Vertaa PF-selostetta

ILARIS injektioneste, liuos 150 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo sisältää 150 mg kanakinumabia*.

Yksi ml liuosta sisältää 150 mg kanakinumabia.

* ihmisperäinen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu rekombinantti DNA-tekniikalla hiiren myeloomasoluissa (Sp2/0).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Jaksoittaiset kuumeoireyhtymät

Ilaris on tarkoitettu seuraavien autoinflammatoristen jaksoittaisten kuumeoireyhtymien hoitoon aikuisille, nuorille sekä 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille:

Kryopyriiniin liittyvät oireyhtymät

Ilaris on tarkoitettu kryopyriiniin liittyvien oireyhtymien (CAPS) hoitoon, kuten:

  • Muckle-Wellsin oireyhtymän (MWS) hoitoon
  • imeväisiässä alkavan inflammatorisen monielintaudin (NOMID) / kroonisen infantiilin hermo-, iho- ja niveltulehdusoireyhtymän (CINCA) hoitoon
  • periytyvän autoinflammatorisen kylmäurtikarian (FCAS) / familiaalisen kylmäurtikarian (FCU) vaikeiden muotojen hoitoon, kun potilaalla on kylmäurtikariaihottuman lisäksi muita oireita ja merkkejä sairaudestaan.

Tuumorinekroositekijään liittyvä jaksoittainen oireyhtymä (TRAPS)

Ilaris on tarkoitettu tuumorinekroositekijään (TNF) liittyvän jaksoittaisen oireyhtymän (TRAPS) hoitoon.

Hyperimmunoglobulinemia D -oireyhtymä (HIDS) / mevalonaattikinaasin vajaus (MKD)

Ilaris on tarkoitettu hyperimmunoglobulinemia D -oireyhtymän (HIDS) / mevalonaattikinaasin vajauksen (MKD) hoitoon.

Perinnöllinen Välimeren kuume (FMF)

Ilaris on tarkoitettu perinnöllisen Välimeren kuumeen (FMF) hoitoon. Ilaris-valmistetta käytetään yhdessä kolkisiinin kanssa silloin kun se on asianmukaista.

Ilaris on tarkoitettu myös seuraavien sairauksien hoitoon:

Stillin tauti

Ilaris on tarkoitettu aktiivisen Stillin taudin (mukaan lukien aikuisiän Stillin tauti ja yleisoireinen lastenreuma) hoitoon vähintään 2-vuotiaille potilaille, kun aiemmalla hoidolla (NSAID-lääkkeillä ja systeemisillä kortikosteroideilla) ei ole saavutettu riittävää vastetta. Ilaris-valmistetta voidaan käyttää monoterapiana tai yhdessä metotreksaatin kanssa.

Kihtiartriitti

Ilaris on tarkoitettu usein toistuvista kihtiartriittikohtauksista (vähintään 3 kohtausta viimeksi kuluneiden 12 kuukauden aikana) kärsivien aikuispotilaiden oireenmukaiseen hoitoon tilanteissa, joissa ei-steroidirakenteiset tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet) ja kolkisiini ovat vasta-aiheisia, kun potilas ei siedä näitä lääkkeitä tai kun em. lääkkeillä ei saada riittävää vastetta, sekä potilaille, joille toistuvat kortikosteroidihoitojaksot eivät sovi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Kryopyriiniin liittyvissä oireyhtymissä ja yleisoireisessa lastenreumassa hoito on aloitettava ja toteutettava kyseenomaisen käyttöaiheen diagnosoinnista ja hoidosta kokemusta saaneen erikoislääkärin seurannassa. Kihtiartriitin hoidossa lääkärillä tulee olla kokemusta biologisten lääkkeiden käytöstä ja terveydenhuollon ammattilaisen on annosteltava valmiste potilaalle.

Annostus ja antotapa

Kryopyriiniin liittyvissä oireyhtymissä, tuumorinekroositekijään liittyvässä jaksoittaisessa oireyhtymässä, hyperimmunoglobulinemia D -oireyhtymässä / mevalonaattikinaasin vajauksessa, perinnöllisessä Välimeren kuumeessa ja Stillin taudissa hoito on aloitettava ja toteutettava kyseenomaisen käyttöaiheen diagnosoinnista ja hoidosta kokemusta saaneen erikoislääkärin seurannassa.

Kihtiartriitin hoidossa lääkärillä tulee olla kokemusta biologisten lääkkeiden käytöstä ja terveydenhuollon ammattilaisen on annosteltava Ilaris potilaalle.

Annostus

CAPS: Aikuiset, nuoret ja vähintään 2-vuotiaat lapset

Suositeltava kanakinumabin aloitusannos CAPS-potilaille on:

Aikuiset, nuoret ja ≥ 4-vuotiaat lapset:

  • 150 mg potilaille, jotka painavat yli 40 kg
  • 2 mg/kg potilaille, jotka painavat 15–40 kg
  • 4 mg/kg potilaille, jotka painavat 7,5–15 kg

2–< 4-vuotiaat lapset:

  • 4 mg/kg potilaille, jotka painavat vähintään 7,5 kg

Tämä annos annetaan injektiona ihon alle kerta-annoksena kahdeksan viikon välein.

Jos 150 mg tai 2 mg/kg aloitusannosta käyttävillä potilailla ei ole saatu tyydyttävää kliinistä vastetta (ihottuman tai muiden, yleistyneiden tulehdusoireiden häviäminen) 7 vuorokauden kuluttua hoidon alkamisesta, toisen 150 mg:n tai 2 mg:n/kg kanakinumabiannoksen antamista voidaan harkita. Jos tämän jälkeen saavutetaan täydellinen hoitovaste, on hoitoa jatkettava noudattaen tätä tehostettua hoito-ohjelmaa annoksella 300 mg tai 4 mg/kg 8 viikon välein. Jos tyydyttävää kliinistä vastetta ei ole saavutettu 7 vuorokauden kuluttua annoksen suurentamisesta, kolmatta 300 mg tai 4 mg/kg kanakinumabiannosta voidaan harkita. Jos täydellinen hoitovaste saavutetaan tämän jälkeen, tehostettua hoitoa (600 mg tai 8 mg/kg 8 viikon välein) tulee harkita perustuen yksilölliseen kliiniseen arviointiin.

Jos 4 mg/kg aloitusannosta käyttävillä potilailla ei ole saavutettu tyydyttävää kliinistä vastetta 7 vuorokauden kuluttua hoidon aloittamisesta, toista 4 mg/kg kanakinumabiannosta voidaan harkita. Jos täydellinen hoitovaste saavutetaan tämän jälkeen, tehostetun hoidon jatkamista (8 mg/kg 8 viikon välein) tulee harkita perustuen yksilölliseen kliiniseen arviointiin.

Kliininen kokemus alle 4 viikon antovälistä tai yli 600 mg tai 8 mg/kg annoksista on vähäistä.

TRAPS, HIDS/MKD ja FMF: Aikuiset, nuoret ja vähintään 2-vuotiaat lapset

Suositeltava kanakinumabin aloitusannos TRAPS-, HIDS-/MKD- ja FMF-potilaille on:

  • 150 mg potilaille, jotka painavat yli 40 kg
  • 2 mg/kg potilaille, jotka painavat 7,5–40 kg

Lääke annetaan injektiona ihon alle kerta-annoksena neljän viikon välein.

Jos tyydyttävää kliinistä vastetta ei ole saavutettu 7 vuorokauden kuluttua hoidon alkamisesta, toista 150 mg tai 2 mg/kg kanakinumabiannosta voidaan harkita. Jos täydellinen hoitovaste saavutetaan tämän jälkeen, tehostettua hoitoa annostuksella 300 mg (tai 4 mg/kg ≤ 40 kg painavilla potilailla) 4 viikon välein jatketaan.

Hoitavan lääkärin on harkittava uudelleen kanakinumabihoidon jatkamista, jos potilaalla ei havaita kliinistä paranemista.

Stillin tauti (aikuisiän Stillin tauti ja yleisoireinen lastenreuma)

Suositeltu kanakinumabiannos Stillin taudin (aikuisiän Stillin tauti ja yleisoireinen lastenreuma) hoitoon ≥ 7,5 kg painaville potilaille on 4 mg/kg (enintään 300 mg) injektiona ihon alle neljän viikon välein. Hoitavan lääkärin tulee arvioida uudelleen kanakinumabihoidon jatkuminen, jos potilaan kliininen tila ei kohene.

Kihtiartriitti

Hyperurikemian hoito on aloitettava tai säädettävä optimaaliseksi tilanteeseen sopivalla uraattipitoisuutta alentavalla lääkityksellä (ULT). Kanakinumabia on käytettävä tarpeen mukaan kihtiartriittikohtausten hoitoon annettavana lääkkeenä.

