saavuttanut vähintään 8 viikkoa kestävän kolmen verisoluarvon vasteen, mukaan lukien riippumattomuuden verensiirroista, eltrombopagiannos voidaan puolittaa.

Jos arvot pysyvät vakaina yli 8 viikon ajan pienemmällä annoksella, eltrombopagihoito on lopetettava ja verenkuvaa seurattava. Jos trombosyyttiarvo pienenee arvoon < 30 000/µl, hemoglobiini arvoon < 9 g/dl (90 g/l) tai absoluuttinen neutrofiiliarvo (ANC) arvoon < 0,5 x 10⁹/l, eltrombopagihoito voidaan aloittaa uudelleen edellisellä tehokkaaksi todetulla annoksella.

Hoidon lopettaminen

Jos hematologista vastetta ei ole saavutettu 16 viikon eltrombopagihoidon jälkeen, hoito on lopetettava. Jos uusia sytogeneettisiä poikkeavuuksia havaitaan, on arvioitava, onko eltrombopagihoidon jatkaminen asianmukaista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Eltrombopagihoito on lopetettava myös, jos trombosyyttivaste on liian suuri (taulukon 3 mukaisesti) tai ilmenee merkittäviä maksa-arvojen poikkeavuuksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annostuksen muuttamista. Eltrombopagin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ja potilaiden tilaa on seurattava tarkoin, esimerkiksi seerumin kreatiniinimääritysten ja/tai virtsa-analyysien avulla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Eltrombopagihoitoa ei pidä antaa ITP-potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistearvo ≥ 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos eltrombopagihoito katsotaan välttämättömäksi maksan vajaatoimintaa sairastaville ITP-potilaille, aloitusannoksen on oltava 25 mg kerran vuorokaudessa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on pidettävä kolmen viikon väli ennen kuin annosta nostetaan eltrombopagiannoksen aloittamisen jälkeen.

Annosta ei tarvitse säätää trombosytopeniapotilaille, joilla on krooninen C-hepatiitti ja lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistearvo ≤ 6). Jos potilaalla on krooninen C-hepatiitti tai vaikea aplastinen anemia ja maksan vajaatoiminta, eltrombopagihoito aloitetaan annostuksella 25 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa on pidettävä kahden viikon väli hoidon aloittamisen jälkeen ennen kuin eltrombopagiannosta nostetaan.

Haittatapahtumien, myös maksan dekompensaation ja tromboembolisten tapahtumien, riski on suurentunut trombosytopeenisilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen maksasairaus ja jotka saavat eltrombopagihoitoa ennen invasiivisia toimenpiteitä tai hepatiitti C-potilailla, jotka saavat antiviraalista hoitoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Iäkkäät potilaat

Eltrombopagin käytöstä yli 65-vuotiaiden ITP-potilaiden hoidossa on rajallisesti tutkimustietoa, ja yli 85-vuotiaiden ITP-potilaiden hoidosta ei ole kliinisiä kokemuksia. Kliinisissä tutkimuksissa eltrombopagin turvallisuudessa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja 65 vuotta täyttäneiden potilaiden ja nuorempien potilaiden välillä. Muiden raportoitujen kliinisten kokemusten perusteella iäkkäiden ja nuorempien potilaiden hoitovasteessa ei ole eroa, mutta joidenkin iäkkäiden potilaiden suurempaa herkkyyttä ei voida sulkea pois (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Eltrombopagin käytöstä yli 75-vuotiaiden C-hepatiittia tai vaikeaa aplastista anemiaa sairastavien potilaiden hoidossa on rajallisesti tutkimustietoa. Näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Itä-/kaakkoisaasialaiset potilaat

Syntyperältään itä-/kaakkoisaasialaisilla aikuisilla ja pediatrisilla potilailla, mukaan lukien potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, eltrombopagihoidon aloitusannos on 25 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaiden trombosyyttiarvoa on seurattava jatkuvasti, ja tavanomaisia annoksen muuttamista koskevia ohjeita on noudatettava.

Pediatriset potilaat

Revolade-valmistetta ei suositella alle 1-vuotiaille lapsille, joilla on ITP, sillä turvallisuudesta ja tehosta ei ole riittävästi tietoa. Eltrombopagin turvallisuutta ja tehoa krooniseen HCV-infektioon liittyvää trombosytopeniaa tai vaikeaa aplastista anemiaa sairastavien lasten ja nuorten (< 18 vuotta) hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet)

Suun kautta.

Suspensio on otettava vähintään kaksi tuntia ennen antasideja, maitotuotteita (tai muita kalsiumia sisältäviä ruoka-aineita) tai kivennäisainevalmisteita, jotka sisältävät moniarvioisia kationeja (esim. rautaa, kalsiumia, magnesiumia, alumiinia, seleeniä ja sinkkiä), tai vähintään neljä tuntia näiden jälkeen (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys eltrombopagille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yhteiskäyttö suoraan virukseen vaikuttavien antiviraalisten lääkkeiden kanssa

Turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu yhteiskäytössä kroonisen C-hepatiitti-infektion hoitoon hyväksyttyjen suoraan virukseen vaikuttavien antiviraalisten lääkkeiden kanssa.

Maksatoksisuus

Eltrombopagi voi aiheuttaa maksan toimintahäiriöitä sekä vakavaa maksatoksisuutta, joka saattaa olla henkeä uhkaavaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Seerumin alaniiniaminotransferaasiarvo (ALAT-), aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT-) ja bilirubiiniarvo määritetään ennen eltrombopagihoidon aloittamista ja sen jälkeen 2 viikon välein annoksenmääritysvaiheen aikana ja kuukauden välein, kun vakaa annos on saavutettu. Eltrombopagi estää UGT1A1:n ja OATP1B1:n toimintaa, mikä voi johtaa epäsuoraan hyperbilirubinemiaan. Jos bilirubiiniarvo on koholla, on tehtävä fraktiointi. Poikkeavat seerumin maksa-arvot tarkistetaan vielä 3–5 vuorokauden kuluttua. Jos poikkeavat arvot toistuvat, seerumin maksa-arvoja on seurattava, kunnes ne normalisoituvat, tasaantuvat tai palautuvat lähtötasolle. Eltrombopagihoito on keskeytettävä, jos ALAT-arvot kohoavat (≥ 3 kertaa yli normaalialueen ylärajan [x ULN], jos potilaan maksan toiminta on normaalia, tai ≥ 3 x lähtöarvo tai > 5 x ULN, kumpi tahansa on pienempi, jos potilaan aminotransferaasiarvot olivat koholla ennen hoidon aloittamista) ja:

• muutos on etenevä tai
• arvot pysyvät koholla ≥ 4 viikkoa tai
• muutokseen liittyy kohonnut konjugoituneen bilirubiinin arvo tai
• muutokseen liittyy kliinisiä maksavaurion oireita tai viitteitä maksan vajaatoiminnasta.

Eltrombopagin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on maksasairaus.

ITP-potilaita ja vaikeaa aplastista anemiaa sairastavia potilaita hoidettaessa on käytettävä eltrombopagin pienempää aloitusannosta. Potilaiden tilaa on seurattava tarkoin, jos maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan dekompensaatio (yhteiskäyttö interferonin kanssa)

Maksan dekompensaatio kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla: Potilaita on tarkkailtava, jos lähtötilanteen albumiiniarvo on matala (≤ 3,5 g/dl) tai MELD-pistearvo on ≥ 10.

Kroonista C-hepatiittia sairastaville maksakirroosipotilaille saattaa kehittyä maksan dekompensaatio alfainterferonihoidon aikana. C-hepatiittia sairastavien trombosytopeniapotilaiden kahdessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa maksan dekompensaatiota (askites, maksaenkefalopatia, laskimolaajentumien verenvuoto, spontaani bakteeriperitoniitti) esiintyi useammin eltrombopagia saaneessa hoitohaarassa (11 %) kuin lumevalmistetta saaneessa haarassa (6 %). Potilailla, joilla oli lähtötilanteessa matala albumiiniarvo (≤ 3,5 g/dl) tai MELD-pistearvo ≥ 10, oli 3 kertaa suurempi maksan dekompensaation riski ja suurentunut kuolemaan johtavan haittatapahtuman riski kuin potilailla, joilla oli lievempi maksasairaus. Lisäksi hoidon hyödyt, joiden mittarina oli pitkäkestoisen virologisen vasteen (sustained virological response, SVR) saavuttaneiden potilaiden osuus lumeryhmään verrattuna, olivat vaatimattomat näillä potilailla (varsinkin niillä, joiden albumiiniarvo oli lähtötilanteessa ≤ 3,5 g/dl) koko ryhmään verrattuna (ks. kohta Farmakodynamiikka). Eltrombopagia pitäisi antaa näille potilaille vasta, kun hoidon odotettavissa olevia hyötyjä on punnittu huolellisesti riskejä vastaan. Tällaisten potilaiden tilaa on seurattava tarkoin maksan dekompensaation löydösten ja oireiden havaitsemiseksi. Hoidon lopettamisen kriteerit on tarkistettava käytettävän interferonin valmisteyhteenvedosta. Eltrombopagihoito on lopetettava, jos antiviraalinen lääkitys lopetetaan maksan dekompensaation vuoksi.

Tromboottiset/tromboemboliset komplikaatiot

Kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa oli mukana interferonipohjaista hoitoa saavia C-hepatiittia sairastavia trombosytopeniapotilaita (n = 1439), tromboembolisia tapahtumia todettiin eltrombopagihoitoa saaneista 955 potilaasta 38:lla (4 %) ja lumevalmistetta saaneista 484 potilaasta kuudella (1 %). Raportoituihin tromboottisiin/tromboembolisiin komplikaatioihin kuului sekä laskimo- että valtimoperäisiä tapahtumia. Suurin osa tromboembolisista tapahtumista ei ollut vakavia, ja ne olivat korjaantuneet tutkimuksen päättyessä. Porttilaskimotromboosi oli yleisin tromboembolinen tapahtuma molemmissa ryhmissä (eltrombopagiryhmässä 2 %:lla ja lumeryhmässä < 1 %:lla potilaista). Hoidon alkamisen ja tromboembolisen tapahtuman välillä ei havaittu spesifistä ajallista yhteyttä. Potilailla, joilla oli matala albumiiniarvo (≤ 3,5 g/dl) tai MELD-pistearvo ≥ 10, oli 2-kertainen tromboembolisten tapahtumien riski verrattuna potilaisiin, joiden albumiiniarvot olivat korkeammat. 60-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla tromboembolisten tapahtumien riski oli kaksinkertainen nuorempiin potilaisiin verrattuna. Eltrombopagia pitäisi antaa näille potilaille vain, jos hoidon odotettavissa olevia hyötyjä on punnittu huolellisesti riskejä vastaan. Mahdollisia tromboembolisten tapahtumien merkkejä ja oireita on seurattava tarkoin.

Tromboembolisten tapahtumien riskin on todettu lisääntyneen, kun potilaat, joilla on krooninen maksasairaus, ovat saaneet eltrombopagia 75 mg kerran vuorokaudessa 2 viikon ajan ennen invasiivisia toimenpiteitä. Kuudella 143:sta (4 %) eltrombopagia saaneesta aikuispotilaasta, joilla oli krooninen maksan vajaatoiminta, todettiin tromboembolisia tapahtumia (kaikki tapahtumat olivat porttilaskimojärjestelmässä). Kahdella 145:stä (1 %) potilaasta lumeryhmässä todettiin tromboembolisia tapahtumia (yhdellä porttilaskimojärjestelmässä ja toisella sydäninfarkti). Viidellä kuudesta eltrombopagilla hoidetusta potilaasta todettiin tromboottisia komplikaatioita trombosyyttiarvon ollessa > 200 000/µl 30 päivän kuluessa viimeisestä eltrombopagiannoksesta. Kroonista maksasairautta sairastavan potilaan trombosytopenian hoito ennen invasiivisia toimenpiteitä ei kuulu eltrombopagin käyttöaiheisiin.

ITP-potilaiden kliinisissä eltrombopagitutkimuksissa on esiintynyt tromboembolisia tapahtumia myös silloin, kun trombosyyttiarvo on ollut alhainen tai normaali. Eltrombopagihoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on tunnettuja tromboembolismin riskitekijöitä, joita voivat olla muun muassa perinnölliset (esim. tekijä V:n Leiden-mutaatio) tai hankinnaiset riskitekijät (esim. ATIII:n puute, fosfolipidivasta-aineoireyhtymä), korkea ikä, pitkään jatkunut immobilisaatio, pahanlaatuiset sairaudet, ehkäisyvalmisteiden ja hormonikorvaushoidon käyttö, leikkaus/vamma, lihavuus ja tupakointi. Trombosyyttiarvoja on seurattava tarkoin, ja annoksen pienentämistä tai eltrombopagihoidon lopettamista on harkittava, jos trombosyyttiarvo nousee tavoitetason yläpuolelle (ks. kohta Annostus ja antotapa). Riski-hyötysuhdetta on punnittava, jos potilaalla on mikä tahansa tromboembolisten tapahtumien riski.

Hoitoresistentin vaikean aplastisen anemian hoitoa koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa ei todettu yhtäkään tromboembolista tapahtumaa. Näiden tapahtumien riskiä ei kuitenkaan voida sulkea pois tässä potilaspopulaatiossa, sillä altistuneiden potilaiden määrä on pieni. Suurin hyväksytty annos on tarkoitettu käytettäväksi vaikean aplastisen anemian hoitoon (150 mg/vrk). Tästä syystä ja reaktion luonteen vuoksi tromboembolisia tapahtumia voi olla odotettavissa tässä potilaspopulaatiossa.

Eltrombopagihoitoa ei pidä antaa ITP-potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistearvo ≥ 5) paitsi, jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. Jos hoito katsotaan aiheelliseksi, eltrombopagin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Verenvuoto eltrombopagihoidon lopettamisen jälkeen

ITP-potilaiden trombosytopenia ilmaantuu todennäköisesti uudelleen eltrombopagihoidon lopettamisen jälkeen. Kun eltrombopagihoito on lopetettu, useimpien potilaiden trombosyyttiarvo palautuu lähtötasolle 2 viikon kuluessa, mikä lisää verenvuodon vaaraa ja voi joissakin tapauksissa johtaa verenvuotoihin. Vaara suurenee, jos eltrombopagihoito keskeytetään antikoagulanttihoidon tai trombosyyttien toimintaa estävän lääkityksen aikana. Jos eltrombopagihoito lopetetaan, ITP:n hoito tulisi aloittaa uudelleen voimassa olevien hoitosuositusten mukaisesti. Muuhun lääketieteelliseen hoitoon voi kuulua antikoagulanttihoidon ja/tai trombosyyttien toimintaa estävän lääkityksen lopettaminen, antikoagulaation kumoaminen tai trombosyyttituki. Trombosyyttiarvoja on seurattava viikoittain 4 viikon ajan eltrombopagihoidon lopettamisen jälkeen.

