Vertaa PF-selostetta

CABOMETYX tabletti, kalvopäällysteinen 20 mg, 40 mg, 60 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

CABOMETYX 20 mg:n kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia määrän, joka vastaa 20 mg:aa kabotsantinibia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 15,54 mg laktoosia.

CABOMETYX 40 mg:n kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia määrän, joka vastaa 40 mg:aa kabotsantinibia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 31,07 mg laktoosia.

CABOMETYX 60 mg:n kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia määrän, joka vastaa 60 mg:aa kabotsantinibia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 46,61 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Munuaissyöpä (RCC)

Cabometyx on tarkoitettu edenneen munuaissyövän (RCC:n) hoitoon
- aiemmin hoitamattomille aikuispotilaille, joiden ennuste on kohtalainen tai huono (ks. kohta Farmakodynamiikka)
- aikuispotilaille aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen.

Maksasyöpä (HCC)

Cabometyx on tarkoitettu monoterapiana maksasyövän (HCC:n) hoitoon aikuisille, jotka ovat aiemmin saaneet sorafenibihoitoa.

Ehto

Hoito tulee aloittaa syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Cabometyx-hoito on aloitettava syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus
Cabometyx (kabotsantinibi) -tabletit ja Cometriq (kabotsantinibi) -kapselit eivät ole keskenään biologisesti samanarvoisia eivätkä siten keskenään vaihtokelpoisia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos potilaan kabotsantinibikapselit on vaihdettava kabotsantinibitabletteihin, potilaan Cabometyx-annos ei saa olla yli 60 mg tai suurempi kuin hänen nykyinen Cometriq-annoksensa (näistä pienempi määrä).

Munuaissyövän ja maksasyövän hoidossa suositeltu Cabometyx-annos on 60 mg kerran vuorokaudessa. Hoitoa on jatkettava, kunnes potilas ei enää kliinisesti hyödy hoidosta tai kunnes potilaalla ilmenee liiallista toksisuutta.

Lääkkeen epäiltyjen haittavaikutusten hoito saattaa edellyttää Cabometyx-hoidon tilapäistä keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä (ks. taulukko 1). Kun annoksen pienentäminen on tarpeen, suositellaan sen pienentämistä ensin 40 mg:aan vuorokaudessa ja sen jälkeen 20 mg:aan vuorokaudessa. Hoidon keskeyttämistä suositellaan CTCAE-kriteerien mukaisen 3. asteen tai sitä pahemman toksisuuden hoitoon sekä sietämättömän 2. asteen toksisuuden hoitoon. Annoksen pienentämistä suositellaan, jos potilaalla esiintyy haittavaikutuksia, jotka jatkuessaan voivat kehittyä vakaviksi tai sietämättömiksi.

Jos potilaalta jää väliin yksi annos, väliin jäänyttä annosta ei saa ottaa, jos seuraavan annoksen ottamiseen on alle 12 tuntia.

Taulukko 1: Suositellut Cabometyx-annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä

Haittavaikutus ja vakavuus

Hoitoon tehtävä muutos

1. ja 2. asteiden haittavaikutukset, jotka ovat siedettäviä ja helposti hallittavissa

Annoksen muutos ei yleensä ole tarpeen.

Lisää tukihoitoja tarpeen mukaan.

2. asteen haittavaikutukset, jotka ovat sietämättömiä ja joita ei voida hallita pienentämällä annosta tai tukihoidoilla

Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievenee asteeseen ≤ 1.

Lisää tukihoitoja tarpeen mukaan.

Harkitse hoidon aloittamista uudelleen pienemmällä annoksella.

3. asteen haittavaikutukset (paitsi poikkeavat laboratoriolöydökset, jotka eivät ole kliinisesti oleellisia)

Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievenee asteeseen ≤ 1.

Lisää tukihoitoja tarpeen mukaan.

Aloita hoito uudelleen pienemmällä annoksella.

4. asteen haittavaikutukset (paitsi poikkeavat laboratoriolöydökset, jotka eivät ole kliinisesti oleellisia)

Keskeytä hoito.

Aloita asianmukaiset hoitotoimenpiteet.

Jos haittavaikutus lievenee asteeseen ≤ 1, aloita hoito uudelleen pienemmällä annoksella.

Jos haittavaikutus ei häviä, Cabometyx-hoito on lopetettava pysyvästi.

Huomautus: Toksisuusasteet perustuvat NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) -luokituksen versioon 4.0.

Samanaikaiset lääkevalmisteet
Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas saa samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Lisäksi on vältettävä sellaisten lääkevalmisteiden pitkään jatkuvaa samanaikaista käyttöä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n induktoreja (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Samanaikaiseen hoitoon on harkittava vaihtoehtoista lääkevalmistetta, jolla ei ole CYP3A4:ää estävää tai indusoivaa vaikutusta tai jonka tällainen mahdollinen vaikutus on minimaalinen.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Erityistä annoksen muuttamista ei suositella, kun kabotsantinibia annetaan iäkkäille henkilöille (≥ 65-vuotiaille).

Etninen tausta
Annoksen muuttaminen etnisen taustan perusteella ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Kabotsantinibia on käytettävä varoen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.

Kabotsantinibin käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, koska sen turvallisuutta ja tehoa tämän potilasryhmän hoidossa ei ole varmistettu.

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka B) sairastavista on vain vähän tietoa, joten annostussuosituksia ei voida antaa. Näiden potilaiden hoidossa suositellaan kokonaisturvallisuuden tarkkaa seurantaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Käyttökokemusta lääkkeestä vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka C) sairastaville ei ole, joten kabotsantinibin käyttö näille potilaille ei ole suositeltavaa (ks. kohta Farmakokinetiikka),

Sydämen vajaatoiminta
Sydämen vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vain vähän tietoa, eikä erityisiä annostussuosituksia voida antaa.

Pediatriset potilaat
Kabotsantinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Cabometyx otetaan suun kautta. Tabletit niellään kokonaisina eikä niitä saa murskata. Potilaita on neuvottava olemaan syömättä vähintään 2 tuntia ennen Cabometyx-valmisteen ottamista ja 1 tunti sen jälkeen.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Koska useimmat haittavaikutukset ilmenevät hoidon alkuvaiheessa, lääkärin on seurattava potilaan tilaa huolellisesti kahdeksan ensimmäisen hoitoviikon aikana mahdollisten annosmuutosten tarpeen arvioimiseksi. Seuraavia haittavaikutuksia esiintyy yleensä hoidon alkuvaiheessa: hypokalsemia, hypokalemia, trombosytopenia, hypertensio, palmoplantaarinen erytrodysestesia (PPES) ‑oireyhtymä, proteinuria ja ruoansulatuselimistön haittavaikutukset (vatsakipu, limakalvojen tulehdus, ummetus, ripuli, oksentelu).

Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa (METEOR), jossa potilaiden munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen, annosta pienennettiin 59,8 %:lla ja hoito keskeytettiin 70 %:lla kabotsantinibihoitoa saaneista potilaista haittavaikutuksen vuoksi. Annosta jouduttiin pienentämään kahdesti 19,3 %:lla potilaista. Aika (mediaani) ensimmäiseen annoksen pienentämiseen oli 55 päivää ja ensimmäiseen hoidon keskeytykseen 38 päivää.

Kliinisessä tutkimuksessa (CABOSUN), jossa oli mukana aiemmin hoitamattomia munuaissyöpäpotilaita, annosta pienennettiin 46 %:lla ja hoito keskeytettiin 73 %:lla kabotsantinibihoitoa saaneista potilaista.

Kliinisessä tutkimuksessa (CELESTIAL), johon osallistui aiemmin systeemistä hoitoa maksasyöpään saaneita potilaita, annosta pienennettiin 62 %:lla ja hoito keskeytettiin 84 %:lla kabotsantinibihoitoa saaneista potilaista. Annosta jouduttiin pienentämään kahdesti 33 %:lla potilaista. Aika (mediaani) ensimmäiseen annoksen pienentämiseen oli 38 päivää ja ensimmäiseen hoidon keskeytykseen 28 päivää. Potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, suositellaan seuraamaan tavallista tarkemmin.

Maksavaikutukset
Kabotsantinibihoitoa saaneilla potilailla on usein havaittu poikkeamia maksan toimintakokeissa (kohonnut alaniiniaminotransferaasi [ALAT], aspartaattiaminotransferaasi [ASAT] ja bilirubiini). On suositeltavaa ottaa maksan toimintakokeet (ALAT, ASAT ja bilirubiini) ennen kabotsantinibihoidon aloittamista ja seurata maksan toimintaa tarkkaan hoidon aikana. Jos maksan toimintakoetulokset huononevat ja sen katsotaan johtuvan kabotsantinibihoidosta (ts. jos muuta ilmeistä syytä ei ole), annosta on muutettava taulukossa 1 esitettyjen suositusten mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kabotsantinibi poistuu pääasiassa maksan kautta. Kokonaisturvallisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan hoidettaessa potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (ks. myös kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Kabotsantinibihoidon yhteydessä maksaenkefalopatiaa ilmeni suhteellisesti enemmän kohtalaista (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Cabometyx-valmisteen käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C), koska kabotsantinibia ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä ja kabotsantinibialtistus voi suurentua näillä potilailla.

