Vertaa PF-selostetta

TRAMPALGIN tabletti 37,5/325 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää 37,5 mg tramadolihydrokloridia ja 325 mg parasetamolia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Keskivaikeaan tai vaikea-asteiseen kipuun.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset ja nuoret (yli 12-vuotiaat)

Valmistetta käytetään potilaille, joiden keskivaikean tai vaikea-asteisen kivun arvioidaan vaativan tramadolin ja parasetamolin yhdistelmähoitoa.

Annos on sovitettava kivun voimakkuuden ja potilaan yksilöllisen herkkyyden mukaisesti. Kivunlievitykseen valitaan yleensä matalin tehokas annos.

Aloitusannokseksi suositellaan kahta tablettia. Lisäannoksena voidaan tarpeen vaatiessa ottaa 1–2 tablettia. Vuorokausiannos ei saa ylittää 8 tablettia (vastaa 300 mg tramadolia ja 2600 mg parasetamolia).

Annostusvälin tulee olla vähintään kuusi tuntia.

Valmistetta ei tule käyttää pidempään kuin on ehdottoman tarpeellista (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos toistuva käyttö tai pitkäaikaishoito on tarpeen, siihen tulee liittyä huolellinen ja säännöllinen seuranta (johon sisältyy hoidon katkaisevia taukoja mahdollisuuksien mukaan) sen arvioimiseksi, onko hoidon jatkaminen tarpeen.

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Hoitoa ei tämän vuoksi suositella tässä potilasryhmässä.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen ei yleensä ole tarpeen korkeintaan 75-vuotiailla potilailla, joilla ei ole kliinisesti todettua maksan tai munuaisten vajaatoimintaa. Yli 75-vuotiailla potilailla eliminaatio voi olla pitkittynyttä. Siten annostusväliä tulee tarvittaessa pidentää potilaan tarpeiden mukaisesti.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tramadolin eliminaatio on viivästynyttä. Näillä potilailla annostusvälin pidentämistä tulee harkita huolellisesti potilaan tarpeiden mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.).

Antotapa

Suun kautta. Nieltävä riittävän nestemäärän kanssa. Voidaan ottaa aterian yhteydessä tai ilman ateriaa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys tramadolille, parasetamolille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille. Akuutti myrkytys, joka johtuu alkoholista, unilääkkeistä, sentraalisesti vaikuttavista analgeeteista, opioideista tai psyykenlääkkeistä. Samanaikainen tai kahden viikon sisällä lopetettu hoito monoamiinioksidaasin estäjillä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Vaikea maksan vajaatoiminta. Hoitamaton epilepsia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Varoitukset

  • Aikuisilla ja yli 12-vuotiailla nuorilla annos ei saa ylittää 8 tabletin maksimiannosta. Vahingossa tapahtuvan yliannostuksen välttämiseksi potilaita on neuvottava välttämään muiden parasetamolia (mukaan lukien käsikauppalääkkeet) ja tramadolihydrokloridia sisältävien valmisteiden käyttöä.
  • Trampalginin käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin poistuma KDOQI-hoitosuositusten mukaisesti 0,25–0,48 ml/s/1,73 m2).
  • Trampalginia ei tule käyttää potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet). Parasetamolin yliannostuksesta aiheutuvat riskit ovat suurempia potilailla, joilla on ei-kirroottinen alkoholin aiheuttama maksasairaus. Keskivaikeissa tautitapauksissa annostusvälin pidentämistä tulee harkita huolellisesti.
  • Trampalginin käyttöä ei suositella vaikeaa hengityksen vajaatoimintaa sairastaville potilaille.
  • Tramadoli ei sovellu korvaushoitolääkkeeksi opioidiriippuvaisille potilaille. Vaikka tramadoli on opioidiagonisti, se ei vaimenna morfiinin vieroitusoireita.
  • Kouristuskohtauksista on ilmoitettu tramadolilla hoidetuilla potilailla, joilla on alttius kouristuksiin tai jotka ovat käyttäneet muita kouristuskynnystä alentavia lääkkeitä, erityisesti selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä, trisyklisiä masennuslääkkeitä, antipsykootteja, sentraalisesti vaikuttavia analgeetteja tai saaneet paikallisanestesiaa. Epilepsiapotilaille, jotka saavat hoitoa sairauteensa tai potilaille, joilla on alttius kouristuskohtauksiin, Trampalgin-hoitoa tulee antaa vain pakottavissa olosuhteissa. Kouristuksista on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet tramadolia suositusannoksilla. Riski saattaa kasvaa tramadoliannosten ylittäessä suositellun annoksen ylärajan.
  • Samanaikaista opioidiagonistien/-antagonistien (nalbufiinin, buprenorfiinin, pentatsosiinin) käyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttöön liittyvät varotoimet