C-hepatiitin kliinisissä tutkimuksissa ruoansulatuskanavan verenvuotojen, myös vakavien ja kuolemaan johtaneiden tapausten, ilmaantuvuus oli suurempi peginterferoni-, ribaviriini- ja eltrombopagihoidon lopettamisen jälkeen. Mahdollisia ruoansulatuskanavan verenvuodon löydöksiä ja oireita on seurattava tarkoin hoidon lopettamisen jälkeen.

Lisääntynyt luuytimen retikuliini ja luuytimen fibroosi

Eltrombopagi voi lisätä retikuliinisäikeiden kehittymisen tai lisääntymisen riskiä luuytimessä. Tämän löydöksen merkitystä ei ole toistaiseksi vahvistettu eltrombopagin eikä muidenkaan trombopoietiinireseptorin (TPO-R) agonistien käytön kannalta.

Perifeerisen veren sivelyvalmiste on tutkittava tarkoin ennen eltrombopagihoidon aloittamista solujen morfologisten poikkeavuuksien selvittämiseksi lähtötilanteessa. Kun vakaa eltrombopagiannos on määritetty, täydellinen verenkuva ja siihen sisältyvä valkosolujen erittelylaskenta tarkistetaan kuukausittain. Jos epäkypsiä tai dysplastisia soluja esiintyy, perifeerisen veren sivelyvalmiste tutkitaan uusien tai vaikeampien morfologisten muutosten (esim. pisaranmuotoisten ja tumallisten punasolujen, epäkypsien valkosolujen) tai sytopenioiden havaitsemiseksi. Jos potilaalle kehittyy uusia tai vaikeampia morfologisia muutoksia tai sytopenioita, eltrombopagihoito on lopetettava ja harkittava luuydinbiopsiaa, jonka yhteydessä tehdään myös värjäys fibroosin havaitsemiseksi.

Olemassa olevan myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) eteneminen

On teoriassa mahdollista, että TPO-R-agonistit voivat edistää olemassa olevien hematologisten maligniteettien kuten MDS:n etenemistä. TPO-R-agonistit ovat kasvutekijöitä, jotka aktivoivat trombopoieettisen progenitorisolun kasvua ja erilaistumista ja trombosyyttien muodostumista. TPO-R ilmentyy pääasiassa myelooisen linjan solujen pinnalla.

TPO-R-agonistilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli MDS, havaittiin ohimeneviä blastisolutason nousuja ja raportoitiin tapauksia MDS:n etenemisestä akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML).

ITP:tä tai vaikeaa aplastista anemiaa koskeva diagnoosi on vahvistettava aikuisilla ja iäkkäillä potilailla sulkemalla pois muut trombosytopeniaa aiheuttavat kliiniset tilat, erityisesti MDS-diagnoosi on poissuljettava. Luuydinaspiraatiota ja ‑biopsiaa on harkittava sairauden ja hoidon aikana erityisesti, jos potilas on yli 60-vuotias tai jos hänellä on systeemisiä oireita tai poikkeavia löydöksiä, kuten perifeeristen blastisolujen lisääntymistä.

Revoladen tehoa ja turvallisuutta ei ole vahvistettu MDS:n aiheuttaman trombosytopenian hoidossa. Revoladea ei saa käyttää kliinisten tutkimusten ulkopuolella MDS:n aiheuttaman trombosytopenian hoitoon.

Sytogeneettiset poikkeavuudet ja eteneminen myelodysplastiseksi oireyhtymäksi/akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi potilailla, joilla on vaikea aplastinen anemia

Sytogeneettisiä poikkeavuuksia tiedetään esiintyvän potilailla, joilla on vaikea aplastinen anemia. Ei tiedetä, lisääkö eltrombopagi sytogeneettisten poikkeavuuksien riskiä vaikean aplastisen anemian yhteydessä. Hoitoresistenttiä, vaikeaa aplastista anemiaa koskevassa kliinisessä vaiheen II eltrombopagitutkimuksessa, jossa aloitusannos oli 50 mg/vrk (annosta suurennettiin 2 viikon välein enintään tasolle 150 mg/vrk) (ELT112523), uusia sytogeneettisiä poikkeavuuksia ilmaantui 17,1 %:lla aikuispotilaista (7/41 [joista 4:llä oli muutoksia kromosomissa 7]). Mediaaniaika sytogeneettisen poikkeavuuden kehittymiseen oli tutkimuksessa 2,9 kuukautta.

Hoitoresistenttiä vaikeaa aplastista anemiaa koskeneessa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa, jossa eltrombopagiannos oli 150 mg/vrk (annosta muutettiin etnisen taustan tai iän perusteella) (ELT116826), uusia sytogeneettisiä poikkeavuuksia todettiin 22,6 %:lla aikuispotilaista (7/31 [joista 3 potilaalla oli muutoksia kromosomissa 7]). Kaikki 7 potilasta olivat lähtötilanteessa sytogeneettisesti normaaleja. Kuudella potilaalla todettiin sytogeneettinen poikkeavuus 3 kuukauden eltrombopagihoidon jälkeen ja yhdellä potilaalla 6 hoitokuukauden jälkeen.

Vaikeaa aplastista anemiaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä eltrombopagitutkimuksessa 4 %:lla potilaista (5/133) todettiin myelodysplastinen oireyhtymä. Mediaaniaika toteamiseen oli 3 kuukautta eltrombopagihoidon aloittamisesta.

Jos vaikeaa aplastista anemiaa sairastavan potilaan tauti on hoitoresistentti immunosuppressiiviselle hoidolle tai potilas on saanut runsaasti aiempia immunosuppressiivisia hoitoja, sytogeneettinen luuydinaspiraatiotutkimus on suositeltavaa ennen eltrombopagihoidon aloittamista, 3 kuukauden hoidon kohdalla ja 6 kuukautta sen jälkeen. Jos uusia sytogeneettisiä poikkeavuuksia havaitaan, on arvioitava, onko eltrombopagihoidon jatkaminen asianmukaista.

Silmämuutokset

Eltrombopagin toksikologisissa tutkimuksissa on havaittu kaihia jyrsijöillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Interferonihoitoa saavien trombosytopeenisten C-hepatiittipotilaiden kontrolloiduissa tutkimuksissa (n = 1439) eltrombopagiryhmän potilaista 8 %:lla ja lumeryhmän potilaista 5 %:lla raportoitiin aikaisemmin todetun kaihin eteneminen tai kaihin ilmaantuminen. Verkkokalvon verenvuotoja, jotka kuuluivat useimmiten vaikeusasteluokkaan 1 tai 2, on raportoitu interferonia, ribaviriinia ja eltrombopagia saaneilla C-hepatiittipotilailla (2 %:lla potilaista eltrombopagiryhmässä ja 2 %:lla lumeryhmässä). Verenvuotoja esiintyi verkkokalvon pinnalla (preretinaalinen verenvuoto), verkkokalvon alla (subretinaalinen verenvuoto) tai verkkokalvokudoksen sisällä. Rutiiniluonteisia silmätutkimuksia suositellaan.

QT/QTc-ajan piteneminen

QTc-tutkimuksessa, jossa terveille tutkittaville annettiin eltrombopagia 150 mg/vrk, ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta sydämen repolarisaatioon. ITP-potilaiden ja C-hepatiittia sairastavien trombosytopeniapotilaiden kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu QTc-ajan pitenemistä. Tällaisen QTc-ajan pitenemisen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Eltrombopagivasteen häviäminen

Jos hoitovaste häviää tai trombosyyttivaste ei säily suositeltua eltrombopagiannosta käytettäessä, tulisi pyrkiä selvittämään taustalla olevat syyt, myös lisääntynyt luuytimen retikuliini.

Pediatriset potilaat

Edellä mainitut ITP:hen liittyvät varoitukset ja varotoimet koskevat myös pediatrisia potilaita.

Vaikutus laboratoriotesteihin

Eltrombopagi on hyvin värillistä ja näin ollen se voi mahdollisesti vaikuttaa häiritsevästi joihinkin laboratoriotesteihin. Revoladea käyttävillä potilailla on raportoitu seerumin värjääntymistä ja vaikutuksia kokonaisbilirubiinin ja kreatiniinin testeihin. Jos laboratoriotulokset ja kliiniset havainnot ovat epäjohdonmukaisia, testin uusiminen eri metodia käyttäen voi auttaa määrittämään tulosten oikeellisuutta.

Eltrombopagin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

HMG‑CoA-reduktaasin estäjät

Kun eltrombopagia annettiin 75 mg kerran vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan yhdessä OATP1B1:n ja BCRP:n substraatin rosuvastatiinin 10 mg:n kerta-annoksen kanssa 39 terveelle aikuiselle tutkittavalle, rosuvastatiinin maksimipitoisuus plasmassa (C_max) suureni 103 % (90 %:n luottamusväli: 82 %, 126 %) ja plasman AUC_0-∞ suureni 55 % (90 %:n luottamusväli: 42 %, 69 %). Yhteisvaikutuksia voidaan odottaa esiintyvän myös muiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien, kuten atorvastatiinin, fluvastatiinin, lovastatiinin, pravastatiinin ja simvastatiinin kanssa. Statiinien annostuksen pienentämistä on harkittava, jos niitä annetaan yhdessä eltrombopagin kanssa, ja potilaiden tilaa on seurattava tarkoin statiinien haittavaikutusten havaitsemiseksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

OATP1B1:n ja BCRP:n substraatit

Eltrombopagin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos sitä annetaan yhtaikaa OATP1B1:n substraattien (esim. metotreksaatin) ja BCRP:n substraattien (esim. topotekaanin ja metotreksaatin) kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Sytokromi P450 ‑entsyymien substraatit

Ihmisen maksan mikrosomeissa tehdyissä tutkimuksissa eltrombopagi (enintään 100 μM) ei estänyt CYP450-entsyymien 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ja 4A9/11 toimintaa in vitro, ja se esti CYP2C8- ja CYP2C9-entsyymien toimintaa, kun koetinsubstraatteina käytettiin paklitakselia ja diklofenaakkia. Tutkimuksissa, joissa eltrombopagia annettiin 24 terveelle miehelle 75 mg kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan, eltrombopagi ei estänyt eikä indusoinut seuraavien entsyymien koetinsubstraattien metaboliaa ihmiselimistössä: 1A2 (kofeiini), 2C19 (omepratsoli), 2C9 (flurbiprofeeni) ja 3A4 (midatsolaami). Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei odoteta esiintyvän, kun eltrombopagia annetaan yhdessä CYP450-entsyymien substraattien kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

HCV-proteaasin estäjät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun eltrombopagia annetaan yhdessä telapreviirin tai bosepreviirin kanssa. Telapreviirin pitoisuus plasmassa ei muuttunut, kun eltrombopagia annettiin 200 mg:n kerta-annoksena yhdessä telapreviirin (750 mg 8 tunnin välein) kanssa.

Kun eltrombopagia annettiin 200 mg:n kerta-annoksena yhdessä bosepreviirin (800 mg 8 tunnin välein) kanssa, bosepreviirin AUC_(0-τ)-arvo plasmassa ei muuttunut mutta maksimipitoisuus (C_max) suureni 20 % ja minimipitoisuus (C_min) laski 32 %. Bosepreviirin minimipitoisuuden laskun kliinistä merkitystä ei ole varmistettu. Kliinisen seurannan ja laboratorioseurannan lisäämistä suositellaan HCV-suppression varmentamiseksi.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset eltrombopagiin

Siklosporiini

Eltrombopagialtistuksen havaittiin pienentyvän annettaessa samanaikaisesti eltrombopagihoitoa sekä 200 mg ja 600 mg siklosporiiniannoksia (BCRP:n estäjä). Kun samanaikaisesti annettiin 200 mg siklosporiinia, eltrombopagin C_max-arvo pieneni 25 % ja AUC_0-∞-arvo pieneni 18 %. Kun samanaikaisesti annettiin 600 mg siklosporiinia, eltrombopagin C_max-arvo pieneni 39 % ja AUC_0-∞-arvo pieneni 24 %. Eltrombopagin annosta voidaan säätää hoidon aikana perustuen potilaan trombosyyttiarvoihin (ks. kohta Annostus ja antotapa). Trombosyyttiarvoa tulee seurata vähintään kerran viikossa 2‑3 viikon ajan, jos eltrombopagihoitoa annetaan samanaikaisesti siklosporiinihoidon kanssa. Eltrombopagin annosta joudutaan mahdollisesti suurentamaan trombosyyttiarvoihin perustuen.

Moniarvoiset kationit (kelatoivat aineet)

Eltrombopagi kelatoituu moniarvoisten kationien, kuten raudan, kalsiumin, magnesiumin, alumiinin, seleenin ja sinkin, vaikutuksesta. Kun eltrombopagia annettiin 75 mg:n kerta-annoksena moniarvoisia kationeja sisältävän antasidin (1524 mg alumiinihydroksidia ja 1425 mg magnesiumkarbonaattia) kanssa, eltrombopagin AUC_0-∞-arvo plasmassa pieneni 70 % (90 %:n luottamusväli: 64 %, 76 %) ja C_max-arvo pieneni 70 % (90 %:n luottamusväli: 62 %, 76 %). Eltrombopagi on otettava vähintään kaksi tuntia ennen antasidien, maitotuotteiden tai moniarvoisia kationeja sisältävien kivennäisainevalmisteiden kaltaisia valmisteita tai vähintään neljä tuntia näiden jälkeen, jotta vältetään kelatoituminen, joka vähentää merkittävästi eltrombopagin imeytymistä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Lopinaviiri/ritonaviiri

Eltrombopagin käyttö yhtaikaa lopinaviirin/ritonaviirin kanssa voi pienentää eltrombopagipitoisuutta. Tutkimuksessa, jossa 40 terveelle tutkittavalle annettiin eltrombopagia 100 mg:n kerta-annoksena yhdessä toistuvien lopinaviiri/ritonaviiriannosten (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa, eltrombopagin AUC_0-∞ plasmassa pieneni 17 % (90 %:n luottamusväli: 6,6 %, 26,6 %). Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos eltrombopagia annetaan yhdessä lopinaviiri/ritonaviirihoidon kanssa. Trombosyyttiarvoja on seurattava tarkoin, jotta mahdolliset eltrombopagiannoksen muutokset tehdään asianmukaisin perustein, kun lopinaviiri/ritonaviirihoito aloitetaan tai lopetetaan.