Maksaenkefalopatia
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) maksaenkefalopatiaa ilmoitettiin kabotsantinibiryhmässä yleisemmin kuin lumeryhmässä. Kabotsantinibin käytön yhteydessä on ilmennyt ripulia, oksentelua, heikentynyttä ruokahalua ja elektrolyyttiarvojen poikkeavuuksia. Maksasyöpää sairastavilla potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt, nämä muut kuin maksaan kohdistuvat vaikutukset saattavat olla maksaenkefalopatian laukaisevia tekijöitä. Potilaita on seurattava maksaenkefalopatian oireiden ja löydösten varalta.

Perforaatiot ja fistelit
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu vakavia ruoansulatuskanavan perforaatioita ja fisteleitä, jotka ovat joskus johtaneet kuolemaan. Ennen kabotsantinibihoidon aloittamista on arvioitava huolellisesti potilaat, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, ulseratiivinen koliitti, peritoniitti, divertikuliitti tai appendisiitti), kasvaimen infiltraatio ruoansulatuskanavaan tai komplikaatioita aiemmista vatsaelinkirurgisista toimenpiteistä (varsinkin, jos näihin liittyy viivästynyt tai epätäydellinen paraneminen). Hoidon aloittamisen jälkeen näitä potilaita on seurattava huolellisesti perforaation, fistelin sekä absessin ja sepsiksen oireiden varalta. Pitkään jatkuva tai toistuva ripuli hoidon aikana voi olla riskitekijä anaalifistelin kehittymiselle. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalla ilmenee ruoansulatuskanavan perforaatio tai fisteli, jota ei voida hoitaa riittävän tehokkaasti.

Ruoansulatuskanavan häiriöt
Yleisimpiä ruoansulatuskanavan häiriöitä olivat ripuli, pahoinvointi/oksentelu, ruokahalun heikkeneminen ja suutulehdus/suukipu (ks. kohta Haittavaikutukset). Kuivumisen, elektrolyyttihäiriöiden ja painon laskun välttämiseksi on välittömästi aloitettava lääkinnällinen hoito, mukaan lukien tukihoito pahoinvointilääkkeillä, ripulilääkkeillä tai antasideilla. Kabotsantinibihoidon keskeyttämistä, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista pysyvästi on harkittava, jos merkittävät ruoansulatuskanavan häiriöt jatkuvat tai toistuvat (ks. taulukko 1).

Tromboemboliset tapahtumat
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu laskimoiden tromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien keuhkoemboliaa, sekä valtimotromboemboliaa, joka on joskus johtanut kuolemaan. Kabotsantinibia on annettava varoen potilaille, joilla on ollut tällaisia tapahtumia aiemmin tai joilla on niiden riski. Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) kabotsantinibia saaneilla potilailla ilmoitettiin porttilaskimotromboosia, joka johti yhdessä tapauksessa kuolemaan. Porttilaskimon tromboosin vaara näyttäisi olevan tavanomaista suurempi, jos kasvain on aiemmin levinnyt porttilaskimoon. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalle kehittyy akuutti sydäninfarkti tai jokin muu kliinisesti merkittävä tromboembolinen komplikaatio.

Verenvuoto
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu vaikeaa verenvuotoa, joka on joskus johtanut kuolemaan. Potilaat, joilla on ennen hoidon aloittamista esiintynyt vaikeaa verenvuotoa, on arvioitava huolellisesti ennen kabotsantinibihoidon aloittamista. Kabotsantinibia ei saa antaa potilaille, joilla on vaikeaa verenvuotoa tai joilla on vaikean verenvuodon riski.

Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) kuolemaan johtaneita verenvuototapahtumia ilmoitettiin kabotsantinibiryhmässä yleisemmin kuin lumeryhmässä. Edennyttä maksasyöpää sairastavassa potilasjoukossa vaikealle verenvuodolle altistavia tekijöitä saattavat olla kasvaimen tunkeutuminen suuriin verisuoniin ja taustalla oleva maksakirroosi, joka on aiheuttanut ruokatorven suonikohjuja, porttilaskimon hypertensiota sekä trombosytopeniaa. CELESTIAL-tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, jotka saivat samanaikaisesti hyytymisenestohoitoa tai verihiutaleiden estäjiä. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, joilla oli hoitamattomia tai puutteellisesti hoidettuja suonikohjuja tai suonikohjuja, joihin liittyi verenvuotoa tai suuri verenvuodon riski.

Trombosytopenia
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) ilmoitettiin trombosytopeniaa ja verihiutaleiden määrän pienenemistä. Kabotsantinibihoidon aikana on seurattava verihiutaleiden määrää, ja annosta on muutettava trombosytopenian vaikeusasteen mukaan (ks. taulukko 1).

Haavakomplikaatiot
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu haavakomplikaatioita. Kabotsantinibihoito pitää lopettaa vähintään 28 vuorokautta ennen suunniteltua leikkausta, mukaan lukien hammaskirurgiset toimenpiteet. Päätettäessä kabotsantinibihoidon jatkamisesta leikkauksen jälkeen on perusteena käytettävä kliinistä arviota haavan riittävästä paranemisesta. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaan haavan paranemiseen liittyy lääketieteellisiä toimenpiteitä edellyttäviä komplikaatioita.

Hypertensio
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu verenpaineen kohoamista. Verenpaine on saatava hyvään hoitotasapainoon ennen kabotsantinibihoidon aloittamista. Kabotsantinibihoidon aikana kaikkia potilaita on seurattava hypertension varalta ja hoidettava tarpeen mukaan tavanomaisilla verenpainelääkkeillä. Jos verenpaine on jatkuvasti koholla verenpainelääkityksestä huolimatta, on kabotsantinibin annosta pienennettävä. Kabotsantinibi on lopetettava, jos hypertensio on vaikea ja jatkuu verenpainelääkityksestä ja kabotsantinibiannoksen pienentämisestä huolimatta. Hypertensiivisen kriisin ilmetessä kabotsantinibihoito on lopetettava.

Palmoplantaarinen erytrodysestesia
Kabotsantinibia käytettäessä joillakin potilailla on havaittu palmoplantaarinen erytrodysestesia ‑oireyhtymää (kämmeniin ja jalkapohjiin liittyvä oireyhtymä, PPES). Jos PPES on vaikea, kabotsantinibihoidon keskeyttämistä on harkittava. Kun PPES lievenee 1. asteeseen, kabotsantinibi on aloitettava uudelleen pienemmällä annoksella.

Proteinuria
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu proteinuriaa. Virtsan valkuaispitoisuutta on seurattava säännöllisesti kabotsantinibihoidon aikana. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalle kehittyy nefroottinen oireyhtymä.

Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu reversiibeliä posteriorista leukoenkefalopatia ‑oireyhtymää (RPLS), joka tunnetaan myös nimellä posteriorinen reversiibeli enkefalopatia ‑oireyhtymä (PRES). Oireyhtymän mahdollisuus on otettava huomioon, jos potilaalla on useita oireita, kuten kouristuskohtauksia, päänsärkyä, näköhäiriöitä, sekavuutta tai henkisen vireystilan muutoksia. Kabotsantinibihoito on lopetettava, jos potilaalla on RPLS/PRES.

QT-ajan pidentyminen
Kabotsantinibia on käytettävä varoen potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt QT-ajan pidentymistä, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä tai joilla on merkityksellinen sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriö. Kabotsantinibia käytettäessä on harkittava ajoittaista hoidonaikaista EKG:n ja elektrolyyttipitoisuuksien (seerumin kalsium, kalium ja magnesium) seurantaa.

Biokemiallisten laboratoriokokeiden tulosten poikkeavuudet
Kabotsantinibin käyttöön on liittynyt elektrolyyttiarvojen poikkeavuuksien (mukaan lukien hypo- ja hyperkalemian, hypomagnesemian, hypokalsemian, hyponatremian) tavanomaista suurempi ilmaantuvuus. Kabotsantinibihoidon aikana on suositeltavaa seurata biokemiallisia parametreja ja tarvittaessa aloittaa asianmukainen korvaushoito tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Maksasyöpää sairastavilla potilailla on ilmennyt maksaenkefalopatiatapauksia, joiden voidaan katsoa johtuneen elektrolyyttitasapainon häiriöistä. Kabotsantinibihoidon keskeyttämistä, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista pysyvästi on harkittava, jos merkittävät poikkeavuudet jatkuvat tai toistuvat (ks. taulukko 1).

