KOVALTRY injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU

Kovaltry 250 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kovaltry-valmiste sisältää noin 250 IU (100 IU / 1 ml) ihmisen rekombinantti hyytymistekijä VIII:aa (INN: oktokogialfa) valmiissa liuoksessa.

Kovaltry 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kovaltry-valmiste sisältää noin 500 IU (200 IU / 1 ml) ihmisen rekombinantti hyytymistekijä VIII:aa (INN: oktokogialfa) valmiissa liuoksessa.

Kovaltry 1000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kovaltry-valmiste sisältää noin 1000 IU (400 IU / 1 ml) ihmisen rekombinantti hyytymistekijä VIII:aa (INN: oktokogialfa) valmiissa liuoksessa.

Kovaltry 2000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kovaltry-valmiste sisältää noin 2000 IU (400 IU / 1 ml) ihmisen rekombinantti hyytymistekijä VIII:aa (INN: oktokogialfa) valmiissa liuoksessa.

Kovaltry 3000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kovaltry -valmiste sisältää noin 3000 IU (600 IU / 1 ml) ihmisen rekombinantti hyytymistekijä VIII:aa (INN: oktokogialfa) valmiissa liuoksessa.

Vahvuus (IU) määritetään käyttämällä Euroopan farmakopean kromogeenista määritystä. Kovaltry‑valmisteen spesifinen aktiivisuus on noin 4 000 IU/mg proteiinia.

Oktokogialfa (täyspitkä rekombinantti ihmisen hyytymistekijä VIII (rDNA)) on puhdistettu proteiini, jossa on 2 332 aminohappoa. Se tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla hamsterin munuaissoluissa (BHK, baby hamster kidney -solut), joihin ihmisen hyytymistekijä VIII:n geeni on viety. Kovaltry valmistetaan siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Verenvuodon hoito ja ehkäisy hemofilia A:sta (synnynnäinen hyytymistekijä VIII:n puute) kärsivillä potilailla. Kovaltry‑valmistetta voidaan käyttää kaikille ikäryhmille.

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoito on suoritettava hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoidon seuranta

Hyytymistekijä VIII:n pitoisuuden asiamukaista määrittämistä hoidon aikana suositellaan sopivan lääkeannoksen ja annosvälin määrittämiseksi. Yksittäisten potilaiden vaste hyytymistekijä VIII:lle voi vaihdella, mikä näkyy erilaisina puoliintumisaikoina ja saantoina. Ali- ja ylipainoisten potilaiden kehonpainoon perustuvaa annosta voi olla tarpeen muuttaa.

Erityisesti suurten kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä korvaushoidon tarkka seuranta hyytymisanalyysin (plasman hyytymistekijä VIII:n aktiivisuuden) avulla on välttämätöntä.

Annostus

Korvaushoidon annostus ja kesto riippuvat hyytymistekijä VIII:n puutteen vaikeusasteesta, verenvuodon määrästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Hyytymistekijä VIII:n yksikköinä on käytetty kansainvälistä yksikköä (IU), joka on suhteutettu voimassaolevaan hyytymistekijä VIII -valmisteita koskevaan WHO:n standardiin. Plasman hyytymistekijä VIII ‑aktiivisuus ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa normaaliin ihmisen plasmaan) tai kansainvälisinä yksikköinä (suhteessa erääseen plasman hyytymistekijä VIII:n kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) hyytymistekijä VIII -aktiivisuutta vastaa hyytymistekijä VIII:n määrää 1 ml:ssa normaalia ihmisen plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Vaadittavan hyytymistekijä VIII -annoksen laskeminen perustuu kokemusperäiseen havaintoon siitä, että 1 kansainvälinen yksikkö (IU) hyytymistekijä VIII:aa painokiloa kohti nostaa plasman hyytymistekijä VIII -aktiivisuutta 1,5 % ‑ 2,5 %:lla normaalista aktiivisuudesta.

Tarvittava annos määritetään seuraavan kaavan avulla:

Tarvittavat yksiköt = paino (kg) x haluttu hyytymistekijä VIII -tason nousu (% tai IU/dl) x havaitun palautumisen käänteisluku (ts. 0,5 kun palautuminen on 2 %)

Annettavan määrän ja antotiheyden määrittämisessä on tavoitteena oltava aina kliinisen tehon saavuttaminen kussakin yksittäisessä tapauksessa.