Valmistetta on käytettävä varoen opioidiriippuvaisille potilaille ja potilaille, joilla on kallotrauma, joilla on alttius kouristustautiin; potilaille, joilla on sappitiesairauksia, jotka ovat shokkitilassa, joilla on poikkeava tajunnan tila tuntemattomasta syystä, joilla on hengityskeskukseen tai hengityselinten toimintaan liittyviä ongelmia, sekä potilaille, joilla on lisääntynyttä kallonsisäistä painetta.

Parasetamolin yliannostus voi aiheuttaa maksatoksisuutta joillekin potilaille.

Vieroitusreaktion oireita voi esiintyä, jotka ovat samanlaisia kuin opiaattien vieroitusoireet (ks. kohta Haittavaikutukset.).

Tramadolin käyttö enfluraanilla ja typpioksidilla aikaansaadun yleisanestesian aikana saattaa voimistaa leikkauksen aikaisia muistikuvia. Siihen saakka, kunnes lisätietoja on saatavilla, tramadolin käyttöä tulee välttää anestesian kevyiden vaiheiden aikana.

Yhteisvaikutukset

Tramadoli voi aiheuttaa kouristuksia ja lisätä selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeiden), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI-lääkkeiden), trisyklisten masennuslääkkeiden, antipsykoottien ja muiden kouristuskynnystä madaltavien lääkevalmisteiden (kuten bupropionin, mirtatsapiinin ja tetrahydrokannabinolin) kouristuksia aiheuttavaa vaikutusta.

Samanaikainen terapeuttinen käyttö tramadolin ja serotonergisten lääkkeiden, kuten selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeiden), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI-lääkkeiden), MAO:n estäjien (ks. kohta Vasta-aiheet), trisyklisten masennuslääkkeiden, triptaanien ja mirtatsapiinin, yhdistelmällä voi aiheuttaa serotoniinitoksisuutta. Serotoniinioireyhtymä on todennäköinen, jos havaitaan yksi seuraavista oireista:

  • Spontaani nykimäkouristus
  • Indusoituva tai okulaarinen nykimäkouristus, johon liittyy agitaatiota tai runsasta hikoilua
  • Vapina ja heijasteiden vilkastuminen
  • Hypertonia ja kehonlämpötila yli 38 oC sekä indusoituva ja okulaarinen nykimäkouristus

Serotonergisen lääkehoidon keskeyttäminen tuottaa yleensä voinnin nopean kohenemisen. Hoito riippuu oireiden tyypistä ja voimakkuudesta.

Alkoholi voimistaa opioidianalgeettien sedatiivista vaikutusta. Vireystilaan kohdistuva vaikutus voi tehdä autolla ajamisesta ja koneiden käyttämisestä vaarallista. Vältä alkoholijuomien nauttimista ja alkoholia sisältävien lääkevalmisteiden ottamista.

Karbamatsepiini ja muut entsyymien indusoijat lisäävät tehon heikkenemisen ja vaikutusajan lyhenemisen riskiä, koska ne alentavat tramadolin pitoisuutta plasmassa.

Opioidiagonistit/-antagonistit (buprenorfiini, nalbufiini, pentatsosiini) voivat heikentää analgeettista vaikutusta kilpailevalla reseptorien salpausvaikutuksella. Tällöin on olemassa vieroitusoireyhtymän riski.

Muiden opioidijohdannaisten (mukaan lukien yskänärsytystä estävät lääkeaineet ja korvaushoitolääkkeet), bentsodiatsepiinien ja barbituraattien käyttö lisää hengityslaman riskiä, joka voi johtaa kuolemaan yliannostustapauksissa.

