Vertaa PF-selostetta

DARUNAVIR KRKA tabletti, kalvopäällysteinen 600 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 600 mg darunaviiria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Darunavir Krka ‑valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmä on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa ihmisen immuunikatovirusinfektiopotilaiden (HIV‑1) hoitoon (ks kohta Annostus ja antotapa).

Darunavir Krka 600 mg ‑tabletteja voidaan käyttää sopivan annoksen muodostamiseen (ks. kohta Annostus ja antotapa):

  • HIV-1-infektion hoitoon aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneille aikuispotilaille, mukaan lukien potilaat, joille on jo kokeiltu useita eri hoitovaihtoehtoja
  • HIV-1-infektion hoitoon vähintään 3-vuotiaille ja vähintään 15 kg:n painoisille pediatrisille potilaille.

Jos potilaalle harkitaan darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää, potilaan hoitohistoriaa ja eri HIV-lääkkeisiin liittyviä mutaatioprofiileja on pohdittava perusteellisesti. Potilaan hoitohistorian ja (mahdollisuuksien mukaan) geno- tai fenotyyppaukseen perustuvan resistenssimäärityksen on ohjattava darunaviirin käyttöä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka)

Ehto

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Hoito aloitetaan HIV-infektion hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen toimesta. Kun darunaviirihoito on aloitettu, potilasta on neuvottava olemaan muuttamatta annosta, lääkemuotoa tai keskeyttämättä hoitoa keskustelematta asiasta terveydenhuollon ammattilaisen kanssa.

Annostus

Darunaviirin kanssa otetaan aina suun kautta pieni annos ritonaviiria, joka tehostaa sen farmakokinetiikkaa. Yhdistelmää käytetään aina yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa. Tästä syystä ritonaviirin valmisteyhteenvetoon tulee tutustua ennen darunaviirihoidon aloittamista.

Darunavir Krka 600 mg kalvopäällysteisiä tabletteja ei saa pureskella eikä murskata. Tämä vahvuus ei sovellu alle 600 mg:n annosten muodostamiseen. Tätä valmistetta ei voi käyttää kaikkiin lapsille käytettäviin annoksiin. Darunaviirista on saatavana muita tablettivahvuuksia ja lääkemuotoja.

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet aikuiset potilaat

Suositusannos on 600 mg kahdesti vuorokaudessa. Lääkkeen kanssa otetaan 100 mg:n ritonaviiriannos kahdesti vuorokaudessa, ja yhdistelmä otetaan ruoan kanssa. Darunavir Krka 600 mg ‑tabletteja voidaan käyttää kahdesti vuorokaudessa otettavan 600 mg:n annoksen muodostamiseen.

Aikuiset potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

Katso tällaisten potilaiden annossuositukset 400 mg:n ja 800 mg:n Darunavir Krka ‑tablettien valmisteyhteenvedosta.

Pediatriset (3–17-vuotiaat ja vähintään 15 kg:n painoiset) potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

Seuraavassa taulukossa esitetään darunaviirin ja ritonaviirin painoon perustuva annostus pediatrisille potilaille.

Darunaviirin ja ritonaviirina annossuositukset (3–17-vuotiaille) pediatrisille potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa

Paino (kg)

Annos (kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä)

≥ 15 kg – < 30 kg

600 mg darunaviiria/100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa

≥ 30 kg – < 40 kg

675 mg darunaviiria/100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa

≥ 40 kg

800 mg darunaviiria/100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa

a ritonaviirioraaliliuos: 80 mg/ml

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet lapsipotilaat (317-vuotiaat ja vähintään 15 kg:n painoiset)

Yleensä suositellaan darunaviiria kahdesti päivässä ritonaviiriannoksen kanssa ruokailun yhteydessä. Antiretroviruslääkitystä aiemmin saanut potilas voi ottaa darunaviirin yhdistelmänä ritonaviirin kanssa kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä, jos hänellä ei ole esiintynyt darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV‑RAMeja)* ja jos plasman HIV‑1 RNA ‑määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+ solumäärä on ≥ 100 solua x 106/l.

* DRV‑RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin suositusannos lapsipotilaille on painon mukainen eikä se saa ylittää aikuisten suositusannosta (600 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa tai 800/100 mg kerran vuorokaudessa).

Darunaviirin ja ritonaviirina annossuositukset aiemmin hoitoa saaneille (3–17-vuotiaille) pediatrisille potilaille

Paino (kg)

Annos (kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä)

Annos (kahdesti vuorokaudessa ruokailun yhteydessä)

≥ 15 kg – < 30 kg

600 mg darunaviiria/100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa

375 mg darunaviiria ja 50 mg ritonaviiriakahdesti vuorokaudessa

≥ 30 kg – < 40 kg

675 mg darunaviiria/100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa

450 mg darunaviiria ja 60 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa

≥ 40 kg

800 mg darunaviiria/100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa

600 mg darunaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa

a ritonaviirioraaliliuos: 80 mg/ml

Antiretroviruslääkitystä aiemmin saaneille pediatrisille potilaille suositellaan tekemään HIV-genotyyppitestaus. Jos HIV-genotyyppitestauksen tekeminen ei ole mahdollista, darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä suositellaan ottamaan kerran vuorokaudessa, jos pediatrinen potilas ei ole aiemmin saanut HIV-proteaasin estäjiä, ja lääkitys suositellaan ottamaan kahdesti vuorokaudessa, jos pediatrinen potilas on aiemmin saanut HIV-proteaasin estäjiä.

Ohjeet, jos annos unohtuu

Jos darunaviiri- ja/tai ritonaviiriannos myöhästyy alle 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan hänelle määrätty darunaviiri- ja ritonaviiriannos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos annos myöhästyy yli 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, unohtunut annos tulee jättää väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista.

Nämä ohjeet perustuvat darunaviirin puoliintumisaikaan (15 tuntia ritonaviirin yhteydessä) ja suositeltuun annosväliin (noin 12 tuntia).

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Tästä potilasryhmästä on vain rajallisesti tietoa ja siksi varovaisuutta on noudatettava käytettäessä darunaviiria tässä ikäryhmässä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Darunaviiri metaboloituu maksan kautta. Annoksen muuttamista ei suositella, mutta darunaviiria tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä (Child‑Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child‑Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta. Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Vaikea maksan vajaatoiminta voi lisätä darunaviirialtistusta ja heikentää lääkkeen turvallisuusprofiilia. Siksi darunaviiria ei saa antaa lainkaan potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C) (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää ei saa käyttää alle 15 kg:n painoisille pediatrisille potilaille, koska potilasmäärän vähäisyyden vuoksi annosta ei ole pystytty määrittämään tälle potilasryhmälle (ks. kohta Farmakodynamiikka). Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää ei saa käyttää alle 3-vuotiaille lapsille turvallisuuteen liittyvien huolenaiheiden vuoksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Darunaviirin ja ritonaviirin painonmukaiset annostukset on esitetty edellä olevissa taulukoissa.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän annosta ei tarvitse muuttaa raskauden aikana eikä synnytyksen jälkeen. Darunavir Krka –valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmääsaa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat sen mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Raskaus ja imetys ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Potilasta on neuvottava ottamaan darunaviiri ja pieniannoksinen ritonaviiri 30 minuutin kuluessa ruokailun päättymisestä. Ruoan tyyppi ei vaikuta darunaviirialtistukseen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).

Rifampisiinin käyttö yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lopinaviiria ja ritonaviiria sisältävän yhdistelmävalmisteen samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän käyttö, jos potilas ottaa samanaikaisesti sellaisia vaikuttavia aineita, joiden puhdistuma riippuu suuressa määrin CYP3A-entsyymeistä ja joiden pitoisuuksien nousuun plasmassa liittyy vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten riski. Näitä vaikuttavia aineita ovat mm.

- alfutsosiini

- amiodaroni, bepridiili, dronedaroni, kinidiini, ranolatsiini

- astemitsoli, terfenadiini

- kolkisiini, jos sitä käytetään munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

- torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini, metyyliergonoviini)

- elbasviiri/gratsopreviiri

- sisapridi

- lurasidoni, pimotsidi, ketiapiini, sertindoli (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

- triatsolaami, suun kautta otettava midatsolaami (parenteraalisesti annettavan midatsolaamin yhteydessä noudatettava varovaisuutta, ks. kohta Yhteisvaikutukset)

- sildenafiili pulmonaalihypertension hoitoon käytettynä, avanafiili

- simvastatiini, lovastatiini ja lomitapidi (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

- tikagrelori (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Virologinen vaste suositellaan arvioimaan säännöllisesti. Resistenssi on testattava, jos virologisen vasteen puuttumisesta on viitteitä.

Darunaviiri pitää aina ottaa suun kautta yhdessä sen farmakokinetiikkaa tehostavan pieniannoksisen ritonaviirin kanssa ja yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Siksi ennen darunaviirihoidon aloittamista on tutustuttava ritonaviirin valmisteyhteenvetoon.

Ritonaviiriannoksen suurentamisella kohdassa Annostus ja antotapa mainittuja suosituksia suuremmaksi ei ollut merkitsevää vaikutusta darunaviiripitoisuuksiin. Ritonaviirin annosta ei suositella muuttamaan.

Darunaviiri sitoutuu ensisijaisesti happamaan α1glykoproteiiniin. Tähän proteiiniin sitoutuminen riippuu lääkeaineen pitoisuudesta, mikä viittaa sitoutumisen saturoitumiseen. Tästä syystä ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että darunaviiri syrjäyttäisi proteiineista happamaan α1glykoproteiiniin voimakkaasti sitoutuvia lääkeaineita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneet potilaat – annostus kerran vuorokaudessa

Kerran vuorokaudessa otettavaa darunaviirin ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ei saa käyttää antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneiden potilaiden hoitoon, jos potilaalla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (DRV-RAM) tai HIV‑1 RNA ‑määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on < 100 solua x 106/l (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tässä potilasjoukossa ei ole tutkittu muita yhdistelmähoitoja optimoidun peruslääkityksen (OBR) kanssa vähintään kahdesta käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkityksestä (NRTI-lääkkeestä) koostuvan hoidon lisäksi. Potilaista, joilla on muu HIV-1-alatyyppi kuin B, on vähän tietoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pediatriset potilaat

Darunaviirin käyttöä alle 3-vuotiaille tai alle 15 kg:n painoisille pediatrisille potilaille ei suositella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat sen mahdollisia riskejä suuremmat. Raskaana olevien naisten pitää olla muiden lääkkeiden samanaikaisessa käytössä varovainen, jos ne saattavat entisestään pienentää darunaviirialtistusta (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat

Vähintään 65-vuotiaiden potilaiden darunaviirihoidosta on vain vähän tietoa. Darunaviiria tulee siis antaa varoen iäkkäille potilaille, sillä maksan vajaatoiminta, muut samanaikaiset sairaudet ja lääkkeet ovat näillä potilailla yleisempiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Vaikeat ihoreaktiot

Darunaviirin ja ritonaviirin kliinisen kehitysvaiheen (n = 3063) aikana 0,4 %:lla potilaista raportoitiin vaikeita ihoreaktioita, joihin saattaa liittyä kuumetta ja/tai kohonneita transaminaasiarvoja. Lääkeaineihottumaa, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää raportoitiin harvoin (< 0,1 %), ja markkinoille tulon jälkeen on raportoitu toksista epidermaalista nekrolyysiä ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia. Jos potilaalle ilmaantuu vaikeaan ihoreaktioon viittaavia oireita tai löydöksiä, darunaviirihoito on keskeytettävä välittömästi. Oireita voivat olla, näihin kuitenkaan rajoittumatta, vaikea-asteinen ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun haavaumia, sidekalvotulehdusta, hepatiittia ja/tai eosinofiliaa.

Ihottumaa ilmaantui yleisemmin aiempaa hoitoa saaneille darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää ja raltegraviiria sisältävää hoitoa saaville potilaille verrattuna potilaisiin, jotka saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää ilman raltegraviiria tai raltegraviiria ilman darunaviiria (ks. kohta Haittavaikutukset).

Darunaviirissa on sulfonamidiosa. Darunaviiria tulee antaa varoen potilaille, joiden tiedetään olevan allergisia sulfonamideille.

Maksatoksisuus

Darunaviirin käytön yhteydessä on raportoitu lääkehoitoon liittyvää hepatiittia (esim. akuutti hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti). Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidon kliinisen kehitysvaiheen (n = 3063) aikana hepatiittia raportoitiin 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä. Poikkeavuudet maksan toiminnassa, kuten vaikea ja mahdollisesti kuolemaan johtava maksan haittavaikutus, ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen, aktiivisessa vaiheessa oleva hepatiitti B tai C. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä hepatiitti B:n tai C:n hoitoon, ks. näiden lääkkeiden asianmukaiset tuotetiedot.

Potilaalle on tehtävä asianmukaiset laboratoriokokeet ennen hoidon aloittamista darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä, ja potilaan tilaa on seurattava hoidon aikana. Kohonneiden ASAT-/ALAT-arvojen seurantaa on harkittava, etenkin ensimmäisten hoitokuukausien aikana darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä, jos potilaalla on perussairautena krooninen hepatiitti, kirroosi tai jos potilaan transaminaasiarvot ovat koholla ennen hoitoa.

Jos darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä hoitoa saavalle potilaalle ilmaantuu viitteitä uudesta maksan toimintahäiriöstä tai maksan toimintahäiriön pahenemisesta (kuten kliinisesti merkityksellistä maksaentsyymipitoisuuden suurenemista ja/tai oireita, esim. väsymystä, ruokahaluttomuutta, pahoinvointia, ikterusta, virtsan muuttumista tummaksi, maksan arkuutta, maksan suurentumaa), hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on heti harkittava.

Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia

Maksan vajaatoiminta

Darunaviirin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on jokin vaikea maksasairaus. Tästä syystä darunaviirin käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuuden kohoamisen vuoksi darunaviiria tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Erityiset varotoimet tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän annosmuutokset eivät ole tarpeen, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Sekä darunaviiri että ritonaviiri sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu elimistöstä merkitsevässä määrin hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä. Tästä syystä erityiset varotoimet tai annosmuutokset eivät ole tarpeen näiden potilaiden kohdalla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Hemofiliapotilaat

Proteaasin estäjähoitoa saaneilla tyypin A tai B hemofiliapotilailla on raportoitu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja ihohematoomia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasin estäjähoitoa voitiin jatkaa tai keskeytetty hoito voitiin aloittaa uudelleen. Syy-yhteydestä on viitteitä, vaikka vaikutusmekanismia ei olekaan selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa verenvuotojen lisääntymisen mahdollisuudesta.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin muita mahdollisia syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (immuunireaktivaatio-oireyhtymä)

Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin (tunnettiin aiemmin nimellä Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää, on todettu myös herpes simplex- ja herpes zoster ‑infektioiden uudelleenaktivoitumista.

Elpyvän immuniteetin yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Useissa yhteisvaikutustutkimuksissa on käytetty suositusannoksia pienempiä darunaviiriannoksia. Tästä syystä darunaviirin vaikutusta samanaikaisesti annettuihin lääkevalmisteisiin saatetaan aliarvioida, ja kliininen turvallisuusseuranta saattaa olla tarpeen. Kattavat tiedot yhteisvaikutuksista muiden lääkevalmisteiden kanssa, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Efavirentsin käyttö yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettavan tehostetun darunaviirin kanssa saattaa johtaa optimaalista pienempään darunaviirin alimpaan pitoisuuteen (Cmin). Jos efavirentsin käyttö yhdistelmänä darunaviirin kanssa on välttämätöntä, on käytettävä kahdesti vuorokaudessa otettavaa 600 mg:n darunaviiriannoksen ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kolkisiinia ja voimakkaita CYP3A:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä saaneilla potilailla on raportoitu hengenvaarallisia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Lääkevalmisteet, joihin ritonaviirilla tehostettu darunaviiri saattaa vaikuttaa

Darunaviiri ja ritonaviiri ovat CYP3A- ja CYP2D6-isoentsyymien sekä P-gp:n estäjiä. Jos darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää käytetään samanaikaisesti sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n vaikutuksesta tai joiden kuljettajana P-gp toimii, näiden lääkeaineiden pitoisuudet plasmassa saattavat suurentua, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia.

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ei saa käyttää samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma riippuu suuressa määrin CYP3A-entsyymistä, ja joiden pitoisuuksien nousuun liittyy vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittatapahtumien riski (kapea terapeuttinen indeksi) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Ritonaviiri tehosti darunaviirin farmakokinetiikkaa suurentamalla systeemisen darunaviirialtistuksen noin 14-kertaiseksi, kun darunaviiri (kerta-annos 600 mg) annettiin suun kautta yhdessä ritonaviirin (100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa. Siksi darunaviirin kanssa tulee aina käyttää sen farmakokinetiikkaa tehostavaa pientä ritonaviiriannosta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Kliininen tutkimus, jossa käytettiin useita sytokromi CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP2D6:n kautta metaboloituvia lääkkeitä osoitti, että darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käyttö lisäsi CYP2C9:n ja CYP2C19:n toimintaa ja esti CYP2D6:n toimintaa, mikä saattaa johtua pieniannoksisesta ritonaviirista. Darunaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2D6:n kautta metaboloituvien lääkkeiden (kuten flekainidin, propafenonin, metoprololin) kanssa voi suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Darunaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2C9:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (kuten varfariinin) ja CYP2C19:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (kuten metadonin) kanssa, voi johtaa näiden lääkeaineiden systeemisen altistuksen pienenemiseen, mikä saattaa heikentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.

Vaikka vaikutusta CYP2C8:n toimintaan on tutkittu vain in vitro, darunaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2C8:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (kuten paklitakselin, rosiglitatsonin, repaglinidin) kanssa voi johtaa näiden lääkeaineiden systeemisen altistuksen pienenemiseen, mikä saattaa heikentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.

Ritonaviiri estää kuljettajaproteiineja (P‑glykoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3), joten ritonaviirin samanaikainen käyttö näiden kuljettajaproteiinien substraattien kanssa voi johtaa näiden yhdisteiden (esim. dabigatraanieteksilaatti, digoksiini, statiinit ja bosentaani, ks. yhteisvaikutustaulukko jäljempänä) suurentuneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

Darunaviiri-/ritonaviirialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet

Darunaviiri ja ritonaviiri metaboloituvat CYP3A:n vaikutuksesta. CYP3A:n toimintaa indusoivien lääkeaineiden (esim. rifampisiini, mäkikuisma, lopinaviiri) voidaan olettaa suurentavan darunaviirin ja ritonaviirin puhdistumaa, jolloin darunaviirin ja ritonaviirin pitoisuudet plasmassa pienenevät. Darunaviirin ja ritonaviirin käyttö samanaikaisesti muiden CYP3A:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden (esim. indinaviiri, atsoliryhmään kuuluvat sienilääkkeet kuten klotrimatsoli) kanssa saattaa pienentää darunaviirin ja ritonaviirin puhdistumaa ja suurentaa darunaviirin ja ritonaviirin pitoisuuksia plasmassa. Näitä yhteisvaikutuksia kuvataan alla olevassa yhteisvaikutustaulukossa.

Yhteisvaikutustaulukko

Alla olevassa taulukossa kuvataan darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän yhteisvaikutuksia antiretroviruslääkkeiden ja muiden lääkevalmisteiden kanssa (ei tutkittu ”ND”). Kunkin farmakokineettisen muuttujan osalta nuolen suunta määräytyy sen mukaan onko geometrinen keskiarvo 90 %:n luottamusvälillä vaihteluvälin 80–125 % sisäpuolella (↔), alapuolella (↓) vai yläpuolella (↑).

Useissa yhteisvaikutustutkimuksissa (merkitty taulukkoon #-merkillä) on käytetty suositusannoksia pienempiä darunaviiriannoksia tai eri annostusohjelmaa (ks. kohta Annostus ja antotapa Annostus). Tästä syystä darunaviirin vaikutus samanaikaisesti annettuihin lääkevalmisteisiin on saatettu aliarvioida, ja kliininen turvallisuusseuranta saattaa olla tarpeen.

YHTEISVAIKUTUKSET JA ANNOSSUOSITUKSET MUIDEN LÄÄKEVALMISTEIDEN KANSSA

Lääkevalmisteet (terapeuttisen ryhmän mukaan luokiteltuna)

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutos (%)

Suositukset samanaikaiseen käyttöön liittyen

HIV‑ANTIRETROVIRUSLÄÄKKEET

HIV-integraasientsyymin estäjät

Dolutegraviiri

dolutegraviiri AUC ↓ 22 %

dolutegraviiri C24h ↓ 38 %

dolutegraviiri Cmax ↓ 11 %

darunaviiri ↔*

* Tutkimusten ristikkäisvertailu aiempiin farmakokineettisiin tietoihin

Dolutegraviiria voidaan käyttää darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa ilman annoksen muuttamista.

Raltegraviiri

Jotkut kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että raltegraviiri saattaa hieman pienentää darunaviiripitoisuutta plasmassa.

Raltegraviirin vaikutus plasman darunaviiripitoisuuteen ei tällä hetkellä näytä olevan kliinisesti merkityksellinen. Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin ja raltegraviirin yhdistelmää voidaan käyttää ilman annoksen muuttamista.

Nukleosidi-/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet)

Didanosiini

400 mg kerran vuorokaudessa

didanosiini AUC ↓ 9 %

didanosiini Cmin ND

didanosiini Cmax ↓ 16 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri Cmin

darunaviiri Cmax

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin ja didanosiinin yhdistelmää voidaan käyttää ilman annoksen muuttamista.

Didanosiini annetaan tyhjään mahaan ja siksi se pitää antaa tuntia ennen ruoan kanssa otettavan darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän antamista tai 2 tuntia sen jälkeen.

Tenofoviiridisoproksiili

245 mg kerran vuorokaudessa

tenofoviiri AUC ↑ 22 %

tenofoviiri Cmin ↑ 37 %

tenofoviiri Cmax ↑ 24 %

#darunaviiri AUC ↑ 21 %

#darunaviiri Cmin ↑ 24 %

#darunaviiri Cmax ↑ 16 %

(tenofoviiri ↑, mikä johtuu vaikutuksesta MDR‑1-kuljetukseen munuaistubuluksissa)

Munuaistoiminnan seuranta voi olla tarpeen, jos darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää käytetään yhdessä tenofoviiridisoproksiilin kanssa, etenkin, jos potilaalla on systeeminen perussairaus tai munuaissairaus tai hän käyttää munuaistoksisia valmisteita.

Emtrisitabiini/ tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidi ↔

Tenofoviiri ↑

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa käytettynä emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia sisältävän yhdistelmävalmisteen suositeltu annos on 200/10 mg kerran vuorokaudessa.

Abakaviiri

Emtrisitabiini

Lamivudiini

Stavudiini

Tsidovudiini

Ei tutkittu. Muut nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkkeet (NRTI-lääkkeet; tsidovudiini, emtrisitabiini, stavudiini, lamivudiini) eliminoituvat pääasiassa munuaisteitse. Abakaviirin metabolia taas ei ole CYP450-välitteinen. Tästä syystä näillä lääkeaineilla ei odoteta olevan yhteisvaikutuksia darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää voidaan käyttää samanaikaisesti näiden NRTI-lääkkeiden kanssa ilman annoksen muuttamista.

Ei-nukleosidi-/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet)

Efavirentsi

600 mg kerran vuorokaudessa

efavirentsi AUC ↑ 21 %

efavirentsi Cmin ↑ 17 %

efavirentsi Cmax ↑ 15 %

#darunaviiri AUC ↓ 13 %

#darunaviiri Cmin ↓ 31 %

#darunaviiri Cmax ↓ 15 %

(efavirentsi ↑ CYP3A:n toiminnan estymisen vaikutuksesta)

(darunaviiri ↓CYP3A:n induktion vaikutuksesta)

Kliininen seuranta suurentuneen efavirentsialtistuksen aiheuttaman keskushermostotoksisuuden varalta voi olla tarpeen, jos darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää käytetään yhdessä efavirentsin kanssa.

Efavirentsin käyttö yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettavan darunaviirin ja ritonaviirin (800 mg/100 mg) yhdistelmän kanssa saattaa johtaa optimaalista pienempään darunaviirin alimpaan pitoisuuteen (Cmin). Jos efavirentsin käyttö yhdistelmänä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa on välttämätöntä, on käytettävä kahdesti vuorokaudessa otettavaa 600 mg:n darunaviiriannosta ja 100 mg:n ritonaviiriannosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Etraviriini

100 mg kahdesti vuorokaudessa

etraviriini AUC ↓ 37 %

etraviriini Cmin ↓ 49 %

etraviriini Cmax ↓ 32 %

darunaviiri AUC ↑ 15 %

darunaviiri Cmin

darunaviiri Cmax

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ja etraviriinia annoksella 200 mg kahdesti vuorokaudessa voidaan käyttää yhdessä, eikä annosmuutoksiin ole tarvetta.

Nevirapiini

200 mg kahdesti vuorokaudessa

nevirapiini AUC ↑ 27 %

nevirapiini Cmin ↑ 47 %

nevirapiini Cmax ↑ 18 %

#darunaviiri: pitoisuudet

olivat yhdenmukaiset aiempien tietojen kanssa.

(nevirapiini ↑ CYP3A:n toiminnan estymisen vaikutuksesta)

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää voidaan käyttää yhdessä nevirapiinin kanssa, eikä annosmuutoksiin ole tarvetta.

Rilpiviriini

150 mg kerran vuorokaudessa

rilpiviriini AUC ↑ 130 %

rilpiviriini Cmin ↑ 178 %

rilpiviriini Cmax ↑ 79 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri Cmin ↓ 11 %

darunaviiri Cmax

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää voidaan käyttää yhdessä rilpiviriinin kanssa, eikä annosmuutoksiin ole tarvetta.

HIV-proteaasin estäjät ‑ ilman samanaikaista pientä ritonaviiriannosta

Atatsanaviiri

300 mg kerran vuorokaudessa

atatsanaviiri AUC ↔

atatsanaviiri Cmin ↑ 52 %

atatsanaviiri Cmax ↓ 11 %

#darunaviiri AUC ↔

#darunaviiri Cmin

#darunaviiri Cmax

Atatsanaviiri: atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (300/100 mg kerran vuorokaudessa) verrattiin atatsanaviirin (300 mg kerran vuorokaudessa) käyttöön yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa.

Darunaviiri: darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) käyttöön yhdessä atatsanaviirin (300 mg kerran vuorokaudessa) kanssa.

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää voidaan käyttää yhdessä atatsanaviirin kanssa, eikä annosmuutoksiin ole tarvetta.

Indinaviiri

800 mg kahdesti vuorokaudessa

indinaviiri AUC ↑ 23 %

indinaviiri Cmin ↑ 125 %

indinaviiri Cmax

#darunaviiri AUC ↑ 24 %

#darunaviiri Cmin ↑ 44 %

#darunaviiri Cmax ↑ 11 %

Indinaviiri: indinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (800/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin indinaviirin, darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään (800/400/100 mg kahdesti vuorokaudessa).

Darunaviiri: darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) käyttöön yhdessä indinaviirin (800 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa.

Jos darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää käytetään yhdessä indinaviirin kanssa, indinaviirin vuorokausiannosta voidaan joutua pienentämään tasolta 800 mg kahdesti vuorokaudessa tasolle 600 mg kahdesti vuorokaudessa, jos siedettävyysongelmia esiintyy.

Sakinaviiri

1000 mg kahdesti vuorokaudessa

#darunaviiri AUC ↓ 26 %

#darunaviiri Cmin ↓ 42 %

#darunaviiri Cmax ↓ 17 %

sakinaviiri AUC ↓ 6 %

sakinaviiri Cmin ↓ 18 %

sakinaviiri Cmax ↓ 6 %

Sakinaviiri: sakinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (1000/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin sakinaviirin, darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään (1000/400/100 mg kahdesti vuorokaudessa).

Darunaviiri: darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (400/100 mg) käyttöön yhdessä sakinaviirin (1000 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa.

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän käyttöä sakinaviirin kanssa ei suositella.