CYP3A4-induktorit ja -estäjät
Kabotsantinibi on CYP3A4:n substraatti. Ketokonatsoli on voimakas CYP3A4:n estäjä, ja kabotsantinibin samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa suurensi kabotsantinibin plasma-altistusta. Varovaisuutta on noudatettava, kun kabotsantinibia annetaan sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Rifampisiini on voimakas CYP3A4:n induktori, ja kabotsantinibin anto samanaikaisesti rifampisiinin kanssa pienensi kabotsantinibin plasma-altistusta. Siksi kabotsantinibia käytettäessä on vältettävä sellaisten lääkeaineiden pitkään jatkuvaa käyttöä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n induktoreja (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

P-glykoproteiinin substraatit
Kabotsantinibi oli P-glykoproteiinin (P‑gp:n) kuljetustoiminnan estäjä (IC50 = 7,0 μM), mutta ei substraatti, kaksisuuntaisessa analyysijärjestelmässä, jossa käytettiin MDCK-MDR1-soluja. Siksi kabotsantinibi saattaa mahdollisesti suurentaa samanaikaisesti annettujen P‑gp:n substraattien pitoisuuksia plasmassa. Potilaita on varoitettava P‑gp:n substraattien (esim. feksofenadiinin, aliskireenin, ambrisentaanin, dabigatraanieteksilaatin, digoksiinin, kolkisiinin, maravirokin, posakonatsolin, ranolatsiinin, saksagliptiinin, sitagliptiinin, talinololin, tolvaptaanin) käytöstä kabotsantinibihoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

MRP2-estäjät
MRP2-estäjien käyttö saattaa suurentaa kabotsantinibin pitoisuuksia plasmassa. Siksi MRP2-estäjien (esim. siklosporiinin, efavirentsin, emtrisitabiinin) samanaikaiseen käyttöön on suhtauduttava varoen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Apuaineisiin liittyvät varoitukset
Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus kabotsantinibiin

CYP3A4-estäjät ja -induktorit
Kun terveille vapaaehtoisille annettiin ketokonatsolia, joka on voimakas CYP3A4:n estäjä (400 mg vuorokaudessa 27 päivän ajan), kabotsantinibin puhdistuma väheni (29 %) ja kabotsantinibin kerta-annoksen plasma-altistus (AUC) suureni 38 %. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ritonaviirin, itrakonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, greippimehun) samanaikaiseen käyttöön kabotsantinibin kanssa on suhtauduttava varoen.

Kun terveille vapaaehtoisille annettiin rifampisiinia, joka on voimakas CYP3A4:n induktori (600 mg vuorokaudessa 31 päivän ajan), kabotsantinibin puhdistuma suureni (4,3-kertaisesti) ja kabotsantinibin kerta-annoksen plasma-altistus (AUC) pieneni 77 %. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n induktorien (esim. fenytoiinin, karbamatsepiinin, rifampisiinin, fenobarbitaalin tai mäkikuismaa [Hypericum perforatum] sisältävien rohdosvalmisteiden) pitkään jatkuvaa käyttöä kabotsantinibin kanssa on vältettävä.

Mahan pH-arvoa muuttavat aineet
Protonipumpun estäjän (PPI:n) esomepratsolin (40 mg vuorokaudessa 6 päivän ajan) annolla terveille vapaaehtoisille samanaikaisesti yhden 100 mg:n kabotsantinibiannoksen kanssa ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta kabotsantinibin plasma-altistukseen (AUC-arvoon). Annoksen muuttaminen ei ole aiheellista, kun potilaille annetaan mahan pH-arvoa muuttavia aineita (esim. protonipumpun estäjiä, H2-reseptorisalpaajia tai antasideja) samanaikaisesti kabotsantinibin kanssa.

MRP2-estäjät
In vitro ‑tiedot osoittavat, että kabotsantinibi on MRP2:n substraatti. Siksi MRP2-estäjien antaminen saattaa suurentaa kabotsantinibin pitoisuutta plasmassa.

Sappisuoloja sitovat aineet
Sappisuoloja sitovilla aineilla, kuten kolestyramiinilla ja kolesevelaamilla (Cholestagel), voi olla yhteisvaikutuksia kabotsantinibin kanssa, ja ne voivat vaikuttaa sen imeytymiseen (tai takaisinimeytymiseen), mikä voi johtaa vähäisempään altistukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näiden mahdollisten yhteisvaikutusten kliininen merkitys ei ole tiedossa.

Kabotsantinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Kabotsantinibin vaikutusta steroidiryhmän ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Koska ehkäisevän vaikutuksen pysyvyyttä ei voida taata, suositellaan lisäehkäisyn, kuten estemenetelmän, käyttöä.

Koska kabotsantinibi sitoutuu plasman proteiineihin suuressa määrin (kohta Farmakokinetiikka), plasman proteiinisidoksesta syrjäytymiseen perustuva yhteisvaikutus varfariinin kanssa voi olla mahdollinen. Tällaista yhdistelmää käytettäessä on seurattava INR-arvoja.

P-glykoproteiinin substraatit
Kabotsantinibi oli P‑gp:n kuljetustoiminnan estäjä (IC50 = 7,0 μM) mutta ei substraatti kaksisuuntaisessa analyysijärjestelmässä, jossa käytettiin MDCK-MDR1-soluja. Siksi kabotsantinibi saattaa mahdollisesti suurentaa samanaikaisesti annettujen P‑gp:n substraattien pitoisuuksia plasmassa. Potilaita on varoitettava P‑gp:n substraattien (esim. feksofenadiinin, aliskireenin, ambrisentaanin, dabigatraanieteksilaatin, digoksiinin, kolkisiinin, maravirokin, posakonatsolin, ranolatsiinin, saksagliptiinin, sitagliptiinin, talinololin, tolvaptaanin) käytöstä kabotsantinibihoidon aikana.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehille ja naisille
Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa kabotsantinibihoidon aikana. Kabotsantinibihoitoa saavien miespotilaiden naispuolisia kumppaneita on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa. Mies- ja naispotilaiden sekä heidän kumppaneidensa on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään neljä kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Koska ehkäisypillereitä ei ehkä voida pitää ”tehokkaana ehkäisymenetelmänä”, niitä on käytettävä jonkun toisen menetelmän, kuten estemenetelmän, kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus
Kabotsantinibia käyttävistä raskaana olevista naisista ei ole tutkimuksia. Eläinkokeissa on havaittu alkio- ja sikiövaikutuksia sekä teratogeenisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Kabotsantinibia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä kabotsantinibihoitoa.

Imetys
Ei tiedetä, erittyvätkö kabotsantinibi ja/tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Lapseen kohdistuvan mahdollisen vahingollisen vaikutuksen takia äidin on lopetettava imetys kabotsantinibihoidon ajaksi ja vähintään neljän kuukauden ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.

Hedelmällisyys
Kabotsantinibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole olemassa tietoja. Ei-kliinisten turvallisuutta koskevien löydösten perusteella kabotsantinibihoito saattaa vaarantaa miesten ja naisten hedelmällisyyden (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sekä miehiä että naisia on kehotettava hakeutumaan hedelmällisyysneuvontaan ja harkitsemaan mahdollisuuksia hedelmällisyyden säilyttämiseen ennen hoidon aloittamista.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kabotsantinibilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Kabotsantinibiin on yhdistetty haittavaikutuksia, kuten väsymystä ja heikkoutta, ja siksi suositellaan varovaisuutta ajettaessa tai koneita käytettäessä.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Munuaissyöpää sairastavilla yleisimmät vakavat haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 1 %) ovat ripuli, hypertensio, kuivuminen, hyponatremia, pahoinvointi, ruokahalun heikkeneminen, embolia, väsymys, hypomagnesemia ja palmoplantaarinen erytrodysestesia ˗oireyhtymä (PPES).

Munuaissyöpää sairastavilla yleisimmin esiintyneitä kaikenasteisia (esiintyivät vähintään 25 prosentilla potilaista) haittavaikutuksia olivat ripuli, hypertensio, väsymys, ASAT-arvon nousu, ALAT-arvon nousu, pahoinvointi, ruokahalun heikkeneminen, palmoplantaarinen erytrodysestesia ˗oireyhtymä (PPES), makuhäiriö, trombosyyttimäärän lasku, suutulehdus, anemia, oksentelu, painon lasku, dyspepsia ja ummetus. Hypertensiota havaittiin yleisemmin aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää sairastavassa potilasjoukossa (67 %) verrattuna potilaisiin, joiden munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (37 %).