Hyytymistekijä VIII:n aktiivisuus ei saisi laskea seuraavissa vuototyypeissä taulukossa esitetyn tason alapuolelle (% normaalista) vastaavana hoitojakson aikana. Seuraavasta taulukosta voidaan katsoa ohjeita annostukseen vuotoepisodien aikana ja leikkauksissa:

Taulukko 1: Ohjeita annostukseen vuotoepisodien aikana ja leikkauksissa

Profylaksi

Pitkäaikaiseen vuotoprofylaksiin vaikeassa hemofilia A:ssa Kovaltry‑valmisteen tavallinen annos nuorille (≥ 12-vuotiaat) ja aikuisille potilaille on 20 ‑ 40 IU painokiloa kohti kahdesti tai kolmesti viikossa.

Joissain tapauksissa, erityisesti nuorilla potilailla, voi olla tarpeen käyttää lyhyempiä antovälejä tai suurempia annoksia.

Pediatriset potilaat

Turvallisuuden ja tehontutkimus on tehty 0‑12-vuotiailla lapsilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Suositellut estohoitoannokset ovat 20‑50 IU/kg kahdesti viikossa, kolmesti viikossa tai joka toinen päivä, riippuen yksilöllisistä tarpeista. 12 vuotta täyttäneille pediatrisille potilaille annossuositukset ovat samat kuin aikuisille.

Antotapa

Laskimoon.

Kovaltry injisoidaan laskimoon 2‑5 minuutin aikana riippuen annettavasta kokonaismäärästä. Antonopeus määräytyy potilaan tuntemuksien mukaan (suurin infuusionopeus: 2 ml/min).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ja pakkausselosteesta ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttövalmiiksi ennen lääkkeen antoa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Tunnettu allerginen reaktio hiiren tai hamsterin proteiineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyys

Allergiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia Kovaltry‑valmistetta käytettäessä.

Potilaita on neuvottava lopettamaan tämän lääkevalmisteen käyttö välittömästi ja ottamaan yhteys lääkäriin, jos yliherkkyysoireita ilmenee.

Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden, mukaan lukien nokkosihottuma, yleistynyt nokkosihottuma, ahdistava tunne rinnassa, hengityksen vinkuminen, hypotensio ja anafylaksia, varhaisista merkeistä.

Sokkitapauksissa on sokkihoito toteutettava tavanomaisten sokin hoito-ohjeiden mukaisesti.

Inhibiittorit

Hyytymistekijä VIII:aa neutraloivien vasta aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A ‑potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät hyytymistekijä VIII hyytymistoiminnan aktivoitumisen ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä muunneltua määritystä. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu taudin vaikeusasteesta ja altistumisesta hyytymistekijä VIII:lle. Riski on suurin 50 ensimmäisen altistuspäivän aikana. Riski inhibiittoreiden muodostumiselle on elinikäinen vaikkakin melko harvinainen.

Inhibiittorien muodostumisen kliininen merkitys riippuu inhibiittori titteristä. Riittämättömän kliinisen vasteen riski on pienempi, jos inhibiittoreiden pitoisuus on matala.

Hyytymistekijä VIII ‑valmisteilla hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos odotettuja hyytymistekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava hyytymistekijä VIII:n inhibiittorin esiintyminen. Jos potilaalla on korkea inhibiittoripitoisuus, hyytymistekijä VIII -hoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta hemofiliasta ja hyytymistekijä VIII:n inhibiittoreista.

Kardiovaskulaariset tapahtumat

Potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, korvaushoito FVIII:lla voi lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä.

Katetreihin liittyvät komplikaatiot

Jos toimenpide edellyttää keskuslaskimokatetria, on huomioitava keskuslaskimokatetriin liittyvät komplikaatiot, mukaan lukien paikalliset infektiot, bakteremia ja katetrointikohdan tromboosi.

Kehotamme, että joka kerta, kun Kovaltry-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan ylös, jotta potilaan ja lääke-erän välillä saadaan pidettyä yhteys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

Natriumsisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sano olevan olennaisesti natriumiton.