CYP1A2:n ja CYP2C8:n estäjät ja induktorit

Eltrombopagi metaboloituu useita reittejä pitkin, myös CYP1A2-, CYP2C8-, UGT1A1- ja UGT1A3-entsyymien välityksellä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vain yhden entsyymin vaikutusta estävät tai indusoivat lääkevalmisteet eivät todennäköisesti vaikuta merkittävästi eltrombopagin pitoisuuteen plasmassa. Sen sijaan useita entsyymejä estävät tai indusoivat valmisteet saattavat suurentaa (esim. fluvoksamiini) tai pienentää (esim. rifampisiini) eltrombopagipitoisuutta.

HCV-proteaasin estäjät

Lääkeaineiden farmakokineettisen yhteisvaikutustutkimuksen tulokset osoittavat, ettei eltrombopagin pitoisuus plasmassa muuttunut kliinisesti merkittävästi, kun sitä annettiin 200 mg:n kerta-annoksena yhtaikaa toistuvien bosepreviiriannosten (800 mg 8 tunnin välein) tai telapreviiriannosten (750 mg 8 tunnin välein) kanssa.

ITP:n hoidossa käytettävät lääkkeet

Kliinisissä tutkimuksissa eltrombopagia on annettu yhdessä seuraavien ITP:n hoidossa käytettävien lääkkeiden kanssa: kortikosteroidit, danatsoli ja/tai atsatiopriini, laskimoon annettava immunoglobuliinihoito (IVIG) ja anti-D-immunoglobuliini. Trombosyyttiarvoja on seurattava, kun eltrombopagia annetaan yhdessä muiden ITP-lääkkeiden kanssa, jotta vältettäisiin suositellun raja-alueen ulkopuoliset trombosyyttiarvot (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yhteisvaikutukset ruoan kanssa

Eltrombopagin anto tablettina tai jauheena oraalisuspensiota varten runsaskalsiumisen aterian (esim. maitotuotteita sisältävän aterian) yhteydessä pienensi merkitsevästi eltrombopagin AUC_0-∞- ja C_max-arvoja plasmassa. Sen sijaan eltrombopagin anto 2 tuntia ennen runsaskalsiumista ateriaa tai 4 tuntia sellaisen jälkeen tai yhdessä vähäkalsiumisen ruoan [< 50 mg kalsiumia] kanssa ei muuttanut plasman eltrombopagialtistusta kliinisesti merkittävässä määrin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tablettimuotoisen 50 mg:n eltrombopagikerta-annoksen anto runsaskalorisen, runsasrasvaisen, maitotuotteita sisältävän vakioaamiaisen yhteydessä pienensi eltrombopagin plasmasta mitatun AUC_0‑∞-arvon keskiarvoa 59 % ja plasmasta mitatun C_max-arvon keskiarvoa 65 %.

25 mg:n eltrombopagikerta-annoksen anto jauheena oraalisuspensiota varten yhdessä runsaskalsiumisen, kohtalaisesti rasvaa ja kohtalaisesti kaloreita sisältävän aterian yhteydessä pienensi eltrombopagin plasmasta mitatun AUC_0-∞-arvon keskiarvoa 75 % ja plasmasta mitatun C_max-arvon keskiarvoa 79 %. Altistuksen pieneneminen oli vähäisempää, kun 25 mg:n eltrombopagikerta-annos jauheena oraalisuspensiota varten annettiin 2 tuntia ennen runsaskalsiumista ateriaa (AUC_0-∞-arvon keskiarvo pieneni 20 % ja C_max-arvon keskiarvo 14 %).

Vähäkalsiuminen ruoka (< 50 mg kalsiumia) – kuten hedelmät, vähärasvainen kinkku, naudanliha ja kivennäisaineilla rikastamaton (ei lisättyä kalsiumia, magnesiumia eikä rautaa) hedelmämehu, rikastamaton soijamaito ja rikastamattomat viljatuotteet – ei vaikuttanut merkitsevästi plasman eltrombopagialtistukseen, olipa ruoan kalori- ja rasvasisältö mikä tahansa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja eltrombopagin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Revoladen käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisyohjeet miehille ja naisille

Revoladen käyttöä ei suositella sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö eltrombopagi/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeiden perusteella eltrombopagi erittyy todennäköisesti maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), joten äidinmaitoa saavaan lapseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Revolade-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu altistustasoilla, jotka vastasivat ihmisen altistusta. Ihmisiin kohdistuvaa riskiä ei kuitenkaan voida sulkea pois (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Eltrombopagilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaan kliininen tila ja eltrombopagin haittavaikutusprofiili, mukaan lukien huimaus ja alentunut vireystila, on otettava huomioon, kun arvioidaan potilaan kykyä selviytyä harkintakykyä ja motorisia tai kognitiivisia taitoja vaativista tehtävistä.

Yhteenveto turvallisuudesta

Immunologinen trombosytopenia aikuispotilailla ja pediatrisilla potilailla

Revolade-valmisteen turvallisuutta arvioitiin aikuispotilailla (N = 763) yhdistämällä tiedot kaksoissokkoutetuista, lumekontrolloiduista tutkimuksista TRA100773A ja B, TRA102537 (RAISE) ja TRA113765, joissa 403 potilasta altistui Revolade-valmisteelle ja 179 lumelääkkeelle. Lisäksi arvioinnissa käytettiin tietoja valmistuneista avoimista tutkimuksista (N = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ja TRA112940 (ks. kohta Farmakodynamiikka). Potilaat saivat tutkimuslääkettä enintään 8 vuoden ajan (EXTEND-tutkimuksessa). Tärkeimmät vakavat haittavaikutusreaktiot olivat maksatoksisuus ja tromboottiset/tromboemboliset tapahtumat. Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi vähintään 10 %:lla potilaista, olivat pahoinvointi, ripuli, alaniiniaminotransferaasiarvon suureneminen ja selkäkipu.

Revolade-valmisteen turvallisuus pediatrisilla potilailla (1–17 vuoden ikäisillä), joilla on aiemmin hoidettu ITP, on osoitettu kahdessa tutkimuksessa (N = 171) (ks. kohta Farmakodynamiikka). PETIT2 (TRA115450) oli kaksiosainen, kaksoissokkoutettu ja avoin satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan Revolade-valmistetta (n = 63) tai lumelääkettä (n = 29) enintään 13 viikon ajan tutkimuksen satunnaistetussa vaiheessa. PETIT (TRA108062) oli kolmiosainen, porrastetuin kohortein toteutettu, avoin ja kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan Revolade-valmistetta (n = 44) tai lumelääkettä (n = 21) enintään 7 viikon ajan. Haittavaikutusprofiili oli verrannollinen aikuisilla todettuun profiiliin, mutta lapsipotilailla havaittiin joitakin lisähaittavaikutuksia, jotka on merkitty ♦-koodilla alla olevaan taulukkoon. Yleisimmät haittavaikutukset vähintään 1-vuotiailla pediatrisilla ITP-potilailla (≥ 3 %:lla, ja enemmän kuin lumelääkkeellä) olivat ylähengitystieinfektio, nenä-nielutulehdus, yskä, kuume, vatsakivut, suunielun kipu, hammassärky ja voimakas nuha.

Trombosytopenia ja HCV-infektio aikuispotilailla

ENABLE 1 (TPL103922, n = 716, 715 sai eltrombopagihoitoa) ja ENABLE 2 (TPL108390, n = 805) olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja monikeskustutkimuksia, joissa arvioitiin Revolade‑valmisteen tehoa ja turvallisuutta trombosytopeenisillä HCV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka soveltuivat muutoin aloittamaan viruslääkityksen. HCV-tutkimuksien turvallisuuspopulaatioon kuuluivat kaikki satunnaistetut potilaat, jotka saivat kaksoissokkoutettua tutkimusvalmistetta ENABLE 1 ‑tutkimuksen osassa 2 (Revolade-hoito n = 450, lumelääkehoito n = 232) tai ENABLE 2 ‑tutkimuksessa (Revolade-hoito n = 506, lumelääkehoito n = 252). Potilaat analysoitiin heidän saamansa hoidon mukaan (turvallisuuden koko kaksoissokkoutettu populaatio, Revolade n = 955 ja lumelääke n = 484). Tärkeimmät tutkimuksessa havaitut vakavat haittavaikutukset olivat maksatoksisuus ja tromboottiset/tromboemboliset tapahtumat. Yleisimmät haittavaikutukset, joita ilmeni vähintään 10 %:lla potilaista, olivat päänsärky, anemia, heikentynyt ruokahalu, yskä, pahoinvointi, ripuli, hyperbilirubinemia, hiustenlähtö, kutina, lihaskivut, kuume, väsymys, influenssan kaltainen sairaus, voimattomuus, vilunväreet ja turvotus.

Vaikea aplastinen anemia aikuispotilailla

Revolade-valmisteen turvallisuutta vaikeassa aplastisessa anemiassa arvioitiin yhden haaran avoimessa tutkimuksessa (N = 43), jossa 11 potilasta (26 %) sai hoitoa > 6 kuukauden ajan ja 7 potilasta (16 %) > 1 vuoden ajan (ks. kohta Farmakodynamiikka). Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi vähintään 10 %:lla potilaista, olivat päänsärky, huimaus, yskä, suunielun kipu, voimakas nuha, pahoinvointi, ripuli, vatsakivut, kohonneet transaminaasiarvot, nivelkivut, raajakivut, lihasspasmit, väsymys ja kuume.

Luettelo haittavaikutuksista

Alla luetellaan MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan haittavaikutukset, aikuisten ITP-tutkimuksissa (N = 763), lasten ITP-tutkimuksissa (N = 171), C-hepatiittitutkimuksissa (N = 1 520), vaikeaa aplastista anemiaa koskevissa tutkimuksissa (N = 43) ja markkinoilletulon jälkeisissä ilmoituksissa. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on esitetty yleisyysjärjestyksessä yleisimmästä alkaen. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön (CIOMS III): hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

ITP-tutkimukset

^♦ Lapsilla (1–17-vuotiailla) tehdyissä tutkimuksissa havaittuja lisähaittavaikutuksia.

^† Kohonneita alaniini- ja aspartaattiaminotransferaasiarvoja voi esiintyä samanaikaisesti, joskin se on harvinaisempaa.

^‡ Yhdistelmä haittavaikutuksista ”akuutti munuaisvaurio” ja ”munuaisten vajaatoiminta”

C-hepatiittitutkimukset (yhdistelmähoito antiviraalisen interferoni- ja ribaviriinihoidon kanssa)

^† Yhdistelmä haittavaikutuksista ”oliguria”, ”munuaisten vajaatoiminta” ja ”munuaistoiminnan heikentyminen”

Vaikean aplastisen anemian tutkimuspopulaatio

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Tromboottiset /tromboemboliset tapahtumat

Kolmessa kliinisessä vertailututkimuksessa ja kahdessa ei-vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa, joissa eltrombopagia annettiin ITP:tä sairastaville aikuispotilaille (n = 446), 17 potilaalla esiintyi yhteensä 19 tromboembolista tapahtumaa, joita olivat (yleisyyden mukaan alenevassa järjestyksessä) syvä laskimotromboosi (n = 6), keuhkoembolia (n = 6), akuutti sydäninfarkti (n = 2), aivoinfarkti (n = 2), embolia (n = 1) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lumekontrolloidussa tutkimuksessa (n=288, turvallisuuspopulaatio) eltrombopagia annettiin 2 viikon ajan ennen invasiivisia toimenpiteitä. Kuudella (4 %) 143:sta eltrombopagia saaneesta aikuispotilaasta, joilla oli krooninen maksasairaus, todettiin yhteensä seitsemän porttilaskimojärjestelmän tromboembolista tapahtumaa ja kahdella (1 %) 145 potilaasta lumeryhmässä todettiin kolme tromboembolista tapahtumaa. Viidellä kuudesta eltrombopagilla hoidetusta potilaasta todettiin tromboembolisia komplikaatioita trombosyyttiarvon ollessa > 200 000/µl.

Erityistä riskitekijää ei identifioitu niiltä potilailta, jotka saivat tromboembolisia tapahtumia lukuun ottamatta trombosyyttiarvoa ≥ 200 000/µl (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

C-hepatiittia sairastavien trombosytopeniapotilaiden kontrolloiduissa tutkimuksissa (n = 1439) eltrombopagia saaneista 955 potilaasta 38:lla (4 %) oli jokin tromboembolinen tapahtuma ja lumeryhmän 484 potilaasta kuudella (1 %) todettiin tromboembolisia tapahtumia. Porttilaskimotromboosi oli yleisin tromboembolinen tapahtuma molemmissa ryhmissä (2 %:lla eltrombopagiryhmän ja < 1 %:lla lumeryhmän potilaista) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tromboembolisten tapahtumien riski oli kaksinkertainen potilailla, joilla oli matala albumiiniarvo (≤ 3,5 g/dl) tai MELD-pistearvo ≥ 10, verrattuna potilaisiin, joiden albumiiniarvot olivat korkeammat. Yli 60-vuotiailla potilailla tromboembolisten tapahtumien riski oli 2-kertainen nuorempiin potilaisiin verrattuna.