Maksasyöpää sairastavilla yleisimmät vakavat haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 1 %) ovat maksaenkefalopatia, palmoplantaarinen erytrodysestesia ‑oireyhtymä, heikkous ja ripuli.

Maksasyöpää sairastavilla yleisimmin esiintyneitä kaikenasteisia (esiintyivät vähintään 25 prosentilla potilaista) haittavaikutuksia olivat ripuli, palmoplantaarinen erytrodysestesia ‑oireyhtymä, väsymys, ruokahalun heikkeneminen, hypertensio ja pahoinvointi.

Luettelo haittavaikutuksista taulukkomuodossa
Haittavaikutukset on esitetty taulukossa 2 MedDRA-elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin asteisiin ja ne on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Kliinisissä tutkimuksissa kabotsantinibia saaneilla potilailla raportoidut haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Tuntematon

Infektiot

 

absessi

  

Veri ja imukudos

anemia

trombosytopenia, neutropenia

lymfopenia

 

Umpieritys

hypotyreoosi

   

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

ruokahalun heikkeneminen, hypomagnesemia, hypokalemia

kuivuminen, hypoalbuminemia, hypofosfatemia, hyponatremia, hypokalsemia, hyperkalemia, hyperbilirubinemia, hyperglykemia, hypoglykemia

  

Hermosto

makuhäiriö, päänsärky, huimaus

perifeerinen sensorinen neuropatia

kouristukset

aivoverisuonitapahtuma

Kuulo ja tasapainoelin

 

tinnitus

  

Sydän

   

sydäninfarkti

Verisuonisto

hypertensio, verenvuoto

laskimotukos, valtimotukos

  

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

äänen käheys, hengenahdistus, yskä

keuhkoembolia

  

Ruoansulatuselimistö

ripuli, pahoinvointi, oksentelu, suutulehdus, ummetus, vatsakipu, dyspepsia, ylävatsakipu

ruoansulatuskanavan perforaatio, fisteli, gastroesofageaalinen refluksitauti, peräpukamat, suukipu, suun kuivuminen

haimatulehdus, kielikipu

 

Maksa ja sappi

 

maksaenkefalopatia

kolestaattinen maksatulehdus

 

Iho ja ihonalainen kudos

palmoplantaarinen erytrodysestesia ˗oireyhtymä, ihottuma

kutina, hiustenlähtö, kuiva iho, aknen kaltainen dermatiitti, hiusten värimuutos

  

Luusto, lihakset ja sidekudos

raajakipu

lihaskouristukset, nivelkipu

leuan osteonekroosi

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

valkuaisvirtsaisuus

  

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

uupumus, limakalvojen tulehdus, voimattomuus, perifeerinen edeema

   

Tutkimukset

painon lasku, seerumin ALAT- ja ASAT- arvojen nousu

veren AFOS-arvojen nousu, GGT-arvojen nousu, veren kreatiniiniarvon nousu, amylaasiarvojen nousu, lipaasiarvojen nousu, veren kolesteroliarvojen nousu, veren valkosolumäärän lasku

veren triglyseridiarvojen nousu

 

Vammat ja myrkytykset

  

haavakomplikaatiot

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Seuraavia haittavaikutuksia koskevat tiedot perustuvat potilaisiin, jotka saivat pivotaalitutkimuksissa Cabometyx-lääkevalmistetta 60 mg kerran vuorokaudessa suun kautta joko munuaissyöpään aiemmin annetun endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen tai aiemmin hoitamattoman munuaissyövän hoitoon sekä maksasyövän hoitoon aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen (kohta Farmakodynamiikka).

Ruoansulatuskanavan perforaatio
Tutkimuksessa, jossa munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (METEOR), ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin 0,9 prosentilla (3/331) kabotsantinibia saaneista munuaissyöpää sairastavista potilaista. Näiden tapahtumien vaikeusaste oli 2. tai 3. aste ja aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen 10,0 viikkoa.
Aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CABOSUN) ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin 2,6 prosentilla (2/78) kabotsantinibia saaneista potilaista. Tapahtumien vaikeusaste oli 4. tai 5. aste.
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin 0,9 prosentilla (4/467) kabotsantinibia saaneista potilaista. Kaikkien tapahtumien vaikeusaste oli 3. tai 4. aste, ja aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 5,9 viikkoa.
Kabotsantinibin kliinisessä ohjelmassa on esiintynyt kuolemaan johtaneita perforaatioita.

Maksaenkefalopatia
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) maksaenkefalopatiaa (maksaenkefalopatia, enkefalopatia, hyperammoneeminen enkefalopatia) raportoitiin 5,6 prosentilla (26/467) kabotsantinibia saaneista potilaista. Tapahtumista 2,8 prosentissa vaikeusaste oli 3. tai 4. aste, ja yhden tapahtuman (0,2 %) vaikeusaste oli 5. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 5,9 viikkoa. Munuaissyöpää sairastaville tehdyissä tutkimuksissa (METEOR ja CABOSUN) maksaenkefalopatiaa ei ilmoitettu.

Ripuli
Tutkimuksessa, jossa munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (METEOR), ripulia ilmoitettiin esiintyneen 74 prosentilla (245/331) kabotsantinibia saaneista munuaissyöpäpotilaista. Tapahtumista 11 prosentissa vaikeusaste oli 3. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 4,9 viikkoa.
Kliinisessä tutkimuksessa (CABOSUN), jossa oli mukana aiemmin hoitamattomia munuaissyöpäpotilaita, ripulia ilmoitettiin esiintyneen 73 prosentilla (57/78) kabotsantinibia saaneista munuaissyöpäpotilaista. Tapahtumista 10 prosentissa vaikeusaste oli 3.
Maksasyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa (CELESTIAL) ripulia ilmoitettiin esiintyneen 54 prosentilla (251/467) kabotsantinibia saaneista potilaista. Tapahtumista 9,9 prosentissa vaikeusaste oli 3. tai 4. aste. Kaikkien tapahtumien alkamiseen kulunut aika (mediaani) oli 4,1 viikkoa. Tutkittavia, joiden annosta muutettiin ripulin vuoksi, oli 84/467 (18 %); tutkittavia, joiden hoito keskeytettiin ripulin vuoksi, oli 69/467 (15 %) ja tutkittavia, joiden hoito lopetettiin ripulin vuoksi, oli 5/467 (1 %).

Fistelit
Tutkimuksessa, jossa munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (METEOR), fisteleitä ilmoitettiin esiintyneen 1,2 prosentilla (4/331) kabotsantinibia saaneista potilaista. Tämä luku sisältää anaalifistelit, joita esiintyi 0,6 prosentilla (2/331) kabotsantinibia saaneista potilaista. Yhden tapahtuman vaikeusaste oli 3. aste ja muiden 2. aste. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 30,3 viikkoa.
Aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CABOSUN) ei raportoitu fisteleitä.
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) fisteleitä ilmoitettiin esiintyneen 1,5 prosentilla (7/467) maksasyöpää sairastaneista potilaista. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 14 viikkoa.
Kabotsantinibin kliinisessä ohjelmassa on esiintynyt kuolemaan johtaneita fisteleitä.

Verenvuoto
Tutkimuksessa, jossa munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (METEOR), vakavien verenvuototapahtumien ilmaantuvuus (aste ≥ 3) oli 2,1 % (7/331) kabotsantinibia saaneiden munuaissyöpää sairastavien potilaiden ryhmässä. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 20,9 viikkoa.

Aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CABOSUN) vaikea-asteisten verenvuototapahtumien (aste ≥ 3) ilmaantuvuus oli 5,1 % (4/78) kabotsantinibia saaneiden munuaissyöpää sairastavien potilaiden ryhmässä.

Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) vaikea-asteisten verenvuototapahtumien (aste ≥ 3) ilmaantuvuus oli 7,3 % (34/467) kabotsantinibia saaneiden potilaiden ryhmässä. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 9,1 viikkoa.

Kabotsantinibin kliinisessä ohjelmassa on esiintynyt kuolemaan johtaneita verenvuotoja.

Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä (RPLS)
METEOR-, CABOSUN- ja CELESTIAL-tutkimuksissa ei raportoitu yhtään RPLS-tapausta, mutta muissa kliinisissä kabotsantinibitutkimuksissa on raportoitu RPLS-tapauksia harvoin (2/4872 potilasta; 0,04 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Kabotsantinibin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa, eikä yliannostuksen mahdollisia oireita ole määritetty.

Jos yliannostusta epäillään, kabotsantinibin anto on heti lopetettava ja aloitettava tukihoito. Aineenvaihduntaan liittyviä kliinisiä laboratorioparametreja on seurattava vähintään viikoittain tai sopivaksi katsotulla aikavälillä mahdollisten muutostrendien arvioimiseksi. Yliannostukseen liittyviä haittavaikutuksia on hoidettava oireenmukaisesti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE26.