Kihtiartriitista kärsivien aikuisten hoidossa suositeltu kanakinumabiannos on 150 mg ihonalaisena kerta-annoksena kohtauksen aikana. Parhaan tehon saavuttamiseksi kanakinumabi olisi annettava mahdollisimman pian kihtiartriittikohtauksen alettua.

Potilaita, jotka eivät vastaa ensimmäiseen hoitoon, ei pidä hoitaa kanakinumabilla uudestaan. Sellaisten potilaiden kohdalla, jotka vastaavat hoitoon ja jotka myöhemmin tarvitsevat tätä lääkettä uudestaan, on pidettävä vähintään 12 viikon tauko ennen uuden kanakinumabiannoksen antoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD ja FMF

Ilaris-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2 vuoden ikäisten lasten kryopyriiniin liittyvien oireyhtymien, tuumorinekroositekijään liittyvän jaksoittaisen oireyhtymän, hyperimmunoglobulinemia D ‑oireyhtymän / mevalonaattikinaasin vajauksen ja perinnöllisen Välimeren kuumeen hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Yleisoireinen lastenreuma

Ilaris-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden lasten yleisoireisen reuman hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Kihtiartriitti

Ei ole asianmukaista käyttää Ilaris-valmistetta pediatristen potilaiden kihtiartriitin hoidossa.

Iäkkäät potilaat

Erityistä annoksen säätöä ei tarvita.

Maksan vajaatoiminta

Ilaris-valmistetta ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Suosituksia annostuksesta ei voida antaa.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa. Kliininen kokemus tästä potilasryhmästä on kuitenkin vähäistä.

Antotapa

Ihon alle.

Sopivia pistoskohtia ovat: reiden yläosa, vatsa, olkavarsi tai pakara. Joka pistoskerralla suositellaan valittavan eri pistoskohta aristamisen välttämiseksi. Alueita, joiden iho on vaurioitunut, jotka ovat mustelmilla tai joissa on ihottumaa, on vältettävä. Arpikudokseen pistämistä on vältettävä, koska kanakinumabialtistus ei tällöin ole välttämättä riittävä.

Kaikki injektiopullot on tarkoitettu yhtä käyttökertaa varten, kerta-annokseksi yhdelle potilaalle.

Kun potilas tai potilasta hoitava omainen on saanut riittävän opastuksen oikeaan injektiotekniikkaan, hän voi pistää Ilaris-pistoksen, jos lääkäri arvioi sen olevan asianmukaista ja seuraa hoitoa tarvittaessa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aktiivisessa vaiheessa olevat, vakavat infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkkeiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun lääkkeen nimi ja eränumero on kirjattava selkeästi.

Infektiot

Kanakinumabiin liittyy vakavien infektioiden esiintyvyyden lisääntymistä. Näin ollen potilaita on seurattava huolellisesti infektio-oireiden ja -merkkien varalta kanakinumabihoidon aikana ja sen jälkeen. Lääkärin on oltava varovainen antaessaan kanakinumabia potilaalle, jolla on infektio, jolla on aiemmin ollut toistuvia infektioita tai jolla on perussairaus, joka saattaa altistaa hänet infektioille.

Kryopyriiniin liittyvien-oireyhtymien, tuumorinekroositekijään liittyvän jaksoittaisen oireyhtymän, hyperimmunoglobulinemia D ‑oireyhtymän / mevalonaattikinaasin vajauksen, perinnöllisen Välimeren kuumeen ja Stillin taudin (aikuisiän Stillin tauti ja yleisoireinen lastenreuma) hoito

Kanakinumabihoitoa ei saa aloittaa eikä jatkaa, jos potilaalla on jokin lääketieteellistä hoitoa vaativa, aktiivinen infektio.

Kihtiartriitin hoito

Kanakinumabia ei pidä antaa aktiivisen infektion aikana.

Kanakinumabin samanaikaista käyttöä tuumorinekroositekijän (TNF) estäjien kanssa ei suositella, koska se saattaa suurentaa vakavien infektioiden riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yksittäisiä epätavallisia tai opportunistisia infektiotapauksia (mukaan lukien aspergilloosi, atyyppiset mykobakteeri-infektiot, vyöruusu) on ilmoitettu kanakinumabihoidon aikana. Kanakinumabin ja näiden tapahtumien syy-seuraussuhdetta ei voida sulkea pois.

Tuberkuloosin tartunnanjäljitys

Noin 12 %:lla CAPS-potilaista, joille tehtiin kliinisissä lääketutkimuksissa PPD (puhdistettu proteiinijohdannainen) -tuberkuliinikoe, kanakinumabihoidon aikana tehdyn seurantakokeen tulos oli positiivinen, vaikka potilaalla ei ollut piilevän tai aktiivisen tuberkuloosin kliinisiä löydöksiä.

Ei tiedetä, suurentaako kanakinumabin kaltaisten interleukiini-1:n (IL-1) estäjien käyttö tuberkuloosin uudelleenaktivoitumisriskiä. Ennen hoidon aloittamista kaikki potilaat on tutkittava sekä aktiivisen että piilevän tuberkuloosi-infektion poissulkemiseksi. Etenkin aikuispotilaiden kohdalla tähän arviointiin tulisi kuulua yksityiskohtainen sairaushistorian selvitys. Asianmukaiset seulontakokeet (kuten tuberkuliinikoe, gammainterferonitutkimus tai keuhkojen röntgenkuvaus) on tehtävä kaikille potilaille (ottaen huomioon paikalliset suositukset). Potilaita on seurattava huolellisesti tuberkuloosi-oireiden ja -merkkien varalta kanakinumabihoidon aikana ja sen jälkeen. Kaikkia potilaita on neuvottava ottamaan yhteys lääkäriin, jos kanakinumabihoidon aikana ilmaantuu tuberkuloosin oireita tai löydöksiä (esimerkiksi pitkittynyttä yskää, painonlaskua tai lievää lämpöilyä). Jos PPD-tuberkuliinikokeen negatiivinen tulos muuttuu positiiviseksi, etenkin riskiryhmään kuuluvilla potilailla, tuberkuloosi-infektion seulontaa muilla menetelmillä on harkittava.

Neutropenia ja leukopenia

Neutropeniaa [absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) < 1,5 x 109/l] ja leukopeniaa on havaittu IL-1:n toimintaa estävien lääkkeiden (kuten kanakinumabin) käytön yhteydessä. Kanakinumabihoitoa ei saa aloittaa potilaille, joilla on neutropenia tai leukopenia. Valkosolujen, mukaan lukien neutrofiilien, määrittämistä suositellaan ennen hoidon aloittamista ja uudelleen 1‑2 kuukauden kuluttua. Jatkuvaa tai toistuvaa hoitoa saavien potilaiden osalta suositellaan lisäksi valkosolujen määrittämistä määräajoin hoidon aikana. Jos potilaalle kehittyy neutropenia tai leukopenia, on valkosolujen määrää seurattava huolellisesti ja harkittava hoidon keskeyttämistä.

Pahanlaatuiset kasvaimet

Maligniteetteja on ilmoitettu kanakinumabihoitoa saavilla potilailla. Pahanlaatuisten kasvainten kehittymisriskiä interleukiini-1:n (IL-1) estäjillä annetun hoidon yhteydessä ei tunneta.

Yliherkkyysreaktiot

Kanakinumabihoidon yhteydessä on raportoitu yliherkkyysreaktioita. Suurin osa näistä tapahtumista oli vakavuusasteeltaan lieviä. Anafylaktoidisia tai anafylaktisia reaktioita ei raportoitu kliinisen Ilaris-tutkimusohjelman aikana yli 2 600 potilaalla. Vakavien yliherkkyysreaktioiden riskiä, joka on yleinen injisoitavien proteiinien yhteydessä, ei kuitenkaan voida sulkea pois (ks. kohta Vasta-aiheet).

Maksan toiminta

Kliinisissä lääketutkimuksissa on raportoitu ohimenevää ja oireetonta seerumin transaminaasi- tai bilirubiinipitoisuuden suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Rokotukset

Elävien (heikennettyjen) rokotteiden käyttöön mahdollisesti liittyvästä, infektion sekundaarisesta tartuntariskistä kanakinumabihoitoa saavilla potilailla ei ole tutkimustietoa. Siksi eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei saa antaa samanaikaisesti kanakinumabihoidon kanssa, ellei rokottamisesta saatava hyöty selvästi ylitä siihen liittyviä riskejä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lapsi- ja aikuispotilaiden kaikki rokotukset (mukaan lukien pneumokokkirokotus ja inaktivoitu influenssarokote) suositellaan antamaan asianmukaisesti ennen kanakinumabihoidon aloittamista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CAPS-potilaiden NLRP3-geenimutaatio

Kliininen kokemus CAPS-potilaista, joilla ei ole varmistettua NLRP3-geenimutaatiota, on vähäistä.