Maksan dekompensaatio (yhteiskäyttö interferonin kanssa)

Kroonista C-hepatiittia sairastaville kirroosipotilaille saattaa kehittyä maksan dekompensaatio alfainterferonihoidon aikana. C-hepatiittia sairastavien trombosytopeniapotilaiden kahdessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa maksan dekompensaatiota (askites, maksaenkefalopatia, laskimolaajentumien verenvuoto, spontaani bakteeriperitoniitti) raportoitiin useammin eltrombopagia saaneessa hoitohaarassa (11 %) kuin lumevalmistetta saaneessa haarassa (6 %). Potilailla, joilla oli lähtötilanteessa matala albumiiniarvo (≤ 3,5 g/dl) tai MELD-pistearvo ≥ 10, oli 3 kertaa suurempi maksan dekompensaation riski ja suurentunut kuolemaan johtavan haittatapahtuman riski kuin potilailla, joilla oli lievempi maksasairaus. Eltrombopagia pitäisi antaa näille potilaille vain, jos hoidon odotettavissa olevia hyötyjä on punnittu huolellisesti riskejä vastaan. Tällaisten potilaiden tilaa on seurattava tarkoin maksan dekompensaation löydösten ja oireiden havaitsemiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksatoksisuus

Kroonisen ITP:n hoitoa koskeneissa kontrolloiduissa kliinisissä eltrombopagitutkimuksissa todettiin seerumin ALAT-arvon, ASAT-arvon ja bilirubiinipitoisuuden nousua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Löydökset olivat lähinnä lieviä (aste 1–2) ja korjautuvia, eikä niihin liittynyt kliinisesti merkittäviä oireita, jotka viittaisivat maksan toiminnan heikentymiseen. Kroonista ITP:tä sairastavilla aikuisilla toteutetuissa 3:ssa lumekontrolloidussa tutkimuksessa 1:llä lumelääkeryhmän potilaalla ja 1:llä eltrombopagiryhmän potilaalla todettiin asteen 4 poikkeavuus maksan toimintakokeessa. Kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa kroonista ITP:tä sairastavilla pediatrisilla potilailla (1–17 vuoden ikäisillä) ALAT-arvon nousua tasolle ≥ 3 x ULN ilmoitettiin 4,7 %:lla eltrombopagiryhmän potilaista ja 0 %:lla lumelääkeryhmän potilaista.

HCV-infektiota sairastaneiden potilaiden hoitoa arvioineissa 2:ssa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa ALAT- tai ASAT-arvon nousua tasolle ≥ 3 x ULN ilmoitettiin 34 %:lla eltrombopagiryhmän potilaista ja 38 %:lla lumelääkeryhmän potilaista. Useimmilla potilailla, jotka saavat eltrombopagia yhdessä peginterferoni- ja ribaviriinihoidon kanssa, esiintyy epäsuoraa hyperbilirubinemiaa. Kokonaisbilirubiinipitoisuuden nousua tasolle ≥ 1,5 x ULN ilmoitettiin yhteensä 76 %:lla eltrombopagiryhmän potilaista ja 50 %:lla lumelääkeryhmän potilaista.

Yksiryhmäisessä vaiheen II monoterapiatutkimuksessa hoitoresistenttiä vaikeaa aplastista anemiaa sairastavilla potilailla ilmoitettiin ALAT- tai ASAT-arvon nousua tasolle > 3 x ULN ja samanaikaista (epäsuoraa) kokonaisbilirubiinipitoisuuden nousua tasolle > 1,5 x ULN ilmoitettiin 5 %:lla potilaista. Kokonaisbilirubiinipitoisuuden nousua tasolle > 1,5 x ULN esiintyi 14 %:lla potilaista.

Trombosytopenia hoidon päättymisen jälkeen

Kolmessa kontrolloidussa kliinisessä ITP-tutkimuksessa trombosyyttiarvo laski tilapäisesti lähtötason alapuolelle hoidon lopettamisen jälkeen 8 prosentilla eltrombopagia ja 8 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lisääntynyt luuytimen retikuliini

Koko tutkimusohjelman aikana yhdelläkään potilaalla ei havaittu viitteitä kliinisesti merkittävistä luuytimen poikkeavuuksista eikä luuytimen vajaatoiminnan kliinisiä löydöksiä. Pienellä määrällä ITP-potilaita eltrombopagihoito keskeytettiin luuytimen retikuliinin vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sytogeneettiset poikkeavuudet

Hoitoresistenttiä vaikeaa aplastista anemiaa koskeneessa kliinisessä vaiheen II eltrombopagitutkimuksessa, jossa aloitusannos oli 50 mg/vrk (annosta suurennettiin 2 viikon välein enintään tasolle 150 mg/vrk) (ELT112523), uusia sytogeneettisiä poikkeavuuksia havaittiin 17,1 %:lla aikuispotilaista (7/41 [joista 4 potilaalla oli muutoksia kromosomissa 7]). Mediaaniaika sytogeneettisen poikkeavuuden kehittymiseen oli tutkimuksessa 2,9 kuukautta.

Hoitoresistenttiä vaikeaa aplastista anemiaa koskeneessa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa, jossa eltrombopagiannos oli 150 mg/vrk (annosta muutettiin etnisen taustan tai iän perusteella) (ELT116826), uusia sytogeneettisiä poikkeavuuksia havaittiin 22,6 %:lla aikuispotilaista (7/31 [joista 3 potilaalla oli muutoksia kromosomissa 7]). Kaikki 7 potilasta olivat lähtötilanteessa sytogeneettisesti normaaleja. Kuudella potilaalla todettiin sytogeneettinen poikkeavuus 3 kuukauden eltrombopagihoidon jälkeen ja yhdellä potilaalla 6 hoitokuukauden jälkeen.

Pahanlaatuiset verisairaudet

Yksiryhmäisessä, avoimessa tutkimuksessa vaikeaa aplastista anemiaa sairastavilla potilailla kolmella (7 %) potilaalla todettiin eltrombopagihoidon jälkeen myelodysplastinen oireyhtymä ja kahdessa meneillään olevassa tutkimuksessa (ELT116826 ja ELT116643) myelodysplastinen oireyhtymä tai akuutti myelooinen leukemia on todettu toisessa tutkimuksessa 1 potilaalla 28:sta (4 %) ja toisessa 1 potilaalla 62:sta (2 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostustapauksissa trombosyyttiarvo saattaa nousta huomattavasti, mikä voi johtaa tromboottisiin/tromboembolisiin komplikaatioihin. Yliannostustapauksissa on harkittava metallikationeja sisältävien valmisteiden (esimerkiksi kalsium-, alumiini- tai magnesiumvalmisteiden) antoa suun kautta, sillä ne kelatoivat eltrombopagia ja vähentävät sen imeytymistä. Trombosyyttiarvoja on seurattava tarkoin. Eltrombopagihoito on aloitettava uudelleen annostusta ja antotapaa koskevia suosituksia noudattaen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu yksi yliannostustapaus, jossa potilas otti 5000 mg eltrombopagia. Raportoituja haittavaikutuksia olivat lievä ihottuma, ohimenevä bradykardia, ALAT- ja ASAT-arvon nousu ja väsymys. Maksaentsyymiarvot mitattiin 2.–18. päivänä yliannoksen jälkeen, ja suurin ASAT-arvo oli 1,6-kertainen, ALAT-arvo 3,9-kertainen ja kokonaisbilirubiiniarvo 2,4-kertainen normaalialueen ylärajaan (ULN) verrattuna. Trombosyyttiarvo oli 672 000/µl 18. päivänä yliannoksen jälkeen, ja trombosyyttien huippuarvo oli 929 000/µl. Kaikki tapahtumat korjautuivat hoidon jälkeen ilman jälkiseurauksia.

Koska eltrombopagi ei erity merkittävässä määrin munuaisten kautta ja se sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, hemodialyysilla ei todennäköisesti voida tehostaa merkittävästi eltrombopagin eliminoitumista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hyytymistä edistävät lääkkeet, muut systeemisesti käytettävät hemostaatit, ATC-koodi: B02BX 05.

Vaikutusmekanismi

Trombopoietiini on tärkein megakaryopoieesiin ja trombosyyttien tuotannon säätelyyn osallistuva sytokiini, ja se on TPO-reseptorin endogeeninen ligandi. Eltrombopagi vaikuttaa ihmisen TPO-reseptorin transmembraaniseen osaan ja käynnistää signaalinvälitysreaktioita, jotka ovat samankaltaisia mutta eivät täysin identtisiä endogeenisen trombopoietiinin (TPO) käynnistämien reaktioiden kanssa, mikä saa aikaan proliferaation ja erilaistumisen luuytimen progenitorisoluista.

Kliininen teho ja turvallisuus

Immunologisen (primaarisen) trombosytopenian (ITP) tutkimukset

Eltrombopagin tehoa ja turvallisuutta tutkittiin kahdessa vaiheen III satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumevertailututkimuksessa, RAISE (TRA102537) ja TRA100773B, ja kahdessa avoimessa tutkimuksessa, REPEAT (TRA108057) ja EXTEND (TRA105325) aikaisemmin hoitoa saaneiden ITP:tä sairastavien aikuispotilaiden hoidossa. Eltrombopagia annettiin yhteensä 277 ITP-potilaalle vähintään 6 kuukauden ajan ja 202 potilaalle vähintään 1 vuoden ajan. Eltrombopagin tehoa ja turvallisuutta sekä sen kykyä tuottaa hoidon lopetuksen jälkeen kestävä vaste arvioitiin yksiryhmäisessä vaiheen II TAPER (CETB115J2411) ‑tutkimuksessa 105:llä ITP:tä sairastavalla aikuispotilaalla, joiden tauti oli relapsoinut tai joilla ensilinjan kortikosteroidihoito ei tuottanut vastetta.

Kaksoissokko-lumevertailututkimukset

RAISE:

197 ITP-potilasta jaettiin satunnaistetusti suhteessa 2:1 eltrombopagia (n = 135) ja lumevalmistetta (n = 62) saaneisiin ryhmiin, ja satunnaistaminen ositettiin splenektomiastatuksen, lähtötilanteen ITP-lääkkeiden käytön ja lähtötilanteen trombosyyttiarvon mukaan. Eltrombopagiannosta säädettiin 6 kuukauden hoitojakson aikana yksilöllisesti trombosyyttiarvojen perusteella. Kaikki potilaat aloittivat eltrombopagihoidon 50 mg:n annoksella. Päivän 29 jälkeen hoidon loppuun asti 15–28 % eltrombopagihoitoa saaneista potilaista sai ≤ 25 mg:n ylläpitoannosta ja 29–53 % sai 75 mg:n annosta.

Lisäksi potilaat pystyivät vähentämään muiden samanaikaisten ITP-lääkkeiden käyttöä, ja he saivat varahoitoja paikallisten hoitosuositusten mukaisesti. Yli puolet kaikista potilaista kummassakin hoitoryhmässä oli saanut aikaisemmin vähintään kolmea ITP-hoitoa, ja perna oli poistettu 36 prosentilta potilaista.

Trombosyyttiarvojen mediaani oli lähtötilanteessa 16 000/μl molemmissa hoitoryhmissä, ja eltrombopagiryhmässä se pysyi tason 50 000/µl yläpuolella kaikkien hoitokäyntien aikana 15. päivästä alkaen. Sen sijaan lumeryhmässä trombosyyttiarvojen mediaani pysyi tasolla < 30 000/µl koko tutkimuksen ajan.

Merkitsevästi suurempi osa eltrombopagia saaneista potilaista saavutti trombosyyttivasteen 50 000−400 000/μl ilman varahoitoa 6 kuukauden hoitojakson aikana, p < 0,001. Eltrombopagihoitoa saaneista potilaista 54 % ja lumevalmistetta saaneista 13 % saavutti tämän vastetason 6 viikon hoidon jälkeen. Samanlainen trombosyyttivaste säilyi koko tutkimuksen ajan, ja 6 kuukauden hoitojakson päättyessä hoitovasteen oli saavuttanut 52 % eltrombopagia ja 16 % lumevalmistetta saaneista potilaista.

Taulukko 4 RAISE-tutkimuksen toissijaiset tehoa mittaavat tulokset

a Satunnaistamisen osituksessa käytettyjen muuttujien suhteen korjattu logistinen regressiomalli

b Niistä 63:sta eltrombopagia saaneesta potilaasta, jotka saivat ITP-lääkettä lähtötilanteessa, 21 (33 %) lopetti pysyvästi kaikki lähtötilanteessa käytössä olleet ITP-lääkkeet.

Lähtötilanteessa yli 70 prosentilla kummankin hoitoryhmän ITP-potilaista oli esiintynyt verenvuotoja (WHO:n vaikeusasteluokka 1–4) ja yli 20 prosentilla oli esiintynyt kliinisesti merkittäviä verenvuotoja (WHO:n vaikeusasteluokka 2–4). Eltrombopagihoitoa saaneessa ryhmässä niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi verenvuotoja (vaikeusaste 1–4) ja kliinisesti merkittäviä verenvuotoja (vaikeusaste 2–4), pieneni noin 50 % lähtötasosta ja pysyi tällä tasolla koko 6 kuukauden hoitojakson ajan, 15. hoitopäivästä hoidon loppuun asti.

TRA100773B:

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli hoitovasteen saavuttaneiden ITP-potilaiden osuus, kun hoitovasteen saavuttaneiksi määritettiin potilaat, joiden trombosyyttiarvo nousi 43. päivään mennessä tasolle ≥ 50 000/μl lähtöarvosta < 30 000/μl. Potilaat, jotka jäivät ennenaikaisesti pois tutkimuksesta, koska trombosyyttiarvo oli > 200 000/μl, katsottiin hoitovasteen saavuttaneiksi. Jos potilas keskeytti hoidon mistä tahansa muusta syystä, hoito luokiteltiin tehottomaksi trombosyyttiarvosta riippumatta. Yhteensä 114 potilasta, jotka olivat aikaisemmin saaneet hoitoa ITP:hen, satunnaistettiin suhteessa 2:1 eltrombopagia (n = 76) tai lumevalmistetta (n = 38) saavaan ryhmään.

Taulukko 5 TRA100773B-tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset

a Satunnaistamisen osituksessa käytettyjen muuttujien suhteen korjattu logistinen regressiomalli

Eltrombopagivaste oli samanlainen RAISE- ja TRA100773B-tutkimuksessa lumevalmisteeseen verrattuna riippumatta muiden ITP-lääkkeiden käytöstä, splenektomiastatuksesta ja trombosyyttien lähtöarvosta (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl) satunnaistamisajankohtana.