Vaikutusmekanismi

Kabotsantinibi on pieni molekyyli ja se estää useita reseptorityrosiinikinaaseja (RTK), jotka liittyvät tuumorin kasvuun ja angiogeneesiin, patologiseen luun uudelleenmuotoutumiseen, lääkeresistenssiin ja syövän metastaattiseen etenemiseen. Kabotsantinibin kykyä estää useita kinaaseja arvioitiin, ja sen todettiin olevan MET-reseptorien (hepatosyyttikasvutekijän reseptoriproteiinin) ja endoteelikasvutekijän (VEGF) reseptorien estäjä. Kabotsantinibi estää myös muita tyrosiinikinaaseja, mukaan lukien GAS6-reseptori (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, kantasolutekijän reseptori (KIT), TRKB, Fms:n kaltainen tyrosiinikinaasi 3 (FLT3) ja TIE-2.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kabotsantinibi esti annoksesta riippuvaisesti tuumorin kasvua, aiheutti tuumorin regressiota ja/tai esti etäpesäkkeiden muodostumista useissa prekliinisissä tuumorimalleissa.

Kardiologinen elektrofysiologia

Medullaarista kilpirauhassyöpää sairastaville potilaille tehdyssä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin Friderician menetelmällä korjatun QT-ajan (QTcF) 10–15 ms:n piteneminen lähtötasosta 29. päivänä (mutta ei 1. päivänä) kabotsantinibihoidon (140 mg kerran vuorokaudessa) aloittamisen jälkeen. Tähän vaikutukseen ei liittynyt sydämen aaltomuodon morfologian muutoksia tai uusia rytmejä. Tässä tutkimuksessa tai munuaissyöpää tai maksasyöpää sairastaville tehdyissä tutkimuksissa (annos 60 mg) ei yhdenkään kabotsantinibihoitoa saaneen potilaan vahvistettu QTcF-aika ollut >500 ms.

Kliininen teho ja turvallisuus

Endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetulla hoidolla aiemmin hoidettuun munuaissyöpään liittyvät kliiniset tiedot

Cabometyx-valmisteen turvallisuutta ja tehoa munuaissyövän hoitoon aiemmin annetun endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen arvioitiin satunnaistetussa avoimessa 3. vaiheen monikeskustutkimuksessa (METEOR). Edennyttä munuaissyöpää (jossa oli kirkassolukomponentti) sairastavat potilaat (N = 658), jotka olivat aiemmin saaneet vähintään yhtä VEGF-reseptorin tyrosiinikinaasiestäjää (VEGFR TKI), satunnaistettiin (1:1) Cabometyx-ryhmään (N = 330) ja everolimuusiryhmään (N = 328). Potilaat olivat saattaneet saada aiempaa hoitoa sytokiineilla tai vasta-aineilla, joiden kohteena on VEGF, ohjelmoituun solukuolemaan vaikuttava PD-1-reseptori tai sen ligandit. Tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat saaneet hoitoa aivometastaaseihin. Sokkoutettu riippumaton radiologinen arviointiryhmä arvioi etenemisvapaan elinajan (PFS), ja ensisijaisessa analyysissa oli mukana 375 ensimmäistä satunnaistettua tutkittavaa. Tehon toissijaisia päätetapahtumia olivat objektiivinen vasteosuus (ORR) ja kokonaiselossaoloaika (OS). Tuumorit arvioitiin 8 viikon välein ensimmäisen 12 kuukauden ajan ja sen jälkeen 12 viikon välein.

Lähtötason demografiset ja tautitiedot olivat samankaltaiset Cabometyx- ja everolimuusihaaroissa. Suurin osa potilaista oli miehiä (75 %), ja iän mediaani oli 62 vuotta. Potilaista 71 % sai aiemmin vain yhtä VEGFR TKI ‑hoitoa ja 41 % sai sunitinibia ainoana aiempana VEGFR TKI ‑hoitona. Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ‑keskuksen ennustepisteiden mukaan 46 % potilaista kuului hyvän ennusteen ryhmään (0 riskitekijää), 42 % kohtalaisen ennusteen ryhmään (1 riskitekijä) ja 13 % huonon ennusteen ryhmään (2 tai 3 riskitekijää). Potilaista 54 prosentilla tauti oli metastasoinut kolmeen tai useampaan elimeen, kuten keuhkoihin (63 %), imusolmukkeisiin (62 %), maksaan (29 %) ja luustoon (22 %). Hoidon mediaanikesto oli 7,6 kuukautta (0,3–20,5) Cabometyx-ryhmän potilailla ja 4,4 kuukautta (0,21–18,9) everolimuusiryhmässä.

Cabometyx-ryhmässä osoitettiin tilastollisesti merkitsevä etenemisvapaan elinajan paraneminen verrattuna everolimuusiryhmään (kuva 1, taulukko 3). Etenemisvapaan elinajan (PFS) analyysin kanssa samanaikaisesti toteutetussa suunnitellussa kokonaiselossaoloajan (OS) välianalyysissa ei saavutettu tilastollisen merkitsevyyden väliraja-arvoa (202 tapahtumaa, riskisuhde= 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). Tämän jälkeisissä suunnittelemattomissa OS-välianalyyseissa osoitettiin tilastollisesti merkitsevä paraneminen Cabometyx-ryhmään satunnaistetuilla potilailla verrattuna everolimuusiryhmän potilaisiin (320 tapahtumaa, mediaani 21,4 kk vs. 16,5 kk; riskisuhde = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003; kuva 2). Seuranta-analyysin (deskriptiivinen) OS-tulokset 430 tapahtumasta olivat vertailukelpoiset.

Myös hoitoaikeen mukaisen potilasryhmän eksploratiivisten PFS- ja OS-analyysien tulokset ovat yhdenmukaisesti paremmat Cabometyx-lääkevalmisteella kuin everolimuusilla erilaisissa alaryhmissä, jotka perustuvat ikään (< 65 vs. ≥ 65), sukupuoleen, MSKCC-riskiryhmään (hyvä, kohtalainen, huono), ECOG-luokitukseen (0 vs. 1), aikaan diagnoosista satunnaistamiseen (< 1 vuosi vs. ≥ 1 vuosi), tuumorin MET-luokitukseen (suuri vs. pieni vs. tuntematon), luuston metastaaseihin (ei ole vs. on), sisäelimistön metastaaseihin (ei ole vs. on), luuston ja sisäelimistön metastaaseihin (ei ole vs. on), aiempien VEGFR-TKI-hoitojen määrään (1 vs. ≥ 2), ensimmäisen VEGFR-TKI-hoidon kestoon (≤ 6 kk vs. > 6 kk).

Objektiivisten vasteosuuksien yhteenveto on taulukossa 4.

Kuva 1. Riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvioimaa etenemisvapaata elinaikaa munuaissyöpää sairastavilla tutkittavilla aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen kuvaava Kaplan-Meier-käyrä (ensimmäiset 375 satunnaistettua tutkittavaa) (METEOR)

Taulukko 3. Yhteenveto riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvioimista etenemisvapaista elinajoista munuaissyöpää sairastavilla tutkittavilla aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (METEOR)

 

Ensisijaisen PFS-analyysin populaatio

Lähtöryhmien muk. populaatio (ITT)

Päätetapahtuma

CABOMETYX

Everolimuusi

CABOMETYX

Everolimuusi

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Mediaani PFS (95 %:n luottamusväli), kk

7,4 (5,6; 9,1)

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

3,9 (3,7; 5,1)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli), p‑arvo1

0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001

0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

1 stratifioidun log-rank-testin arvo

Kuva 2. Kokonaiselossaoloaikaa munuaissyöpää sairastavien tutkittavien aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen kuvaava Kaplan-Meier-käyrä (METEOR)

Taulukko 4. Yhteenveto ORR-löydöksistä munuaissyöpää sairastavilla tutkittavilla aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen, riippumattoman radiologisen arviointiryhmän (IRC) ja tutkijan arviot

 

Ensisijaisen analyysin ORR, ITT-populaatio, IRC

ORR, tutkijan analyysi, ITT-populaatio

Päätetapahtuma

CABOMETYX

Everolimuusi

CABOMETYX

Everolimuusi

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (vain osittaiset vasteet) (95 %:n luottamusväli)

17 % (13 %, 22 %)

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %, 29 %)

4 % (2 %, 7 %)

p‑arvo1

p < 0,0001

p < 0,0001

Osittainen vaste

17 %

3 %

24 %

4 %

Aika (mediaani), kk (95 %:n luottamusväli)

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

3,50 (1,8; 5,6)

Stabiili tauti (SD) parhaana vasteena

65 %

62 %

63 %

63 %

Progressiivinen tauti (PD) parhaana vasteena

12 %

27 %

9 %

27 %

1 khiin neliö -testi

Aiemmin hoitamattomaan munuaissyöpään liittyvät kliiniset tiedot

Cabometyx-valmisteen turvallisuutta ja tehoa aiemmin hoitamattoman munuaissyövän hoitoon arvioitiin satunnaistetussa avoimessa monikeskustutkimuksessa (CABOSUN). Aiemmin hoitamatonta, paikallisesti edennyttä tai metastasoitunutta munuaissyöpää (jossa oli kirkassolukomponentti) sairastavat potilaat (N = 157) satunnaistettiin (1:1) Cabometyx-ryhmään (N = 79) ja sunitinibiryhmään (N = 78). Potilailla piti olla kohtalaisen tai huonon ennusteen tauti, joka oli määritelty International Metastatic RCC Database Consortiumin (IMDC) riskiryhmäluokituksen mukaan. Potilaat ositettiin IMDC-riskiryhmän ja luustometastaasien (kyllä/ei) mukaan. Noin 75 %:lle potilaista oli tehty munuaisenpoisto ennen hoidon aloittamista.