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä Stillin tautia sairastavilla potilailla

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä (MAS) on tunnettu, henkeä uhkaava häiriö, joka saattaa kehittyä reumatautipotilaille, etenkin Stillin tautia sairastaville. Jos makrofagiaktivaatio-oireyhtymä todetaan tai sitä epäillään, arviointi ja hoito on aloitettava mahdollisimman varhain. Lääkärin on seurattava infektio-oireita ja Stillin taudin pahenemisen oireita, sillä näiden tiedetään aiheuttavan makrofagiaktivaatio-oireyhtymää. Kliinisistä tutkimuksista saatujen kokemusten perusteella kanakinumabi ei näytä lisäävän makrofagiaktivaatio-oireyhtymän ilmaantuvuutta yleisoireista lastenreumaa sairastavilla, mutta varmoja johtopäätöksiä ei kuitenkaan voida tehdä.

Yhteisvaikutukset

Systemaattisia tutkimuksia kanakinumabin ja muiden lääkevalmisteiden välisten yhteisvaikutusten selvittämiseksi ei ole tehty.

Vakavien infektioiden esiintyvyys suureni, kun toista IL-1:n estäjää annettiin yhdistelmänä TNF:n estäjien kanssa.Kanakinumabin samanaikaista käyttöä TNF:n estäjien kanssa ei suositella, koska se saattaa lisätä vakavien infektioiden riskiä.

Kroonista tulehdusta stimuloivat sytokiinit, kuten interleukiini-1-beeta (IL-1-beeta), saattavat hillitä maksan CYP450-entsyymien ekspressiota. CYP450:n ekspressio saattaa siten lisääntyä, kun aloitetaan voimakas sytokiinejä estävä hoito, kuten kanakinumabihoito. Tämä on kliinisesti merkitsevää kapean terapeuttisen indeksin omaavilla CYP450-substraateilla, joiden annosta säädetään yksilöllisesti. Kun kanakinumabihoito aloitetaan tämäntyyppisiä lääkkeitä käyttäville potilaille, on lääkkeen tehoa tai vaikuttavan aineen pitoisuutta seurattava ja lääkevalmisteen annosta säädettävä tarpeen mukaan.

Kanakinumabihoitoa saaneiden potilaiden vasteesta eläviä taudinaiheuttajia sisältäville rokotteille tai infektion sekundaarisesta tarttumisesta elävästä rokotteesta ei ole tietoa. Eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei siksi saa antaa samanaikaisesti kanakinumabihoidon kanssa, ellei rokotteista saatava hyöty selvästi ylitä siihen liittyviä riskejä. Jos eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden anto on aiheellista kanakinumabihoidon aloittamisen jälkeen, suositellaan pitämään ainakin kolmen (3) kuukauden tauko sekä edellisen kanakinumabi-injektion jälkeen että ennen seuraavan Ilaris-injektion antoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Terveillä aikuispotilailla tehdyn tutkimuksen tulokset osoittivat, että Ilaris 300 mg kerta-annos ei vaikuttanut influenssa- tai glykosyloidun proteiinipohjaisen meningokokkirokotteen vasta-ainevasteen alkamiseen tai kestoon.

56 viikkoa kestäneen 4-vuotiailla ja sitä nuoremmilla CAPS-potilailla tehdyn avoimen tutkimuksen tulokset osoittivat, että kaikille ei-eläviä lapsuusajan rokotusohjelman rokotteita saaneille potilaille kehittyi suojaava vasta-ainetaso.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Miesten ja naisten ehkäisy

Naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä kanakinumabihoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja kanakinumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista lisääntymistoksisuuteen liittyvistä haitallisista vaikutuksista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Riskiä sikiölle/äidille ei tiedetä. Valmistetta voidaan siksi antaa raskaana oleville tai raskautta suunnitteleville naisille vain hyötyjen ja riskien tarkan arvioinnin jälkeen.

Eläinkokeet viittaavat kanakinumabin läpäisevän istukan ja sitä on havaittu sikiössä. Ihmisiä koskevaa tietoa ei ole saatavilla, mutta kanakinumabi on G-luokan immunoglobuliini (IgG1), joten sen kulkeutuminen istukan läpi on odotettavissa. Kulkeutumisen kliinistä merkitystä ei tunneta. Elävien rokotteiden antamista ei kuitenkaan suositella 16 viikkoon äidin viimeisimmästä kanakinumabiannoksesta vastasyntyneille vauvoille, jotka ovat altistuneet kanakinumabille kohdussa. Kanakinumabia raskauden aikana saaneita naisia on ohjeistettava kertomaan siitä vauvaa hoitaville terveydenhuollon ammattilaisille ennen rokotteiden antamista vastasyntyneelle.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö kanakinumabi äidinmaitoon. Päätös imettämisestä kanakinumabihoidon aikana voidaan siksi tehdä vasta hoidon hyötyjen ja riskien tarkan arvioinnin jälkeen.

Eläinkokeet ovat osoittaneet, että hiiren anti-hiiri-IL-1-beetavasta-aineella ei ollut haitallisia vaikutuksia imetettävien hiirenpoikasten kehitykseen ja että vasta-aine siirtyi niihin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Hedelmällisyys

Kanakinumabin mahdollista vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu järjestelmällisesti.

Kanakinumabilla ei ollut vaikutusta valkotupsu-urosmarmosettien (C. jacchus) hedelmällisyysparametreihin. Hiiren anti-hiiri-IL-1-beetavasta-aineella ei ollut haitallisia vaikutuksia uros- eikä naarashiirten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ilariksella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ilaris-hoito saattaa aiheuttaa huimausta/pyörrytystä tai voimattomuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalla ilmenee tällaisia oireita Ilaris-hoidon aikana, on hänen odotettava näiden oireiden poistumista kokonaan, ennen kuin hän ajaa autoa tai käyttää koneita.

Haittavaikutukset

Turvallisuustietojen yhteenveto

Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat infektiot (pääasiassa ylähengitystieinfektiot). Vaikutusta haittavaikutusten tyyppiin tai esiintymistiheyteen ei havaittu pitkäaikaishoidossa.

Kanakinumabihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu yliherkkyysreaktioita (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kanakinumabihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu opportunisti-infektioita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-järjestelmän mukaan elinryhmittäin. Haittavaikutukset on luokiteltu kussakin elinjärjestelmäluokassa yleisyyden mukaan yleisimmistä alkaen. Esiintyvyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1Taulukko haittavaikutuksista

MedDRA-elinjärjestelmäluokitus

Kaikki käyttöaiheet:

Kryopyriiniin liittyvät oireyhtymät, tuumorinekroositekijään liittyvä jaksoittainen oireyhtymä, hyperimmunoglobulinemia D -oireyhtymä / mevalonaattikinaasin vajaus, perinnöllinen Välimeren kuume, yleisoireinen lastenreuma ja kihtiartriitti

Infektiot

Hyvin yleiset

Hengitystieinfektiot (mukaan lukien keuhkokuume, keuhkoputkitulehdus, influenssa, virusinfektio, sivuontelotulehdus, nuha, nielutulehdus, tonsilliitti, nenänielutulehdus, ylähengitystieinfektio)

Korvatulehdus

Selluliitti

Maha-suolitulehdus

Virtsatieinfektio

Yleiset

Vulvovaginaalinen kandidiaasi

Hermosto

Yleiset

Huimaus/kiertohuimaus

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset

Ylävatsakipu1

Melko harvinaiset

Ruokatorven refluksitauti2

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleiset

Pistoskohdan reaktio

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleiset

Nivelkipu1

Yleiset

Lihasten ja luiden kipu1

Selkäkipu2

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleiset

Väsymys/voimattomuus2

Tutkimukset

Hyvin yleiset

Munuaisten kreatiniinipuhdistuman pieneneminen1,3

Proteinuria1,4

Leukopenia1,5

Yleiset

Neutropenia5

Melko harvinaiset

Trombosyyttiarvojen pieneneminen5

1 Yleisoireisessa lastenreumassa

2 Kihtiartriitissa

3 Arvioidun kreatiniinipuhdistuman perusteella; useimmiten ohimenevä

4 Useimmilla merkkejä lyhytaikaisesta 1+ -positiivisesta virtsan proteiinista testiliuskalla mitattuna

5 Lisätiedot, ks. jäljempänä

Nuorten, iältään 16–20-vuotiaiden (n=31), yleisoireista lastenreumaa sairastavien potilaiden osajoukossa kanakinumabin turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen alle 16-vuotiaiden, yleisoireista lastenreumaa sairastavien potilaiden kanssa. Kirjallisuusraporttien perusteella turvallisuusprofiilin odotetaan olevan samanlainen aikuisiän Stillin tautia sairastavilla kuin yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla.