RAISE- ja TRA100773B-tutkimuksessa niiden ITP-potilaiden alaryhmässä, joiden trombosyyttiarvo oli lähtötilanteessa ≤ 15 000/µl, trombosyyttiarvojen mediaanit eivät saavuttaneet tavoitetasoa (> 50 000/µl), vaikka molemmissa tutkimuksissa 43 % näistä eltrombopagia saaneista potilaista saavutti hoitovasteen 6 hoitoviikon jälkeen. Lisäksi RAISE-tutkimuksessa 42 % eltrombopagia saaneista potilaista, joiden trombosyyttiarvo oli lähtötilanteessa ≤ 15 000/µl, saavutti hoitovasteen 6 kuukauden hoitojakson loppuun mennessä. RAISE-tutkimuksessa eltrombopagia saaneista potilaista 42–60 % sai 75 mg:n annosta 29. päivästä alkaen hoidon loppuun asti.

Avoimet kontrolloimattomat tutkimukset

REPEAT (TRA108057):

Tämä toistuvilla annoksilla tehty avoin tutkimus (kolme kuuden viikon hoitojaksoa, joiden jälkeen oli neljän viikon hoitotauko) osoitti, ettei eltrombopagin jaksoittaiseen käyttöön toistuvina hoitojaksoina liity hoitovasteen heikkenemistä.

EXTEND (TRA105325):

Eltrombopagia annettiin tässä avoimessa jatkotutkimuksessa 302 ITP-potilaalle: 218 potilasta sai hoitoa 1 vuoden ajan, 180 potilasta 2 vuoden ajan, 107 potilasta 3 vuoden ajan, 75 potilasta 4 vuoden ajan, 34 potilasta 5 vuoden ajan ja 18 potilasta 6 vuoden ajan. Trombosyyttiarvon mediaani oli lähtötilanteessa 19 000/μl ennen eltrombopagihoidon aloittamista. Trombosyyttiarvojen mediaani oli 1 vuoden kuluttua tutkimuksen alkamisesta 85 000/μl, 2 vuoden kuluttua 85 000/μl, 3 vuoden kuluttua 105 000/μl, 4 vuoden kuluttua 64 000/μl, 5 vuoden kuluttua 75 000/μl, 6 vuoden kuluttua 119 000/μl ja 7 vuoden kuluttua 76 000/μl.

TAPER (CETB115J2411):

Tässä yksiryhmäisessä vaiheen II tutkimuksessa annettiin eltrombopagihoitoa ITP‑potilaille, joilla ensilinjan kortikosteroidihoito oli epäonnistunut, riippumatta taudin toteamisesta kuluneesta ajasta. Tutkimukseen otettiin yhteensä 105 potilasta, jotka aloittivat eltrombopagihoidon annoksella 50 mg kerran vuorokaudessa (25 mg kerran vuorokaudessa itä- tai kaakkoisaasialaistaustaisille potilaille). Eltrombopagiannosta muutettiin hoitojakson aikana yksilöllisen verihiutalearvon perusteella. Verihiutalearvotavoite oli ≥ 100 000/l.

Tutkimukseen otetuista ja vähintään yhden annoksen eltrombopagia saaneista 105 potilaasta 69 potilasta (65,7 %) suoritti hoidon loppuun ja 36 potilasta (34,3 %) lopetti hoidon ennenaikaisesti.

Analyysi vasteen säilymisestä hoidon jälkeen

Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joilla todettiin vasteen säilyminen hoidon jälkeen kuukauden 12 kohdalla. Jos potilaan trombosyyttiarvo saavutti tason ≥ 100 000/µl ja pysyi tasolla noin 100 000/µl kahden kuukauden ajan (ei < 70 000/µl:n arvoja), eltrombopagiannosta voitiin asteittain pienentää ja hoito lopettaa. Vasteen säilymiseksi hoidon jälkeen katsottiin se, että potilaan trombosyyttiarvo pysyi tasolla ≥ 30 000/µl siten, ettei verenvuototapahtumia esiintynyt eikä varahoitoa käytetty, sekä annoksen asteittaisen pienentämisen aikana että hoidon lopetuksen jälkeen kuukauteen 12 asti.

Annoksen asteittaisen pienentämisen kesto määriteltiin yksilöllisesti aloitusannoksen ja potilaan vasteen perusteella. Annoksen pienennysaikataulussa suositeltiin annoksen pienentämistä 25 mg:lla kahden viikon välein, jos trombosyyttiarvot pysyivät vakaina. Kun vuorokausiannos oli pienennetty 25 mg:aan ja tätä annosta oli käytetty kaksi viikkoa, 25 mg:n annos annettiin sen jälkeen joka toinen päivä kahden viikon ajan, minkä jälkeen hoito lopetettiin. Syntyperältään itä-/kaakkoisaasialaisilla potilailla annoksen pienentäminen toteutettiin pienemmillä 12,5 mg:n annosmuutoksilla kahden viikon välein. Jos tauti relapsoi (määritelmänä trombosyyttiarvo < 30 000/µl), potilaalle tarjottiin mahdollisuus uuteen eltrombopagihoitojaksoon asianmukaisella aloitusannoksella.

89 potilasta (84,8 %) saavutti täydellisen vasteen (trombosyyttiarvo ≥ 100 000/µl) (Vaihe 1, Taulukko 6) ja 65 potilasta (61,9 %) säilytti täydellisen vasteen vähintään 2 kuukauden ajan ilman < 70 000/µl:n trombosyyttiarvoja (Vaihe 2, Taulukko 6). 44 potilaalla (41,9 %) eltrombopagiannosta pystyttiin pienentämään asteittain ja hoito lopettamaan, säilyttäen trombosyyttiarvojen tason ≥ 30 000/µl siten, ettei verenvuototapahtumia esiintynyt eikä varahoitoa käytetty (Vaihe 3, Taulukko 6).

Tutkimuksen ensisijainen tavoite saavutettiin, sillä pystyttiin osoittamaan, että eltrombopagilla voitiin saada aikaan vasteen säilyminen hoidon jälkeen kuukauteen 12 asti siten, ettei verenvuototapahtumia esiintynyt eikä varahoitoa käytetty, 32 potilaalla 105:stä tutkimukseen otetusta potilaasta (30,5 %; p < 0,0001; 95 % lv 21,9, 40,2) (Vaihe 4, Taulukko 6). Kuukauden 24 kohdalla 20 potilaalla 105:stä tutkimukseen otetusta potilaasta (19,0 %; 95 % lv 12,0, 27,9) todettiin edelleen vasteen säilyminen hoidon jälkeen siten, ettei verenvuototapahtumia ollut esiintynyt eikä varahoitoa käytetty (Vaihe 5, Taulukko 6).

Hoidon lopetuksen jälkeisen vasteen säilymisen mediaanikesto oli kuukauden 12 kohdalla 33,3 viikkoa (vaihteluväli 4–51 viikkoa) ja kuukauden 24 kohdalla 88,6 viikkoa (vaihteluväli 57–107 viikkoa).

Eltrombopagiannoksen asteittaisen pienentämisen ja hoidon lopetuksen jälkeen vaste menetettiin 12 potilaalla, joista kahdeksalle aloitettiin eltrombopagihoito uudelleen ja seitsemällä vaste palautui.

Kaksi vuotta jatkuneen seurantavaiheen aikana 105 potilaasta kuudella (5,7 %) todettiin tromboembolisia tapahtumia: kolmelle potilaalle (2,9 %) kehittyi syvä laskimotromboosi, yhdelle potilaalle (1,0 %) pinnallinen laskimotromboosi, yhdelle potilaalle (1,0 %) lokeroveriviemärin tromboosi, yhdelle potilaalle (1,0 %) aivoverisuonitapahtuma ja yhdelle potilaalle (1,0 %) keuhkoembolia. Näistä kuudesta potilaasta neljällä tromboembolisen tapahtuman ilmoitettiin olleen vähintään astetta 3 ja neljällä tapahtuman ilmoitettiin olleen vakava. Kuolemaan johtaneita tapahtumia ei ilmoitettu.

Hoidon aikana ennen annoksen asteittaista pienentämistä 20 potilaalla 105:stä (19,0 %) esiintyi verenvuototapahtumia, joiden aste vaihteli lievästä vaikeaan. Niistä 65 potilaasta, joille annoksen asteittainen pienentäminen aloitettiin, viidellä (7,7 %) esiintyi annoksen pienentämisen aikana lieviä tai keskivaikeita verenvuototapahtumia. Annoksen asteittaisen pienentämisen aikana ei esiintynyt vaikeita verenvuototapahtumia. Niistä 44 potilaasta, joilla annosta pienennettiin asteittain ja eltrombopagihoito lopetettiin, kahdella (4,5 %) esiintyi hoidon lopetuksen jälkeen kuukauteen 12 mennessä lieviä tai keskivaikeita verenvuototapahtumia. Tällä tarkastelujaksolla ei esiintynyt vaikeita verenvuototapahtumia. Niistä potilaista, joiden eltrombopagihoito lopetettiin ja joiden seuranta jatkui toiseen vuoteen, yhdelläkään ei esiintynyt verenvuototapahtumia toisen vuoden aikana. Kaksivuotisen seurannan aikana ilmoitettiin kaksi kuolemaan johtanutta kallonsisäistä verenvuototapahtumaa. Molemmat tapahtumat ilmaantuivat hoidon aikana (eivät annoksen asteittaisen pienentämisen yhteydessä). Tapahtumien ei katsottu liittyneen tutkimushoitoon.

Kokonaisturvallisuusanalyysi on yhdenmukainen aiemmin ilmoitettujen tietojen kanssa, eikä ITP‑potilaiden eltrombopagihoidon riski‑hyötyarvio muutu.

Taulukko 6 Niiden potilaiden osuus, joilla todettiin vasteen säilyminen hoidon jälkeen kuukauden 12 ja kuukauden 24 kohdalla (koko analyysipopulaatio) TAPER‑tutkimuksessa

Tulokset analyysista, jossa hoitovastetta tarkasteltiin ITP:n toteamisesta kuluneen ajan mukaan

Tutkimuksen 105 potilaasta tehtiin ad hoc ‑analyysi ITP:n toteamisesta kuluneen ajan mukaan. Analyysissa arvioitiin vastetta eltrombopagiin neljässä ITP:n toteamisesta kuluneen ajan mukaan jaetussa kategoriassa (äskettäin todettu ITP < 3 kk; pitkittynyt ITP 3–< 6 kk; pitkittynyt ITP 6–≤12 kk; krooninen ITP > 12 kk). Potilaista 49 %:lla (n = 51) ITP oli todettu < 3 kk aiemmin, 20 %:lla (n = 21) 3–< 6 kk aiemmin, 17 %:lla (n = 18) 6–≤ 12 kk aiemmin ja 14 %:lla (n = 15) > 12 kk aiemmin.

Tiedonkeruun katkaisupäivään (22.10.2021) mennessä potilaiden eltrombopagialtistuksen mediaanikesto (Q1–Q3) oli 6,2 kk (2,3–12,0 kk). Verihiutalearvon mediaani (Q1–Q3) lähtötilanteessa oli 16 000/l (7 800–28 000/l).

Verihiutalearvovaste, jonka määritelmänä oli verihiutalearvo ≥ 50 000/l vähintään kerran viikkoon 9 mennessä ilman varahoitoa, saavutettiin 84 %:lla (95 % lv 71 %, 93 %) äskettäin todettua ITP:tä sairastavista potilaista, 91%:lla (95 % lv 70 %, 99 %) 3–< 6 kk aiemmin todettua pitkittynyttä ITP:tä sairastavista potilaista, 94 %:lla (95% lv 73 %, 100 %) 6–≤ 12 kk aiemmin todettua pitkittynyttä ITP:tä sairastavista potilaista ja 87 %:lla (95 % lv 60 %, 98 %) kroonista ITP:tä sairastavista potilaista.

Täydellinen vaste, jonka määritelmänä oli verihiutalearvo ≥ 100 000/l vähintään kerran viikkoon 9 mennessä ilman varahoitoa, saavutettiin 75 %:lla (95 % lv 60 %, 86 %) äskettäin todettua ITP:tä sairastavista potilaista, 76%:lla (95 % lv 53 %, 92 %) 3–< 6 kk aiemmin todettua pitkittynyttä ITP:tä sairastavista potilaista, 72 %:lla (95% lv 47 %, 90%) 6–≤ 12 kk aiemmin todettua pitkittynyttä ITP:tä sairastavista potilaista ja 87 %:lla (95 % lv 60 %, 98 %) kroonista ITP:tä sairastavista potilaista.

Pitkäkestoinen vaste, jonka määritelmänä oli verihiutalearvo ≥ 50 000/l vähintään 6 peräkkäisellä arviointikerralla 8:sta ilman varahoitoa ensimmäisten 6 tutkimuskuukauden aikana, saavutettiin 71 %:lla (95 % lv 56 %, 83 %) äskettäin todettua ITP:tä sairastavista potilaista, 81%:lla (95 % lv 58 %, 95 %) 3–< 6 kk aiemmin todettua pitkittynyttä ITP:tä sairastavista potilaista, 72 %:lla (95% lv 47 %, 90,3%) 6–≤ 12 kk aiemmin todettua pitkittynyttä ITP:tä sairastavista potilaista ja 80 %:lla (95 % lv 52 %, 96 %) kroonista ITP:tä sairastavista potilaista.

Sellaisten äskettäin todettua tai pitkittynyttä ITP:tä sairastavien potilaiden osuus, joilla ei esiintynyt viikon 4 kohdalla verenvuotoa WHO:n verenvuotoasteikolla arvioituna, oli 88–95 %. Lähtötilanteessa osuus oli 37–57 %. Kroonista ITP:tä sairastavilla osuus oli viikon 4 kohdalla 93 % ja lähtötilanteessa 73 %.

Eltrombopagin turvallisuus oli yhdenmukainen kaikissa ITP‑kategorioissa ja vastasi tunnettua turvallisuusprofiilia.

Eltrombopagia muihin hoitovaihtoehtoihin (kuten pernan poistoleikkaus) vertailevia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty. Eltrombopagin pitkäaikaisturvallisuus tulee ottaa huomioon ennen hoidon aloittamista.

Pediatriset potilaat (1–17-vuotiaat)

Eltrombopagin turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla on arvioitu kahdessa tutkimuksessa.