Kohtalaisen ennusteen taudissa oli yksi tai kaksi seuraavista riskitekijöistä, kun taas huonon ennusteen taudissa oli kolme tai useampia riskitekijöitä: aika diagnoosista munuaissyövän systeemiseen hoitoon < 1 vuosi, hemoglobiinipitoisuus < normaaliarvon alarajan (lower limit of normal, LLN), korjattu kalsiumpitoisuus > normaaliarvon ylärajan (upper limit of normal, ULN), Karnofskyn suorituspisteet < 80 %, neutrofiilimäärä > normaaliarvon ylärajan ja trombosyyttimäärä > normaaliarvon ylärajan.

Ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elinaika (PFS). Toissijaisia päätetapahtumia olivat objektiivinen vasteosuus (ORR) ja kokonaiselossaoloaika (OS). Tuumorit arvioitiin 12 viikon välein.

Lähtötason demografiset ja tautitiedot olivat samankaltaiset Cabometyx- ja sunitinibihaaroissa. Suurin osa potilaista oli miehiä (78 %), ja iän mediaani oli 62 vuotta. Potilaat jakautuivat IMDC-riskiryhmiin siten, että 81 prosentilla oli kohtalainen ennuste (1–2 riskitekijää) ja 19 prosentilla oli huono ennuste (≥ 3 riskitekijää). Suurimmalla osalla potilaista (87 %) ECOG-luokitus oli 0 tai 1; 13 prosentilla ECOG-luokitus oli 2. Kolmellakymmenelläkuudella prosentilla (36 %) potilaista oli luustometastaaseja.

Cabometyx-ryhmässä osoitettiin sokkoutetun riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvion perusteella tilastollisesti merkitsevä etenemisvapaan elinajan paraneminen verrattuna sunitinibiryhmään (kuva 3 ja taulukko 5). Tutkijoiden arvioista tehdyn analyysin ja riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvioiden analyysin etenemisvapaata elinaikaa koskevat tulokset olivat yhdenmukaiset.

Cabometyx-hoidon vaikutus potilaiden sekä MET-positiivisiin että MET-negatiivisiin tuumoreihin oli suotuisa verrattuna sunitinibiin, ja hoidon aktiivisuus oli MET-positiivisiin tuumoreihin suurempi kuin MET-negatiivisiin tuumoreihin (riskisuhde = 0,32 [0,16; 0,63] [MET-positiiviset] vs. 0,67 [0,37; 1,23] [MET-negatiiviset]).

Cabometyx-hoidossa potilaiden elinaika oli yleensä pidempi verrattuna sunitinibihoitoon (taulukko 5). Tutkimuksella ei ollut osoitusvoimaa OS-analyysin suhteen, ja tiedot ovat keskeneräisiä.

Yhteenveto objektiivista vasteosuutta (ORR) koskevista löydöksistä on taulukossa 5.

Kuva 3. Kaplan-Meierin käyrä etenemisvapaista elinajoista aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää sairastavilla tutkittavilla, riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvio

Taulukko 5. Tehoa koskevat tulokset aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää sairastavilla tutkittavilla (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko [ITT], CABOSUN)

 

CABOMETYX

(N = 79)

Sunitinibi

(N = 78)

Etenemisvapaa elinaika (PFS), riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvio a

Mediaani PFS (95 %:n luottamusväli), kk

8,6 (6,2; 14,0)

5,3 (3,0; 8,2)

virheellisesti kohonnut

virheellisesti kohonnut

Kaksitahoisen log-rank-testin p-arvo: ositettub

p = 0,0005

Etenemisvapaa elinaika (PFS), tutkijan arvio

Mediaani PFS (95 %:n luottamusväli), kk

8,3 (6,5; 12,4)

5,4 (3,4; 8,2)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli); ositettub,c

0,56 (0,37; 0,83)

Kaksitahoisen log-rank-testin p-arvo: ositettub

p = 0,0042

Kokonaiselossaoloaika (OS)

Mediaani OS (95 %:n luottamusväli), kk

30,3 (14,6; ei arvioitavissa)

21,0 (16,3; 27,0)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli); ositettu b,c

0,74 (0,47, 1,14)

Objektiivinen vasteosuus (ORR), riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvion (%)

Täydellinen vaste

0

0

Osittainen vaste

16 (20)

7 (9)

ORR (vain osittainen vaste)

16 (20)

7 (9)

Stabiili tauti

43 (54)

30 (38)

Progressiivinen tauti

14 (18)

23 (29)

Objektiivinen vasteosuus (ORR), tutkijan arvion (%)

Täydellinen vaste

1 (1)

0

Osittainen vaste

25 (32)

9 (12)

ORR (vain osittainen vaste)

26 (33)

9 (12)

Stabiili tauti

34 (43)

29 (37)

Progressiivinen tauti

14 (18)

19 (24)

a EU:n sensoroinnin mukaan

b IxRS:n mukaisia ositustekijöitä ovat IMDC-riskiluokat (kohtalainen ennuste, huono ennuste ja luustometastaasit [kyllä, ei])

c Arvioitu IxRS:n mukaisilla ositustekijöillä korjatulla Coxin suhteellisen vaaran regressiomallilla. Riskin suhde < 1 osoittaa etenemisvapaan elinajan olevan kabotsantinibin eduksi.

Maksasyöpään liittyvät kliiniset tiedot

Cabometyx-valmisteen turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa 3. vaiheen tutkimuksessa (CELESTIAL). Potilaat (N = 707), joiden maksasyöpä ei ollut hoidettavissa kuratiivisella hoidolla ja jotka olivat aiemmin saaneet sorafenibia edenneen taudin hoitoon, satunnaistettiin (2:1) Cabometyx-ryhmään (N = 470) tai lumeryhmään (N = 237). Potilaat olivat saattaneet saada sorafenibin lisäksi yhtä muuta aiempaa systeemistä hoitoa edenneeseen tautiin. Satunnaistaminen ositettiin sairauden etiologian (hepatiitti B ‑virus [HBV], johon saattoi liittyä hepatiitti C ‑virus [HBC], hepatiitti C ‑virus [ilman HBV:tä] tai muu) ja maantieteellisen alueen (Aasia, muut alueet) perusteella sekä sen mukaan, oliko sairaus levinnyt maksan ulkopuolelle ja/tai suuriin verisuoniin (kyllä, ei) perusteella.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika (OS). Toissijaisia päätetapahtumia olivat tutkijan RECIST 1.1 ‑ kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1) perusteella arvioima etenemisvapaa elinaika (PFS) ja objektiivinen vasteosuus (ORR). Kasvaimet arvioitiin 8 viikon välein. Sairauden radiologisen etenemisen jälkeen tutkittavat jatkoivat sokkoutettua tutkimushoitoa niin kauan kuin hoidosta oli kliinistä hyötyä tai kunnes he tarvitsivat myöhempää systeemistä tai maksaan kohdistuvaa paikallista syöpähoitoa. Vaihtaminen lumelääkkeestä kabotsantinibiin ei ollut sallittua sokkoutetun tutkimusvaiheen aikana.