Valittujen haittavaikutuksien kuvaus

Pitkäaikaistiedot ja laboratorioarvojen poikkeavuudet CAPS-potilailla

Kliinisten kanakinumabitutkimusten aikana CAPS-potilaiden keskimääräiset hemoglobiiniarvot nousivat ja valkosolujen, neutrofiilien ja verihiutaleiden keskimääräiset määrät laskivat.

CAPS-potilailla on harvoin havaittu transaminaasiarvojen kohoamista.

Kanakinumabihoitoa saaneilla CAPS-potilailla on havaittu oireetonta ja lievää seerumin bilirubiiniarvojen kohoamista ilman samanaikaista transaminaasiarvojen kohoamista.

Avoimissa, suurenevilla annoksilla toteutetuissa pitkäaikaistutkimuksissa 600 mg ja 8 mg/kg annosryhmissä ilmoitettiin useammin infektiotapahtumia (maha-suolitulehdus, hengitystieinfektio, ylähengitystieinfektio), oksentelua ja huimausta kuin muissa annosryhmissä.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet TRAPS-, HIDS-/MKD- ja FMF-potilailla

Neutrofiilit

Vähintään asteen 2 neutrofiiliarvojen laskua esiintyi 6,5 %:lla potilaista (yleistä) ja asteen 1 laskua 9,5 %:lla potilaista, mutta lasku oli yleensä ohimenevää eikä neutropeniaan liittyviä infektioita ole havaittu haittavaikutuksena.

Trombosyytit

Trombosyyttiarvojen laskua (≥ aste 2) esiintyi 0,6 %:lla potilaista, mutta verenvuotoa ei ole havaittu haittavaikutuksena. Lievää ja ohimenevää asteen 1 trombosyyttiarvojen laskua esiintyi 15,9 %:lla potilaista ilman siihen liittyviä verenvuototapahtumia.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet yleisoireista lastenreumaa sairastavilla

Hematologia

Koko yleisoireisen lastenreuman ohjelmassa ohimenevää valkosoluarvojen pienenemistä tasolle ≤ 0,8 x LLN ilmoitettiin 33 potilaalla (16,5 %).

Koko yleisoireisen lastenreuman ohjelmassa absoluuttisten neutrofiiliarvojen ohimenevää pienenemistä alle tason 1 x 109/l ilmoitettiin 12 potilaalla (6,0 %).

Koko yleisoireisen lastenreuman ohjelmassa verihiutalearvojen ohimenevää pienentymistä (< LLN) havaittiin 19 potilaalla (9,5 %).

ALAT/ASAT

Koko yleisoireisen lastenreuman ohjelmassa ALAT- ja/tai ASAT-arvojen suurenemista tasolle > 3 x ULN (normaalin viitealueen yläraja) ilmoitettiin 19 potilaalla (9,5 %).

Laboratorioarvojen poikkeavuudet kihtiartriittia sairastavilla potilailla

Hematologia

Veren valkosolujen määrän laskua ≤ 0,8 x normaaliarvojen alarajan raportoitiin 6,7 %:lla kanakinumabihoitoa saaneista potilaista verrattuna 1,4 %:iin triamsinoloniasetonidihoitoa saaneista. Vertailevissa tutkimuksissa absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC-arvon) vähenemistä alle arvon 1 x 109/l raportoitiin 2 %:lla potilaista. Yksittäistapauksissa todettiin myös ANC-arvoja < 0,5 x 109/l (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kihtiartriittia sairastavilla potilailla suoritetuissa aktiivikontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa lievät (alle normaaliarvojen alarajan, mutta > 75 x 109/l) ja ohimenevät verihiutaleiden määrien laskut olivat yleisempiä kanakinumabihoitoa saaneilla (12,7 %) kuin vertailuvalmistetta saaneilla (7,7 %) potilailla.

Virtsahappo

Kihtiartriittia koskeneissa vertailututkimuksissa havaittiin virtsahappopitoisuuksien nousuja (0,7 mg/dl viikolla 12 ja 0,5 mg/dl viikolla 24) kanakinumabihoidon jälkeen. Eräässä toisessa tutkimuksessa virtsahappopitoisuuksien nousua ei havaittu ULT-hoitoa aloittavilla potilailla. Virtsahappopitoisuuden nousua ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa ei-kihtiperäistä artriittia sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

ALAT/ASAT

Kanakinumabihoitoa saaneiden ryhmissä nähtiin keskimäärin 3,0 U/l:n ja mediaani 2,0 U/l:n alaniinitransaminaasiarvojen (ALAT) sekä keskimäärin 2,7 U/l:n ja mediaani 2,0 U/l:n aspartaattitransaminaasiarvojen (ASAT) nousuja lähtötasosta tutkimuksen päättymisajankohtaan saakka verrattuna triamsinoloniasetonidia saaneiden ryhmiin. Kliinisesti merkitsevien muutosten (≥ 3 x normaaliarvojen ylärajan) insidenssi oli kuitenkin suurempi triamsinoloniasetonidia saaneilla potilailla (sekä ALAT että ASAT: 2,5 %) kuin kanakinumabihoitoa saaneilla (ALAT: 1,6 %; ASAT: 0,8 %).

Triglyseridit

Aktiivikontrolloiduissa kihtiartriittitutkimuksissa kanakinumabihoitoa saaneilla potilailla havaittiin keskimäärin +33,5 mg/dl triglyseridipitoisuuden nousu verrattuna lievään, ‑3,1 mg/dl laskuun triamsinoloniasetonidia saaneilla potilailla. Triglyseridiarvojen nousua yli 5 x normaaliarvojen ylärajan ilmeni 2,4 %:lla kanakinumabihoitoa saaneista potilaista ja 0,7 %:lla triamsinoloniasetonidia saaneista potilaista. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tunneta.

Pitkäaikaistiedot havainnoivasta tutkimuksesta

Yhteensä 243 CAPS-potilasta (85 pediatrista potilasta, iältään ≥ 2 – ≤ 17 vuotta, ja 158 aikuispotilasta, iältään ≥ 18 vuotta) sai kanakinumabihoitoa tavanomaisen hoitokäytönnön mukaisesti pitkäaikaisrekisteritutkimuksessa (kanakinumabialtistuksen keskiarvo 3,8 vuotta). Kanakinumabin pitkäaikaishoidon turvallisuusprofiili vastasi näissä olosuhteissa CAPS-potilailla toteutettujen interventiotutkimusten havaintoja.

Pediatriset potilaat

Interventiotutkimuksissa 80 CAPS-oireyhtymää sairastavaa lapsipotilasta (ikä 2‑17 vuotta) sai kanakinumabia. Yleisesti ottaen kanakinumabin turvallisuus- ja siedettävyysprofiilissa pediatrisilla potilailla ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja verrattuna koko CAPS-populaatioon (aikuis- ja lapsipotilaat, N=211). Tämä koskee myös infektiojaksojen kokonaisesiintymistiheyttä ja ‑vaikeusastetta. Ylempien hengitysteiden infektiot olivat yleisimmin raportoituja infektiotapahtumia.

Lisäksi, kuusi alle 2-vuotiasta lapsipotilasta arvioitiin pienessä avoimessa kliinisessä tutkimuksessa. Kanakinumabin turvallisuusprofiili osoittautui samankaltaiseksi kuin 2-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla.

16 viikon tutkimuksessa kanakinumabia sai 102 TRAPS-, HIDS-/MKD- ja FMF-potilasta (ikä 2–17 vuotta).Yleisesti ottaen kanakinumabin turvallisuus- ja siedettävyysprofiilissa pediatrisilla potilailla ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja verrattuna koko populaatioon.

Iäkkäät potilaat

Mitään merkittäviä eroja ≥ 65-vuotiaiden potilaiden turvallisuusprofiilissa ei ole todettu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA.

Yliannostus

Ilmoitetut kokemukset yliannostustapauksista ovat rajallisia. Varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa potilaat ja terveet vapaaehtoiset saivat jopa 10 mg/kg annoksia laskimonsisäisesti tai subkutaanisesti, ilman merkkejä akuutista toksisuudesta.

Yliannostustapauksessa suositellaan potilaan tilan seurantaa mahdollisten haittavaikutusten merkkien tai oireiden varalta. Lisäksi asianmukainen, oireenmukainen hoito olisi aloitettava välittömästi.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, interleukiinin estäjät, ATC-koodi: L04AC08

Vaikutusmekanismi

Kanakinumabi on ihmisperäinen IgG1/κ‑isotyypin monoklonaalinen anti-humaani interleukiini-1-beetavasta-aine (IL-1-beeta). Kanakinumabi sitoutuu spesifisesti ja suurella affiniteetilla ihmisperäiseen IL-1-beetaan ja neutraloi ihmisen IL-1-beetan biologisen aktiivisuuden salpaamalla sen vaikutuksen IL-1-reseptoreihin, ja näin ollen estäen IL-1-beetan indusoiman geeniaktivaation ja tulehduksenvälittäjäaineiden muodostumisen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD ja FMF

Kliinisissä tutkimuksissa CAPS-, TRAPS-, HIDS-/MKD- ja FMF-potilailla, joilla oli hallitsematon IL-1-beetan liikatuotanto, todettiin nopea ja pitkäkestoinen vaste kanakinumabihoitoon; eli laboratorioarvot, kuten kohonnut C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja seerumin amyloidi A (SAA), kohonneet neutrofiili- ja verihiutalepitoisuudet ja leukosytoosi palautuivat nopeasti normaaleiksi.