Muut keskushermostoa lamaavat lääkeaineet, kuten opiodijohdannaiset (mukaan lukien yskänärsytystä estävät lääkeaineet ja korvaushoitolääkkeet), barbituraatit, bentsodiatsepiinit, muut anksiolyytit, hypnootit, sedatiiviset masennuslääkkeet, sedatiiviset antihistamiinit, neuroleptit, sentraalisesti vaikuttavat verenpainelääkkeet, talidomidi ja baklofeeni voivat aiheuttaa keskushermoston lamaantumista. Vireystilaan kohdistuva vaikutus voi tehdä autolla ajamisesta ja koneiden käyttämisestä vaarallista.

Protrombiiniajan määritys tulee toteuttaa lääketieteellisesti asianmukaisella tavalla määräajoin silloin, kun Trampalginia ja varfariinin kaltaisia yhdisteitä käytetään samanaikaisesti, koska INR-arvon kohoamista on ilmoitettu.

Muut lääkkeet, joiden tiedetään estävän CYP3A4-entsyymiä, kuten ketokonatsoli ja erytromysiini, saattavat estää tramadolin metaboliaa (N-demetylaatiota), luultavasti myös aktiivisen O-demetyloidun metaboliitin metaboliaa. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei ole tutkittu.

Rajatussa määrässä tutkimuksia pre- tai postoperatiivinen antiemeettisen 5-HT3-antagonistin ondansetronin käyttö lisäsi tramadolin tarvetta potilailla, joilla oli leikkauksen jälkeistä kipua.
Parasetamolin imeytyminen saattaa nopeutua käytettäessä metoklopramidia tai domperidonia. Imeytyminen saattaa hidastua käytettäessä kolestyramiinia.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Epidemiologisissa ihmisen raskautta koskevissa tutkimuksissa ei ole havaittu parasetamolin käytöstä aiheutuvia haittavaikutuksia suositusannoksilla.

Tramadolin eläinkokeissa on havaittu elinten kehitykseen, luunmuodostukseen ja vastasyntyneiden kuolleisuuteen kohdistuvia vaikutuksia erittäin korkeita annoksia käytettäessä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Teratogeenisiä vaikutuksia ei ole havaittu. Tramadoli läpäisee istukan. Tramadolin turvallisuudesta ihmisen raskauden aikana ei ole olemassa riittävästi tietoja. Ennen synnytystä tai synnytyksen jälkeen annettava tramadoli ei vaikuta kohdun supistumiskykyyn. Vastasyntyneillä tramadoli voi aiheuttaa muutoksia hengitystiheydessä, jotka eivät yleensä ole kliinisesti merkittäviä. Pitkäaikainen hoito raskauden aikana voi aiheuttaa lääketottumuksesta johtuvia vieroitusoireita vastasyntyneellä synnytyksen jälkeen.

Trampalginia ei siksi pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Parasetamoli erittyy rintamaitoon. Imeväisiässä oleva lapsi voi niellä arviolta alle 2 % äidin annoksesta. Parasetamolin haittavaikutuksista imeväisiässä oleville lapsille ei ole ilmoitettu.

Tramadolia ja sen metaboliitteja löytyy pieninä määrinä ihmisen rintamaidosta ja rintaruokinnan aikana noin 0,1 % äidin annoksesta erittyy rintamaitoon. Trampalginin käyttöä ei suositella rintaruokinnan aikana. Rintaruokintaa ei yleensä ole tarpeen keskeyttää kerta-annoksen jälkeen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Trampalgin voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Haittavaikutukset on jaoteltu alla esiintymistiheyden mukaisesti, seuraavaa luokitusta käyttäen: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 - < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 - < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 - < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia parasetamoli/tramadoli-yhdistelmähoidon kliinisten tutkimusten aikana olivat pahoinvointi, heitehuimaus ja uneliaisuus, joita havaittiin yli 10 %:lla potilaista.