HIV-proteaasin estäjät ‑ samanaikainen pieni ritonaviiriannos

Lopinaviiri/ritonaviiri

400/100 mg kahdesti vuorokaudessa

Lopinaviiri/ritonaviiri

533/133,3 mg kahdesti vuorokaudessa

lopinaviiri AUC ↑ 9 %

lopinaviiri Cmin ↑ 23 %

lopinaviiri Cmax ↓ 2 %

darunaviiri AUC ↓ 38 %

darunaviiri Cmin ↓ 51 %

darunaviiri Cmax ↓ 21 %

lopinaviiri AUC ↔

lopinaviiri Cmin ↑ 13 %

lopinaviiri Cmax ↑ 11 %

darunaviiri AUC ↓ 41 %

darunaviiri Cmin ↓ 55 %

darunaviiri Cmax ↓ 21 %

perustuu ei-annosnormalisoituihin arvoihin

Darunaviirialtistus (AUC) pienenee 40 %:lla eikä oikeita yhdistelmäannoksia ole selvitetty. Siksi darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän käyttö samanaikaisesti lopinaviiria ja ritonaviiria sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

CCR5:N ESTÄJÄT

Maraviroki

150 mg kahdesti vuorokaudessa

maraviroki AUC ↑ 305 %

maraviroki Cmin ND

maraviroki Cmax ↑ 129 %

Darunaviirin ja ritonaviirin pitoisuudet olivat yhdenmukaiset aiempien tietojen kanssa

Maravirokin annos on 150 mg kahdesti vuorokaudessa, kun sitä käytetään samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

α1-ADRENOSEPTORIANTAGONISTIT

Alfutsosiini

Darunaviirin voidaan teoriassa olettaa suurentavan alfutsosiinin pitoisuutta plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän käyttö samanaikaisesti alfutsosiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

ANESTESIA-AINEET

Alfentaniili

Ei tutkittu. Alfentaniilin metabolia on CYP3A-välitteinen, joten darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmä saattaa estää sitä.

Samanaikaisessa käytössä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa saattaa olla tarpeen pienentää alfentaniiliannosta, ja pidentyneen tai viivästyneen hengityslaman riskiä on tarpeen seurata.

RYTMIHÄIRIÖ- JA SEPELVALTIMOTAUTILÄÄKKEET

Disopyramidi

Flekainidi

Lidokaiini (systeeminen)

Meksiletiini

Propafenoni

Amiodaroni

Bepridiili

Dronedaroni

Kinidiini

Ranolatsiini

Ei tutkittu. Darunaviiri oletettavasti suurentaa näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n estyminen)

Varovaisuutta on noudatettava ja terapeuttisten pitoisuuksien seuranta on suositeltavaa, jos mahdollista, kun näitä rytmihäiriölääkkeitä käytetään samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän käyttö amiodaronin, bepridiilin, dronedaronin, kinidiinin tai ranolatsiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Digoksiini

0,4 mg kerta-annos

digoksiini AUC ↑ 61 %

digoksiini Cmin ND

digoksiini Cmax ↑ 29 %

(digoksiini ↑ todennäköisesti P‑glykoproteiinin toiminnan estymisen vaikutuksesta)

Digoksiinin terapeuttinen leveys on pieni, joten on suositeltavaa, että darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa saaville potilaille määrätään aluksi mahdollisimman pieni digoksiiniannos, jos heille määrätään lainkaan digoksiinia. Digoksiiniannos pitää titrata varovasti halutun kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi ja potilaan kliinistä yleistilaa tulee samanaikaisesti arvioida.

ANTIBIOOTIT

Klaritromysiini

500 mg kahdesti vuorokaudessa

klaritromysiini AUC ↑ 57 %

klaritromysiini Cmin ↑ 174 %

klaritromysiini Cmax ↑ 26 %

#darunaviiri AUC ↓ 13 %

#darunaviiri Cmin ↑ 1 %

#darunaviiri Cmax ↓ 17 %

14‑OH‑klaritromysiinin pitoisuudet eivät olleet mitattavissa, kun sitä käytettiin yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

(klaritromysiini ↑ CYP3A:n ja mahdollisen P-glykoproteiinin toiminnan estymisen vaikutuksesta)

Varovaisuutta on noudatettava, kun klaritromysiinia käytetään yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

Ks. klaritromysiinin suositeltu annos munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille klaritromysiinin valmisteyhteenvedosta.

ANTIKOAGULANTIT

Apiksabaani

Dabigatraanieteksilaatti

Rivaroksabaani

Ei tutkittu. Darunaviirin samanaikainen käyttö näiden antikoagulanttien kanssa saattaa suurentaa antikoagulantin pitoisuuksia.

(CYP3A:n ja/tai P‑glykoproteiinin toiminnan estyminen)

Näiden antikoagulanttien käyttöä yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella.

Varfariini

Ei tutkittu. Varfariinin pitoisuudet saattavat muuttua, jos sitä käytetään yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

INR-arvojen seurantaa suositellaan, jos varfariinia käytetään yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

EPILEPSIALÄÄKKEET

Fenobarbitaali

Fenytoiini

Ei tutkittu. Fenobarbitaalin ja fenytoiinin odotetaan alentavan darunaviirin ja sen farmakokinetiikkaa tehostavan valmisteen pitoisuuksia plasmassa.

(CYP450-entsyymien toiminnan induktio)

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ei pidä käyttää yhdessä näiden lääkkeiden kanssa.

Karbamatsepiini

200 mg kahdesti vuorokaudessa

karbamatsepiini AUC ↑ 45 %

karbamatsepiini Cmin ↑ 54 %

karbamatsepiini Cmax ↑ 43 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri Cmin ↓ 15 %

darunaviiri Cmax

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmäannoksen muuttamista ei suositella. Jos darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käyttö samanaikaisesti karbamatsepiinin kanssa on tarpeen, potilaita pitää seurata mahdollisten karbamatsepiinin aiheuttamien haittavaikutusten varalta. Karbamatsepiinipitoisuuksia pitää seurata ja karbamatsepiiniannosta titrata, kunnes potilaalla saavutetaan riittävä vaste. Löydösten perusteella karbamatsepiiniannosta voidaan joutua pienentämään 2550 %:lla, kun sitä käytetään samanaikaisesti darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

Klonatsepaami

Ei tutkittu. Tehostetun darunaviirin samanaikainen käyttö klonatsepaamin kanssa saattaa suurentaa klonatsepaamin pitoisuuksia. (CYP3A:n estyminen)

Jos klonatsepaamia käytetään yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa, kliininen seuranta on suositeltavaa.

MASENNUSLÄÄKKEET

Paroksetiini

20 mg kerran vuorokaudessa

paroksetiini AUC ↓ 39 %

paroksetiini Cmin ↓ 37 %

paroksetiini Cmax ↓ 36 %

#darunaviiri AUC ↔

#darunaviiri Cmin

#darunaviiri Cmax

Jos masennuslääkkeitä käytetään yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa, masennuslääkeannos suositellaan titraamaan masennuslääkkeestä saatavan vasteen kliinisen arvion perusteella. Jos näitä masennuslääkkeitä vakioannoksina käyttävälle potilaalle aloitetaan hoito darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmällä, masennuslääkkeestä saatavaa vastetta pitää seurata.

Sertraliini

50 mg kerran vuorokaudessa

sertraliini AUC ↓ 49 %

sertraliini Cmin ↓ 49 %

sertraliini Cmax ↓ 44 %

#darunaviiri AUC ↔

#darunaviiri Cmin ↓ 6 %

#darunaviiri Cmax

Amitriptyliini

Desipramiini

Imipramiini

Nortriptyliini

Tratsodoni

Näiden masennuslääkkeiden samanaikainen käyttö darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa saattaa suurentaa masennuslääkepitoisuuksia.

(CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen)

Jos näitä masennuslääkkeitä käytetään yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa, kliininen seuranta on suositeltavaa, ja masennuslääkkeen annosta saattaa olla tarpeen muuttaa.

SIENILÄÄKKEET

Vorikonatsoli

Ei tutkittu. Ritonaviiri voi pienentää plasman vorikonatsolipitoisuuksia.

(CYP450:n induktio)

Vorikonatsolia ei pidä käyttää yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa, ellei sen käyttö ole riski- ja hyötyarvioinnin valossa perusteltua.

Flukonatsoli

Isavukonatsoli

Itrakonatsoli

Posakonatsoli

Klotrimatsoli

Ei tutkittu. Darunaviiri saattaa suurentaa sienilääkepitoisuuksia plasmassa, ja posakonatsoli, isavukonatsoli, itrakonatsoli tai flukonatsoli saattavat suurentaa darunaviiripitoisuuksia.

(CYP3A:n ja/tai P-gp:n estyminen)

Ei tutkittu. Klotrimatsolin systeeminen käyttö samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa saattaa suurentaa darunaviiri- ja/tai klotrimatsolipitoisuuksia plasmassa.

darunaviiri AUC24h ↑ 33 % (perustuu populaatiofarmakokineettiseen malliin).

Varovaisuutta on syytä noudattaa, ja kliininen seuranta on suositeltavaa.

Jos valmisteiden samanaikainen käyttö on tarpeen, itrakonatsoliannos ei saa olla yli 200 mg/vrk.

KIHTILÄÄKKEET

Kolkisiini

Ei tutkittu. Kolkisiinin käyttö samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa saattaa suurentaa altistusta kolkisiinille.

(CYP3A:n ja/tai P-gp:n estyminen)

Kolkisiiniannoksen pienentämistä tai kolkisiinihoidon keskeyttämistä suositellaan potilailla, joilla munuaisten tai maksan toiminta on normaali ja darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin käyttö samanaikaisesti on tarpeen. Jos potilaalla on munuaisten tai maksan vajaatoimintaa, kolkisiinin samanaikainen käyttö darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

MALARIALÄÄKKEET

Artemeetteri/

lumefantriini

80/480 mg, 6 annosta, jotka annetaan 0., 8., 24., 36., 48. ja 60. tunti

artemeetteri AUC ↓ 16 %

artemeetteri Cmin

artemeetteri Cmax ↓ 18 %

dihydroartemisiniini AUC ↓ 18 %

dihydroartemisiniini Cmin

dihydroartemisiniini Cmax ↓ 18 %

lumefantriini AUC ↑ 175 %

lumefantriini Cmin ↑ 126 %

lumefantriini Cmax ↑ 65 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri Cmin ↓ 13 %

darunaviiri Cmax

Darunaviirin ja artemeetterin/lumefantriinin yhdistelmää voidaan käyttää ilman annosmuutoksia, mutta yhdistelmän käytössä on syytä noudattaa varovaisuutta, koska lumefantriinialtistus suurenee.

MYKOBAKTEERILÄÄKKEET

Rifampisiini

Rifapentiini

Ei tutkittu. Rifapentiini ja rifampisiini ovat voimakkaita CYP3A:n induktoreja, joiden on osoitettu voimakkaasti pienentävän muiden proteaasin estäjien pitoisuuksia, mikä voi johtaa virologisen vasteen heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen (CYP450-entsyymin induktio). Kun vähentyneen altistuksen vaikutusta pyrittiin korvaamaan nostamalla muiden pieniannoksisen ritonaviirin kanssa käytettävien proteaasin estäjien annosta, rifampisiinin käytön yhteydessä havaittiin runsaasti maksareaktioita.

Rifapentiinin käyttöä yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella.

Rifampisiinin käyttö yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Rifabutiini

150 mg joka toinen vuorokausi

rifabutiini AUC** ↑ 55 %

rifabutiini Cmin** ↑ ND

rifabutiini Cmax**

darunaviiri AUC ↑ 53 %

darunaviiri Cmin ↑ 68 %

darunaviiri Cmax ↑ 39 %

**rifabutiinin aktiivisten osuuksien yhteismäärä (kanta-aine + 25‑O‑desasetyylimetaboliitti)

Yhteisvaikutustutkimuksessa päivittäinen systeeminen rifabutiinialtistus oli verrannollinen, kun rifabutiinia annettiin 300 mg kerran päivässä yksin ja 150 mg joka toinen päivä yhdessä samanaikaisesti annettavan darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (600/100 mg kahdesti päivässä) kanssa. Päivittäinen altistus aktiiviselle metaboliitille 25‑O‑desasetyylirifabutiinille suureni noin 10-kertaiseksi. Lisäksi rifabutiinin aktiivisten osuuksien yhteismäärän (kanta-aine + 25‑O‑desasetyylimetaboliitti) AUC suureni 1,6‑kertaiseksi, kun taas Cmax säilyi vastaavana.

Vertailutiedot 150 mg kerran päivässä viiteannokseen puuttuvat.

(Rifabutiini on CYP3A-entsyymin induktori ja substraatti.) Systeemisen darunaviirialtistuksen suurenemista havaittiin, kun darunaviirin ja 100 mg ritonaviiriannoksen yhdistelmää annettiin samanaikaisesti rifabutiinin (150 mg joka toinen päivä) kanssa.

Rifabutiinin annoksen pienentäminen 75 %:lla tavallisesta 300 mg:n vuorokausiannoksesta (eli rifabutiiniannokseen 150 mg joka toinen päivä) ja rifabutiiniin liittyvien haittavaikutusten tehostettu seuranta yhdistelmähoitoa rifabutiinilla sekä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä saavilla potilailla on tarpeen. Jos turvallisuusongelmia ilmenee, rifabutiinin annosvälin pidentämistä edelleen ja/tai rifabutiinipitoisuuksien seurantaa on harkittava.

HIV-potilaiden tuberkuloosin asianmukaista hoitoa koskevat viranomaisohjeet on otettava huomioon.

Darunaviirin ja ritonaviirin turvallisuusprofiilin perusteella darunaviirialtistuksen suureneminen samanaikaisesti käytetyn rifabutiinin yhteydessä ei anna aihetta darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän annoksen muuttamiseen. Tämä annoksen pienentäminen 75 %:lla soveltuu farmakokineettisen mallinnuksen perusteella myös rifabutiinia saaville potilaille, kun käytetty annos on muu kuin 300 mg/vrk.

SYÖPÄLÄÄKKEET

Dasatinibi

Nilotinibi

Vinblastiini

Vinkristiini

Ei tutkittu. Darunaviiri oletettavasti suurentaa näiden syöpälääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Näiden lääkevalmisteiden pitoisuudet saattavat suurentua samanaikaisessa käytössä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa, jolloin näihin lääkeaineisiin tavallisesti liittyvien haittavaikutusten todennäköisyys lisääntyy.