Stillin tauti (aikuisiän Stillin tauti ja yleisoireinen lastenreuma)

Aikuisiän Stillin tauti ja yleisoireinen lastenreuma ovat vaikeita tulehduksellisia autoimmuunitauteja, joiden taustalla ovat synnynnäinen immuniteetti ja proinflammatoriset sytokiinit, joista tärkeimpiä on IL-1-beeta.

Aikuisiän Stillin taudin ja yleisoireisen lastenreuman yleisiä oireita ovat mm. kuume, ihottuma, hepatosplenomegalia, lymfadenopatia, polyserosiitti ja artriitti. Kanakinumabihoito lievitti yleisoireisen lastenreuman nivel- ja systeemisiä oireita nopeasti ja pitkäkestoisesti, vähensi tulehtuneiden nivelten määrää merkitsevästi, alensi kuumetta nopeasti ja vähensi akuutin vaiheen reaktantteja valtaosalla potilaista (ks. Kliininen teho ja turvallisuus).

Kihtiartriitti

Kihtiartriittikohtaus aiheutuu nivelissä ja niitä ympäröivissä kudoksissa olevista uraattikiteistä (mononatriumuraattimonohydraatti), jotka käynnistävät makrofagien IL-1-beeta-tuotannon NALP3-inflammasomisen kompleksin kautta. Makrofagien aktivoituminen ja samanaikainen IL-1-beetan ylituotanto johtavat akuuttiin ja kivuliaaseen tulehdusvasteeseen. Muut synnynnäisen immuunijärjestelmän aktivaattorit, kuten Tollin kaltaisten reseptorien endogeeniset agonistit, saattavat myötävaikuttaa IL-1-beeta-geenin transkriptionaaliseen aktivaatioon, mikä käynnistää kihtiartriittikohtauksen. Kanakinumabiannoksen jälkeen tulehdusmerkkiaineet CRP tai SAA sekä akuutin tulehduksen merkit sairaassa nivelessä (kuten kipu, turvotus, punoitus) vähenevät nopeasti.

Kliininen teho ja turvallisuus

CAPS

Kanakinumabin teho ja turvallisuus on osoitettu yhteensä 211 aikuisella ja pediatrisella potilaalla, joiden tauti oli vaikeusasteeltaan erilainen ja joilla oli erilaisia CAPS-fenotyyppejä (kuten FCAS/FCU, MWS ja NOMID/CINCA). Pivotaalitutkimukseen osallistui ainoastaan potilaita, joilla oli varmistettu NLRP3-geenimutaatio.

Vaiheen I/II tutkimuksissa kanakinumabihoidon vaikutus alkoi nopeasti, jolloin oireet hävisivät tai niissä oli nähtävissä kliinisesti merkittävää lievittymistä päivän kuluessa lääkkeen annon jälkeen. Laboratorioarvot, kuten korkea CRP- ja SAA-arvo, suuret neutrofiili- ja trombosyyttimäärät, palautuivat nopeasti normaaleiksi muutaman päivän kuluessa kanakinumabi-injektiosta.

Pivotaalitutkimus koostui 48 viikon pituisesta, kolmiosaisesta monikeskustutkimuksesta, eli 8 viikon pituisesta avoimesta jaksosta (osa I), 24 viikon pituisesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumelääkekontrolloidusta lääkityksen lopettamista selvittävästä jaksosta (osa II) sekä 16 viikon pituisesta avoimesta jaksosta (osa III). Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida kanakinumabin (150 mg tai 2 mg/kg 8 viikon välein) tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä CAPS-potilailla.

  • Osa I: 97 %:lla potilaista havaittiin täydellinen kliininen ja biomerkkiaine-vaste kanakinumabille (määriteltiin tilaksi, jolloin sekä lääkärin yleisarvio autoinflammatorisesta ja ihosairaudesta oli ≤ minimaalinen että CRP- tai SAA-arvo < 10 mg/litra) ja vaste ilmaantui 7 vuorokauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Lääkärin kliinisessä arviossa autoinflammatorisen sairauden aktiivisuudesta todettiin merkittävää paranemista: yleisarvio autoinflammatorisen sairauden aktiivisuudesta, ihosairauden (nokkosihottumatyyppinen ihottuma) arvio, nivelkipu, lihaskipu, päänsärky/migreeni, konjunktiviitti, uupumus/huonovointisuus, arvio muista tilaan liittyvistä oireista ja potilaan arvio oireista.
  • Osa II: Pivotaalitutkimuksen lääkityksen lopettamista selvittävän jakson aikana ensisijaiseksi päätetapahtumaksi määriteltiin niiden potilaiden osuus, joilla sairaus uusiutui/aktivoitui: yhdenkään (0 %) kanakinumabihoitoa saamaan satunnaistetun potilaan sairaus ei aktivoitunut uudestaan, verrattuna 81 %:iin lumelääkehoitoa saamaan satunnaistetuista potilaista.
  • Osa III: Osassa II lumelääkehoitoa saaneet potilaat, joiden sairaus aktivoitui, saivat kliinisen ja serologisen vasteen uudelleen ja se säilyi, kun he aloittivat kanakinumabitutkimuksen avoimen jatkotutkimuksen.

Taulukko 2 Yhteenvetotaulukko valmisteen tehosta vaiheen III kliinisen tutkimuksen lääkityksen lopettamista selvittävän lumelääkekontrolloidun pivotaalijakson aikana (osa II)

Vaiheen III kliinisen tutkimuksen lääkityksen lopettamista selvittävä lumelääkekontrolloitu pivotaalijakso (osa II)

Kanakinumabi

N=15

n (%)

Lumelääke

N=16

n (%)

p-arvo

Ensisijainen päätetapahtuma (taudin aktivoituminen)

Niiden potilaiden osuus, joiden tauti aktivoitui osassa II

0 (0 %)

13 (81 %)

< 0,001

Tulehdusmerkkiaineet*

C-reaktiivinen proteiini, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

Seerumin amyloidi A, mg/l

2,27 (‑0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* keskimääräinen (mediaani) muutos osan II alusta

Kahdesta avoimesta, kontrolloimattomasta, vaiheen III pitkäaikaistutkimuksesta toinen oli kanakinumabin turvallisuus-, siedettävyys- ja tehotutkimus CAPS-potilailla. Hoidon kokonaiskesto vaihteli 6 kuukaudesta 2 vuoteen. Toinen oli avoin kanakinumabitutkimus, jossa arvioitiin tehoa ja turvallisuutta japanilaisilla CAPS-potilailla 24 viikon ajan ja jossa oli jatkovaihe aina 48 viikkoon asti. Ensisijaisena tavoitteena oli arvioida niiden potilaiden osuutta, joilla ei ollut esiintynyt relapseja viikkoon 24 mennessä. Tähän lukeutuivat myös potilaat, joiden annosta suurennettiin.

Näiden kahden tutkimuksen yhdistetyssä tehoanalyysissä täydellisen vasteen 150 mg tai 2 mg/kg annoksilla saavutti 65,6 % potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kanakinumabihoitoa. 85,2 % potilaista taas saavutti täydellisen vasteen kun kaikki annokset huomioitiin. Täydellisen vasteen saavutti 43,8 % niistä potilaista, jotka saivat 600 mg tai 8 mg/kg (tai jopa suurempia) annoksia. 2–< 4-vuotiaista potilaista harvempi saavutti täydellisen vasteen (57,1 %) kuin vanhemmista lapsi- ja aikuispotilaista. Täydellisen vasteen saavuttaneista potilaista vaste säilyi 89,3 prosentilla ilman relapseja.

Kokemukset annoksen suurentamisen jälkeen (tasolle 600 mg [8 mg/kg] 8 viikon välein) täydellisen vasteen saavuttaneilla yksittäisillä potilailla viittaavat siihen, että suuremmasta annoksesta saattavat hyötyä potilaat, jotka eivät saavuta täydellistä vastetta tai joilla täydellinen vaste ei säily suositusannoksia käytettäessä (150 mg tai 2 mg/kg potilaille, jotka painavat 15–40 kg). Suurennettuja annoksia annettiin useammin 2–< 4-vuotiaille potilaille ja potilaille, joilla oli NOMID-/CINCA-oireita verrattuna potilaisiin, joilla oli FCAS tai MWS.