Ihmisen hyytymistekijä VIII (rDNA) -valmisteilla ei ole raportoitu olevan yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Raskaus

Hyytymistekijä VIII:lla ei ole tehty lisääntymistä koskevia tutkimuksia eläimillä. Koska hemofilia A:n esiintyminen naisilla on harvinaista, ei kokemusta hyytymistekijä VIII:n käytöstä raskauden ja imettämisen aikana ole. .

Siksi hyytymistekijä VIII:aa tulisi käyttää raskauden aikana vain silloin, kun se on ehdottoman välttämätöntä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Kovaltry ihmisen rintamaitoon. Erittymistä ei ole tutkittu eläimillä. Siksi hyytymistekijä VIII:aa tulisi käyttää imetyksen aikana vain, kun se on ehdottoman välttämätöntä.

Hedelmällisyys

Kovaltry‑valmisteen vaikutusta eläinten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu eikä sen vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ole vahvistettu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Koska Kovaltry on endogeenistä hyytymistekijätekijä VIII:aa korvaava proteiini, sillä ei odoteta olevan haittavaikutuksia hedelmällisyyteen.

Jos potilailla esiintyy huimausta tai muita oireita, jotka vaikuttavat heidän keskittymis- tai reaktiokykyynsä, on suositeltavaa etteivät he aja autoa tai käytä koneita, kunnes reaktio häviää.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yliherkkyys- ja allergiareaktioita (esim. angioedeema, pistoskohdan polte ja kirvely, vilunväristykset, punoitus, yleistynyt nokkosihottuma, päänsärky, nokkosihottuma, hypotensio, letargia, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, puristava tunne rintakehässä, kihelmöinti, oksentelu, vinkuva hengitys) on havaittu ja ne voivat joissain tapauksissa johtaa vaikeaan anafylaksiaan (mukaan lukien sokki).

Vasta-aineiden kehittymistä hiiren tai hamsterin proteiinille ja tähän liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä.

Neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) voi kehittyä hemofilia A -potilaille, jotka saavat hyytymistekijä VIII -hoitoa, kuten Kovaltry. Mikäli tällaisia inhibiittoreita ilmaantuu, se voi näkyä riittämättömänä kliinisenä vasteena hoidolle. Tällaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Haittavaikutustaulukko

Alla oleva taulukko on MedDRA-elinluokituksen mukainen (elinjärjestelmä ja suositeltava termi). Esiintymistiheydet on arvioitu seuraavan esitystavan mukaisesti:hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000)

Haittavaikutukset esitetään kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Haittavaikutusten yleisyys kliinisissä tutkimuksissa

* Yleisyys perustuu kaikilla hyytymistekijätekijä VIII ‑valmisteilla tehtyihin tutkimuksiin, joihin osallistui vaikeaa hemofilia A:ta sairastavia potilaita. PTP = aiemmin hoidetut potilaat, PUP=aiemmin hoitamattomat potilaat.

**sisältää seuraavat: injektiopaikan ekstravasaatio, hematooma, infuusiokohdan kipu, kutina, turvotus

*** ihottuma, punoittava ihottuma, kutiava ihottuma, vesikulaarinen ihottuma

Valittujen haittavaikutusten tarkempi kuvaus

Yhteensä 236 (193 PTP:tä, 43 PUP:ta/MTP:tä) potilasta muodostivat yhdistetyn turvallisuuspopulaation kolmessa vaiheen III tutkimuksessa aiemmin hoidetuilla potilailla (previously treated patients, PTP), aiemmin hoitamattomilla potilailla (previously untreated patients, PUP) ja potilailla, joiden hoito on ollut vähäistä (minimal treated patients, MTP); LEOPOLD I, LEOPOLD II, LEOPOLD Kids ‑tutkimukset. Kliinisen tutkimuksen mediaaniaika yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa oli 558 päivää (vaihteluväli 14–2436 päivää) ja mediaani 183 altistuspäivää (ED) (vaihteluväli 1–1230 ED).

• Yhdistetyssä potilasjoukossa, yleisimmät haittavaikutukset olivat pyreksia, päänsärky ja ihottuma.
• Jos potilas oli saanut lääkettä aiemmin (PTP), yleisimmät haittavaikutukset liittyivät mahdollisiin yliherkkyysreaktioihin, mukaan lukien päänsärky, pyreksia, kutina, ihottuma ja vatsavaivat.
• Potilailla, joita ei ole aiemmn hoidettu (PUP) tai joiden hoito on ollut vähäistä (MTP), yleisin haittavaikutus oli hyytymistekijä VIII:n inhibiittori.