TRA115450 (PETIT2):

Ensisijainen päätetapahtuma oli pitkäkestoinen vaste, jonka määritelmänä oli niiden potilaiden osuus eltrombopagi- ja lumeryhmissä, joilla trombosyyttiarvo suureni tasolle ≥ 50 000/µl vähintään 6 viikon ajan 8:sta viikosta (ilman varahoitoa) satunnaistetun kaksoissokkovaiheen viikkojen 5–12 välillä. Potilailla oli diagnosoitu krooninen ITP vähintään vuotta aiemmin. Ainakin yksi aiempi ITP:n hoito oli ollut tehoton tai tauti oli uusiutunut vähintään yhden aiemman ITP:n hoidon jälkeen tai muita ITP:n hoitoja ei voitu jatkaa lääketieteellisistä syistä johtuen, ja heidän trombosyyttiarvonsa oli < 30 000/µl. 92 potilasta satunnaistettiin kolmea ikäkohorttia käyttäen (suhteessa 2:1) saamaan eltrombopagia (n = 63) tai lumehoitoa (n = 29). Eltrombopagiannosta voitiin muuttaa yksilöllisten trombosyyttiarvojen perusteella.

Yleisesti ottaen merkitsevästi suurempi osuus eltrombopagiryhmän potilaista (40 %) kuin lumeryhmäläisistä (3 %) saavutti ensisijaisen päätetapahtuman (kerroinsuhde 18,0 [95 % lv 2,3, 140,9], p < 0,001), ja heidän osuutensa oli samaa luokkaa kaikissa kolmessa ikäkohortissa (taulukko 7).

Taulukko 7 Pitkäkestoiset trombosyyttivasteprosentit ikäkohorteittain kroonista ITP:tä sairastavilla lapsipotilailla

Niiden potilaiden osuus, jotka tarvitsivat satunnaistetussa vaiheessa varahoitoa, oli eltrombopagiryhmässä tilastollisesti pienempi kuin lumeryhmässä (19 % [12/63] vs 24 % [7/29], p = 0,032).

Lähtötilanteessa 71 % eltrombopagiryhmän potilaista ja 69 % lumeryhmän potilaista ilmoitti mitä tahansa verenvuotoa (WHO:n vaikeusasteluokat 1–4). Viikolla 12 mitä tahansa verenvuotoa ilmoittaneiden potilaiden osuus oli pienentynyt eltrombopagiryhmässä puoleen lähtöarvosta (36 %). Vertailun vuoksi 55 % lumeryhmän potilaista ilmoitti mitä tahansa verenvuotoa viikolla 12.

Lähtötilanteessa käytetyn ITP:n hoidon vähentäminen tai lopettaminen sallittiin vain tutkimuksen avoimessa vaiheessa. 53 % (8/15) potilaista pystyi vähentämään lähtötilanteessa käyttämäänsä ITP:n hoitoa (lähinnä kortikosteroideja) (n = 1) tai lopettamaan tämän hoidon kokonaan (n = 7) tarvitsematta varahoitoa.

TRA108062 (PETIT):

Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joilla trombosyyttiarvo oli ≥ 50 000/µl vähintään kerran satunnaistetun vaiheen viikkojen 1 ja 6 välillä. Potilaiden ITP-diagnoosista oli kulunut vähintään 6 kuukautta ja vähintään yksi aiempi ITP:n hoito oli ollut tehoton tai tauti oli uusiutunut siitä huolimatta, ja trombosyyttiarvo oli < 30 000/µl (n = 67). Tutkimuksen satunnaistetussa vaiheessa potilaat satunnaistettiin kolmea ikäkohorttia käyttäen (suhteessa 2:1) saamaan eltrombopagia (n = 45) tai lumehoitoa (n = 22). Eltrombopagiannosta voitiin muuttaa yksilöllisten trombosyyttiarvojen perusteella.

Yleisesti ottaen merkitsevästi suurempi osuus eltrombopagiryhmän potilaista (62 %) kuin lumeryhmäläisistä (32 %) saavutti ensisijaisen päätetapahtuman (kerroinsuhde 4,3 [95 % lv 1,4, 13,3], p < 0,011).

Vaste säilyi 50 prosentilla alun perin vasteen saaneista 20 viikkoa 24:stä PETIT 2-tutkimuksessa ja 15 viikkoa 24:stä PETIT-tutkimuksessa.

Krooniseen C-hepatiittiin liittyvät trombosytopeniatutkimukset

Eltrombopagin tehoa ja turvallisuutta C-hepatiittipotilaiden trombosytopenian hoidossa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, lumevertaillussa kaksoissokkotutkimuksessa. ENABLE 1 ‑tutkimuksessa antiviraalisena hoitona käytettiin peginterferoni alfa-2a:ta yhdistettynä ribaviriiniin. ENABLE 2 ‑tutkimuksessa käytettiin peginterferoni alfa-2b:tä yhdistettynä ribaviriiniin. Potilaat eivät saaneet suoraan virukseen vaikuttavia antiviraalisia lääkkeitä. Molempiin tutkimuksiin otettiin potilaita, joiden trombosyyttiarvo oli < 75 000/μl, ja potilaat ositettiin trombosyyttiarvon (< 50 000/μl tai ≥ 50 000/μl – < 75 000/µl), seulontavaiheen HCV-RNA-määrän (< 800 000 IU/ml tai ≥ 800 000 IU/ml) ja HCV:n genotyypin (genotyyppi 2/3 tai genotyyppi 1/4/6) mukaan.

Lähtötilanteessa taudinkuva oli molemmissa tutkimuksissa samanlainen ja vastasi C-hepatiittipotilaiden kompensoituneen kirroosin taudinkuvaa. Suurimmalla osalla potilaista oli HCV-genotyyppi 1 (64 %) ja silloittava fibroosi tai kirroosi. Potilaista 31 % oli saanut aikaisemmin hoitoa C-hepatiittiin, ensisijaisesti pegyloitua interferonia ja ribaviriinia. Lähtötilanteessa trombosyyttiarvojen mediaani oli molemmissa hoitoryhmissä 59 500/µl: tutkimukseen otetuista potilaista 0,8 %:lla trombosyyttiarvo oli < 20 000/µl, 28 %:lla < 50 000/µl ja 72 %:lla ≥ 50 000/µl.

Tutkimukset koostuivat kahdesta vaiheesta: antiviraalista hoitoa edeltävästä vaiheesta ja antiviraalisen hoidon vaiheesta. Antiviraalista hoitoa edeltävässä vaiheessa potilaat saivat sokkouttamatonta eltrombopagihoitoa, jolla trombosyyttiarvo nostettiin tasolle ≥ 90 000/µl ENABLE 1 ‑tutkimuksessa ja tasolle ≥ 100 000/µl ENABLE 2 ‑tutkimuksessa. Trombosyyttiarvon tavoitetason ≥ 90 000/µl tai ≥ 100 000/µl saavuttamiseen kului keskimäärin 2 viikkoa (mediaaniaika).

Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli pitkäkestoinen virologinen vaste (SVR), jonka kriteerinä oli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, joilla HCV-RNA oli alle havaitsemisrajan 24 viikon kuluttua suunnitellun hoitojakson päättymisestä.

Molemmissa C-hepatiittitutkimuksissa merkitsevästi suurempi osa eltrombopagia saaneista potilaista (n = 201, 21 %) saavutti pitkäkestoisen virologisen vasteen verrattuna lumeryhmän potilaisiin (n = 65, 13 %) (ks. taulukko 8). Pitkäkestoisen virologisen vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus suureni johdonmukaisesti kaikissa ositetun satunnaistamisen alaryhmissä (lähtötilanteen trombosyyttiarvo (< 50 000 tai > 50 000), virusmäärä (< 800 000 IU/ml tai ≥ 800 000 IU/ml) ja genotyyppi (2/3 tai 1/4/6)).

Taulukko 8 C-hepatiittipotilaiden virologinen vaste ENABLE 1- ja ENABLE 2 ‑tutkimuksissa

a Eltrombopagi yhdessä peginterferoni alfa-2a:n (genotyypit 1, 4 ja 6: 180 µg kerran viikossa 48 viikon ajan, genotyypit 2 ja 3: 180 mikrog kerran viikossa 24 viikon ajan) ja ribaviriinin (800–1200 mg/vrk suun kautta jaettuna 2 annokseen) kanssa.

b Eltrombopagi yhdessä peginterferoni alfa-2b:n (genotyypit 1, 4 ja 6: 1,5 µg/kg kerran viikossa 48 viikon ajan, genotyypit 2 ja 3: 1,5 mikrog/kg kerran viikossa 24 viikon ajan) ja ribaviriinin (800–1400 mg suun kautta jaettuna 2 annokseen) kanssa.

c Trombosyyttiarvon tavoitetaso oli ≥ 90 000/µl ENABLE 1- ja ≥ 100 000 ENABLE 2 ‑tutkimuksessa. ENABLE 1 ‑tutkimuksessa antiviraalisen hoidon vaiheeseen satunnaistettiin 682 potilasta, mutta 2 potilasta perui suostumuksensa ennen antiviraalisen hoidon aloittamista.

d Eltrombopagi lumevalmisteeseen verrattuna: p-arvo < 0,05.

e ENABLE 1- ja ENABLE 2 ‑tutkimuksiin osallistuneista potilaista 64 %:lla oli genotyyppi 1.

f Post hoc ‑analyysit.

Tutkimusten muita, toissijaisia löydöksiä olivat: Antiviraalisen hoidon keskeytti merkitsevästi pienempi osa potilaista eltrombopagiryhmässä (45 %) kuin lumeryhmässä (60 %, p = < 0,0001). Suuremmalla osalla eltrombopagiryhmän (45 %) kuin lumeryhmän (27 %) potilaista antiviraalisen hoidon annostusta ei tarvinnut pienentää. Eltrombopagihoito lykkäsi peginterferoniannoksen pienentämisen tarvetta ja vähensi annoksen pienentämiskertojen määrää.

Vaikea aplastinen anemia

Eltrombopagia tutkittiin yksiryhmäisessä yhden keskuksen avoimessa tutkimuksessa 43:lla vaikeaa aplastista anemiaa sairastavalla potilaalla, joilla oli hoitoresistentti trombosytopenia vähintään yhden aiemman immunosuppressiivisen hoidon (IST) jälkeen ja joilla trombosyyttiarvo oli ≤ 30 000/µl.

Valtaosalla potilaista (33:lla, 77 %) katsottiin olevan primaarinen hoitoresistentti tauti eli immunosuppressiivisella hoidolla ei ollut saavutettu aiemmin riittävää vastetta minkään veriarvon suhteen. Lopuilla 10 potilaalla aiemmilla hoidoilla saavutettu vaste oli riittämätön verihiutalearvojen suhteen. Kaikki 10 potilasta olivat saaneet aiemmin vähintään kahta immunosuppressiivista hoitoa ja 50 % oli saanut aiemmin vähintään kolmea immunosuppressiivista hoitoa. Potilas ei soveltunut tutkimukseen, jos hänellä oli todettu Fanconin anemia, asianmukaiseen hoitoon reagoimaton infektio tai neutrofiilien PNH-kloonin koko ≥ 50 %.

Lähtötilanteessa trombosyyttiarvon mediaani oli 20 000/µl, hemoglobiini oli 8,4 g/dl (84 g/l), absoluuttinen neutrofiiliarvo oli 0,58 x 10⁹/l ja absoluuttinen retikulosyyttiarvo oli 24,3 x 10⁹/l. Punasolusiirroista riippuvaisia oli 86 % potilaista ja verihiutalesiirroista 91 %. Valtaosa potilaista (84 %) oli saanut aiemmin vähintään 2 immunosuppressiivista hoitoa. Kolmella potilaalla oli lähtötilanteessa sytogeneettisiä poikkeavuuksia.

Ensisijainen päätetapahtuma oli hematologinen vaste, joka arvioitiin 12 viikon eltrombopagihoidon jälkeen. Hematologisen vasteen määritelmässä edellytettiin, että vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyttyi: 1) trombosyyttiarvon suureneminen 20 000/µl yli lähtötason tai vakaa trombosyyttiarvo ja riippumattomuus verensiirroista vähintään 8 viikon ajan; 2) hemoglobiiniarvon suureneminen > 1,5 g/dl (15 g/l) tai punasolusiirtojen määrän pieneneminen ≥ 4 yksikköä 8 peräkkäisen viikon ajan; 3) absoluuttisen neutrofiiliarvon suureneminen 100 % tai > 0,5 x 10⁹/l.

Hematologinen vasteprosentti oli 40 % (17/43 potilasta; 95 % lv 25, 56). Suurin osa saavutti yhden verisoluarvon vasteen (13/17, 76 %), mutta viikolla 12 todettiin 3 kahden verisoluarvon vastetta ja 1 kolmen verisoluarvon vaste. Eltrombopagihoito lopetettiin 16 viikon kuluttua, jos hematologista vastetta tai siirroista riippumattomuutta ei havaittu. Vasteen saavuttaneet potilaat jatkoivat hoitoa tutkimuksen jatkovaiheessa. Tutkimuksen jatkovaiheen aloitti yhteensä 14 potilasta. Heistä 9 saavutti vasteen monen veriarvon suhteen. Näistä 9 potilaasta 4 jatkoi hoitoa ja 5 potilaalla eltrombopagiannosta pienennettiin vähitellen ja vaste säilyi (seurannan mediaani: 20,6 kuukautta, vaihteluväli: 5,7–22,5 kuukautta). Loput 5 potilasta lopettivat hoidon; kolme uusiutumisen takia kuukauden 3 jatkokäynnillä.

Eltrombopagihoidon aikana 59 % (23/39) tuli riippumattomaksi verihiutalesiirroista (28 päivää ilman verihiutalesiirtoa) ja 27 % (10/37) tuli riippumattomaksi punasolusiirroista (56 päivää ilman punasolusiirtoa). Pisin aika ilman verihiutalesiirtoja hoitoon reagoimattomilla potilailla oli 27 päivää (mediaani). Pisin aika ilman verihiutalesiirtoja vasteen saavuttaneilla potilailla oli 287 päivää (mediaani). Pisin aika ilman punasolusiirtoja hoitoon reagoimattomilla potilailla oli 29 päivää (mediaani). Pisin aika ilman punasolusiirtoja vasteen saavuttaneilla potilailla oli 266 päivää (mediaani).

Yli 50 %:lla lähtötilanteessa verensiirroista riippuvaisista, vasteen saaneista tutkittavista sekä verihiutale- että punasolusiirtojen tarve pieneni > 80 % lähtötilanteesta.