Kuuden vuoden pituisen, havainnoivan rekisteritutkimuksen tarkoituksena oli saada tietoa kanakinumabihoidon pitkäaikaisturvallisuudesta ja -tehosta pediatrisilla ja aikuisilla CAPS-potilailla tavanomaisessa hoitokäytännössä. Tutkimukseen osallistui 243 CAPS-potilasta (mukaan lukien 85 alle 18-vuotiasta potilasta). Tautiaktiivisuuden arvioitiin olevan olematon tai lievä/keskivaikea yli 90 %:lla potilaista kaikkina tutkimuksen lähtötilanteen jälkeisinä ajankohtina, ja serologisten tulehdusmerkkiaineiden (CRP ja SAA) mediaani oli normaali (< 10 mg/l) kaikkina lähtötilanteen jälkeisinä ajankohtina. Vaikka annoksen muuttaminen oli tarpeen noin 22 %:lla kanakinumabihoitoa saaneista potilaista, vain pieni osa potilaista (1,2 %) lopetti kanakinumabin käytön terapeuttisen tehon puutteen vuoksi.

Pediatriset potilaat

CAPS-potilailla tehdyissä kanakinumabi-interventiotutkimuksissa oli mukana yhteensä 80 lapsipotilasta, jotka olivat iältään 2‑17-vuotiaita (heistä noin puolelle annostus määräytyi painon perusteella). Yleisesti ottaen kanakinumabin teho-, turvallisuus- ja siedettävyysprofiilissa pediatrisilla potilailla ei ollut kliinisesti merkityksellisiä eroja verrattuna koko CAPS-populaatioon. Kliiniset oireet ja objektiiviset tulehdusmerkkiaineet (esimerkiksi SAA ja CRP) vähenivät valtaosalla pediatrisista potilaista.

56 viikkoa kestänyt avoin tutkimus toteutettiin kanakinumabin tehon, turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi 4-vuotiailla ja sitä nuoremmilla CAPS-potilailla. Tutkimuksessa arvioitiin 17 potilasta (mukaan lukien 6 alle 2‑vuotiasta potilasta), jotka käyttivät painoon perustuvia 2-8 mg/kg aloitusannoksia. Tutkimus arvioi myös kanakinumabin vaikutusta lapsuusajan rokotusohjelman rokotteiden vasta-aineiden muodostumiseen. Turvallisuuden tai tehon osalta ei havaittu eroa alle 2-vuotiaiden ja 2-vuotiaiden sekä sitä vanhempien potilaiden välillä. Kaikille potilaille, jotka saivat ei-eläviä lapsuusajan rokotusohjelman rokotteita (N=7), kehittyi suojaava vasta-ainetaso.

TRAPS, HIDS/MKD ja FMF

Kanakinumabihoidon teho ja turvallisuus TRAPS-, HIDS-/MKD- ja FMF-potilailla osoitettiin yhdessä keskeisessä neliosaisessa vaiheen III tutkimuksessa (N2301), johon kuului kolme erillistä tautikohorttia.

  • Osa I: Kunkin tautikohortin vähintään 2-vuotiaat potilaat aloittivat 12 viikon seulontavaiheen, jonka aikana potilaat arvioitiin taudin aktivoitumisen suhteen.
  • Osa II: Potilaat, joiden tauti oli aktivoitunut, satunnaistettiin 16 viikon kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun hoitojaksoon, jonka aikana he saivat joko 150 mg kanakinumabia (2 mg/kg potilailla, joiden paino oli ≤ 40 kg) ihon alle tai lumelääkettä 4 viikon välein. Potilaat, jotka olivat iältään > 28 vrk–< 2 v, oli sallittua ottaa suoraan mukaan tutkimukseen osan II avoimeen ryhmään satunnaistamattomina potilaina (kyseiset potilaat suljettiin pois ensisijaisesta tehon analyysistä).
  • Osa III: 16 viikkoa hoitoa saaneet ja vasteen saaneiksi luokitellut potilaat satunnaistettiin uudelleen 24 viikon kaksoissokkoutettuun lääkityksen lopettamista selvittävään jaksoon, jonka aikana he saivat kanakinumabia 150 mg (2 mg/kg potilaille, joiden paino oli ≤ 40 kg) ihon alle tai lumelääkettä 8 viikon välein.
  • Osa IV: Kaikki kanakinumabihoitoa saaneet osaan III osallistuneet potilaat soveltuivat aloittamaan 72 viikon, avoimen hoidon jatkovaiheen.

Tutkimuksen osaan II otettiin yhteensä 185 potilasta (ikä vähintään 28 vrk), joista yhteensä 181 potilasta (ikä vähintään 2 v) satunnaistettiin.

Satunnaistetun hoitojakson (osa II) ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kussakin kohortissa niiden vasteen saaneiden määrä, joiden taudin indeksiaktivoitumisvaihe oli päättynyt päivän 15 kohdalla ja joilla tauti ei aktivoitunut enää uudelleen 16 viikon hoitojakson aikana (määriteltiin täydelliseksi vasteeksi). Taudin indeksiaktivoitumisvaihe katsottiin päättyneeksi, jos PGA-pistemäärä (lääkärin yleisarvio [Physician’s Global Assessment] tautiaktiivisuudesta) oli < 2 (minimaalinen tai ei tautiaktiivisuutta) ja CRP-arvo oli viitealueella (≤ 10 mg/l) tai pienentynyt ≥ 70 % lähtötilanteesta. Uusi aktivoituminen määriteltiin PGA-pistemääräksi ≥ 2 (lievä, keskivaikea tai vaikea tauti) ja CRP-arvoksi ≥ 30 mg/l. Toissijaisia päätetapahtumia, jotka kaikki perustuivat viikon 16 tuloksiin (osan II päättyminen), olivat PGA-pistemäärän < 2 saavuttaneiden potilaiden määrä, serologisen remission (eli CRP ≤ 10 mg/l) saavuttaneiden potilaiden määrä ja niiden potilaiden määrä, joiden SAA-arvo normalisoitui (eli SAA ≤ 10 mg/l).

Kanakinumabi oli lumelääkettä parempi ensisijaisen tehon päätetapahtuman suhteen kaikissa kolmessa tautikohortissa. Kanakinumabi oli lumetta tehokkaampi kaikissa kolmessa kohortissa myös toissijaisten päätetapahtumien suhteen (PGA < 2 ja CRP ≤ 10 mg/l). Viikon 16 kohdalla SAA-arvo oli normalisoitunut (≤ 10 mg/l) suuremmalla potilasmäärällä kanakinumabihoitoryhmässä kuin lumeryhmässä kaikissa kolmessa kohortissa, ja TRAPS-potilailla ero oli tilastollisesti merkitsevä (tutkimustulokset, ks. taulukko 3 jäljempänä).

Taulukko 3 Yhteenvetotaulukko valmisteen tehosta vaiheen III tutkimuksen satunnaistetun, lumekontrolloidun pivotaalihoitojakson aikana (osa II)

Vaiheen III tutkimuksen satunnaistettu, lumekontrolloitu pivotaalihoitojakso (osa II)

Kanakinumabi

n/N (%)

Lumelääke

n/N (%)

p-arvo

Ensisijainen päätetapahtuma (taudin aktivoituminen) – Niiden potilaiden määrä, joiden taudin indeksiaktivoitumisvaihe oli päättynyt päivän 15 kohdalla ja joilla tauti ei aktivoitunut enää uudelleen 16 viikon hoitojakson aikana

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Toissijaiset päätetapahtumat (taudin ja tulehduksen markkerit)

PGA < 2

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

CRP ≤ 10 mg/l

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

SAA ≤ 10 mg/l

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n = vasteen saaneiden määrä; N = arviointikelpoisten potilaiden määrä

* Osoittaa tilastollisen merkitsevyyden (yksitahoinen) tasolla 0,025 Fisherin eksaktin testin perusteella

** Osoittaa tilastollisen merkitsevyyden (yksitahoinen) tasolla 0,025 logistisen regressiomallin perusteella, kun hoitoryhmä ja PGA-, CRP- tai SAA-lähtöarvot olivat selittävinä muuttujina kussakin kohortissa

Annoksen suurentaminen

Tutkimuksen osassa II kanakinumabihoitoa saaneet potilaat, joilla tautiaktiivisuus oli pitkittynyt, saivat 150 mg lisäannoksen (tai 2 mg/kg potilaille, joiden paino oli ≤ 40 kg) ensimmäisen kuukauden kuluessa. Lisäannos voitiin antaa aikaisintaan 7 päivän kuluttua ensimmäisestä hoitoannoksesta. Kaikilla potilailla, joiden annosta oli suurennettu, hoitoa jatkettiin suuremmalla annoksella eli annoksella 300 mg (tai 4 mg/kg potilaille, joiden paino oli ≤ 40 kg) 4 viikon välein.