Immunogeenisuus

Kovaltryn immunogeenisuus arvioitiin aiemmin hoidetuilla (PTP) ja hoitamattomilla/vähäistä hoitoa saaneilla potilailla (PUP/MTP).

Kovaltrylla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui noin 200 lapsi- ja aikuispotilasta, joilla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (FVIII:C <1%) ja aikaisempi altistus hyytymistekijä VIII-konsentraateille ≥ 50 päivää, havaittiin yksi tapaus ohimenevästä alhaisen titterin inhibitorista (huipputitteri 1,0 BU/ml).13-vuotiaalla aiemmin hoidetulla potilaalla 549 altistuspäivän jälkeen. Hyytymistekijä VIII:n palautuminen oli normaalia (2,7 IU/dl per IU/kg).

Pediatriset potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu muita ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa kuin hyytymistekijä VIII:n inhibiittori aiemmin hoitamattomilla tai vähäistä hoitoa saaneilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Ihmisen rekombinantin hyytymistekijä VIII:n yliannostuksen oireita ei ole raportoitu.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII, ATC-koodi: B02BD02

Vaikutusmekanismi

Hyytymistekijä VIII/von Willebrandin tekijä (vWF) -kompleksi käsittää kaksi molekyyliä (hyytymistekijä VIII ja vWF), joiden fysiologinen tehtävä on erilainen. Hemofiliapotilaalle annettaessa hyytymistekijä VIII sitoutuu vWF-tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitunut hyytymistekijä VIII toimii aktivoituneen hyytymistekijä IX:n kofaktorina kiihdyttäen hyytymistekijä X:n muuttumista aktivoituneeksi hyytymistekijä X:ksi. Aktivoitunut hyytymistekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiini muuttaa sitten fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytyminen voi tapahtua. Hemofilia A on sukupuoleen sidottu perinnöllinen veren hyytymishäiriö, joka johtuu hyytymistekijä VIII:C -puutoksesta ja aiheuttaa voimakasta vuotoa niveliin, lihaksiin ja sisäelimiin, joko spontaanisti tai vamman tai leikkauksen seurauksena. Korvaushoidon ansiosta hyytymistekijä VIII:n tasot kohoavat, jolloin hyytymistekijän puutos ja vuototaipumus tilapäisesti korjaantuvat.

On huomioitava, että vuosittainen vuotomäärä (ABR) ei ole vertailukelpoinen eri hyytymistekijävalmisteiden ja eri kliinisten tutkimusten välillä.

Kovaltry ei sisällä von Willebrandin tekijää.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (aPTT) on pidentynyt hemofiliapotilailla. aPTT:n määrittäminen on tavallinen hyytymistekijä VIII:n biologisen aktiivisuuden selvittämiseen käytetty in vitro -menetelmä. rFVIII-hoito normalisoi aPTT:n samalla tavoin kuin plasmasta eristetyn hyytymistekijä VIII:n antaminen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Verenvuodon hallinta ja ehkäisy

Aiemmin hoitoa saaneilla (PTP) aikuisilla/nuorilla, joilla oli vaikea hemofilia A (< 1 %) tehtiin kaksi avointa vaihtovuoroista kontrolloimatonta satunnaistettua monikeskustutkimusta ja aiemmin hoitoa saaneilla iältään < 12-vuotiailla lapsilla (Osa A) ) ja aiemmin hoitamattomilla (PUP) tai vähäistä hoitoa saaneilla (MTP), iältään < 6-vuotiailla lapsilla (Osa B), joilla oli vaikea hemofilia A, tehtiin yksi avoin, kontrolloimaton monikeskustutkimus.

Kliinisessä tutkimusohjelmassa on altistettu kaikkiaan 247 tutkimushenkilöä (204 PTP ja 43 PUP/MTP), joista 153 henkilöä ≥ 12‑vuotiaita ja 94 henkilöä < 12‑vuotiaita. Kaksisataakahdeksan (208) tutkimushenkilöä (174 PTP, 34 PUP/MTP)sai hoitoa vähintään 360 päivän ajan, ja näistä henkilöistä 98 (78 PTP, 20 PUP/MTP) sai hoitoa vähintään 720 päivän ajan.