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen:

MedDRA-järjestelmän elinluokka

Esiintymistiheys

Haittavaikutukset

Psyykkiset häiriöt

Yleinen:

Sekavuus, mielialan muutokset (ahdistuneisuus, hermostuneisuus, euforia), unihäiriöt

Melko harvinainen:

Masennus, hallusinaatiot, painajaisunet, muistamattomuus

Harvinainen:

Lääkeriippuvuus

Hermosto

Hyvin yleinen:

Heitehuimaus, uneliaisuus

Yleinen:

Päänsärky, vapina

Melko harvinainen:

Tahdosta riippumattomat lihassupistukset, parestesia, tinnitus

Harvinainen:

Ataksia, kouristukset

Silmät

Harvinainen:

Näön hämärtyminen

Sydän

Melko harvinainen:

Hypertensio, sydämentykytykset, takykardia, rytmihäiriö

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen:

Hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen:

Pahoinvointi

Yleinen:

Oksentelu, ummetus, suun kuivuminen, ripuli, vatsakipu, dyspepsia, ilmavaivat

Melko harvinainen:

Nielemishäiriöt, meleena

Maksa ja sappi

Melko harvinainen:

Maksan aminotransferaasiarvojen nousu

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen:

Hikoilu, kutina

Melko harvinainen:

Ihoreaktiot (esim. ihottuma, urtikaria)

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen:

Albuminuria, virtsaamisvaikeudet (dysuria ja virtsaumpi)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Tuntematon:

Hypoglykemia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Melko harvinainen:

Vilunväristykset, kuumat aallot, rintakehän kipu

Hyvin harvinainen:

Väärinkäyttö

Vaikka kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu seuraavia haittavaikutuksia, joiden tiedetään liittyvän tramadolin tai parasetamolin antoon, niiden olemassaoloa ei voida sulkea pois:

Tramadoli

Asentohypotensio, bradykardia, kollapsi. Harvinaisissa tapauksissa on havaittu allergisia reaktioita, joihin on liittynyt hengitysoireita (esim. hengenahdistus, bronkospasmi, hengityksen vinkuminen, angioneuroottinen edeema) ja anafylaksiaa, ruokahalun muutoksia, motorista heikkoutta, hengityslamaa, psyykkisiä haittavaikutuksia mukaan lukien mielialan muutoksia (yleensä haltioitumisen tunne, joskus dysforia), toimintakyvyn muutoksia (yleensä väheneminen, joskus lisääntyminen) ja muutoksia kognitiivisissa ja motorisissa kyvyissä (esim. päätöksenteon vaikeudet, havaintokyvyn häiriöt).

Astman pahenemista on ilmoitettu, vaikkakin syy-yhteyttä lääkkeeseen ei ole osoitettu.

Vieroitusoireet: kiihtyneisyys, ahdistuneisuus, hermostuneisuus, unettomuus, hyperkinesia, vapina ja maha-suolikanavan oireet. Muita oireita, joita on havaittu erittäin harvoin, jos tramadolihydrokloridihoito lopetetaan äkillisesti: paniikkikohtaukset, vaikea ahdistuneisuus, hallusinaatiot, parestesia, tinnitus ja epätavalliset keskushermoston oireet.

Tramadolin markkinoilla olon aikana on havaittu harvinaisia muutoksia varfariinin vaikutuksessa, mukaan lukien protrombiiniajan pidentymistä.

Parasetamoli

Parasetamolista johtuvat haittavaikutukset ovat harvinaisia, mutta yliherkkyyttä, mukaan lukien ihottumaa, voi esiintyä. Hyvin harvoin on raportoitu vakavia ihoreaktioita.

Veridyskrasiaa on ilmoitettu, mukaan lukien trombosytopeniaa ja agranulosytoosia, mutta nämä eivät välttämättä liittyneet parasetamolin käyttöön.

Useiden ilmoitusten perusteella parasetamoli saattaa aiheuttaa hypoprotrombinemiaa, kun sitä käytetään yhdessä varfariinin kaltaisten yhdisteiden kanssa. Muissa tutkimuksissa protrombiiniaika ei muuttunut.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www‐sivusto: www.fimea.fi, Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, 00034 FIMEA.