Ensisijaisen päätetapahtuman eksploratiivisessa analyysissä havaittiin, että jos potilaan vaste ensimmäiseen annokseen oli riittämätön, annoksen suurentaminen ensimmäisen kuukauden aikana tasolle 300 mg (tai 4 mg/kg) 4 viikon välein paransi tautiaktiivisuuden hallintaa, vähensi tautiaktiivisuutta ja normalisoi CRP- ja SAA-arvot.

Pediatriset potilaat:

Tutkimukseen otettiin kaksi satunnaistamatonta HIDS-/MKD-potilasta, joiden ikä oli > 28 vrk–< 2 v, ja heille annettiin kanakinumabia. Toisella potilaalla indeksiaktivoitumisvaihe päättyi päivään 15 mennessä yhden 2 mg/kg kanakinumabikerta-annoksen jälkeen, mutta potilas lopetti hoidon ensimmäisen annoksen jälkeen vakavien haittatapahtumien takia (pansytopenia ja maksan vajaatoiminta). Potilaalla oli tutkimukseenottovaiheessa anamneesissa immunologinen trombosytopeeninen purppura ja aktiivinen maksatoiminnan poikkeavuus. Toiselle potilaalle annettiin aloitusannoksena 2 mg/kg kanakinumabia ja lisäannoksena 2 mg/kg viikon 3 kohdalla. Annostusta suurennettiin viikon 5 kohdalla tasolle 4 mg/kg 4 viikon välein, ja potilas käytti kyseistä annostusta tutkimuksen osan II loppuun asti. Taudin aktivoitumisvaiheen päättyminen saavutettiin viikkoon 5 mennessä, eikä potilaan tauti aktivoitunut uudestaan tutkimuksen osan II loppuun mennessä (viikko 16).

Stillin tauti

Yleisoireinen lastenreuma

Kanakinumabin tehoa aktiivisen yleisoireisen lastenreuman hoidossa arvioitiin kahdessa pivotaalitutkimuksessa (G2305 ja G2301). Tutkimukseen otetut potilaat olivat iältään 2–< 20 vuotta (ikäkeskiarvo 8,5 vuotta ja taudin keston keskiarvo 3,5 vuotta lähtötilanteessa), ja heillä oli aktiivinen tauti (määritelmä: ≥ 2 tulehtunutta niveltä, kuume ja kohonnut CRP-arvo).

G2305-tutkimus

G2305-tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, 4 viikkoa kestävä tutkimus, jossa arvioitiin kanakinumabin lyhytaikaista tehoa 84 potilaalla. Potilaat satunnaistettiin kanakinumabiryhmään (4 mg/kg kerta-annos, enintään 300 mg) tai lumeryhmään. Ensisijainen tavoite oli niiden potilaiden osuus, joiden pediatriset American College of Rheumatology (ACR) ‑vastepisteet olivat kohentuneet vähintään 30 % päivänä 15. ACR-vastekriteerejä oli muokattu lisäämällä niihin kuumeen puuttuminen. Kanakinumabihoito paransi kaikkia pediatrisia ACR-vastepisteitä verrattuna lumeeseen päivinä 15 ja 29 (taulukko 4).

Taulukko 4Pediatrinen ACR-vaste ja tautitilanne päivinä 15 ja 29

Päivä 15

Päivä 29

Kanakinumabi

N = 43

Lume

N = 41

Kanakinumabi

N = 43

Lume

N = 41

ACR30

84 %

10 %

81 %

10 %

ACR50

67 %

5 %

79 %

5 %

ACR70

61 %

2 %

67 %

2 %

ACR90

42 %

0 %

47 %

2 %

ACR100

33 %

0 %

33 %

2 %

Inaktiivinen tauti

33 %

0 %

30 %

0 %

Hoitojen välinen ero oli kaikkien ACR-pistemäärien kohdalla merkitsevä (p ≤ 0,0001)

Muokattuihin pediatrisiin ACR-pisteytyksiin kuului systeemisiä ja artriittia koskevia komponentteja. Pisteytysten komponenttien tulokset olivat yhdenmukaiset ACR-kokonaisvastetulosten kanssa. Päivänä 15 aktiivisen artriitin affisioimien nivelten määrän mediaanimuutos lähtötilanteesta oli kanakinumabiryhmässä ‑67 % ja liikelaajuudeltaan rajoittuneiden nivelten määrän mediaanimuutos lähtötilanteesta ‑73 % (N = 43). Vastaavat arvot olivat lumeryhmässä 0 % ja 0 % (N = 41). Potilaiden kipupisteiden (0‑100 mm VAS-asteikko) keskimuutos päivänä 15 oli kanakinumabiryhmässä ‑50,0 mm (N = 43) ja lumeryhmässä +4,5 mm (N = 25). Kipupisteiden keskimuutos kanakinumabiryhmässä oli samaa luokkaa päivänä 29.

G2301-tutkimus

G2301-tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu hoidon lopettamistutkimus, jossa arvioitiin kanakinumabia taudin aktivoitumisen ehkäisyssä. Tutkimus koostui kahdesta osasta, joissa oli kaksi erillistä ensisijaista päätetapahtumaa (steroidilääkityksen onnistunut vähentäminen ja aktivoitumiseen kulunut aika). Osaan I (avoin) otettiin mukaan 177 potilasta, jotka saivat 4 mg/kg (enintään 300 mg) kanakinumabia 4 viikon välein enintään 32 viikon ajan. Osan II (kaksoissokkoutettu) potilaat saivat joko 4 mg/kg kanakinumabia tai lumetta 4 viikon välein, kunnes 37 aktivoitumistapahtumaa oli todettu.

Kortikosteroidiannoksen pienentäminen:

Kortikosteroidiannosta pyrki pienentämään 92 potilasta yhteensä 128 potilaasta, jotka osallistuivat osaan I ja käyttivät kortikosteroideja. 57 potilasta (62 %) onnistui pienentämään kortikosteroidiannosta ja 42 potilasta (46 %) lopetti kortikosteroidihoidon 92 potilaasta, jotka pyrkivät pienentämään annosta.

Aktivoitumiseen kulunut aika:

Osassa II kanakinumabia käyttäneillä potilailla aktivoitumistapahtuman riski pieneni 64 % verrattuna lumeeseen (riskisuhde 0,36; 95 % lv 0,17–0,75; p = 0,0032). Tauti ei aktivoitunut havainnointivaiheen aikana (enintään 80 viikkoa) 63 potilaalla 100 potilaasta, jotka osallistuivat osaan II. Tämä koski sekä lume- että kanakinumabihoitoa.

Terveyttä ja elämänlaatua koskevat tulokset G2305- ja G2301-tutkimuksissa

Kanakinumabihoito paransi potilaiden fyysistä toimintakykyä ja elämänlaatua kliinisesti merkittävästi. G2305-tutkimuksessa Childhood Health Assessment Questionnaire ‑kyselylomakkeen pienimmän neliösumman menetelmällä laskettu keskiarvo parani kanakinumabiryhmässä 0,69 verrattuna lumeryhmään (3,6 kertaa pienin kliinisesti merkitsevä muutos eli 0,19) (p = 0,0002). Arvon kohentumisen mediaani lähtötilanteesta G2301-tutkimuksen osan I päättymiseen oli 0,88 (79 %). G2305-tutkimuksessa Child Health Questionnaire-PF50 ‑pisteiden ilmoitettiin kohentuneen kanakinumabiryhmässä tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumeeseen (fyysinen p = 0,0012; psykososiaalinen hyvinvointi p = 0,0017).

Poolattu tehoanalyysi

G2305- ja G2301-tutkimusten ja jatkotutkimuksen ensimmäisten 12 kanakinumabihoitoviikon tiedot poolattiin tehon säilymisen arviointia varten. Tietojen perusteella muokattujen pediatristen ACR-vasteiden ja komponenttien kohentuminen lähtötilanteen ja viikon 12 välisenä aikana oli samaa luokkaa kuin lumekontrolloidussa tutkimuksessa (G2305). Viikolla 12 muokattu pediatrinen ACR30-vaste oli 70 %, ACR50-vaste 69 %, ACR70-vaste 61 %, ACR90-vaste 49 % ja ACR100-vaste 30 %. Tauti oli inaktiivinen 28 %:lla potilaista (N = 178).

Kliinisten tutkimusten rajallinen näyttö viittaa siihen, että jos tosilitsumabilla tai anakinralla ei saavuteta vastetta, vaste saatetaan saavuttaa kanakinumabilla.