Lapset <12 vuotta
Osa A: Lapsia koskevaan tutkimukseen osallistui 51 aiemmin hoidettua potilasta, joilla oli vaikea hemofilia A, 26 koehenkilöä ikäryhmässä 6–12-vuotiat ja 25 koehenkilöä ikäryhmässä <6-vuotiaat, joilla mediaani kertyneissä altistuspäivissä oli 73 (vaihteluväli: 37–103 altistuspäivää). Koehenkilöitä hoidettiin 2 tai 3 injektiolla viikossa tai korkeintaan joka toinen päivä annoksella 25–50 IU/kg. Estohoidon käyttö ja verenvuotojen hoito, vuotuiset verenvuotojen määrät ja verenvuotohoidon onnistumisprosentti on esitetty taulukossa 3.

Osa B: Yhteensä 43 aiemmin hoitamatonta tai vähäistä hoitoa saanutta potilasta (PUP/MTP) osallistui tutkimukseen ja mediaani kertyneissä altistuspäivissä oli 46 (vaihteluväli 1–55 altistuspäivää). Mediaaniannos vuotojen hoidossa kaikilla hoitamattomilla tai vähäistä hoitoa saaneilla potilailla oli 40,5 IU/kg ja 78,1 % näistä vuodoista hoidettiin onnistuneesti ≤ 2 infuusiolla.

Yleisin haittavaikutus aiemmin hoitamattomilla tai vähäistä hoitoa saaneilla potilailla oli hyytymistekijä VIII inhibiittori (ks. kohta Haittavaikutukset). FVIII inhibiittoreita havaittiin 23 potilaalla 42 potilaasta, joilla altistumispäivien mediaani oli 9 (vaihteluväli 4–42) ensimmäisen positiivisen inhibiittoritestin aikaan. Näistä kuudella potilaalla inhibiittoreiden pitoisuus oli matala (≤ 5,0 BU) ja 17 potilaalla inhibiittoreiden pitoisuus oli korkea.

Jatkotutkimus: 94 hoidetusta tutkimushenkilöstä 82 osallistui Leopold Kids jatkotutkimukseen. 79 potilasta hoidettiin Kovaltry-valmisteella ja 67 potilasta sai Kovaltry-valmistetta estohoitona. Jatkotutkimukseen osallistumisen mediaaniaika oli 3,1 vuotta (vaihteluväli 0,3-6,4 vuotta), koko tutkimukseen osallistumisen mediaaniaika (pää- ja jatkotutkimus) oli 3,8 vuotta (vaihteluväli 0,8–6,7 vuotta). Jatkotutkimuksen aikana 82 tutkimuspotilaasta 67 sai Kovaltry-valmistetta estohoitona. 67 tutkimuspotilaan joukossa Kovaltry-valmisteella hoidettiin yhteensä 472 vuotoa. Suurimmassa osassa vuotoja (83,5 %) hoitoon tarvittiin 1–2 infuusiota ja hoitovaste oli hyvä tai erinomainen suurimmassa osassa tapauksista (87,9 %).

Immuunitoleranssin induktio (ITI)

Hemofilia A:ta sairastavista potilaista on kerätty tietoja immuunitoleranssin induktiosta. 11 tutkimushenkilölle, joilla inhibiittoreiden pitoisuus oli korkea, annettiin ITI-hoitoa useilla eri hoito-ohjelmilla kolme kertaa viikossa tai jopa kaksi kertaa vuorokaudessa. Tutkimuksen lopussa 5 tutkimushenkilöä saavutti ITI-hoidossa negatiivisen inhibiittorituloksen ja yhdellä tutkimushenkilöllä oli alhainen titteri (1,2 BU/ml) hoidon lopettamisen aikaan.

​​​​​​​Taulukko 3: Käyttö ja kokonaisonnistumisprosentit (vain estohoitoa saaneet potilaat)

ABR vuosittainen vuotomäärä (annual bleed rate)

Q1 ensimmäinen kvartiili; Q3 kolmas kvartiili

BW: Paino (body weight)

*Onnistumisprosentti, joka on määritelty seuraavasti: =/< 2 infuusiolla onnistuneesti hoidettujen vuotojen prosentuaalinen osuus (%)

Kovaltry-valmisteen farmakokineettistä profiilia arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla oli vaikea hemofilia A, sen jälkeen, kun he olivat saaneet 50 IU/kg seuraavasti: 21 tutkimushenkilöllä iältään ≥ 18 vuotta; 5 henkilöllä iältään ≥ 12 vuotta mutta < 18 vuotta; ja 19 henkilöllä iältään < 12 vuotta.