Näiden syöpälääkkeiden käytössä yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa pitää olla varovainen.

Everolimuusi

Everolimuusin ja darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän samanaikaista käyttöä ei suositella.

ANTITROMBOOTTISET LÄÄKKEET

Tikagrelori

Ei tutkittu. Samanaikainen käyttö pieniannoksisella ritonaviirilla tehostetun darunaviirin kanssa saattaa suurentaa huomattavasti tikagrelorialtistusta.

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö tikagrelorin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Käyttöön suositellaan muu antitromboottinen lääke, johon CYP:n estyminen tai induktio ei vaikuta (esim. prasugreeli).

PSYKOOSILÄÄKKEET/NEUROLEPTIT

Ketiapiini

Ei tutkittu. Dariunaviirin oletetaan suurentavan näiden psykoosilääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Darunaviirin/pieniannoksisen ritonaviirin ja ketiapiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista, koska ketiapiiniin liittyvä toksisuus saattaa tällöin lisääntyä. Suurentuneet ketiapiinipitoisuudet saattavat aiheuttaa potilaalle kooman (ks. kohta Vasta-aiheet).

Perfenatsiini

Risperidoni

Tioridatsiini

Lurasidoni

Pimotsidi

Sertindoli

Ei tutkittu. Darunaviirin oletetaan suurentavan näiden psykoosilääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n, CYP2D6:n ja/tai P‑gp:n toiminnan estyminen)

Jos näitä lääkkeitä käytetään yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa, niiden annostusta saattaa olla tarpeen pienentää.

Lurasidonin, pimotsidin tai sertindolin ja darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

BEETASALPAAJAT

Karvediloli

Metoprololi

Timololi

Ei tutkittu. Darunaviirin oletetaan suurentavan näiden beetasalpaajien pitoisuuksia plasmassa.

(CYP2D6:n estyminen)

Kliinistä seurantaa suositellaan, kun darunaviiria käytetään yhdessä beetasalpaajien kanssa. Beetasalpaajan annoksen pienentämistä pitää harkita.

KALSIUMINESTÄJÄT

Amlodipiini

Diltiatseemi

Felodipiini

Nikardipiini

Nifedipiini

Verapamiili

Ei tutkittu. Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän voidaan olettaa suurentavan kalsiuminestäjien pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n toiminnan estyminen)

Terapeuttisen vaikutuksen ja haittavaikutusten kliininen seuranta on suositeltavaa, jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

KORTIKOSTEROIDIT

Pääasiassa CYP3A:n välityksellä metaboloituvat kortikosteroidit (mukaan lukien beetametasoni, budesonidi, flutikasoni, mometasoni, prednisoni, triamsinoloni)

Flutikasoni: Kun kliinisessä tutkimuksessa terveille tutkimushenkilöille annettiin ritonaviirikapseleita (100 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikaisesti intranasaalisen flutikasonipropionaatin kanssa (50 mikrog neljä kertaa vuorokaudessa) 7 päivän ajan, flutikasonipropionaatin pitoisuudet plasmassa suurenivat merkitsevästi, kun taas endogeeniset kortisolipitoisuudet pienenivät noin 86 % (90 %:n luottamusväli 82–89 %). Vaikutusten voidaan olettaa olevan voimakkaampia, jos flutikasoni inhaloidaan. Ritonaviiria ja inhaloitavaa tai intranasaalisesti annettavaa flutikasonia käyttävillä potilailla on ilmoitettu kortikosteroidien systeemisiä haittavaikutuksia kuten Cushingin oireyhtymää ja lisämunuaistoiminnan heikkenemistä. Suuren systeemisen flutikasonialtistuksen vaikutuksia ritonaviirin pitoisuuksiin plasmassa ei tunneta.

Muut kortikosteroidit: Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö näiden lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa niiden pitoisuutta plasmassa, mikä pienentää seerumin kortisolipitoisuutta.

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö CYP3A:n välityksellä metaboloituvien kortikosteroidien (esim. flutikasonipropionaatin tai muiden inhaloitavien tai nenään annettavien kortikosteroidien) kanssa saattaa lisätä systeemisten kortikosteroidivaikutusten, mukaan lukien Cushingin oireyhtymän ja lisämunuaisten suppression, kehittymistä.

Samanaikaista käyttöä CYP3A:n välityksellä metaboloituvien kortikosteroidien kanssa ei suositella, elleivät potilaan mahdollisesti saamat edut ole riskejä suuremmat. Potilasta pitää tällöin tarkkailla systeemisten kortikosteroidivaikutusten havaitsemiseksi.

Vaihtoehtoisia kortikosteroideja, jotka eivät ole yhtä riippuvaisia CYP3A-metaboliasta, esim. intranasaalisesti tai inhalaationa otettavaa beklometasonia, pitää harkita, etenkin pitkäaikaiseen käyttöön.

Deksametasoni (systeemisesti käytetty)

Ei tutkittu. Deksametasoni saattaa pienentää plasman darunaviiripitoisuuksia.

(CYP3A:n induktio)

Systeemisesti annettavan deksametasonin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta, kun sitä käytetään samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

ENDOTELIINIRESEPTORIANTAGONISTIT

Bosentaani

Ei tutkittu. Bosentaanin käyttö samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa saattaa suurentaa plasman bosentaanipitoisuuksia.

Bosentaani oletettavasti pienentää darunaviirin ja/tai sen farmakokinetiikkaa tehostavan valmisteen pitoisuutta plasmassa.

(CYP3A:n induktio)

Kun bosentaanin kanssa käytetään samanaikaisesti darunaviiria ja pieniannoksista ritonaviiria, bosentaanihoidon siedettävyyttä on seurattava.

SUORAVAIKUTTEISET HEPATIITTI C ‑VIRUSLÄÄKKEET

NS3‑4A-proteaasin estäjät

Elbasviiri/gratsopreviiri

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmä saattaa suurentaa gratsopreviirialtistusta.

(CYP3A:n ja OATP1B:n estyminen)

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö elbasviirin/gratsopreviirin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Bosepreviiri

800 mg kolme kertaa vuorokaudessa

bosepreviiri AUC ↓ 32 %

bosepreviiri Cmin ↓ 35 %

bosepreviiri Cmax ↓ 25 %

darunaviiri AUC ↓ 44 %

darunaviiri Cmin ↓ 59 %

darunaviiri Cmax ↓ 36 %

Bosepreviirin käyttöä yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella.

Simepreviiri

simepreviiri AUC ↑ 159 %

simepreviiri Cmin ↑ 358 %

simepreviiri Cmax ↑ 79 %

darunaviiri AUC ↑ 18 %

darunaviiri Cmin ↑ 31 %

darunaviiri Cmax

Simepreviiriannos oli tässä yhteisvaikutustutkimuksessa 50 mg, kun sitä käytettiin yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa, ja vertailu tehtiin 150 mg pelkästään simepreviiriä saaneeseen hoitoryhmään.

Simepreviirin käyttöä yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella.

ROHDOSVALMISTEET

Mäkikuisma

(Hypericum perforatum)

Ei tutkittu. Mäkikuisman odotetaan pienentävän plasman darunaviiri- ja ritonaviiripitoisuuksia.

(CYP450:n induktio)

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ei saa käyttää samanaikaisesti mäkikuismaa (Hypericum perforatum)sisältävien valmisteiden kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilas käyttää entuudestaan mäkikuismaa, mäkikuisman käyttö pitää lopettaa ja mikäli mahdollista virusmäärät pitää tarkistaa. Mäkikuismavalmisteiden käytön lopettaminen voi suurentaa darunaviirialtistusta (ja ritonaviirialtistusta). Indusoiva vaikutus voi jatkua vähintään 2 viikon ajan mäkikuismahoidon päättymisen jälkeen.

HMG Co‑A REDUKTAASIN ESTÄJÄT

Lovastatiini

Simvastatiini

Ei tutkittu. Lovastatiinin ja simvastatiinin pitoisuuksien plasmassa voidaan odottaa suurenevan huomattavasti, jos niitä käytetään samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

(CYP3A:n toiminnan estyminen)

Suurentuneet lovastatiinin ja simvastatiinin pitoisuudet plasmassa saattavat aiheuttaa myopatiaa, myös rabdomyolyysiä. Näin ollen darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö lovastatiinin tai simvastatiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Atorvastatiini

10 mg kerran vuorokaudessa

atorvastatiini AUC ↑ 3–4-kertainen

atorvastatiini Cmin ↑ ≈5,5–10-kertainen

atorvastatiini Cmax ↑ ≈2-kertainen

#yhdistelmänä darunaviirin ja ritonaviirin kanssa

Jos atorvastatiinia halutaan käyttää yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa, on suositeltavaa aloittaa atorvastatiinihoito annoksella 10 mg kerran vuorokaudessa. Atorvastatiiniannosta voidaan suurentaa vähitellen kliinisen vasteen mukaan.

Pravastatiini

40 mg kerta-annos

pravastatiini AUC ↑ 81 %

pravastatiini Cmin ND

pravastatiini Cmax ↑ 63 %

yhdessä pienessä alaryhmässä potilaiden altistus suureni jopa 5-kertaiseksi.

Jos on tarpeen käyttää pravastatiinia yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa, on suositeltavaa aloittaa pravastatiinihoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja titrata sitä halutun kliinisen vasteen mukaisesti samalla, kun hoidon turvallisuutta seurataan.

Rosuvastatiini

10 mg kerran vuorokaudessa

rosuvastatiini AUC ↑ 48 %

rosuvastatiini Cmax ↑ 144 %

perustuu julkaistuihin tietoihin käytöstä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa

Jos on tarpeen käyttää rosuvastatiinia yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa, on suositeltavaa aloittaa rosuvastatiinihoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja titrata sitä halutun kliinisen vasteen mukaisesti samalla, kun hoidon turvallisuutta seurataan.

MUUT LIPIDEJÄ MUUNTAVAT AINEET

Lomitapidi

Tehostetun darunaviirin samanaikaisen käytön voidaan teoriassa olettaa suurentavan lomitapidialtistusta.

(CYP3A:n estyminen)

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

H2‑RESEPTORIN SALPAAJAT

Ranitidiini

150 mg kahdesti vuorokaudessa

#darunaviiri AUC ↔

#darunaviiri Cmin

#darunaviiri Cmax

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää voidaan käyttää samanaikaisesti H2-reseptorin salpaajien kanssa, eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen.

IMMUNOSUPPRESSIIVISET LÄÄKKEET

Siklosporiini

Sirolimuusi

Takrolimuusi

Everolimuusi

Ei tutkittu. Jos näitä immunosuppressiivisia lääkkeitä käytetään yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa, potilaan altistus kyseisille immunosuppressanteille suurenee.

(CYP3A:n estyminen)

Immunosuppressantin terapeuttista vaikutusta pitää seurata, jos valmisteita käytetään samanaikaisesti.

Everolimuusin käyttöä samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella.

INHALOITAVAT BEETA-AGONISTIT

Salmeteroli

Ei tutkittu. Salmeterolin käyttö samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa saattaa suurentaa plasman salmeterolipitoisuuksia.

Salmeterolin käyttöä samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa ei suositella. Yhdistelmäkäyttö saattaa aiheuttaa salmeteroliin liittyvien sydämeen ja verisuonistoon kohdistuvien haittavaikutusten vaaran suurenemisen, mukaan lukien QT-ajan pitenemistä, sydämentykytystä ja sinustakykardiaa.

HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET/OPIOIDIRIIPPUVUUDEN HOITO

Metadoni

Yksilöllinen annos

55–150 mg kerran vuorokaudessa

R(‑) metadoni AUC ↓ 16 %

R(‑) metadoni Cmin ↓ 15 %

R(‑) metadoni Cmax ↓ 24 %

Metadoniannosta ei tarvitse muuttaa, kun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoito aloitetaan. Suurempia metadoniannoksia voidaan kuitenkin tarvita pitkään jatkuvan samanaikaisen käytön yhteydessä, koska ritonaviiri indusoi metadonin metaboliaa. Potilaan kliinistä seurantaa suositellaan, koska joidenkin potilaiden ylläpitoannoksia voidaan joutua muuttamaan.

Buprenorfiini/naloksoni

8/2 mg–16/4 mg kerran vuorokaudessa

buprenorfiini AUC ↓ 11 %

buprenorfiini Cmin

buprenorfiini Cmax ↓ 8 %

norbuprenorfiini AUC ↑ 46 %

norbuprenorfiini Cmin ↑ 71 %

norbuprenorfiini Cmax ↑ 36 %

naloksoni AUC ↔

naloksoni Cmin ND

naloksoni Cmax

Norbuprenorfiinin farmakokineettisissä muuttujissa tapahtuvan suurenemisen kliinistä merkitystä ei ole osoitettu. Buprenorfiiniannosta ei välttämättä tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. Potilaan huolellista kliinistä seurantaa suositellaan opiaattihaittojen havaitsemiseksi.

Fentanyyli

Oksikodoni

Tramadoli

Tehostetun darunaviirin voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden kipulääkkeiden pitoisuutta plasmassa.

(CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen)

Kliininen seuranta on suositeltavaa, jos darunaviiria ja pieniannoksista ritonaviiria käytetään samanaikaisesti näiden kipulääkkeiden kanssa.

ESTROGEENIPOHJAISET EHKÄISYVALMISTEET

Drospirenoni Etinyyliestradioli (3 mg/0,02 mg kerran vuorokaudessa)

Ei tutkittu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa.

Jos darunaviiria käytetään yhdessä drospirenonia sisältävän valmisteen kanssa, kliininen seuranta on suositeltavaa mahdollisen hyperkalemian vuoksi.

Muiden ehkäisymenetelmien tai lisäehkäisyn käyttö on suositeltavaa, jos estrogeenipohjaisia ehkäisyvalmisteita käytetään yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa. Jos potilas käyttää estrogeenia hormonikorvaushoitona, kliininen seuranta estrogeeninpuutoksen merkkien varalta on tarpeen.