Yliannostus

Trampalgin on kiinteä vaikuttavista aineista koostuva yhdistelmävalmiste. Yliannostuksen sattuessa oireisiin voi kuulua tramadoli- tai parasetamolitoksisuuden oireita ja merkkejä tai molempien vaikuttavien aineiden toksisuuden oireita ja merkkejä.

Tramadolin yliannostuksen oireet

Tramadoli-intoksikaation oireet ovat periaatteessa samanlaisia kuin muilla sentraalisesti vaikuttavilla analgeeteilla (opioideilla). Niitä ovat erityisesti mioosi, oksentelu, kardiovaskulaarinen kollapsi, tajunnan häiriöt jopa koomaan asti, kouristukset ja hengityslama jopa hengityksen pysähtymiseen asti.

Parasetamolin yliannostuksen oireet

Yliannostus on erityisen haitallinen pienille lapsille. Parasetamolin yliannostuksen oireita ensimmäisten 24 tunnin aikana ovat kalpeus, pahoinvointi, oksentelu, anoreksia ja vatsakipu. Maksan vaurioita voi tulla 12–48 tunnin kuluttua parasetamolin ottamisesta. Glukoosimetabolian poikkeavuuksia ja metabolista asidoosia voi esiintyä. Vakavissa myrkytystapauksissa maksan vajaatoiminta voi edetä enkefalopatiaan, koomaan ja kuolemaan asti. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa ja akuuttia tubulusnekroosia voi kehittyä, vaikkei vaikeaa maksan vajaatoimintaa esiintyisi. Sydämen rytmihäiriöistä ja haimatulehduksista on ilmoitettu yliannostuksen yhteydessä.

6 vuoden ikäisillä tai pienemmillä lapsilla oireiden odotetaan olevan korkeintaan lieviä alle 200 mg/kg:n annoksilla. Aikuisilla ja yli 6 vuoden ikäisillä lapsilla oireiden odotetaan olevan korkeintaan lieviä alle 150 mg/kg:n annoksilla. 12 gramman annokset ja sitä suuremmat annokset ovat aina toksisia ja mahdollisesti kuolemaan johtavia. Tällöin potilasta tulee hoitaa sairaalassa. Aliravitsemus, nestehukka, entsyymejä indusoivien lääkevalmisteiden käyttö ja krooninen alkoholin käyttö lisäävät maksatoksisuuden riskiä. Subakuutti ja terapeuttinen yliannostus voi johtaa intoksikaatioon. Toksisen metaboliitin (jonka glutationi detoksifioi yleensä riittävästi normaaleja parasetamolin annoksia otettaessa) liiallisten määrien arvioidaan sitoutuvan irreversiibelisti maksakudokseen.

Kiireellinen hoito:

  • Siirrä välittömästi erikoisyksikköön.
  • Ylläpidä hengityselinten ja verenkierron toimintaa
  • Ennen hoidon aloittamista verinäyte tulee ottaa mahdollisimman nopeasti yliannostuksen jälkeen parasetamolin ja tramadolin plasmapitoisuuksien mittaamiseksi ja maksakokeita varten.
  • Tee maksakokeet (yliannostuksen) alussa ja toista ne 24 tunnin välein. Maksan entsyymien (ASAT, ALAT) lisääntymistä havaitaan yleensä. Se normalisoituu yhden tai kahden viikon kuluttua.
  • Mahahuuhtelua ja/tai aktiivihiilihoitoa on harkittava.
  • Ylläpitävät toimenpiteet kuten ilmateiden auki pitäminen ja kardiovaskulaaristen toimintojen ylläpitäminen tulee aloittaa. Naloksonia tulee käyttää hengityslaman kumoamiseen. Kouristuksia voidaan hoitaa diatsepaamilla.
  • Tramadoli eliminoituu vähäisessä määrin seerumista hemodialyysillä ja hemofiltraatiolla. Sen vuoksi akuutin Trampalgin-intoksikaation hoito pelkällä hemodialyysillä tai hemofiltraatiolla ei sovellu detoksifikaatioksi.