Kolmen kliinisen tutkimuksen kaikkien saatavilla olevien farmakokineettisten hyytymistekijä VIII-näytteiden perusteella kehitettiin populaatiofarmakokineettinen malli. Tämän mallin avulla voitiin laskea tutkimushenkilöiden farmakokineettiset parametrit muissa tutkimuksissa. Alla olevassa taulukossa 4 esitetään farmakokineettiset parametrit tähän malliin perustuen.

Taulukko 4: Farmakokineettiset (PK-) parametrit (geometrinen keskiarvo (% CV)) kromogeeniseen määritykseen perustuen. *

* perustuu populaatiofarmakokineettisiin estimaatteihin

**AUC laskettu annokselle 50 IU/kg

6‑12 kuukautta kestäneen Kovaltry‑estohoidon jälkeen suoritetuissa toistuvissa farmakokineettisissä mittauksissa ei havaittu merkittäviä muutoksia farmakokineettisissä ominaisuuksissa pitkäaikaishoidon jälkeen.

Kansainvälisessä tutkimuksessa (41 kliinistä laboratoriota) tutkittiin Kovaltry‑valmistetta FVIII:C-määrityksissä ja sitä verrattiin markkinoilla olevaan täyspitkään rFVIII-valmisteeseen. Valmisteiden osalta saatiin yhteneväiset tulokset. Kovaltry‑valmisteen FVIII:C voidaan mitata plasmasta sekä yksivaiheisella hyytymismäärityksellä että kromogeenisella määrityksellä käyttäen tavanomaisia laboratoriomenetelmiä.

Kaikkien kirjattujen inkrementaalisten saantojen analyysi aiemmin hoidetuilla potilailla osoitti, että pitoisuuden mediaanin nousu oli > 2 % (> 2 IU/dl) per yksi IU/kg Kovaltry‑valmistetta. Tämä tulos on samanlainen kuin ihmisplasmasta peräisin olevaa hyytymistekijä VIII:ta käytettäessä on ilmoitettu. 6‑12 kuukauden hoitojakson aikana ei ollut merkittävää muutosta.

Taulukko 5: Faasin III inkrementaalistensaantojen tulokset

Farmakologista turvallisuutta koskevien, in vitro -genotoksisuus- ja lyhytaikaisten toistuvan annon toksisuustutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan annon toksisuustutkimuksia, lisääntymistoksisuustutkimuksia ja karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty. Tällaisia tutkimuksia ei pidetä merkityksellisinä ihmisen heterologisia valkuaisaineita vastaan kohdistuvan eläinten vasta-ainetuotannon vuoksi. Lisäksi hyytymistekijätekijä VIII on ihmisen luonnollinen proteiini eikä sen tiedetä aiheuttavan lisääntymiseen vaikuttavia tai karsinogeenisia vaikutuksia.

Kuiva-aine: Sakkaroosi, histidiini, glysiini (E 640), natriumkloridi, kalsiumklorididihydraatti (E 509), polysorbaatti 80 (E 433), väkevä etikkahappo (pH:n säätöön) (E 260)

Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteesopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Vain mukana olevia infuusiovälineitä saa käyttää käyttövalmiiksi saattamisessa ja infuusiossa, koska ihmisen rekombinantti hyytymistekijä VIII:n tarttuminen joidenkin infuusiolaitteiden sisäpintoihin voi aiheuttaa hoidon epäonnistumisen.

30 kuukautta

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen valmisteen käytönaikaiseksi kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu 3 tuntia huoneenlämmössä.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti sen käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen. Ellei sitä käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla.

Älä säilytä käyttövalmista liuosta kylmässä.