Yhteneviä, alustavia tuloksia on saatu käynnissä olevasta ei-satunnaistetusta vaiheen II avoimesta yhden hoitoryhmän tutkimuksesta hoitoresistenttiä vaikeaa aplastista anemiaa sairastavilla potilailla (tutkimus ELT116826). Tulokset rajoittuvat 21 potilaaseen suunnitellun 60 sijaan. Hematologinen vaste todettiin kuuden kuukauden kohdalla 52 %:lla potilaista. Monen verisoluarvon suhteen vasteen saavutti 45 % potilaista.

Farmakokinetiikka

Tiedot eltrombopagin pitoisuudesta plasmassa suhteessa aikaan kerättiin 88 ITP-potilaalta TRA100773A- ja TRA100773B-tutkimuksissa, ja nämä tiedot yhdistettiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä saatuihin 111 terveen aikuisen tietoihin. ITP-potilaiden arvioidut eltrombopagin AUC_(0-τ)- ja C_max-arvot plasmassa esitetään seuraavassa (taulukko 9).

Taulukko 9 Eltrombopagin farmakokineettisten parametrien geometriset keskiarvot (95 %:n luottamusvälit) plasmassa vakaan tilan aikana aikuisilla ITP-potilailla

a Populaatiofarmakokineettisiin post hoc ‑estimaatteihin perustuvat AUC_(0-τ)- ja C_max-arvot.

Tiedot plasman eltrombopagipitoisuudesta suhteessa aikaan kerättiin 590 C-hepatiittipotilaalta, jotka otettiin vaiheen III tutkimuksiin TPL103922 / ENABLE 1 ja TPL108390 / ENABLE 2, ja nämä tiedot yhdistettiin vaiheen II tutkimukseen TPL102357 otettujen C-hepatiittipotilaiden tietoihin ja terveiden aikuisten tietoihin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä. Vaiheen III tutkimuksiin otettujen C-hepatiittipotilaiden arvioidut eltrombopagin AUC_(0-τ)- ja C_max-arvot plasmassa esitetään kunkin tutkitun annoksen osalta taulukossa 10.

Taulukko 10 Eltrombopagin farmakokineettisten parametrien geometriset keskiarvot (95 %:n luottamusvälit) plasmassa vakaan tilan aikana kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla

Tiedot ilmoitettu geometrisinä keskiarvoina (95 %:n CI).

Populaatiofarmakokineettisiin post hoc ‑estimaatteihin perustuvat AUC_(0-τ)- ja C_max-arvot kunkin potilaan suurimmalla annoksella.

Imeytyminen ja hyötyosuus

Suun kautta annetun eltrombopagiannoksen jälkeen huippupitoisuus saavutetaan 2–6 tunnin kuluttua. Eltrombopagin pitoisuus pienenee merkittävästi, jos sitä annetaan samanaikaisesti antasidien ja muiden moniarvoisia kationeja sisältävien valmisteiden, kuten maitotuotteiden ja kivennäisainevalmisteiden kanssa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Suhteellista biologista hyötyosuutta koskeneessa tutkimuksessa aikuisilla eltrombopagijauhe oraalisuspensiota varten tuotti 22 % suuremman AUC_(0-∞)-arvon plasmassa kuin kalvopäällysteinen tablettimuotoinen valmiste. Suun kautta annetun eltrombopagin absoluuttista hyötyosuutta ihmiselimistössä ei ole selvitetty. Virtsaan erittyneen lääkeaineen ja ulosteen kautta poistuneiden metaboliittien perusteella lääkkeestä peräisin olevan materiaalin imeytyneen osuuden arvioitiin olevan vähintään 52 %, kun eltrombopagia annettiin liuoksena suun kautta 75 mg:n kerta-annoksena.

Jakautuminen

Eltrombopagi sitoutuu suurelta osin ihmisen plasman proteiineihin (> 99,9 %), pääasiassa albumiiniin. Eltrombopagi on BCRP:n substraatti mutta ei P-glykoproteiinin eikä OATP1B1:n substraatti.

Biotransformaatio

Eltrombopagi metaboloituu pääasiassa pilkkoutumalla, hapettumalla ja konjugoitumalla glukuronihapon, glutationin tai kysteiinin kanssa. Ihmisille annetulla radioaktiivisesti merkityllä aineella tehdyissä tutkimuksissa eltrombopagin osuus radiohiilen AUC_0-∞-arvosta plasmassa oli noin 64 %. Myös vähäisiä määriä glukuronidaation ja hapetuksen tuloksena syntyneitä metaboliitteja tavattiin. In vitro ‑tutkimukset viittaavat siihen, että CYP1A2 ja CYP2C8 vastaavat eltrombopagin oksidatiivisesta metaboliasta. Uridiinidifosfaattiglukuronyylitrasferaasit UGT1A1 ja UGT1A3 vastaavat glukuronidaatiosta, ja pilkkoutumisreitistä vastaavat mahdollisesti ruoansulatuskanavan alaosan bakteerit.

Eliminaatio

Imeytynyt eltrombopagi metaboloituu voimakkaasti. Eltrombopagi erittyy pääasiassa ulosteen mukana (59 %), ja 31 % annoksesta erittyy metaboliitteina virtsaan. Muuttumatonta lähtöainetta (eltrombopagia) ei erity virtsaan. Ulosteeseen erittyy muuttumattomana eltrombopagina noin 20 % annoksesta. Eltrombopagin eliminoitumisen puoliintumisaika plasmassa on noin 21−32 tuntia.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Radioaktiivisesti merkityllä eltrombopagilla tehdyt tutkimukset ihmisillä osoittavat, että glukuronidaation osuus eltrombopagin metaboliassa on vähäinen. Ihmisen maksan mikrosomeissa tehdyissä tutkimuksissa UGT1A1 ja UGT1A3 tunnistettiin eltrombopagin glukuronidaatiosta vastaaviksi entsyymeiksi. Eltrombopagi esti useiden UGT-entsyymien toimintaa in vitro. Glukuronidaatioon liittyviä kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, koska yksittäisten UGT-entsyymien osuus eltrombopagin glukuronidaatiossa on vähäinen.

Noin 21 % eltrombopagiannoksesta voi metaboloitua hapettumalla. Ihmisen maksan mikrosomeissa tehdyissä tutkimuksissa CYP1A2 ja CYP2C8 tunnistettiin eltrombopagin hapetuksesta vastaaviksi entsyymeiksi. In vitro ja in vivo ‑tutkimusten perusteella eltrombopagi ei estä eikä indusoi CYP-entsyymien toimintaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että eltrombopagi on kuljetusproteiinien OATP1B1:n ja BCRP:n estäjä, ja eltrombopagi suurensi OATP1B1:n ja BCRP:n substraatin, rosuvastatiinin, pitoisuutta kliinisessä yhteisvaikutustutkimuksessa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Eltrombopagin kliinisissä tutkimuksissa suositeltiin statiiniannosten pienentämistä 50 prosentilla.

Eltrombopagi kelatoituu moniarvoisten kationien, kuten raudan, kalsiumin, magnesiumin, alumiinin, seleenin ja sinkin vaikutuksesta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

In vitro ‑tutkimuksissa osoitettiin, että eltrombopagi ei ole orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidi OATP1B1:n substraatti mutta se on tämän kuljettajaproteiinin estäjä (IC₅₀-arvo 2,7 μM [1,2 μg/ml]). In vitro ‑tutkimuksissa myös todettiin, että eltrombopagi on rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti ja estäjä (IC₅₀-arvo 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Eltrombopagin farmakokinetiikkaa on tutkittu aikuisilla, joilla esiintyy munuaisten vajaatoimintaa. Kun eltrombopagia annettiin 50 mg kerta-annoksena, eltrombopagin AUC_0-∞ oli lievää ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 32–36 % pienempi ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 60 % pienempi kuin terveillä tutkittavilla. Altistuksessa esiintyi huomattavia vaihteluja ja merkittävää päällekkäisyyttä munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja terveiden tutkittavien välillä. Voimakkaasti proteiiniin sitoutuvan eltrombopagin sitoutumattoman (aktiivisen) osan pitoisuuksia ei mitattu. Eltrombopagin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ja potilaiden tilaa on seurattava tarkoin, esimerkiksi seerumin kreatiniinimääritysten ja/tai virtsa-analyysien avulla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Eltrombopagin tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu samanaikaista kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa ja maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa.

Maksan vajaatoiminta

Eltrombopagin farmakokinetiikkaa on tutkittu aikuisilla, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa. Kun eltrombopagia annettiin 50 mg kerta-annoksena, eltrombopagin AUC_0-∞ oli lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 41 % suurempi ja kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 80–93 % suurempi kuin terveillä tutkittavilla. Altistuksessa esiintyi huomattavia vaihteluja ja merkittävää päällekkäisyyttä maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja terveiden tutkittavien välillä. Voimakkaasti proteiiniin sitoutuvan eltrombopagin sitoutumattoman (aktiivisen) osan pitoisuuksia ei mitattu.

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta eltrombopagin farmakokinetiikkaan toistuvin annoksin arvioitiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä 28 terveellä aikuisella ja 714 potilaalla, joilla oli maksan vajaatoiminta (673 C-hepatiittipotilasta ja 41 potilasta, joilla oli muun syyn aiheuttama krooninen maksasairaus). Näistä 714 potilaasta 642:lla oli lievä, 67:llä kohtalainen ja kahdella vaikea maksan vajaatoiminta. Eltrombopagin AUC_(0-τ)-arvot plasmassa olivat lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla noin 111 % (95 % CI: 45–283 %) ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla noin 183 % (95 % CI: 90–459 %) suuremmat kuin terveillä tutkittavilla.

Siksi eltrombopagihoitoa ei pidä antaa ITP-potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistearvo ≥ 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). C-hepatiittia sairastaville potilaille eltrombopagihoito aloitetaan annostuksella 25 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Etninen tausta

Itäaasialaisen syntyperän vaikutusta eltrombopagin farmakokinetiikkaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, jossa oli mukana 111 tervettä aikuista (31 itäaasialaista) ja 88 ITP-potilasta (18 itäaasialaista). Populaatiofarmakokineettiseen analyysiin perustuvien arvioiden mukaan syntyperältään itäaasialaisilla ITP-potilailla eltrombopagin AUC_(0-τ)-arvot plasmassa olivat noin 49 % suurempia kuin muilla, ei-itäaasialaisilla potilailla, jotka olivat pääasiassa valkoihoisia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Itä-/kaakkoisaasialaisen syntyperän vaikutusta eltrombopagin farmakokinetiikkaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, jossa oli mukana 635 C-hepatiittipotilaasta (145 itäaasialaista ja 69 kaakkoisaasialaista). Populaatiofarmakokineettiseen analyysiin perustuvien arvioiden mukaan eltrombopagin AUC_(0-τ)-arvot plasmassa olivat itä-/kaakkoisaasialaisilla potilailla noin 55 % suurempia kuin muihin etnisiin ryhmiin kuuluvilla potilailla, jotka olivat pääasiassa valkoihoisia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sukupuoli

Sukupuolen vaikutusta eltrombopagin farmakokinetiikkaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, jossa oli mukana 111 tervettä aikuista (14 naista) ja 88 ITP-potilasta (57 naista). Populaatiofarmakokineettiseen analyysiin perustuvien arvioiden mukaan naispuolisilla ITP-potilailla eltrombopagin AUC_(0-τ)-arvot plasmassa olivat noin 23 % suurempia kuin miespotilailla, kun korjausta painoerojen suhteen ei tehty.

Sukupuolen vaikutusta eltrombopagin farmakokinetiikkaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, jossa oli mukana 635 C-hepatiittipotilasta (260 naista). Mallitetun estimaatin perusteella eltrombopagin AUC_(0-τ)-arvot plasmassa olivat naispuolisilla C-hepatiittipotilailla noin 41 % suurempia kuin miespotilailla.

Ikä

Iän vaikutusta eltrombopagin farmakokinetiikkaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissä 28 terveellä tutkittavalla, 673 C-hepatiittipotilaalla ja 41 potilaalla, joilla oli muun syyn aiheuttama krooninen maksasairaus (ikäjakauma 19–74 vuotta). Eltrombopagista ei ole farmakokineettistä tutkimustietoa yli 75-vuotiaiden potilaiden hoidossa. Mallitetun estimaatin perusteella eltrombopagin AUC_(0-)-arvot plasmassa olivat iäkkäillä (yli 65-vuotiailla) potilailla noin 41 % suurempia kuin nuoremmilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat (1–17-vuotiaat)

Eltrombopagin farmakokinetiikkaa on arvioitu 168:lla ITP:tä sairastavalla lapsipotilaalla, jotka saivat lääkettä kerran vuorokaudessa kahdessa tutkimuksessa (TRA108062/PETIT ja TRA115450/PETIT-2). Suun kautta otetun eltrombopagin näennäinen puhdistuma plasmasta (CL/F) suureni painon myötä. Etnisen taustan ja sukupuolen vaikutus eltrombopagin estimoituun CL/F-arvoon plasmasta oli lapsilla johdonmukaisesti samankaltainen kuin aikuispotilailla. Itä-/kaakkoisaasialaisilla ITP:tä sairastavilla lapsipotilailla eltrombopagin AUC_(0-τ)-arvo plasmassa oli noin 43 % suurempi kuin ei-aasialaisilla potilailla. ITP:tä sairastavilla tyttölapsilla eltrombopagin AUC_(0-τ)-arvo plasmassa oli noin 25 % suurempi kuin poikalapsilla.

Eltrombopagin farmakokineettiset parametrit ITP:tä sairastavilla lapsipotilailla esitetään taulukossa 11.

Taulukko 11 Eltrombopagin vakaan tilan farmakokinetiikka ITP:tä sairastavien lapsipotilaiden plasmassa (geometrinen keskiarvo [95 % lv], 50 mg kerran vuorokaudessa)

Tiedot esitetään geometrisina keskiarvoina (95 % lv). AUC_(0-τ)- ja C_max-arvot perustuvat populaatiofarmakokineettisiin post hoc -estimaatteihin.

Farmakologinen turvallisuus ja toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus

Eltrombopagi ei stimuloi hiirien, rottien eikä koirien trombosyyttituotantoa, koska sen TPO-reseptorivaikutus on lajispesifinen. Siksi näillä eläimillä tehdyistä tutkimuksista saadut tiedot eivät kuvaa täydellisesti mahdollisia ihmisillä esiintyviä eltrombopagin farmakologiseen vaikutukseen perustuvia haittavaikutuksia, eivät myöskään lisääntymis- ja karsinogeenisuustutkimuksissa.