Välitön hoito on välttämätöntä parasetamolin yliannostusta hoidettaessa. Vaikka oireita ei esiintyisi merkittävästi alkuvaiheessa, potilas tulee lähettää kiireellisesti sairaalaan välitöntä lääkärinhoitoa varten. Suun kautta annettavan metioniinin tai laskimoon annettavan N-asetyylikysteiinin (NAC) antaminen saattaa olla tarpeen. Näillä saattaa olla suotuisa vaikutus vähintään 48 tuntia yliannostuksen jälkeen.

Laskimoon annettavan N-asetyylikysteiinin vaikutus on suotuisin, kun anto aloitetaan 8 tunnin sisällä yliannostuksesta.

N-asetyylikysteiiniä tulee kuitenkin antaa myös, jos yliannostuksesta kulunut aika on yli 8 tuntia. Hoitoa tulee jatkaa täysimääräisesti loppuun saakka. N-asetyylikysteiinihoito on aloitettava välittömästi, kun epäillään suurta yliannostusta. Yleisten elintoimintoja tukevien hoitotoimenpiteiden on oltava käytettävissä.

Riippumatta ilmoitetusta parasetamolin otetusta määrästä, parasetamolin vastalääkettä, N-asetyylikysteiiniä, tulee antaa suun kautta tai laskimoon mahdollisimman nopeasti, mahdollisuuksien mukaan 8 tunnin sisällä yliannostuksesta. N-asetyylikysteiinihoito on tarpeen kaikissa yliannostustapauksissa, joissa yliannostuksen määrä on yli 6 grammaa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Opioidien ja muiden analgeettien yhdistelmävalmisteet,
ATC-koodi: N02AJ13

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tramadoli on opioidianalgeetti, joka vaikuttaa keskushermostoon. Tramadoli on puhdas, ei-selektiivinen μ-, δ-, ja κ-opioidireseptoreiden agonisti, jonka affiniteetti on korkeampi μ-reseptoreihin. Muita sen analgeettista vaikutusta tuottavia vaikutusmekanismeja ovat noradrenaliinin takaisinoton estäminen ja serotoniinin takaisinoton tehostaminen hermosoluissa. Tramadolilla on yskänärsytystä estävä vaikutus. Toisin kuin morfiinilla, tramadolin useilla eri annoksilla ei ole hengitystä lamaavaa vaikutusta. Tramadoli ei myöskään muuta maha-suolikanavan liikkuvuutta. Kardiovaskulaariset vaikutukset ovat yleensä vähäisiä. Tramadolin vaikutuksen voimakkuuden katsotaan olevan 1/10 – 1/6 morfiinin voimakkuudesta.

Parasetamolin tarkkaa analgeettisten ominaisuuksien mekanismia ei tiedetä. Siihen saattaa liittyä sentraalisia ja perifeerisiä vaikutuksia.

Farmakokinetiikka

Tramadoli annostellaan raseemisessa muodossa ja tramadolin [-]- ja [+]-muodot ja sen aktiivinen metaboliitti M1 (O-desmetyylitramadoli) ovat havaittavissa verenkierrossa. Vaikka tramadoli imeytyy nopeasti annon jälkeen, sen imeytyminen on hitaampaa (ja puoliintumisaika pidempi) kuin parasetamolilla.

Yhden kerta-annoksen jälkeen huippupitoisuudet plasmassa (64,3 ng/ml (+)-tramadolilla; 55,5 ng/ml (-)-tramadolilla ja 4,2 μg/ml parasetamolilla) saavutetaan 1,8 tunnin kuluttua ((+)-tramadoli/(-)-tramadoli) ja 0,9 tunnin kuluttua (parasetamoli). Keskimääräiset eliminaation puoliintumisajat ovat 5,1 tuntia ((+)-tramadoli); 4,7 tuntia ((-)-tramadoli) ja 2,5 tuntia (parasetamoli).

Terveillä vapaaehtoisilla ja toistuvalla suun kautta annostelulla tehdyissä farmakokineettisissä tutkimuksissa vaikuttavien aineiden farmakokineettisissä parametreissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia yksinään käytettyjen vaikuttavien aineiden parametreihin verrattuna.

Imeytyminen

Raseeminen tramadoli imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen. Keskimääräinen yhden 100 mg:n annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 75 %. Toistuvan annostelun jälkeen biologinen hyötyosuus kasvaa maksimissaan 90 %:iin.