Säilytä jääkaapissa (2 °C ‑ 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ja esitäytetty ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

30 kuukauden kestoajan voimassaoloaikana tehdaspakattu valmiste voidaan säilyttää huoneenlämmössä (korkeintaan 25 °C) 12 kuukauden ajan. Tässä tapauksessa valmisteen viimeinen käyttöpäivämäärä on tämän 12 kuukauden jakson lopussa tai valmisteen injektiopullon päällä mainittu viimeinen käyttöpäivämäärä, sen mukaan, kumpi päivämäärä on aikaisempi. Uusi viimeinen käyttöpäivämäärä on kirjattava ulkopakkaukseen.

Käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KOVALTRY injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 IU 1 pakkaus (250 IU + 2,5 ml (ruisku 3 ml)) (201,50 €), 1 pakkaus (250 IU + 2,5 ml (ruisku 5 ml)) (201,50 €)
500 IU 1 pakkaus (500 IU + 2,5 ml (ruisku 5 ml)) (374,92 €), 1 pakkaus (500 IU + 2,5 ml (ruisku 3 ml)) (374,92 €)
1000 IU 1 pakkaus (1000 IU + 2,5 ml (ruisku 3 ml)) (712,14 €)
2000 IU 1 pakkaus (2000 IU + 5 ml (ruisku 5 ml)) (1380,21 €)
3000 IU 1 pakkaus (3000 IU + 5 ml (ruisku 5 ml)) (2033,56 €)

PF-selosteen tieto

Ykisttäisen Kovaltry‑pakkauksen sisältö:

• yksi injektiopullo (10 ml:n kirkas injektiopullo tyypin 1 lasia, harmaa halogenobutyylikumitulppa sekä alumiinisinetti), joka sisältää injektiokuiva-aineen
• yksi esitäytetty ruisku (3 ml tai 5 ml), jossa on 2,5 ml (250 IU:n, 500 IU:n ja 1 000 IU:n valmisteet) tai 5 ml (2 000 IU:n ja 3 000 IU:n valmisteet) liuotinta (kirkas injektiopullo tyypin 1 lasia, harmaa bromobutyylikumitulppa)
• ruiskun mäntä
• injektiopullon liitinosa
• injektiovälineistö

Pakkauskoot

• 1 yksittäispakkaus
• 1 monipakkaus, joka sisältää 30 yksittäispakkausta.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Injektiokuiva-aine: kiinteä, valkoinen mahdollisesti hieman kellertävä.

Liuotin: injektionesteisiin käytettävä vesi, kirkas liuos.

Kovaltry-valmisteen pakkausselosteessa on tarkka kuvilla varustettu käyttöohje käyttövalmiin liuoksen valmistukseen ja antoon.

Käyttövalmis lääkevalmiste on kirkas ja väritön liuos.

Kovaltry‑injektiokuiva-aine liuotetaan vain pakkauksen esitäytetyssä ruiskussa olevaan liuottimeen (2,5 ml tai 5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä) ja käyttäen injektiopullon liitinosaa. Valmiste on valmisteltava infuusiota varten aseptisissa olosuhteissa. Jos jokin pakkauksen välineistä on avattu tai vaurioitunut, älä käytä kyseistä välinettä.

Käyttövalmiiksi sekoittamisen jälkeen liuos on kirkas. Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti ennen antoa mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten varalta. Kovaltry‑valmistetta ei saa käyttää, jos liuoksessa on hiukkasia tai sameutta.

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen liuos vedetään takaisin ruiskuun. Kovaltry on saatettava käyttövalmiiksi ja annettava kussakin pakkauksessa mukana olevia välineitä (injektiopullon liitinosa, esitäytetty ruisku, injektiovälineistö) käyttäen.

Käyttövalmiiksi saatettu valmiste on suodatettava ennen antoa mahdollisten hiukkasten poistamiseksi liuoksesta. Kovaltry-valmiste suodatetaan injektiopullon liitinosaa käyttämällä. Valmisteen mukana toimitettua injektiovälineistöä ei saa käyttää veren ottamiseen, koska siinä on linjasuodatin.

Vain kerta-annoksena annettavaksi.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KOVALTRY injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 IU 1 pakkaus, 1 pakkaus
500 IU 1 pakkaus, 1 pakkaus
1000 IU 1 pakkaus
2000 IU 1 pakkaus
3000 IU 1 pakkaus

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Krooniset hyytymishäiriöt (126).
• Peruskorvaus (40 %).

B02BD02

30.06.2022