Lähtötason demografiset ja tautitiedot olivat samankaltaiset Cabometyx- ja lumehaaroissa. Seuraavassa esitetään kaikkia 707 satunnaistettua potilasta koskevat tiedot:

Miehiä: 82 %
Iän mediaani: 64 vuotta.
Valkoihoisia: 56 %, aasialaisia: 34 %
ECOG-luokitus (PS) 0: 53 % tai ECOG PS 1: 47 %.
Child–Pugh A: 99 %, Child–Pugh B: 1 %

Maksasyövän syynä oli 38 %:lla tutkittavista hepatiitti B ‑virus, 21 %:lla tutkittavista hepatiitti C ‑virus, 40 %:lla tutkittavista jokin muu (ei hepatiitti B- eikä hepatiitti C-virus).
Makroskooppinen verisuoni-invaasio ja/tai taudin leviäminen maksan ulkopuolelle: 78 %
Alfafetoproteiinin (AFP) pitoisuus ≥ 400 mikrog/l: 41 %.
Lokoregionaalinen transarteriaalinen embolisaatio tai kemoinfuusiotoimenpide: 44 %
Sädehoitoa ennen kabotsantinibihoitoa: 37 %
Sorafenibihoidon kesto (mediaani): 5,32 kuukautta

Seitsemänkymmentäkaksi prosenttia (72 %) potilaista oli saanut yhtä ja 28 % potilaista oli saanut kahta aiempaa systeemistä hoitoa edenneeseen tautiin.

Cabometyx-ryhmässä osoitettiin tilastollisesti merkitsevä etenemisvapaan elinajan paraneminen verrattuna lumeryhmään (taulukko 6 ja kuva 4).

Etenemisvapaan elinajan ja objektiivisten vasteosuuksien yhteenveto on taulukossa 6.

Taulukko 6: Tehoa koskevat tulokset maksasyöpää sairastavilla tutkittavilla (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko [ITT], CELESTIAL)

 

CABOMETYX

(N = 470)

Lume

(N = 237)

Kokonaiselossaoloaika (OS)

Mediaani OS (95 %:n luottamusväli), kk

10,2 (9,1, 12,0)

8,0 (6,8, 9,4)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli) 1,2

0,76 (0,63, 0,92)

p-arvo1

p = 0,0049

Etenemisvapaa elinaika (PFS) 3

Mediaani PFS (95 %:n luottamusväli), kk

5,2 (4,0, 5,5)

1,9 (1,9, 1,9)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)1

0,44 (0,36, 0,52)

p-arvo1

p < 0,0001

Kaplan–Meierin estimaatit (landmark estimates)
niiden tutkittavien osuuksista (%),
joilla ei ollut tapahtumia 3 kuukauden kohdalla

% (95 %:n luottamusväli)

67,0 % (62,2 %, 71,3 %)

33,3 % (27,1 %, 39,7 %)

Objektiivinen vasteosuus (ORR), n (%)3

Täydellinen vaste

0

0

Osittainen vaste

18 (4)

1 (0,4)

ORR (täydellinen ja osittainen vaste)

18 (4)

1 (0,4)

p-arvo1,4

p = 0,0086

Stabiili tauti

282 (60)

78 (33)

Progressiivinen tauti

98 (21)

131 (55)

1 Kaksitahoinen log-rank-testi, ositustekijät sairauden etiologia (HBV [johon saattoi liittyä HCV], HCV [ilman HBV:tä] tai muu), maantieteellinen alue (Aasia, muut alueet), sairauden leviäminen maksan ulkopuolelle ja/tai suuriin verisuoniin (kyllä, ei) (IVRS-tietojen mukaisesti)
2 Arvioitu Coxin suhteellisen vaaran regressiomallilla
3 Tutkijan RECIST 1.1‑kriteerien perusteella tekemän arvion mukaan
4 Ositettu Cochran–Mantel–Haenszelin (CMH) testi

Kuva 4: Kokonaiselossaoloaikaa kuvaava Kaplan–Meier-käyrä (CELESTIAL)

Kuva 5: Etenemisvapaata elinaikaa kuvaava Kaplan–Meier-käyrä (CELESTIAL)

Systeemistä muuta kuin sädehoitoa ja paikallista maksaan kohdistuvaa systeemistä, tutkimussuunnitelmasta poikkeavaa syöpähoitoa (NPACT) sai kabotsantinibihaarassa 26 % ja lumehaarassa 33 % potilaista. Näitä hoitoja saavien tutkittavien täytyi lopettaa tutkimushoito. Myös NPACT-hoidon suhteen sensuroitu eksploratiivinen kokonaiselossaoloajan analyysi tuki ensisijaista analyysiä: ositustekijöillä (IxRS:n mukaisilla) korjattu riskisuhde oli 0,66 (95 %:n luottamusväli 0,52, 0,84; ositettu log-rank p-arvo = 0,0005). Kaplan–Meierin estimaatit kokonaiselossaoloajan mediaanista olivat kabotsantinibihaarassa 11,1 kuukautta ja lumehaarassa 6,9 kuukautta. Arvioitu mediaanien välinen ero oli 4,2 kuukautta.

Yleistä elämänlaatua (QoL) arvioitiin EuroQoL EQ-5D-5L ‑mittarilla. Ensimmäisten hoitoviikkojen aikana Cabometyx-hoidolla oli lumeeseen verrattuna negatiivinen vaikutus EQ-5D-utiliteetti-indeksiluvun pistemäärään. Tämän jakson jälkeiseltä ajalta on vain vähän yleistä elämänlaatua koskevia tietoja.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Cabometyx-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien maksasyövän ja munuais- ja munuaisallaskarsinoomien hoidossa (lukuun ottamatta nefroblastoomaa, nefroblastomatoosia, kirkassolusarkoomaa, mesoblastista nefroomaa, medullaarista munuaiskarsinoomaa ja munuaisten rabdotuumoria) (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Suun kautta otetun kabotsantinibin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 3–4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Pitoisuus-aikaprofiilit plasmassa osoittavat toisen imeytymishuipun noin 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että kabotsantinibi saattaa läpikäydä enterohepaattisen uudelleenkierron.

Toistuva kabotsantinibin anto 140 mg:n annoksella 19 vuorokauden ajan sai aikaan noin 4–5-kertaisen kabotsantinibin keskimääräisen kertymisen (AUC-käyrän perusteella) verrattuna kerta-annokseen. Vakaa tila saavutetaan suunnilleen 15. päivänä.

Runsaasti rasvaa sisältävä ateria nosti Cmax- ja AUC-arvoja (41 % ja 57 %) suhteessa paastoamiseen terveillä vapaaehtoisilla, joille annettiin yksi 140 mg:n kabotsantinibiannos suun kautta. Ruoan tarkasta vaikutuksesta ei ole tietoja, kun ruoka nautitaan 1 tunti kabotsantinibin ottamisen jälkeen.

Biologista samanarvoisuutta kabotsantinibikapselien ja -tablettien välillä ei voitu osoittaa terveille vapaaehtoisille annetun yhden 140 mg:n annoksen jälkeen. Kabotsantinibitabletin (Cabometyx) Cmax-arvossa todettiin 19 %:n nousu verrattuna kabotsantinibikapseliin (Cometriq). AUC-arvossa todettiin alle 10 %:n ero kabotsantinibitabletin (Cabometyx) ja kabotsantinibikapselin (Cometriq) välillä.

Jakautuminen
Kabotsantinibi sitoutuu voimakkaasti ihmisen plasman proteiineihin in vitro (≥ 99,7 %). Populaatiofarmakokineettisen mallin (PK-mallin) perusteella keskustilan jakautumistilavuuden (Vc/F) on arvioitu olevan 212 l. Proteiineihin sitoutuminen ei muuttunut potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Biotransformaatio
Kabotsantinibi metaboloituu in vivo. Plasmassa todettiin neljä metaboliittia altistuksella (AUC), joka oli suurempi kuin 10 % emoyhdisteestä: XL184‑N‑oksidi, XL184-amidin jakautumistuote, XL184-monohydroksisulfaatti ja 6‑desmetyyliamidin jakautumistuote sulfaatti. Kumpikin kahdesta konjugoimattomasta metaboliitista (XL184-N‑oksidi ja XL184-amidin hajoamistuote), joilla on < 1 % emoyhdiste kabotsantinibin kohteena olevan kinaasin estopotentiaalista, vastaa < 10 %:a lääkkeeseen liittyvästä plasman kokonaisaltistuksesta.

Kabotsantinibi on CYP3A4:n substraatti in vitro, koska CYP3A4:ää neutraloiva vasta-aine estää metaboliitin XL184 N‑oksidin muodostumista > 80-prosenttisesti NADPH:n katalysoimassa ihmisen maksan mikrosomaalien inkubaatiossa (HLM), kun taas CYP1A2:ta, CYP2A6:ta, CYP2B6:ta, CYP2C8:aa, CYP2C19:ää, CYP2D6:ta ja CYP2E1:tä neutraloivilla vasta-aineilla ei ollut vaikutusta kabotsantinibin metaboliittien muodostumiseen. CYP2C9:n neutraloivalla vasta-aineella oli vähäinen vaikutus kabotsantinibin metaboliittien muodostumiseen (muodostuminen väheni < 20 %).