Etinyyliestradioli

Noretisteroni

35 mikrog/1 mg kerran vuorokaudessa

etinyyliestradioli AUC ↓ 44 % β

etinyyliestradioli Cmin ↓ 62 % β

etinyyliestradioli Cmax ↓ 32 % β

noretisteroni AUC ↓ 14 % β

noretisteroni Cmin ↓ 30 % β

noretisteroni Cmax β

β yhdistelmänä darunaviirin ja ritonaviirin kanssa

FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE5) ESTÄJÄT

Erektiohäiriöiden hoitoon

Avanafiili

Sildenafiili

Tadalafiili

Vardenafiili

Yhteisvaikutustutkimuksessa #

todettiin, että 25 mg:n sildenafiilikerta-annoksella yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa saavutettiin samanlainen systeeminen altistus sildenafiilille kuin pelkällä 100 mg:n sildenafiilikerta-annoksella.

Avanafiilin käyttö yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Muiden PDE5-estäjien samanaikaisessa käytössä erektiohäiriöiden hoitoon darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa pitää noudattaa varovaisuutta. Jos darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö sildenafiilin, vardenafiilin tai tadalafiilin kanssa on aiheellista, on suositeltavaa, että maksimiannostus on enintään yksi 25 mg sildenafiilikerta-annos 48 tunnin kuluessa, yksi 2,5 mg vardenafiilikerta-annos 72 tunnin kuluessa tai yksi 10 mg tadalafiilikerta-annos 72 tunnin kuluessa.

Pulmonaalihypertension hoitoon

Sildenafiili

Tadalafiili

Ei tutkittu. Sildenafiilin tai tadalafiilin käyttö pulmonaalihypertension hoitoon samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa saattaa suurentaa plasman sildenafiili- tai tadalafiilipitoisuuksia. (CYP3A:n estyminen)

Sildenafiilin turvallista ja tehokasta annosta pulmonaalihypertension hoitoon samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu. Sildenafiiliin liittyvien haittavaikutusten (kuten näköhäiriöiden, hypotension, pitkittyneen erektion ja pyörtymisen) vaara saattaa olla suurentunut. Tämän vuoksi darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän ja sildenafiilin samanaikainen käyttö on siksi vasta-aiheista, kun sildenafiilia käytetään pulmonaalihypertension hoitoon (ks. kohta Vasta-aiheet). Tadalafiilin käyttöä pulmonaalihypertension hoitoon samanaikaisesti darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa ei suositella.

PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

Omepratsoli

20 mg kerran vuorokaudessa

#darunaviiri AUC ↔

#darunaviiri Cmin

#darunaviiri Cmax

darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää voidaan käyttää samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa, eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen.

SEDATIIVIT/UNILÄÄKKEET

Buspironi

Kloratsepaatti

Diatsepaami

Estatsolaami

Fluratsepaami

Midatsolaami (parenteraalinen)

Tsolpideemi

Ei tutkittu. Sedatiivit/unilääkkeet metaboloituvat laajasti CYP3A:n välityksellä. Samanaikainen käyttö darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa saattaa suurentaa huomattavasti näiden lääkkeiden pitoisuuksia.

Kliinistä seurantaa suositellaan, kun darunaviiria käytetään yhdessä näiden sedatiivien/unilääkkeiden kanssa, ja pienempää sedatiivin/unilääkkeen annosta pitää harkita.

Midatsolaami (suun kautta)

Triatsolaami

Parenteraalisen midatsolaamin anto yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa saattaa suurentaa huomattavasti tämän bentsodiatsepiinin pitoisuutta. Tiedot parenteraalisesti käytettävän midatsolaamin ja muiden proteaasin estäjien samanaikaisesta käytöstä viittaavat siihen, että midatsolaamipitoisuus plasmassa saattaa suurentua 3−4-kertaiseksi.

Jos parenteraalisesti käytettävää midatsolaamia käytetään yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin kanssa, hoito pitää antaa tehohoitoyksikössä tai vastaavassa ympäristössä, jossa potilaan tarkka kliininen seuranta ja asianmukainen lääkärinhoito ovat saatavissa hengityslaman ja/tai pitkittyneen sedaation hoitamiseksi. Midatsolaamiannoksen muuttamista pitää harkita, etenkin jos midatsolaamia annetaan enemmän kuin kerta-annos.

Triatsolaamin tai suun kautta otettavan midatsolaamin käyttö yhdessä darunaviirin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet)

#Tutkimukset on tehty suositeltua pienemmillä darunaviiriannoksilla tai erilaisella hoito-ohjelmalla (ks. kohta Annostus ja antotapa Annostus).

Darunaviirin ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen sekä muiden HIV-proteaasin estäjien (esim. [fos]amprenaviiri, nelfinaviiri ja tipranaviiri) yhteiskäytön tehoa ja turvallisuutta HIV-potilailla ei ole osoitettu. Tämänhetkisten hoitosuositusten mukaan kaksoishoitoa proteaasin estäjillä ei yleensä suositella.

Tutkimus tehtiin 300 mg:n tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksilla kerran vuorokaudessa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Päätettäessä antiretroviruslääkkeiden käytöstä raskaana olevan naisen HIV-infektion hoitoon ja täten sen riskin pienentämiseen, että HIV tarttuisi vertikaalisesti vastasyntyneeseen, on yleisesti huomioitava eläinkokeista saadut tiedot sekä valmisteen raskauden aikaisesta käytöstä saatu kliininen kokemus.

Darunaviirin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja raskauden lopputulosta koskevia tutkimuksia. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää voidaan käyttää raskausaikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat suurempia kuin sen mahdolliset riskit.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö darunaviiri ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa darunaviirin todettiin erittyvän maitoon, ja suuret annokset (1000 mg/kg/vrk) aiheuttivat toksisuutta. HIV:n tartuntariskin ja imeväisikäisillä mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten vuoksi Darunavir Krka ‑valmistetta saavia äitejä on kehotettava olemaan imettämättä missään tilanteissa.

Hedelmällisyys

Darunaviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla darunaviirihoidon ei todettu vaikuttavan paritteluun eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää sisältävien lääkitysten on kuitenkin ilmoitettu aiheuttaneen joillekin potilaille huimausta, joten huimauksen mahdollisuus on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa autoa ja käyttää koneita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Valmisteen kliinisen kehitysvaiheen (n = 2613 aiempaa hoitoa saanutta potilasta, joille aloitettiin hoito darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä annoksella 600 mg/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) aikana 51,3 %:lla potilaista esiintyi vähintään yksi haittavaikutus. Potilaiden hoidon keskimääräinen kokonaiskesto oli 95,3 viikkoa. Yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaniraportteina raportoidut haittavaikutukset olivat ripulipahoinvointi, ihottuma, päänsärky ja oksentelu. Yleisimpiä vakavia reaktioita olivat akuutti munuaisten vajaatoiminta, sydäninfarkti, elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, trombosytopenia, osteonekroosi, ripuli, hepatiitti ja kuume.

Aiemmin hoitamattomille potilaille annoksella 800/100 mg kerran päivässä annetun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidon turvallisuusprofiili oli 96 viikon tietojen perusteella tehdyssä analyysissä samankaltainen kuin aiempaa hoitoa saaneilla potilailla todettu turvallisuusprofiili darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidossa annoksella 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, pahoinvointia lukuun ottamatta, jota esiintyi yleisemmin aiemmin hoitamattomilla potilailla. Esiintynyt pahoinvointi oli vaikeusasteeltaan lievää. 192 viikon tietojen perusteella tehdyssä analyysissä ei todettu uusia turvallisuuteen liittyviä löydöksiä, kun aiemmin hoitamattomille potilaille annoksilla 800/100 mg kerran päivässä annettu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoito oli kestänyt keskimäärin 162,5 viikkoa.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheysluokan perusteella. Kunkin esiintymistiheysluokan haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin). Esiintymistiheysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytössä esiintyneet haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Infektiot

melko harvinainen

herpes simplex

Veri ja imukudos

melko harvinainen

trombosytopenia, neutropenia, anemia, leukopenia

harvinainen

eosinofiilimäärän nousu,

Immuunijärjestelmä

melko harvinainen

elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, (lääkeaine)yliherkkyys

Umpieritys

melko harvinainen

kilpirauhasen vajaatoiminta, veren TSH-arvon nousu

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

yleinen

diabetes mellitus, hypertriglyseridemia, hyperkolesterolemia, hyperlipidemia

melko harvinainen

kihti, ruokahaluttomuus, ruokahalun väheneminen, painon lasku, painonnousu, hyperglykemia, insuliiniresistenssi, HDL-lipoproteiinien lasku, ruokahalun lisääntyminen, polydipsia, kohonnut veren laktaattidehydrogenaasiarvo

Psyykkiset häiriöt

yleinen

unettomuus

melko harvinainen

masentuneisuus, ajan ja paikan tajun heikkeneminen, ahdistuneisuus, unihäiriöt, epätavalliset unet, painajaiset, libidon heikkeneminen

harvinainen

sekavuustilat, mielialan muutokset, levottomuus

Hermosto

yleinen

päänsärky, perifeerinen neuropatia, heitehuimaus

melko harvinainen

letargia, parestesia, hypestesia, makuhäiriö, tarkkaavaisuushäiriö, muistin huononeminen, uneliaisuus

harvinainen

pyörtyminen, kouristus, makuaistin puute, unirytmin häiriö

Silmät

melko harvinainen

sidekalvon verekkyys (hyperemia), kuivat silmät

harvinainen

näköhäiriö

Kuulo ja tasapainoelin

melko harvinainen

kiertohuimaus

Sydän

melko harvinainen

sydäninfarkti, angina pectoris, elektrokardiografiassa pitkä QT-aika, takykardia

harvinainen

akuutti sydäninfarkti, sinusbradykardia, sydämentykytys

Verisuonisto

melko harvinainen

hypertensio, punoitus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

melko harvinainen

hengenahdistus, yskä, nenäverenvuoto, kurkun ärsytys

harvinainen

nuha

Ruoansulatuselimistö

hyvin yleinen

ripuli

yleinen

oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu, kohonneet veren amylaasiarvot, dyspepsia, vatsan pingottuneisuus, ilmavaivat

melko harvinainen

haimatulehdus, gastriitti, ruokatorven refluksitauti, haavainen suutulehdus, yökkääminen, suun kuivuminen, vatsavaivat, ummetus, kohonneet lipaasiarvot, röyhtäily, suun tuntohäiriö

harvinainen

suutulehdus, verenoksennus, huulitulehdus, huulien kuivuminen, katekieli

Maksa ja sappi

yleinen

ALAT-arvon nousu

melko harvinainen

hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti, maksan rasvoittuminen, hepatomegalia, kohonneet aminotransferaasiarvot, ASAT-arvon nousu, veren bilirubiiniarvon nousu, veren AFOS-arvon nousu, GT-arvon nousu

Iho ja ihonalainen kudos

yleinen

ihottuma (kuten makulaarinen, makulopapulaarinen, papulaarinen, erytematoottinen ja kutiava ihottuma), kutina

melko harvinainen

angioedeema, laajalle levinnyt ihottuma, allerginen ihottuma, nokkosihottuma, ekseema, punoitus, voimakas hikoilu, yöhikoilu, hiustenlähtö, akne, kuiva iho, kynsien värjääntyminen

harvinainen

lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita (DRESS), Stevens–Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme, ihottuma, seborrooinen ihottuma, ihovaurio, kuivaihoisuus

tuntematon

toksinen epidermaalinen nekrolyysi, akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi

Luusto, lihakset ja sidekudos

melko harvinainen

lihaskipu, osteonekroosi, lihaskouristus, lihasheikkous, nivelkipu, raajakipu, osteoporoosi, veren kreatiinifosfokinaasiarvon nousu

harvinainen

luurankolihasten jäykkyys, niveltulehdus, niveljäykkyys

Munuaiset ja virtsatiet

melko harvinainen

akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, munuaiskivet, veren kreatiniiniarvon nousu, proteinuria, bilirubinuria, virtsaamisvaivat, tihentynyt virtsaamistarve yöllä (nokturia), tiheävirtsaisuus

harvinainen

heikentynyt kreatiniinipuhdistuma

Sukupuolielimet ja rinnat

melko harvinainen

erektiohäiriö, gynekomastia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

yleinen

voimattomuus, väsymys

melko harvinainen

kuume, rintakipu, ääreisosien turvotus, huonovointisuus, kuumuuden tunne, ärtyneisyys, kipu

harvinainen

vilunväristykset, poikkeava vointi, kuivuminen

Kuvaus eräistä haittavaikutuksista

Ihottuma

Kliinisissä tutkimuksissa esiintynyt ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, ilmeni usein hoidon neljän ensimmäisen hoitoviikon aikana ja parani kun hoitoa jatkettiin.

Vaikean ihoreaktion yhteydessä, ks. varoitukset kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Raltegraviirin kliinisen kehitysohjelman aikana aiempaa hoitoa saaneilla potilailla todettiin ihottumaa syy-yhteydestä riippumatta yleisemmin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää ja raltegraviiria sisältävää hoitoa saaneilla potilailla kuin potilailla, jotka saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää ilman raltegraviiria tai raltegraviiria ilman darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää. Tutkija katsoi yhtä usein ihottuman liittyvän lääkehoitoon. Ihottuman altistuskorjattu esiintyvyys (syy-yhteydestä riippumatta) oli 10,9/100 potilasvuotta darunaviiria ja raltegraviiria sisältävää hoitoa saaneilla, 4,2/100 potilasvuotta darunaviiria ilman raltegraviiria saaneilla ja 3,8/100 potilasvuotta raltegraviiria ilman darunaviiria saaneilla, ja lääkkeeseen liittyvän ihottuman esiintyvyys oli 2,4/100 potilasvuotta darunaviiria ja raltegraviiria sisältävää hoitoa saaneilla, 1,1/100 potilasvuotta darunaviiria ilman raltegraviiria saaneilla ja 2,3/100 potilasvuotta raltegraviiria ilman darunaviiria saaneilla. Kliinisissä tutkimuksissa todetut ihottumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia eivätkä johtaneet hoidon keskeyttämiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Luuston ja lihasten poikkeavuudet

Kreatiinifosfokinaasiarvon nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisissa tapauksissa myös rabdomyolyysia on raportoitu proteaasin estäjähoidon yhteydessä etenkin, jos samanaikaisesti on käytetty nukleosidisia käänteiskopioijaentsyyminestäjiä (NRTI-lääkkeitä).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV‑infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunisti-infektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Verenvuoto hemofiliapotilailla

Antiretroviraalisia proteaasin estäjiä käyttäneillä hemofiliapotilailla on raportoitu spontaanien verenvuotojen lisääntymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Valmisteen turvallisuusarvio pediatrisilla potilailla perustuu kolmesta vaiheen II tutkimuksesta saatujen turvallisuustietojen 48 viikon analyysiin. Arvioidut potilasryhmät olivat seuraavat (ks. kohta Farmakodynamiikka):

  • 80 aiemmin antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV-1-infektoitunutta iältään 6–17-vuotiasta ja vähintään 20 kg:n painoista lapsipotilasta, jotka saivat darunaviiritablettien ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa.
  • 21 aiemmin antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV-1-infektoitunutta 3 – < 6-vuotiasta ja 10 – < 20 kg:n painoista (16 potilasta painoi 15–< 20 kg) pediatrista potilasta, jotka saivat darunaviirioraalisuspension ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa.
  • 12 HIV-1-infektiota sairastavaa 12–17-vuotiasta ja vähintään 40 kg:n painoista pediatrista potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa. He saivat tutkimuksessa darunaviiritabletteja ja pieniannoksista ritonaviiria kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmisteen turvallisuusprofiili näillä pediatrisilla potilailla oli kaikkiaan samanlainen kuin aikuispotilailla.