Jyrsijöillä todettiin hoitoon liittyvää kaihia, joka oli annoksesta ja ajasta riippuvaa. Kun altistus oli AUC-arvon perusteella ≥ 6-kertainen verrattuna aikuisten ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 3-kertainen verrattuna aikuisten C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk, kaihia todettiin hiirillä 6 viikon ja rotilla 28 viikon hoidon jälkeen Kun altistus oli AUC-arvon perusteella ≥ 4-kertainen verrattuna ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 2-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden altistukseen annostasolla 100 mg/vrk, kaihia todettiin hiirillä 13 viikon ja rotilla 39 viikon hoidon jälkeen. Kun vieroittamattomille rotanpoikasille annettiin ei-siedettyjä annoksia päivästä 4 päivään 32 (vastaa ihmisellä noin 2 vuoden ikää antojakson lopussa), niillä todettiin mykiön samentumia (histologista arviointia ei tehty), kun altistus oli AUC-arvon perusteella 9-kertainen verrattuna ihmisen suurimpaan kliiniseen altistukseen ITP:tä sairastavilla lapsipotilailla, jotka saavat 75 mg/vrk valmistetta. Kaihia ei kuitenkaan todettu nuorilla rotilla, jotka saivat siedettyjä annoksia, jotka olivat AUC-arvon perusteella 5-kertaisia verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen ITP:tä sairastavilla lapsipotilailla. Täysikasvuisilla koirilla ei esiintynyt kaihia 52 viikon hoidon jälkeen, kun altistus oli AUC-arvon perusteella 2-kertainen verrattuna aikuisten tai pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja samansuuruinen kuin C-hepatiittipotilaiden kliininen altistus annostasolla 100 mg/vrk.

Munuaistubuluksiin kohdistuvaa toksisuutta havaittiin hiirillä ja rotilla enintään 14 vuorokautta kestäneissä tutkimuksissa altistustasoilla, joihin yleensä liittyi sairastavuutta ja kuolleisuutta. Munuaistubuluksiin kohdistuvaa toksisuutta todettiin hiirillä myös 2 vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa, joissa suun kautta annetut annostukset olivat 25, 75 ja 150 mg/kg/vrk. Vaikutukset olivat lievempiä alhaisemmilla annostasoilla, ja niille olivat tyypillisiä erilaiset regeneratiiviset muutokset. Pienimmän annoksen aikaansaama altistus oli AUC-arvon perusteella 1,2-kertainen tai 0,8-kertainen verrattuna aikuisten tai pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 0,6-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk. Munuaisvaikutuksia ei havaittu rotilla 28 viikon eikä koirilla 52 viikon hoidon jälkeen, kun altistus oli AUC-arvon perusteella rotilla 4-kertainen ja koirilla 2-kertainen verrattuna aikuisten ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen ja rotilla 3-kertainen ja koirilla 2-kertainen verrattuna pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja rotilla 2‑kertainen ja koirilla samansuuruinen verrattuna C-hepatiittipotilaiden altistukseen annostasolla 100 mg/vrk.

Maksasolujen degeneraatiota ja/tai nekroosia, joihin liittyi usein seerumin maksaentsyymiarvojen kohoaminen, havaittiin hiirillä, rotilla ja koirilla annostasoilla, joihin liittyi sairastuvuutta tai kuolleisuutta tai jotka olivat huonosti siedettyjä. Maksavaikutuksia ei havaittu pitkäaikaisen annostelun jälkeen rotilla (28 viikkoa) eikä koirilla (52 viikkoa), kun altistus oli AUC-arvon perusteella 4-kertainen tai 2-kertainen verrattuna aikuisten ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen ja rotilla 3-kertainen ja koirilla 2-kertainen verrattuna pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 2-kertainen tai samansuuruinen verrattuna C-hepatiittipotilaiden altistukseen annostasolla 100 mg/vrk.

Lyhytaikaisissa tutkimuksissa, joissa rotille ja koirille annettiin huonosti siedettyjä annoksia (> 10-kertainen tai 7-kertainen altistus AUC-arvon perusteella verrattuna aikuisten tai pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja > 4-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk), havaittiin retikulosyyttien vähenemistä ja regeneratiivista luuytimen erytrooista hyperplasiaa (vain rotilla). Mainittavia punasolumassaan tai retikulosyyttimäärään kohdistuvia vaikutuksia ei esiintynyt rotilla enintään 28 viikon, koirilla 52 viikon eikä hiirillä tai rotilla 2 vuoden hoidon jälkeen, kun käytettiin suurimpia siedettyjä annoksia, jotka olivat AUC-arvon perusteella 2–4-kertaisia verrattuina aikuisten tai pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja ≤ 2-kertaisia verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk.

Endosteaalista luun liikakasvua havaittiin 28 viikon toksisuustutkimuksessa, jossa rotille annettiin ei-siedettyä annostusta 60 mg/kg/vrk (6-kertainen tai 4-kertainen altistus AUC-arvon perusteella verrattuna aikuisten tai pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 3-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk). Hiirillä ja rotilla ei havaittu luumuutoksia elinikäisen altistuksen (2 vuotta) jälkeen, kun altistus oli AUC-arvon perusteella 4-kertainen tai 2-kertainen verrattuna aikuisten tai pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 2-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Eltrombopagi ei ollut karsinogeeninen hiirillä, kun annostus oli enintään 75 mg/kg/vrk, eikä rotilla, kun annostus oli enintään 40 mg/kg/vrk (enintään 4-kertainen tai 2-kertainen altistus AUC-arvon perusteella verrattuna aikuisten tai pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 2-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk). Eltrombopagi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen bakteereilla tehdyssä mutaatiotestissä eikä kahdessa rotilla tehdyssä in vivo ‑testissä (mikrotumatesti ja S-vaiheen ulkopuolinen DNA-synteesi (unscheduled DNA synthesis), 10-kertainen tai 8-kertainen altistus C_max-arvon perusteella verrattuna aikuisten tai pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 7-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk). Hiiren lymfoomasoluilla tehdyssä in vitro ‑testissä eltrombopagilla saatiin heikosti positiivinen tulos (< 3-kertainen mutaatiofrekvenssin lisääntyminen). Nämä in vitro ja in vivo ‑löydökset viittaavat siihen, ettei eltrombopagi aiheuta genotoksisuuden riskiä ihmisille.

Lisääntymistoksisuus

Eltrombopagi ei vaikuttanut rottanaaraiden hedelmällisyyteen, rottien varhaiseen alkionkehitykseen eikä alkion- ja sikiönkehitykseen annostuksen ollessa 20 mg/kg/vrk (2-kertainen altistus AUC-arvon perusteella verrattuna aikuisten tai nuorten [12–17-vuotiaiden]) ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja samansuuruinen kuin C-hepatiittipotilaiden kliininen altistus annostasolla 100 mg/vrk). Alkion- ja sikiönkehitykseen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu myöskään kaniineilla, joiden suurin testattu annostus oli 150 mg/kg/vrk (0,3–0,5-kertainen altistus AUC-arvon perusteella verrattuna ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk). Rotilla emoille toksinen eltrombopagiannostus 60 mg/kg/vrk (6-kertainen altistus AUC-arvon perusteella verrattuna ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 3-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk) aiheutti kuitenkin naaraiden fertiliteettitutkimuksessa alkiokuolemia (implantaatiota edeltävien ja implantaation jälkeisten keskenmenojen lisääntymistä), sikiön painon laskua ja gravidin kohdun painon laskua ja alkion- ja sikiönkehitystutkimuksessa vähäistä kaulakylkiluiden esiintymistä ja sikiön painon laskua. Eltrombopagia voidaan antaa raskauden aikana vain, jos odotettavissa oleva hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan vaaran (ks. kohta Raskaus ja imetys). Eltrombopagi ei vaikuttanut urosrottien fertiliteettiin, kun suurin testattu annos oli 40 mg/kg/vrk (3-kertainen altistus AUC-arvon perusteella verrattuna ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 2-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk). Rottien pre‑ ja postnataalista kehitystä selvittävissä tutkimuksissa ei havaittu tiineyteen, paritteluun eikä imetykseen kohdistuneita haittavaikutuksia, kun F₀-naarasrotille annettiin annoksia, jotka eivät olleet toksisia emoille (10 ja 20 mg/kg/vrk), eikä jälkeläisten (F₁) kasvuun, kehitykseen, keskushermostoon tai lisääntymistoimintoihin kohdistuneita vaikutuksia. F₀-emoille annettujen annosten jälkeen eltrombopagia esiintyi kaikkien F₁-rotanpoikasten plasmassa koko 22 tunnin näytteenottojakson ajan, mikä viittaa siihen, että rotanpoikasten eltrombopagialtistus johtui todennäköisesti imetyksestä.

Fototoksisuus

Eltrombopagilla tehdyt in vitro ‑tutkimukset viittaavat mahdolliseen fototoksisuuden riskiin. Jyrsijöillä ei kuitenkaan havaittu viitteitä ihon fototoksisista reaktioista (10-kertainen tai 7-kertainen altistus AUC-arvon perusteella verrattuna aikuisten tai pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 5-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk) eikä silmien fototoksisista reaktioista (≥ 4-kertainen altistus AUC-arvon perusteella verrattuna aikuisten tai pediatristen ITP-potilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 75 mg/vrk ja 3-kertainen verrattuna C-hepatiittipotilaiden kliiniseen altistukseen annostasolla 100 mg/vrk). Lisäksi kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa 36 tutkittavalla ei havaittu viitteitä valoherkkyyden lisääntymisestä, kun eltrombopagia annettiin 75 mg:n annoksina. Tätä mitattiin viivästyneen fototoksisuuden indeksillä. Mahdollista valoyliherkkyyden riskiä ei kuitenkaan voida sulkea pois, koska spesifistä prekliinistä tutkimusta ei voitu tehdä.

Eläintutkimukset nuorilla eläimillä

Ei-siedetyillä annoksilla todettiin silmien samentumia vieroittamattomilla rotilla. Siedetyillä annoksilla ei todettu silmien samentumia (ks. alaotsikko ”Farmakologinen turvallisuus ja toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus” edellä). Riskiä, että pediatrisille potilaille kehittyy kaihi eltrombopagihoidon yhteydessä, ei siis voida sulkea pois AUC-arvoon perustuvat altistusmarginaalit huomioiden. Rotanpoikasilla ei havaittu mitään löydöksiä, jotka viittaisivat siihen, että eltrombopagihoitoon liittyisi pediatrisilla ITP-potilailla suurempi toksisuusriski kuin aikuisilla ITP-potilailla.

Mannitoli (E421)

Sukraloosi

Ksantaanikumi

Ei oleellinen.

2 vuotta.

Käyttöönvalmistuksen jälkeen lääkevalmiste on annettava heti, mutta sitä voidaan säilyttää enintään 30 minuutin ajan.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REVOLADE jauhe oraalisuspensiota varten
25 mg (L:ei) 30 kpl (1151,35 €)

PF-selosteen tieto

Laminoidusta foliosta valmistetut, kuumasaumatut annospussit. Laminoitu materiaali koostuu polyesteri- (PET) / polyamidipainotteisesta (OPA) / 9 µm:n alumiinifolio- (Al) / matalan tiheyden polyetyleenikuumasaumaus (LDPE) -kerroksesta. Valmisteen kanssa kosketuksissa oleva pinta on polyetyleenikuumasaumauskerros. Annospussit on pakattu samaan koteloon 40 ml:n HDPE-sekoituspullon ja 20 ml:n, suun kautta annosteluun tarkoitetun, 1 ml:n annosvälein merkityn 30 kertakäyttömittaruiskun (polypropyleeni/silikonikumi) kanssa. Pakkauksessa on myös ruiskuliittimellä varustettu kierrekorkki (etyleenivinyyliasetaatti/LDPE).

Pakkauskoko: 30 annospussia.

Valmisteen kuvaus:

Punaruskea tai keltainen jauhe.

Käyttöohjeet

Vältä suoraa kosketusta lääkkeeseen. Jos jollekin alueelle joutuu lääkettä, pese alue heti vedellä ja saippualla.

Jauhe oraalisuspensiota varten, valmistelu ja anto:

• Anna oraalisuspensio heti valmistelun jälkeen. Hävitä suspensio, jos sitä ei ole annettu 30 minuutin kuluessa sen valmistelusta.
• Käytä suspension valmisteluun vain vettä.
• Lisää pakkauksessa olevaan sekoituspulloon 20 ml vettä ja lääkemääräyksen mukaisen annospussien määrän sisällöt (riippuu suositusannoksesta) ja sekoita varovasti.
• Anna pullon koko sisältö potilaalle yhdellä pakkauksessa olevista mittaruiskuista.
• TÄRKEÄÄ: Sekoituspulloon jää hiukan lääkettä. Tämän vuoksi tehdään seuraavat vaiheet.
• Lisää sekoituspulloon 10 ml vettä ja sekoita varovasti.
• Anna pullon koko sisältö potilaalle samalla mittaruiskulla.

Sekoitusvälineiden puhdistus:

• Hävitä käytetty mittaruisku.
• Huuhtele sekoituspullo ja kansi juoksevalla vedellä (Lääke saattaa värjätä sekoituspullon. Tämä on normaalia.)
• Anna tarvikkeiden kuivua ilmavasti.
• Pese kädet vedellä ja saippualla.

Älä käytä mittaruiskua uudelleen. Kunkin Revolade-oraalisuspensioannoksen valmistelussa tulee käyttää uutta kertakäyttöistä mittaruiskua.

Tarkemmat tiedot suspension valmistelusta ja annosta, ks. pakkausselosteessa olevat käyttöohjeet.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

REVOLADE jauhe oraalisuspensiota varten
25 mg 30 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Eltrombopagi: Vähintään 1-vuotiaiden primaarisen immunologisen trombosytopenian (ITP) hoito sekä aikuisten hankinnaisen vaikean aplastisen anemian hoito erityisin edellytyksin (1517).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Eltrombopagi: Vähintään 1-vuotiaiden primaarisen immunologisen trombosytopenian (ITP) hoito sekä aikuisten hankinnaisen vaikean aplastisen anemian hoito erityisin edellytyksin (3039).

B02BX05

25.11.2024