Parasetamoli imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti suun kautta annostelun jälkeen. Imeytyminen tapahtuu pääosin ohutsuolessa. Parasetamolin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yhden tunnin kuluessa ja se ei muutu samanaikaisen tramadolin annostelun myötä.

Jakautuminen

Tramadolilla on suuri kudosaffiniteetti (Vd,β = 203 ± 40 l). Se sitoutuu plasman proteiineihin noin 20 %:sesti.

Parasetamoli vaikuttaa jakautuvan laajasti useimpiin kehon kudoksiin, paitsi rasvakudokseen. Sen näennäinen jakautumistilavuus on noin 0,9 l/kg. Suhteellisen pieni osa (~20 %) parasetamolista sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Tramadoli metaboloituu voimakkaasti suun kautta tapahtuneen annon jälkeen. Noin 30 % annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana lääkeaineena ja 60 % annoksesta erittyy metaboliitteina.

Tramadoli metaboloituu O-demetylaation kautta (CYP2D6-entsyymin katalysoimana) M1-metaboliitiksi ja N-demetylaation kautta (CYP3A4-entsyymin katalysoimana) M2-metaboliitiksi. M1 metaboloituu edelleen N-demetylaation kautta ja konjugoitumalla glukuronihapon kanssa. M1:n eliminaation puoliintumisaika plasmassa on 7 tuntia. M1-metaboliitilla on analgeettisia ominaisuuksia ja se on vaikutukseltaan voimakkaampi kuin kanta-aine. M1:n pitoisuus plasmassa on useita kertoja matalampi kuin tramadolilla ja sen vaikutus kliiniseen tehoon ei todennäköisesti muutu useiden annosten jälkeen.

Parasetamoli metaboloituu pääasiallisesti maksassa kahden suuren maksareitin, glukuronidaation ja sulfaation kautta. Sulfaatioreitti voi saturoitua nopeasti terapeuttisen annosalueen ylittävillä annoksilla. Pieni osa (alle 4 %) metaboloituu sytokromi P450-välitteisesti aktiiviseksi välituotteeksi (N-asetyylibentsokinoni-imiiniksi), jonka redusoitunut glutationi detoksifioi normaaleissa käyttöolosuhteissa nopeasti ja joka erittyy virtsaan konjugoiduttuaan kysteiiniin ja merkaptuurihappoon. Suuren yliannostuksen aikana tämän metaboliitin määrä kuitenkin kasvaa.

Eliminaatio

Tramadoli ja sen metaboliitit eliminoituvat pääasiassa munuaisissa. Parasetamolin puoliintumisaika on noin 2-3 tuntia aikuisilla. Se on lyhempi lapsilla ja hieman pidempi vastasyntyneillä ja kirroosipotilailla. Parasetamoli eliminoituu pääosin annosriippuvaisen glukuro- ja sulfokonjugaattijohdannaisten muodostumisen kautta. Alle 9 % parasetamolista erittyy muuttumattomana virtsaan. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla molempien yhdisteiden puoliintumisaika on pitkittynyt.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Tramadoli

Rotilla 50 mg/kg/vrk:n annokset ja sitä suuremmat annokset aiheuttivat toksisia vaikutuksia emoilla ja lisäsivät vastasyntyneiden kuolleisuutta. Poikasilla ilmeni kehitysviivästymää luunmuodostushäiriöinä ja viivästyneenä emättimen ja silmän avautumisena. Näillä annoksilla ei ollut vaikutusta koiraiden hedelmällisyyteen. Korkeampien annosten (50 mg/kg/vrk ja sitä suuremmat annokset) jälkeen naaraiden raskauksien suhteellinen määrä väheni. 125 mg/kg:n annoksilla ja sitä suuremmilla annoksilla oli toksisia vaikutuksia kaniiniemoille ja poikasilla ilmeni luuston poikkeavuuksia.