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös B- ja/tai C-hepatiitti

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista aiemmin muuta hoitoa saaneista 1968 potilaasta 236:llä oli myös B- tai C-hepatiitti. Hepatiittipotilailla maksan transaminaasiarvot olivat lähtötilanteessa todennäköisemmin koholla kuin potilailla, joilla ei ollut kroonista virushepatiittia, ja myös transaminaasiarvojen kohoaminen hoidon aikana oli todennäköisempää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä Vluetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Yliannostus

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän akuutista yliannostuksesta ihmisellä on vain vähän kokemusta. Terveille vapaaehtoisille on annettu kerta-annoksena jopa 3200 mg pelkkää darunaviirioraaliliuosta ja jopa 1600 mg darunaviiritabletteja yhdessä ritonaviirin kanssa, eivätkä nämä annokset ole aiheuttaneet haitallisia oireita.

Darunaviiriyliannostukseen ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä. Darunaviiriyliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu.

Darunaviiri sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, joten sitä ei todennäköisesti pystytä poistamaan juurikaan elimistöstä dialyysin avulla.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, proteaasin estäjät, ATC-koodi: J05AE10.

Vaikutusmekanismi

Darunaviiri on HIV‑1-proteaasin dimeroinnin ja katalyyttisen vaikutuksen estäjä (KD = 4,5 x 10-12M). Se estää selektiivisesti HI-viruksen koodaamien gag-pol-polyproteiinien pilkkomista infektoituneissa soluissa ja estää näin kypsien, infektiivisten virionien muodostumisen.

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Darunaviiri tehoaa HIV‑1-laboratoriokantoihin ja kliinisiin isolaatteihin sekä HIV‑2-laboratoriokantoihin akuutisti infektoituneissa T-solulinjoissa, ihmisen ääreisveren mononukleaarisoluissa ja ihmisen monosyyteissä/makrofageissa (EC50-arvojen mediaani 1,2–8,5 nM [0,7–5,0 ng/ml]). Darunaviirilla on antiviraalista vaikutusta in vitro useita HIV-1:n M-alatyypin (A, B, C, D, E, F, G) ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan (EC50-arvot < 0,1–4,3 nM).

Nämä EC50-arvot ovat huomattavasti matalampia kuin pitoisuudet, jotka aiheuttavat 50 % solutoksisuuden (87 μM:sta > 100 μM:iin).

Resistenssi

Darunaviiriresistentin viruksen valikoituminen villistä HIV‑1-kannasta in vitro kestää kauan (yli 3 vuotta). Valikoituneet virukset eivät pystyneet kasvamaan, kun darunaviiripitoisuus oli yli 400 nM. Näissä oloissa valikoituneissa viruksissa, joiden herkkyys darunaviirille oli alentunut (vaihteluväli: 23–50-kertainen), todettiin 2–4 proteaasigeenin aminohapposubstituutiota. Kehittymässä olevien virusten heikentynyttä herkkyyttä darunaviirille valikoitumiskokeessa ei voitu selittää näiden proteaasin mutaatioiden kehittymisellä.

Tiedot antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla potilailla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista (TITAN-tutkimus sekä POWER 1, 2 ja 3 ‑tutkimusten ja DUET 1 ja 2 ‑tutkimusten yhdistetty analyysi) osoittivat, että virologinen vaste darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmään oli heikompi, kun potilaalla oli lähtötilanteessa vähintään kolme darunaviiriresistenssiin liittyvistä mutaatioista (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L tai M, T74P, L76V, I84V ja L89V) tai kun näitä mutaatioita kehittyi hoidon aikana.

Lähtötilanteen suhteen suurentuneeseen darunaviirin EC50-arvon kerrannaismuutokseen (FC, fold change) liittyi heikentynyt virologinen vaste. Kliinisiksi ylä- ja alaraja-arvoiksi määriteltiin 10 ja 40. Kun isolaattien kerrannaismuutos lähtötilanteessa oli ≤ 10 ne olivat herkkiä, kun kerrannaismuutos lähtötilanteessa oli > 10–40 herkkyys oli heikentynyt ja ne isolaatit, joiden kerrannaismuutos lähtötilanteessa oli > 40, olivat resistenttejä (ks. Kliinisten tutkimusten tulokset).

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista rebound-potilaista eristetyistä viruksista tipranaviirille lähtötilanteessa herkistä viruksista selkeästi suurin osa säilyi tipranaviirille herkkinä myös hoidon jälkeen.

HI-viruksen kehittymistä resistentiksi havaittiin harvimmin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa ja joita hoidettiin ensimmäistä kertaa darunaviirin ja muun antiretroviruslääkkeen yhdistelmällä.

Seuraavassa taulukossa esitetään HIV-1-proteaasin mutaatioiden kehittyminen ja herkkyyden häviäminen proteaasin estäjähoitoon potilailla, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen ARTEMIS-, ODIN- ja TITAN-tutkimusten päätetapahtuman yhteydessä.

ARTEMIS

viikko 192

ODIN

viikko 48

TITAN

viikko 48

Darunaviiri/ ritonaviiri

800/100 mg

kerran vuorokaudessa

n=343

Darunaviiri/ ritonaviiri

800/100 mg

kerran vuorokaudessa

n=294

Darunaviiri/ ritonaviiri

600/100 mg

kahdesti vuorokaudessa

n=296

Darunaviiri/ ritonaviiri

600/100 mg

kahdesti vuorokaudessa

n=298

Virologisten epäonnistumisten kokonaismääräa, n (%)

55 (16,0 %)

65 (22,1 %)

54 (18,2 %)

31 (10,4 %)

Rebound-potilaita

39 (11,4 %)

11 (3,7 %)

11 (3,7 %)

16 (5,4 %)

Potilaat, joilla ei esiintynyt lainkaan virologista suppressiota

16 (4,7 %)

54 (18,4 %)

43 (14,5 %)

15 (5,0 %)

Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen ja joilla esiintyi parittaiset lähtötilanteen/päätetapahtuman genotyypit ja joille kehittyi mutaatioitab päätetapahtuman yhteydessä, n/N

Ensisijaiset proteaasin estäjä-mutaatiot (valtamutaatiot)

0/43

1/60

0/42

6/28

Proteaasin estäjä-resistenssiin liittyvät mutaatiot

4/43

7/60

4/42

10/28

Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen ja joilla esiintyi parittaiset lähtötilanteen/päätetapahtuman fenotyypit, ja herkkyys proteaasin estäjille oli heikentynyt päätetapahtuman yhteydessä lähtötilanteeseen verrattuna, n/N

Proteaasin estäjä

darunaviiri

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenaviiri

0/39

1/58

0/40

0/22

atatsanaviiri

0/39

2/56

0/40

0/22

indinaviiri

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinaviiri

0/39

1/58

0/40

0/23

sakinaviiri

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranaviiri

0/39

0/58

0/41

1/25

a TLOVR-algoritmi potilasjoukosta, josta on poistettu muusta syystä kuin virologisen epäonnistumisen vuoksi tutkimuksen keskeyttäneet potilaat (TLOVR non‑VF censored algorithm), perustuu HIV‑1 RNA ‑määrään < 50 kopiota/ml, TITAN-tutkimusta lukuun ottamatta (HIV‑1 RNA ‑määrä < 400 kopiota/ml)

b IAS‑USA-luettelot

Ristiresistenssi

Amprenaviirille, atatsanaviirille, indinaviirille, lopinaviirille, nelfinaviirille, ritonaviirille, sakinaviirille ja/tai tipranaviirille resistenteistä 3309 kliinisestä isolaatista 90 %:lla darunaviirin kerrannaismuutos oli alle 10. Tämä osoittaa, että useimmille proteaasin estäjille resistentit virukset ovat herkkiä darunaviirille.

ARTEMIS-tutkimuksessa todetuilla virologisilla epäonnistumisilla ei havaittu ristiresistenssiä muiden proteaasin estäjien suhteen.

Kliinisten tutkimusten tulokset

Aikuispotilaat

Tulokset kliinisestä tutkimuksesta potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa, ks. Darunavir Krka 400 mg ja 800 mg ‑tablettien valmisteyhteenveto.

Kahdesti vuorokaudessa otettavan 600 mg:n darunaviiriannoksen ja kahdesti vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän teho aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneilla potilailla

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) tehoa koskeva näyttö antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla potilailla pohjautuu vaiheen III TITAN-tutkimuksen 96 viikon tietojen perusteella tehtyyn analyysiin (tutkimus tehtiin potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin antiretroviraalista hoitoa, mutta eivät olleet aiemmin saaneet lopinaviiria), vaiheen III ODIN-tutkimuksen 48 viikon tietojen perusteella tehtyyn analyysiin (tutkimus tehtiin antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla potilailla, joilla ei ollut darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV-RAMeja)), ja vaiheen IIb POWER 1 ja 2 ‑tutkimusten 96 viikon tietojen perusteella tehtyyn analyysiin (tutkimus tehtiin voimakkaasti proteaasin estäjille resistenteillä antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla potilailla).

TITAN on satunnaistettu, kontrolloitu, avoin, vaiheen III tutkimus, jossa darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla, lopinaviirilla aiemmin hoitamattomilla HIV-1-infektoituneilla aikuispotilailla. Molempien hoitoryhmien potilaat saivat optimoitua peruslääkitystä (optimised background regimen, OBR), johon kuului vähintään kaksi antiretroviruslääkettä (NRTI-lääkkeet joko yhdessä NNRTI-lääkkeiden kanssa tai ilman).

Seuraavassa taulukossa esitetään tehotiedot TITAN-tutkimuksen 48 viikon tietojen perusteella tehdystä analyysistä.

TITAN

Tulokset

Darunaviiri ja ritonaviiri

600/100 mg kahdesti vuorokaudessa + OBR

N=298

Lopinaviiri ja ritonaviiri

400/100 mg kahdesti vuorokaudessa + OBR

N=297

Hoitojen ero

(luottamusväli 95 %)

HIV‑1 RNA < 50 kopiota/mla

70,8 % (211)

60,3 % (179)

10,5 %

(2,9; 18,1)b

CD4+ solumäärän muutoksen mediaani lähtötilanteesta (x 106/l)c

88

81

a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin.

b Perustuvat vaste-%:ssa havaitun eron normaalilikiarvoon.

c Tutkimuksen keskeyttänyt luetaan epäonnistumiseksi (NC = F, non-completer = failure).

Viikon 48 kohdalla yhdenvertaisuus (non‑inferiority) darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmälle mitatussa virologisessa vasteessa, joka määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasmasta mitattu HIV-1 RNA -arvo oli < 400 kopiota/ml ja < 50 kopiota/ml, osoitettiin (ennalta määritellyllä 12 %:n yhdenvertaisuusmarginaalilla) sekä intent-to-treat että on-protocol -potilasryhmässä. TITAN-tutkimuksen 96 hoitoviikon tietojen perusteella tehdyt analyysit vahvistivat nämä tulokset. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää saaneiden ryhmässä 60,4 %:lla HIV‑1 RNA -arvo oli < 50 kopiota/ml viikolla 96 verrattuna 55,2 %:iin lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää saaneiden ryhmässä [ero: 5,2 % luottamusvälillä 95 % (‑2,8; 13,1)].

ODIN on vaiheen III satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin kerran vuorokaudessa otettavaa darunaviirin ja ritonaviirin (800/100 mg) yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa otettavaan darunaviirin ja ritonaviirin (600/100 mg) yhdistelmään antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla HIV-1-infektiopotilailla, joiden genotyyppiresistenssin seulontatestissä ei todettu darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (eli V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ja HIV-1 RNA ‑määrä oli seulonnassa > 1 000 kopiota/ml. Tehon analyysi perustuu 48 viikon hoitoon (ks. seuraava taulukko). Kummassakin hoitoryhmässä käytettiin vähintään kahdesta käänteiskopioijaentsyymin estäjästä (NRTI) koostuvaa optimoitua peruslääkitystä (OBR).

ODIN

Tulokset

Darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kerran vuorokaudessa + OBR

n=294

Darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa + OBR

n=296

Hoitojen ero

(luottamusväli 95 %)

HIV‑1 RNA < 50 kopiota/mla

72,1 % (212)

70,9 % (210)

1,2 % (‑6,1; 8,5)b

Lähtötilanteen HIV‑1 RNA (kopiota/ml)

< 100 000

≥ 100 000

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

4,4 % (‑3,0; 11,9)

‑15,7 % (‑39,2; 7,7)

Lähtötilanteen CD4+-solumäärä (x 106/l)

≥ 100

< 100

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

2,6 % (‑5,1; 10,3)

‑3,4 % (‑24,5; 17,8)

HIV‑1-alatyyppi

Tyyppi B

Tyyppi AE

Tyyppi C

Muuc

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

6,1 % (‑3,4; 15,6)

‑0,7 % (‑14,0; 12,6)

‑6,1 % (‑2,6; 13,7)

‑28,2 % (‑51,0; ‑5,3)

CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

(x 106/l)e

108

112

‑5d (‑25; 16)

a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin

b Perustuvat vaste-%:ssa havaitun eron normaalilikiarvoon

c Alatyypit A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX

d Keskiarvojen erot

e Viimeisimpään havaintoon (Last Observation Carried Forward) perustuva laskelma

Virologisen vasteen (määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasman HIV-1 RNA ‑määrä oli < 50 kopiota/ml) kerran vuorokaudessa annettuun darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg ‑hoitoon osoitettiin viikolla 48 olevan sekä ITT- että OP-potilasjoukoissa yhdenvertainen (non-inferior, kun ennalta määritetty raja-arvo oli 12 %) verrattuna kahdesti vuorokaudessa otettavaan darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg ‑hoitoon.