Eliminaatio
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa, jossa käytetyt tiedot kerättiin 1883 potilaalta ja 140 terveeltä vapaaehtoiselta, jotka saivat kabotsantinibia suun kautta 20–140 mg:n annoksina, kabotsantinibin terminaalinen puoliintumisaika oli noin 110 tuntia. Vakaan tilan keskimääräisen puhdistuman (CL/F) arvioitiin olevan 2,48 l/h. Terveille vapaaehtoisille annetun 14C-merkityn kabotsantinibin kerta-annoksen jälkeen noin 81 % annetusta radioaktiivisesta kokonaisannoksesta erittyi 48 päivän keräysjakson aikana ulosteeseen (54 %) ja virtsaan (27 %).

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Munuaisten vajaatoiminta
Tutkimuksessa, jossa tutkittavat saivat kerta-annoksena kabotsantinibia 60 mg, verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan plasman kabotsantinibin Cmax- ja AUC0-inf-arvojen pienimmän neliösumman geometristen keskiarvojen suhteet olivat 19 % ja 30 % suuremmat, kun munuaisten vajaatoiminta oli lievä (luottamusväli 90 %; Cmax 91,60–155,51 %; AUC0-inf 98,79–171,26 %), ja vastaavasti 2 % ja 6–7 % suuremmat (luottamusväli 90 %; Cmax 78,64–133,52 %; AUC0-inf 79,61–140,11 %), kun munuaisten vajaatoiminta oli kohtalainen. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville.

Maksan vajaatoiminta
Kabotsantinibin käytöstä terveille tutkittaville ja syöpää sairastaville potilaille (mukaan lukien maksasyöpää sairastavat potilaat) tehdyn integroidun populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella plasman keskimääräisessä kabotsantinibialtistuksessa ei ollut kliinisesti merkityksellisiä eroja niiden potilaiden välillä, joiden maksan toiminta oli normaali (n = 1425) tai joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (n = 558). Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista (n = 15) on vain vähän NCI-ODWG ((National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group) -kriteerien mukaisia tietoja. Kabotsantinibin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Etninen tausta
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu kliinisesti oleellisia, etniseen taustaan perustuvia eroja kabotsantinibin farmakokinetiikassa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Seuraavia haittavaikutuksia ei ole todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä on havaittu koe-eläimillä, jotka olivat saaneet lääkevalmistetta hoitoannoksia vastaavina annoksina, ja siksi haitoilla voi olla kliinistä merkitystä:

Rotille ja koirille tehdyissä enintään 6 kuukautta kestävissä toistuvan annoksen toksisuutta koskevissa tutkimuksissa toksisuuden kohde-elimet olivat ruoansulatuskanava, luuydin, imukudokset, munuaiset, lisämunuaiset ja sukupuolielimet. Altistustaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia (NOAEL), oli näiden löydösten osalta aiotulla terapeuttisella annostuksella ihmisen kliinistä altistusta pienempi.

Kabotsantinibi ei ollut mutageeninen tai karsinogeeninen tavanomaisissa geenitoksisuutta koskevissa tutkimussarjoissa. Kabotsantinibin karsinogeenisuutta on arvioitu kahdella eläinlajilla: rasH2-siirtogeenisillä hiirillä ja Sprague-Dawley-rotilla. Rotilla tehdyssä 2‑vuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa kabotsantinibiin liittyviin kasvainlöydöksiin kuului hyvänlaatuisen feokromosytooman ilmaantuvuuden lisääntyminen: sitä ilmeni rotilla sukupuolesta riippumatta joko sellaisenaan tai yhdessä lisämunuaisytimen pahanlaatuisen feokromosytoooman / monimuotoisen pahanlaatuisen feokromosytoooman kanssa altistuksilla, jotka olivat huomattavasti ihmiselle tarkoitetun kliinisen altistuksen alapuolella. Rotilla havaittujen kasvainleesioiden kliininen merkitys on epäselvä, mutta todennäköisesti se on vähäinen.
Kabotsantinibi ei ollut karsinogeeninen rasH2-hiirimallissa altistuksella, joka oli hieman suurempi kuin aiotun hoitoannoksen ihmiselle aiheuttama altistus.

Rotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa on havaittu uroksen ja naaraan hedelmällisyyden heikkenemistä. Lisäksi uroskoirien siittiöntuotannon havaittiin olevan epänormaalin niukkaa altistuksella, joka oli pienempi kuin aiotun hoitoannoksen ihmiselle aiheuttama kliininen altistus.

Alkion/sikiön kehitystä koskevia tutkimuksia on tehty rotilla ja kaneilla. Rotilla kabotsantinibi aiheutti sikiön menetyksen kiinnittymisen jälkeen, sikiön edeeman, huulihalkion/ristihuulen, ihon aplasian ja sykkyräisen tai alkeellisen hännän. Kaneilla kabotsantinibi aiheutti muutoksia sikiön pehmytkudoksissa (pienempi pernan koko, pieni tai puuttuva keuhkon keskilohko) ja lisäsi täydellisten epämuodostumien ilmaantuvuutta. Alkio-/sikiötoksisuuden ja teratogeenisten löydösten altistustaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia (NOAEL), oli pienempi kuin aiotun hoitoannoksen ihmiselle aiheuttama kliininen altistus.

Nuorilla rotilla (verrattavissa > 2 -vuotiaisiin lapsipotilaisiin) esiintyi kabotsantinibin annon jälkeen valkosolujen määrän nousua, heikentynyttä hematopoieesia, puberteetti-ikäisiä/kypsymättömiä sukupuolielimiä naarailla (ilman hidastunutta emättimen aukeamista), hampaiden epämuodostumia, luuston mineraalipitoisuuden ja -tiheyden vähenemistä, maksan pigmentaatiota ja sappitiehyeen hyperplasiaa. Kohdussa/munasarjoissa havaitut löydökset ja heikentynyt hematopoieesi vaikuttivat olevan ohimeneviä, kun taas luuston parametrien ja maksan pigmentaation vaikutukset olivat pysyviä. Nuorilla rotilla (verrattavissa < 2-vuotiaisiin lapsipotilaisiin) ilmeni samansuuntaisia hoitoon liittyviä löydöksiä, mutta ne vaikuttivat olevan herkempiä kabotsantinibiin liittyvälle toksisuudelle vastaavilla annostasoilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin koostumus
Mikrokiteinen selluloosa
Vedetön laktoosi
Hydroksipropyyliselluloosa
Kroskarmelloosinatrium
Vedetön kolloidinen piidioksidi
Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste
Hypromelloosi 2910
Titaniumdioksidi (E171)
Triasetiini
Keltainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CABOMETYX tabletti, kalvopäällysteinen
20 mg 30 kpl (6453,32 €)
40 mg 30 kpl (6453,32 €)
60 mg 30 kpl (6453,32 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PCTFE-läpipainopakkaus, jossa on alumiinikalvotausta. Levy sisältää 7 kalvopäällysteistä tablettia. Kukin pakkaus sisältää 4 läpipainolevyä ja 28 kalvopäällysteistä tablettia.

HDPE-purkki, jossa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki ja kolme silikageeliä sisältävää kuivausainepakkausta. Kussakin purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Cabometyx 20 mg kalvopäällysteiset tabletit
Tabletit ovat keltaisia, pyöreitä, ilman jakouurretta ja niiden toisella puolella on teksti ”XL” ja toisella ”20”.

Cabometyx 40 mg kalvopäällysteiset tabletit
Tabletit ovat keltaisia, kolmionmuotoisia, ilman jakouurretta ja niiden toisella puolella on teksti ”XL” ja toisella ”40”.

Cabometyx 60 mg kalvopäällysteiset tabletit
Tabletit ovat keltaisia, soikeita, ilman jakouurretta ja niiden toisella puolella on teksti ”XL” ja toisella ”60”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

CABOMETYX tabletti, kalvopäällysteinen
20 mg 30 kpl
40 mg 30 kpl
60 mg 30 kpl

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Everolimuusi ja kabotsantinibi: Munuaissyövän hoito erityisin edellytyksin / Everolimuusi: Haiman neuroendokriinisten kasvainten ja rintasyövän hoito erityisin edellytyksin (158).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Everolimuusi ja kabotsantinibi: Edenneen munuaissyövän hoito erityisin edellytyksin / Everolimuusi: Haiman neuroendokriinisten kasvainten ja pitkälle edenneen rintasyövän sekä tuberoosiskleroosiin liittyvän subependymaalisen jättisoluisen astrosytooman ja munuaisten angiomyolipooman hoito erityisin edellytyksin (340).

ATC-koodi

L01XE26

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

12.11.2018

Yhteystiedot

INSTITUT PRODUITS SYNTHÈSE (IPSEN) AB
Kista Science Tower, Färögatan 33
SE-164 51 Kista
Sweden

+46 8 451 60 00
www.ipsen.com
info.se@ipsen.com