Joissakin in vitro -testijärjestelmissä oli merkkejä mutageenisistä vaikutuksista. In vivo -tutkimuksissa ei todettu tällaisia vaikutuksia. Toistaiseksi kertyneiden tietojen perusteella tramadoli voidaan luokitella ei-mutageeniseksi lääkeaineeksi. Tramadolihydrokloridin tuumorigeenisuutta selvittäviä kokeita on tehty rotilla ja hiirillä. Rotilla tehdyissä kokeissa ei ollut merkkejä lääkeaineeseen liittyvästä kasvainten insidenssin kohoamisesta. Hiirillä tehdyssä kokeessa maksasoluadenoomien insidenssi kohosi uroshiirillä (annosriippuvainen, ei-merkitsevä lisäys 15 mg/kg:n annoksilla ja sitä suuremmilla annoksilla) ja keuhkojen kasvainten määrä lisääntyi (merkitsevästi, mutta ei annosriippuvaisesti) naarailla kaikissa annosryhmissä.

Parasetamoli

Parasetamolin akuuttia, subkroonista ja kroonista toksisuutta koskevissa eläinkokeissa rotilla ja hiirillä havaittiin maha-suolikanavan leesioita, verenkuvan muutoksia, maksa- ja munuaisparenkyymin degeneraatiota sekä nekroosia. Nämä muutokset on liitetty yhtäältä vaikutusmekanismiin ja toisaalta parasetamolin metaboliaan.

Pitkäkestoisissa tutkimuksissa ei ollut merkkejä merkittävästä parasetamolin genotoksisesta riskistä terapeuttisen, ts. ei-toksisen annosalueen sisällä. Pitkäkestoisissa eläinkokeissa rotilla ja hiirillä ei todettu merkittäviä karsinogeenisiä vaikutuksia parasetamolin ei-maksatoksisilla annoksilla. Parasetamoli läpäisee veri-istukkaesteen. Eläinkokeissa ei ole todettu lisääntymistoksisuutta.

Parasetamoli/tramadoli

Tramadolin ja parasetamolin yhdistelmällä on osoitettu olevan toksisia vaikutuksia rotan alkiolle ja sikiölle emotoksisella annoksella (50 mg/kg tramadolia, 434 mg/kg parasetamolia), mikä on 8,3-kertainen ihmisen maksimaaliseen terapeuttiseen annokseen verrattuna. Teratogeenisiä vaikutuksia ei ole havaittu tällä annoksella. Toksisuus alkiolle ja sikiölle johtaa sikiön painon alenemiseen ja ylilukuisten kylkiluiden lisääntymiseen. Matalammilla annoksilla, joilla oli lievempi emotoksinen vaikutus (yhdistelmä, jossa 10 mg/kg tramadolia ja 87 mg/kg parasetamolia tai yhdistelmä, jossa 25 mg/kg tramadolia ja 217 mg/kg parasetamolia) ei ollut toksisia vaikutuksia alkiolle tai sikiölle. Lääkkeeseen mahdollisesti liittyviä teratogeenisiä vaikutuksia ei ole havaittu rottien poikasilla, joiden emot saivat suun kautta tramadolin ja parasetamolin yhdistelmähoitoa.

Kiinteällä yhdistelmävalmisteella ei ole tehty prekliinisiä tutkimuksia sen karsinogeenisten, mutageenisten tai hedelmällisyyteen kohdistuvien vaikutusten arvioimiseksi.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Maissitärkkelys, esigelatinoitu, povidoni, kroskarmelloosinatrium, mikrokiteinen selluloosa, vedetön kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

5 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRAMPALGIN tabletti
37,5/325 mg 20 fol (3,96 €), 100 fol (8,20 €)

PF-selosteen tieto

Kirkas, taipumaton PVC/PVdC/Al -läpipainopakkaus

Pakkauskoko: 10, 20, 50, 60, 100 tablettia

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Lähes valkoinen, pyöreä, jakouurteellinen tabletti, jonka läpimitta on 12 mm. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

TRAMPALGIN tabletti
37,5/325 mg 100 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

TRAMPALGIN tabletti
37,5/325 mg 20 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

N02AJ13

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

01.06.2018

Yhteystiedot

FYSIOLINE OY, PHARMA
Arvionkatu 2
33840 Tampere
Suomi

03 233 0300
pharma@fysioline.fi