Kerran vuorokaudessa otettavaa darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg ‑hoitoa ei saa antaa antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneille potilaille, joilla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (DRV‑RAM) tai HIV-1 RNA ‑määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on < 100 solua x 106/l (ks. kohta Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Niistä potilaista, joiden HIV-1-alatyyppi on muu kuin B, on vähän tietoja.

POWER 1 ja POWER 2 ovat satunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia, joissa verrattiin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrokkiryhmään, joka sai tutkijan valitsemaa proteaasin estäjähoitoa. Verrokkiryhmän tutkimushenkilöt olivat HIV‑1-potilaita, joiden kohdalla useampi kuin yksi jotakin proteaasin estäjää sisältänyt lääkitys oli epäonnistunut. Optimoituun peruslääkitykseen kuului kummassakin tutkimuksessa ainakin kaksi NRTI-lääkettä yhdessä enfuvirtidin kanssa tai ilman sitä.

Seuraavassa taulukossa esitetään tehokkuustiedot, jotka on saatu POWER 1- ja POWER 2 -tutkimuksista 48 viikon ja 96 viikon ajalta kerättyjen tietojen yhdistetyistä analyyseista.

POWER 1- ja POWER 2 -tutkimusten yhdistetyt tiedot

Viikko 48

Viikko 96

Tulokset

Darunaviiri/ ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuoro-kaudessa

n=131

Verrokit n=124

Hoitojen ero

Darunaviiri/ ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuoro-kaudessa n=131

Verrokit n=124

Hoitojen ero

HIV RNA < 50 kopiota/mla

45,0 %

(59)

11,3 % (14)

33,7 %

(23,4; 44,1)c

38,9% (51)

8,9 % (11)

30,1 %

(20,1; 40,0)c

CD4+ solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

(x 106/l)b

103

17

86

(57; 114)c

133

15

118

(83,9; 153,4)c

a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin

b Laskelmat perustuivat viimeisimpään havaintoon (last observation carried forward, LOCF).

c 95 %:n luottamusväli.

POWER-tutkimuksista saatujen tietojen analyysi viikon 96 kohdalla osoitti lääkkeen jatkuvan antiretroviraalisen tehon ja siitä saatavan immunologisen hyödyn.

Niistä 59 tutkimushenkilöstä, joilla saavutettiin täydellinen virologinen suppressio (< 50 kopiota/ml) viikolla 48, 47:llä (80 % viikolla 48 hoitovasteen saavuttaneista) vaste oli säilynyt myös viikolla 96.

Lähtötilanteen genotyyppi tai fenotyyppi ja virologinen vaste

Lähtötilanteen genotyypin ja darunaviirin kerrannaismuutoksen (referenssiarvon suhteen tapahtuva muutos herkkyydessä) osoitettiin olevan virologista vastetta ennustavia tekijöitä.

Niiden potilaiden osuus (%), joilla darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidolla (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saavutettiin hoitovaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml viikolla 24) lähtötilanteen genotyypina ja lähtötilanteen darunaviirin kerrannaismuutoksen sekä enfuvirtidin käytön perusteella: POWER- ja DUET-tutkimuksissa hoidettuja potilaita koskeva analyysi (as treated analysis).

Mutaatioiden lukumäärä lähtötilanteessaa

Lähtötilanteen darunaviirin kerrannaismuutosb

Vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml viikolla 24)

%, n/N

Kaikki vaihtelu-välit

0‑2

3

≥ 4

Kaikki vaihtelu-välit

≤ 10

10‑40

> 40

Kaikki potilaat

45 %

455/1 014

54 %

359/660

39 %

67/172

12 %

20/171

45 %

455/1 014

55 %

364/659

29 %

59/203

8 %

9/118

Potilaat, jotka eivät saaneet enfuvirtidia/saivat enfuvirtidia uudelleenc

39 %

290/741

50 %

238/477

29 %

35/120

7 %

10/135

39 %

290/741

51 %

244/477

17 %

25/147

5 %

5/94

Potilaat, jotka saivat enfuvirtidia uutena lääkkeenäd

60 %

165/273

66 %

121/183

62 %

32/52

28 %

10/36

60 %

165/273

66 %

120/182

61 %

34/56

17 %

4/24

a Mutaatioiden lukumäärä niiden mutaatioiden joukosta, joihin liittyi heikentynyt vaste darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidolle (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L tai M, T74P, L76V, I84V tai L89V)

b EC50-arvon kerrannaismuutos (FC, fold change)

c Potilaat, jotka eivät saaneet enfuvirtidia/saivat enfuvirtidia uudelleen = no use/non-naïve use.

d Potilaat, jotka saivat enfuvirtidia uutena lääkkeenä = naïve use.

Pediatriset potilaat

Kliiniset tutkimustulokset 12–17-vuotiaista pediatrisista potilaista, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa, ks. 400 mg:n ja 800 mg:n Darunavir Krka ‑tablettien valmisteyhteenveto.

6 – < 18-vuotiaat ja vähintään 20 kg:n painoiset pediatriset potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

DELPHI on avoin vaiheen II tutkimus, jossa arvioitiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa. Tutkimukseen osallistui 80 aiemmin antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV‑1-infektoitunutta iältään 6–17-vuotiasta ja vähintään 20 kg:n painoista lapsipotilasta. Potilaat saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa annossuositukset painokiloa kohti). Virologinen vaste määriteltiin plasmasta mitatun HIV-1 RNA -viruskuorman pienenemiseksi vähintään 1,0 log10 lähtötilanteesta.

Tutkimuksessa potilaat, joiden pelättiin keskeyttävän hoidon ritonaviirin oraaliliuokseen liittyvän siedettävyysongelman (esim. maun vastenmielisyys) vuoksi, saivat vaihtaa lääkkeen kapselimuotoon. Ritonaviirin oraaliliuosta käyttäneistä 44:stä potilaasta 27 siirtyi käyttämään 100 mg:n kapseleita ja ylitti painonmukaisen ritonaviiriannoksen ilman, että turvallisuudessa havaittiin muutoksia.

DELPHI

Hoitotulokset viikolla 48

Darunaviiri/ritonaviiri

N=80

HIV‑1 RNA < 50 kopiota/mla

47,5 % (38)

CD4+ solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteestab

147

a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin.

b Tutkimuksen keskeyttäminen luetaan epäonnistumiseksi. Laskelmissa potilaille, jotka keskeyttivät tutkimuksen, annettiin muutosarvoksi 0.

Ei-virologiset epäonnistumiset poissulkeneen TLOVR-algoritmin mukaan 24:lle (30,0 %) potilaalle tapahtui virologinen epäonnistuminen. Näistä potilaista 17:llä (21,3 %) viruskuorma kasvoi uudelleen ja 7 (8,8 %) ei saanut hoitovastetta.

3 – < 6-vuotiaat pediatriset potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän farmakonetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa käytettäessä niitä kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa tutkittiin avoimessa vaiheen II ARIEL-tutkimuksessa21:llä aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneella HIV-1-infektoituneella 3 – < 6-vuotiaalla ja 10 – < 20 kg:n painoisella pediatrisella potilaalla. Potilaat saivat painon mukaista annosta kahdesti vuorokaudessa; 10 – < 15 kg painavat potilaat saivat 25 mg/kg darunaviiria ja 3 mg/kg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 15 – < 20 kg painavat potilaat saivat 375 mg darunaviiria ja 50 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Viikolla 48 arvioitiin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa saaneiden potilaiden (16 potilasta painoi 15 – < 20 kg ja 5 potilasta painoi 10 – < 15 kg) virologinen vaste, joka määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden viruskuormaksi plasmassa varmistui < 50 HIV‑1 RNA kopiota/ml (ks. painoon perustuvat annossuositukset kohdassa Annostus ja antotapa).

ARIEL

Hoitotulokset viikolla 48

Darunaviiri/ritonaviiri

10 kg – < 15 kg

N=5

15 kg – < 20 kg

N=16

HIV‑1 RNA < 50 kopiota/mla

80,0 % (4)

81,3 % (13)

CD4+ -solujen prosentuaalinen muutos lähtötilanteestab

4

4

CD4+ -solumäärän keskimuutos lähtötilanteestab

16

241

a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin.

b Tutkimuksen keskeyttäminen luetaan epäonnistumiseksi

Tietoja tehosta alle 15 kg painavilla pediatrisilla potilailla on vain vähän, joten annossuosituksia ei voida antaa.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin darunaviirin ja ritonaviirin (600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai 800/100 mg kerran vuorokaudessa) käyttöä yhdistelmänä peruslääkityksen kanssa 36 raskaana olleella naisella (kummassakin ryhmässä 18 naista) toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana ja synnytyksen jälkeen. Virologinen vaste säilyi kummassakin tutkimusryhmässä koko tutkimusjakson ajan. Virus ei siirtynyt äidistä lapseen, kun 31 tutkittavaa jatkoi antiretroviruslääkehoitoa synnytykseen saakka. HIV-1-infektiota sairastavien aikuisten tunnettuun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän turvallisuusprofiiliin tehdyssä vertailussa ei havaittu uusia kliinisesti oleellisia turvallisuuslöydöksiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Farmakokinetiikka

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän farmakokinetiikkaa on arvioitu terveillä aikuisilla ja HIV‑1-infektoituneilla potilailla. Darunaviirialtistus oli HIV‑1-infektoituneilla potilailla suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla. HIV-1-infektoituneilla potilailla todettu suurempi darunaviirialtistus saattaa johtua siitä, että terveisiin henkilöihin verrattuna HIV‑1-infektoituneiden potilaiden happaman α1‑glykoproteiinin (AAG) pitoisuus on suurempi. Tällöin enemmän darunaviiria sitoutuu plasman AAG:hen ja sen pitoisuus plasmassa nousee.

Darunaviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta. Ritonaviiri on CYP3A:n estäjä, joten se suurentaa darunaviirin pitoisuutta plasmassa huomattavasti.

Imeytyminen

Suun kautta otettu darunaviiri imeytyy nopeasti. Kun samanaikaisesti käytetään pieniannoksista ritonaviiria, darunaviirin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan yleensä 2,5–4,0 tunnissa.

Suun kautta annetun 600 mg:n darunaviirikerta-annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 37 %, kun lääke annetaan yksinään, mutta hyötyosuus suurenee noin 82 %:iin kun samanaikaisesti annetaan 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Ritonaviiri tehostaa darunaviirin farmakokinetiikkaa suurentamalla systeemisen darunaviirialtistuksen noin 14-kertaiseksi, kun potilaalle annetaan suun kautta 600 mg:n kerta-annos darunaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos lääke otetaan tyhjään mahaan, pieniannoksisen ritonaviirin kanssa käytetyn darunaviirin suhteellinen biologinen hyötyosuus on noin 30 % pienempi kuin siinä tapauksessa, että lääke otetaan aterian yhteydessä. Tästä syystä darunaviiritabletit tulee aina ottaa ritonaviirin ja ruoan kanssa. Ruoan tyyppi ei vaikuta darunaviirialtistukseen.

Jakautuminen

Darunaviiri sitoutuu plasman proteiineihin noin 95-prosenttisesti. Darunaviiri sitoutuu pääasiassa happamaan α1-glykoproteiiniin.

Laskimoon yksinään annetun darunaviirin jakautumistilavuus on 88,1 ± 59,0 l (keskiarvo ± keskihajonta), ja se suurenee tasolle 131 ± 49,9 l (keskiarvo ± keskihajonta), jos samanaikaisesti käytetään ritonaviiria annoksena 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Biotransformaatio

In vitro -kokeet ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että darunaviiri metaboloituu pääasiassa hapettumalla. Darunaviiri metaboloituu suuressa määrin maksan CYP-järjestelmän kautta ja lähes pelkästään CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä 14C‑darunaviiritutkimuksessa todettiin, että suurin osa plasmassa todetusta darunaviirin ja ritonaviirin (400/100 mg) kerta-annoksen radioaktiivisuudesta oli peräisin alkuperäisestä vaikuttavasta aineesta. Ihmisellä on tunnistettu ainakin kolme hapettumisen kautta muodostunutta darunaviirimetaboliittia. Näiden metaboliittien teho villiä HIV-kantaa vastaan oli poikkeuksetta vähintään 10 kertaa heikompi kuin darunaviirin.

Eliminaatio

14C‑darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (annos 400/100 mg) jälkeen noin 79,5 % 14C‑darunaviirista erittyi ulosteeseen ja noin 13,9 % virtsaan. Noin 41,2 % ulosteeseen erittyneestä määrästä ja noin 7,7 % virtsaan erittyneestä määrästä oli muuttumattomassa muodossa olevaa darunaviiria. Ritonaviirin kanssa otetun darunaviirin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli noin 15 tuntia.

Laskimoon annetun pelkän darunaviirin (150 mg) puhdistuma oli 32,8 l/h. Kun samanaikaisesti annettiin myös pieni ritonaviiriannos, darunaviirin puhdistuma oli 5,9 l/h.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Aiemmin hoitoa saaneilla 74:llä 6–17-vuotiaalla ja vähintään 20 kg:n painoisella lapsipotilaalla tehty darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kahdesti vuorokaudessa farmakokineettinen analyysi osoitti, että käytetyillä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän painonmukaisilla annoksilla näiden lasten altistus darunaviirille oli verrannollinen aikuisilla todettuun altistukseen, kun aikuisille oli annettu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksella 600 mg ja 100 mg kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Aiemmin hoitoa saaneilla 14:llä 3 – < 6-vuotiaalla ja ≥ 15 – < 20 kg:n painoisella lapsipotilaalla tehty darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kahdesti vuorokaudessa farmakokineettinen analyysi osoitti, että painonmukaisilla annoksilla näiden lasten altistus darunaviirille oli verrannollinen aikuisilla todettuun altistukseen, kun aikuisille oli annettu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksella 600 mg ja 100 mg kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kerran vuorokaudessa otetun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän farmakokinetiikka 12:lla iältään 12 − < 18-vuotiaalla ja vähintään 40 kg:n painoisella pediatrisella potilaalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa, osoitti että darunaviirialtistus kerran vuorokaudessa otetusta darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmästä (800/100 mg) oli verrannollinen altistukseen aikuisilla, jotka ottivat darunaviirin ja ritonaviirin (800/100 mg) yhdistelmää kerran vuorokaudessa. Siksi samaa annostusta kerran päivässä voidaan käyttää aiemmin hoidetuille iältään 12 – < 18-vuotiaille ja vähintään 40 kg:n painoisille nuorille, joilla ei ole darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV-RAMeja)* ja joiden HIV-1 RNA -määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+-solumäärä on ≥ 100 solua x 106/l (ks. kohta Annostus ja antotapa).

* DRV‑RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Kerran vuorokaudessa otetun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän farmakokinetiikka 10:llä iältään 3 − < 6-vuotiaalla ja vähintään 14 – < 20 kg:n painoisella aiempaa hoitoa saaneella pediatrisella potilaalla osoitti, että painon mukainen annostus johti darunaviirialtistukseen, joka oli verrannollinen aikuisilla kerran vuorokaudessa otetun darunaviirin ja ritonaviirin (800/100 mg) yhdistelmän jälkeen todettuun darunaviirialtistukseen nähden (ks. kohta Annostus ja antotapa). Iältään 3 – < 18-vuotiaiden pediatristen potilaiden darunaviirialtistuksen farmakokineettinen mallinnus ja simulaatio varmistivat lisäksi kliinisissä tutkimuksissa havaitut darunaviirialtistukset ja mahdollistivat kerran vuorokaudessa otettavan darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän painoon perustuvan annosmäärityksen vähintään 15 kg:n painoisille pediatrisille potilaille, jotka joko eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa tai ovat saaneet aiempaa hoitoa, mutta darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita DRV‑RAMeja* ei ole esiintynyt ja plasman HIV‑1 RNA ‑määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+ solumäärä on ≥ 100 solua x 106/l (ks. kohta Annostus ja antotapa).

* DRV‑RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei darunaviirin farmakokinetiikassa ollut kovinkaan suuria ikään (18–75 vuotta) liittyviä eroja HIV-infektoituneilla potilailla (n=12, ikä ≥ 65) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yli 65-vuotiaista potilaista oli kuitenkin saatavana vain vähän tietoa.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että HIV-infektoituneiden naisten darunaviirialtistus on hieman korkeampi (16,8 %) kuin miesten. Ero ei ole kliinisesti merkitsevä.

Munuaisten vajaatoiminta

14C‑darunaviirilla ja ritonaviirilla tehdyn massatasetutkimuksen tulokset osoittivat, että noin 7,7 % darunaviiriannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa.

Darunaviiria ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–60 ml/min, n=20) ei vaikuttanut merkitsevästi darunaviirin farmakokinetiikkaan HIV-infektoituneilla potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Darunaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) tehdyssä moniannostutkimuksessa todettiin, että darunaviirin kokonaispitoisuudet plasmassa olivat lievää (Child–Pugh-luokka A, n=8) ja keskivaikeaa (Child–Pugh-luokka B, n=8) maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla samaa luokkaa kuin terveillä vapaaehtoisilla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuudet olivat kuitenkin noin 55 % (Child–Pugh-luokka A) ja 100 % (Child–Pugh-luokka B) korkeammat. Tämän nousun kliinistä merkitystä ei tunneta ja siksi darunaviiria tulee antaa varoen. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutuksia darunaviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Kun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää otettiin annoksina 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää otettiin annoksina 800/100 mg kerran päivässä osana antiretroviruslääkehoitoa, darunaviirin ja ritonaviirin kokonaisaltistus (ts. altistus sitoutumattomalle ja sitoutuneelle osuudelle) oli yleensä pienempi raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen. Sitoutumattoman (eli aktiivisen) darunaviirin farmakokineettiset parametrit olivat kuitenkin pienentyneet vähemmän raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen, koska darunaviirin sitoutumaton osuus lisääntyi raskauden aikana verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan.

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää käytettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokinetiikka

(keskiarvo ± keskihajonta)

Toinen raskauskolmannes

(n = 12)a

Kolmas raskauskolmannes

(n = 12)

Synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa)

(n = 12)

Cmax, ng/ml

4,668 ± 1,097

5,328 ± 1,631

6,659 ± 2,364

AUC12h, ng•h/ml

39,370 ± 9,597

45,880 ± 17,360

56,890 ± 26,340

Cmin, ng/ml

1,922 ± 825

2,661 ± 1,269

2,851 ± 2,216

a AUC12h-arvon n = 11

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää käytettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokinetiikka

(keskiarvo ± keskihajonta)

Toinen raskauskolmannes

(n = 17)

Kolmas raskauskolmannes

(n = 15)

Synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa)

(n = 16)

Cmax, ng/ml

4,964 ± 1,505

5,132 ± 1,198

7,310 ± 1,704

AUC24h, ng•h/ml

62,289 ± 16,234

61,112 ± 13,790

92,116 ± 29,241

Cmin, ng/ml

1,248 ± 542

1,075 ± 594

1,473 ± 1,141

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana saaneiden naisten keskimääräiset yksilölliset darunaviiriarvot (sitoutumattoman ja sitoutuneen darunaviirin Cmax, AUC12h ja Cmin) olivat synnytyksen jälkeisiin arvoihin verrattuna seuraavat: toisella raskauskolmanneksella Cmax 28 %, AUC12h 26 % ja Cmin 26 % pienemmät ja kolmannella raskauskolmanneksella Cmax 18 % ja AUC12h 16 % pienemmät ja Cmin 2 % suurempi synnytyksen jälkeisiin arvoihin verrattuna.

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana saaneiden naisten keskimääräiset yksilölliset darunaviiriarvot (sitoutumattoman ja sitoutuneen darunaviirin Cmax, AUC24h ja Cmin) olivat pienemmät synnytyksen jälkeisiin arvoihin verrattuna seuraavasti: toisella raskauskolmanneksella Cmax 33 %, AUC24h 31 % ja Cmin 30 % pienemmät ja kolmannella raskauskolmanneksella Cmax 29 %, AUC24h 32 % ja Cmin 50 % pienemmät synnytyksen jälkeisiin arvoihin verrattuna.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa pelkkää darunaviiria on annettu hiirille, rotille ja koirille, ja darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää on annettu rotille ja koirille. Näissä tutkimuksissa käytetyt annokset ovat suurimmillaan vastanneet kliinistä altistustasoa.

Toistuvaisannoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa hiirellä, rotalla ja koiralla darunaviirihoidolla todettiin vain vähän vaikutuksia. Jyrsijöillä kohde-elimiksi osoittautuivat hematopoieettinen järjestelmä, veren hyytymisjärjestelmä, maksa ja kilpirauhanen. Tutkimuksissa todettiin vaihtelevaa mutta vähäistä punasoluparametrien laskua ja aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan pitenemistä.

Muutoksia todettiin maksassa (hepatosyyttien hypertrofia, vakuolisaatio, maksaentsyymiarvojen nousu) ja kilpirauhasessa (follikulaarinen hypertrofia). Rotalla darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä lisäsi hieman punasoluparametreihin, maksaan ja kilpirauhaseen kohdistuvia vaikutuksia ja haiman saarekesolujen fibroosin ilmaantuvuutta (vain uroksilla) pelkkään darunaviirihoitoon verrattuna. Koiralla ei todettu merkittäviä toksisuuslöydöksiä eikä kohde-elimiä, kun darunaviirialtistus vastasi suurimmillaan suositusannoksella saavutettavaa kliinistä altistusta.

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä väheni emolle toksisilla annoksilla. Muita paritteluun tai hedelmällisyyteen liittyviä vaikutuksia ei esiintynyt, kun käytetyt darunaviiriannokset olivat enintään 1000 mg/kg/vrk ja altistustasot ihmisen kliinisellä suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät (AUC -0,5-kertainen). Tällä annostasolla teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu rotilla eikä kaniineilla, jotka saivat pelkkää darunaviiria, eikä hiirillä, jotka saivat samanaikaisesti myös ritonaviiria. Altistustasot olivat ihmisen kliinisellä suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät. Rotalla tehdyissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin pre- ja postnataalista kehitystä, sekä yksinään että yhdessä ritonaviirin kanssa käytetty darunaviiri vähensi ohimenevästi poikasten painonnousua ennen vieroitusvaihetta, ja silmien ja korvien avautuminen viivästyi hieman. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä vähensi niiden poikasten määrää, joilla todettiin säpsähdysreaktio 15. imetyspäivänä, ja heikensi poikasten eloonjäämistä imetysvaiheen aikana. Nämä vaikutukset saattoivat johtua siitä, että poikanen altistui vaikuttavalle aineelle maidon ja/tai emoon kohdistuvan toksisuuden kautta. Darunaviiri yksin tai yhdessä ritonaviirin kanssa käytettynä ei vaikuttanut vieroituksen jälkeisiin toimintoihin. Kun keskenkasvuisille rotille annettiin darunaviiria elinpäiviin 23–26 asti, havaittiin kuolleisuuden lisääntymistä, johon joillakin eläimillä liittyi kouristuksia. Plasma-, maksa- ja aivoaltistus oli vastaavilla annoksilla (mg/kg) huomattavasti korkeampi elinpäivinä 5–11 kuin aikuisilla rotilla. Elinpäivän 23 jälkeen altistus oli vastaavanlainen kuin aikuisilla rotilla. Suurempi altistus johtui todennäköisesti ainakin osittain keskenkasvuisten rottien lääkettä metaboloivien entsyymien kehittymättömyydestä. Keskenkasvuisilla rotilla ei havaittu lääkkeestä johtuvia kuolemia darunaviiriannoksella 1000 mg/kg (kerta-annos) elinpäivänä 26 tai annoksella 500 mg/kg (toistuvaisannos) elinpäivinä 23–50, ja altistus ja toksisuusprofiili olivat verrannolliset aikuisilla rotilla saatuihin tuloksiin.

Ihmisen veri-aivoesteen ja maksaentsyymien kehittymisnopeuteen liittyvien epävarmuustekijöiden vuoksi darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ei saa käyttää alle 3-vuotiaille lapsipotilaille.

Darunaviirin karsinogeenisuutta on tutkittu hiirillä ja rotilla. Lääkeainetta annettiin 104 viikon ajan nenä-mahaletkulla hiirille vuorokausiannoksella 150, 450 ja 1000 mg/kg ja rotille annoksella 50, 150 ja 500 mg/kg. Molempien lajien uroksilla ja naarailla havaittiin annosriippuvaista hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Urosrotilla havaittiin kilpirauhasen follikulaarisolujen adenoomia. Darunaviirin antaminen ei aiheuttanut hiirillä tai rotilla muiden hyvän- tai pahanlaatuisten kasvainten tilastollisesti merkitsevää ilmaantuvuuden lisääntymistä. Jyrsijöillä havaittujen hepatosellulaaristen ja kilpirauhasen kasvaimien merkitystä ihmiselle pidetään vähäisenä. Rotille annetut toistuvat darunaviiriannokset aiheuttivat maksassa mikrosomaalisten entsyymien induktiota ja lisääntynyttä kilpirauhashormonin eliminoitumista, mikä rotalla toisin kuin ihmisellä altistaa kilpirauhaskasvaimille. Suurimmilla testatuilla annoksilla systeeminen darunaviirialtistus (AUC:n perusteella) oli hiirillä 0,4–0,7‑kertainen ja rotilla 0,7–1‑kertainen verrattuna ihmisellä havaittuun altistukseen, kun darunaviiria käytetään suositelluilla hoitoannoksilla.

Kun darunaviiria oli annettu kahden vuoden ajan altistustasolla, joka oli yhtä suuri tai pienempi kuin ihmisellä todettu altistus, havaittiin muutoksia munuaisissa hiirillä (nefroosi) ja rotilla (krooninen progressiivinen nefropatia).

Darunaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen in vitro- ja in vivo ‑tutkimussarjassa, johon sisältyi Amesin bakteerien mutageenisuustesti, ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkeamat ja hiiren in vivo ‑mikrotumatesti.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin:

Selluloosa, mikrokiteinen

Krospovidoni

Hydroksipropyyliselluloosa

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Silikonoitu mikrokiteinen selluloosa (selluloosa, mikrokiteinen; piidioksidi, kolloidinen, vedetön)

Magnesiumstearaatti (E470b)

Tabletin kalvopäällyste:

Poly(vinyylialkoholi)

Makrogoli

Titaanidioksidi (E171)

Talkki (E533b)

Rautaoksidi, keltainen (E172)

Rautaoksidi, punainen (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Avatun pakkauksen kestoaika: 3 kuukautta.

Säilytys

Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle.

Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DARUNAVIR KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
600 mg 2 x 30 kpl (832,87 €)

PF-selosteen tieto

Purkki (HDPE), lapsiturvallinen PP-suljin, jossa kuiva-aine:

  • 30 tablettia: yksi 30 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä purkki
  • 60 tablettia: kaksi 30 kalvopäällysteistä tablettia sisältävää purkkia
  • 90 tablettia: kolme 30 kalvopäällysteistä tablettia sisältävää purkkia
  • 180 tablettia: kuusi 30 kalvopäällysteistä tablettia sisältävää purkkia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Oranssinruskeita, soikeita, kaksoiskuperia kalvopäällysteisiä tabletteja, joissa on toisella puolella kaiverrus S2. Tabletin koko: 19,5 x 10 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Korvattavuus

DARUNAVIR KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
600 mg 2 x 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AE10

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

27.03.2019

Yhteystiedot

KRKA Finland Oy
Bertel Jungin aukio 5
02600 Espoo
Suomi

020-7545330
www.krka.biz
info.fi@krka.biz