G2305- ja G2301-tutkimuksissa teho säilyi meneillään olevassa, avoimessa, pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa (tiedot saatavilla seurannan viikolle 49 asti [mediaani]). Kyseisessä tutkimuksessa 25 voimakkaan, vähintään 5 kk kestävän ACR-vasteen saavuttanutta potilasta pienensi kanakinumabiannoksen tasolle 2 mg/kg 4 viikon välein. Pediatrinen ACR100-vaste säilyi pienennetyn annoksen käytön ajan (mediaani 32 viikkoa, 8‑124 viikkoa).

G2306-tutkimus

G2306-tutkimus oli avoin, hoitovasteen säilymistä arvioinut tutkimus, jossa kanakinumabia annettiin pienennetyllä annoksella (2 mg/kg 4 viikon välein) tai pidennetyllä annosvälillä (4 mg/kg 8 viikon välein) yleisoireista lastenreumaa sairastaville potilaille, jotka olivat saaneet kanakinumabia 4 mg/kg 4 viikon välein. 75 iältään 2–22-vuotiasta potilasta, joiden tauti oli ollut inaktiivinen vähintään 6 peräkkäistä kuukautta (kliininen remissio) potilaiden saadessa kanakinumabia ainoana hoitona (joillakin potilaista tauti oli pysynyt inaktiivisena vähintään 4 viikon ajan samanaikaisen kortikosteroidihoidon ja/tai metotreksaattihoidon lopettamisen jälkeen), satunnaistettiin saamaan kanakinumabia 2 mg/kg 4 viikon välein (N = 38) tai 4 mg/kg 8 viikon välein (N = 37). 24 viikon kuluttua satunnaistamisesta tauti oli pysynyt inaktiivisena 6 kuukauden ajan 71 prosentilla (27/38) potilaista, jotka saivat valmistetta pienennetyllä annoksella (2 mg/kg 4 viikon välein), ja 84 prosentilla (31/37) potilaista, jotka saivat valmistetta pidennetyllä annosvälillä (4 mg/kg 8 viikon välein). Tauti pysyi inaktiivisena 6 kuukauden ajan myös 93 prosentilla (26/28) kliinisen remission saavuttaneista potilaista, joiden annosta pienennettiin entisestään (annokseen 1 mg/kg 4 viikon välein), ja 91 prosentilla (30/33) potilaista, joiden annosväliä pidennettiin entisestään (annokseen 4 mg/kg 12 viikon välein). Potilaat, joiden tauti pysyi inaktiivisena toiset 6 kuukautta tällä pienimmällä annoksella, saivat lopettaa kanakinumabihoidon. Kaiken kaikkiaan 33 % (25/75) potilaista, jotka satunnaistettiin saamaan valmistetta pienennetyllä annoksella tai pidemmällä annosvälillä, pystyi lopettamaan kanakinumabihoidon ja säilyttämään inaktiivisen tautistatuksen 6 kuukauden ajan. Haittatapahtumien määrä kummassakin hoitoryhmässä oli samankaltainen kuin kanakinumabia 4 mg/kg 4 viikon välein saaneilla potilailla.

Nuorten aikuisten yleisoireinen lastenreuma ja aikuisiän Stillin tauti

Yhteensä 324 yleisoireista lastenreumaa sairastavaa potilasta (ikä 2–< 20 vuotta) on saanut Ilaris-hoitoa kliinisissä interventiotutkimuksissa. Näistä potilaista 293 oli 2–<16-vuotiaita, 21 oli 16–<18-vuotiaita ja 10 oli 18–<20-vuotiaita. Kanakinumabin teho ja turvallisuus oli nuorilla, iältään 16–20-vuotiailla, yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla yhdenmukainen alle 16-vuotiailla potilailla todetun tehon ja turvallisuuden kanssa. Kirjallisuusraporttien perusteella teho- ja turvallisuusprofiilien odotetaan olevan samanlaiset aikuisiän Stillin tautia sairastavilla kuin yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla.

Kihtiartriitti

Kanakinumabin teho akuuttien kihtiartriittikohtausten hoidossa on osoitettu kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistui usein toistuvista kihtiartriittikohtauksista kärsiviä potilaita (≥ 3 kohtausta tutkimusta edeltävien 12 kuukauden aikana), jotka eivät voineet käyttää NSAID-lääkkeitä tai kolkisiinia (johtuen joko vasta-aiheesta, yliherkkyydestä tai tehon puutteesta). Tutkimukset kestivät 12 viikkoa, ja niitä seurasi 12 viikon kaksoissokkoutettu jatkotutkimus. Yhteensä 225 potilasta sai 150 mg kanakinumabia ihonalaisesti ja 229 potilasta 40 mg triamsinoloniasetonidia lihakseen tutkimuksen alussa ja sen jälkeen uusien kohtausten yhteydessä. Kihtiartriittikohtausten keskimääräinen lukumäärä tutkimusta edeltävien 12 kuukauden aikana oli 6,5. Yli 85 %:lla potilaista oli jokin muu samanaikainen sairaus, kuten hypertensio (60 %), diabetes (15 %), iskeeminen sydänsairaus (12 %) ja ≥ 3. asteen krooninen munuaissairaus (25 %). Noin kolmanneksella [76 (33,8 %)] kanakinumabiryhmään osallistuneista potilaista ja 84:llä (36,7 %) triamsinoloniryhmään kuuluneista potilaista oli dokumentoidusti todettu este (yliherkkyys, vasta-aihe tai tehon puute) sekä NSAID-lääkkeiden että kolkisiinin käytölle. Tutkimukseenottovaiheessa 42 % potilaista ilmoitti samanaikaisesta uraattipitoisuutta alentavasta (ULT) hoidosta.

Ensisijaiset päätetapahtumat olivat (i) kihtiartriittikivun vaikeusaste (VAS-asteikolla, eli Visual Analogue Scale -mittarilla) 72 tunnin kuluttua annoksesta ja (ii) aika ensimmäiseen uuteen kihtiartriittikohtaukseen.

Koko tutkimuspopulaatiossa kivun vaikeusaste 72 tunnin kuluttua lääkkeen annosta oli tilastollisesti merkitsevästi alhaisempi 150 mg kanakinumabia saaneilla potilailla kuin triamsinoloniasetonidia saaneilla potilailla. Lisäksi kanakinumabi vähensi uusien kohtausten riskiä (ks. taulukko 5).

Tehoa koskevat tulokset sellaisten potilaiden osalta, jotka eivät voineet käyttää NSAID-lääkkeitä eivätkä kolkisiinia ja jotka saivat ULT-hoitoa, joiden ULT-hoito ei ollut tuottanut toivottua tulosta tai joille ULT-hoito oli vasta-aiheinen (N=101), olivat yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation tulosten kanssa siten, että tuloksissa todettiin tilastollisesti merkitsevä ero suhteessa triamsinoloniasetonidiin kivun vaikeusasteessa 72 tunnin kohdalla (‑10,2 mm; p = 0,0208) ja uusien kohtausten riskissä [riskisuhde (HR) 0,39; p = 0,0047 viikolla 24].

Taulukossa 5 esitetään tehoa koskevat tulokset sellaisen rajallisemman alaryhmän osalta, joiden potilaat saivat samanaikaista ULT-hoitoa (n = 62). Kanakinumabihoito sekä lievensi kipua että vähensi uusien kohtausten riskiä potilailla, jotka saivat ULT-hoitoa ja jotka eivät voineet käyttää NSAID-lääkkeitä eivätkä kolkisiinia. Havaittu hoidosta saatava ero verrattuna triamsinoloniasetonidiin oli kuitenkin vähemmän selkeä kuin tutkimuksen kokonaispopulaation osalta.

Taulukko 5 Koko tutkimuspopulaation ja ULT-hoitoa samanaikaisesti saavan alapopulaation (joka ei voinut käyttää NSAID-lääkitystä eikä kolkisiinia) tehoa koskevat tulokset

Tehoa koskeva päätetapahtuma

Koko tutkimuspopulaatio;

n = 454

Potilaat, jotka eivät voineet käyttää NSAID-lääkitystä eivätkä kolkisiinia, ja jotka saivat ULT-hoitoa

n = 62

Kihtiartriittikohtausten hoito mitattuna kivun intensiteettinä (VAS) 72 tunnin kohdalla

Pienimmän neliösumman keskiarvon arvioitu ero triamsinoloniasetonidiin Luottamusväli

Yksisuuntainen p-arvo

‑10,7

(‑15,4 ‑ ‑6,0)

p < 0,0001*

‑3,8

(‑16,7 ‑ 9,1)

p = 0,2798

Uusien kihtiartriittikohtausten riskin väheneminen mitattuna aikana seuraavaan uuteen kohtaukseen (24 viikkoa)

Riskisuhde (HR) triamsinoloniasetonidiin nähden

Luottamusväli

Yksisuuntainen p-arvo

0,44

(0,32 ‑ 0,60)

p < 0,0001*

0,71

(0,29 ‑ 1,77)

p = 0,2337

*Ilmaisee merkittävän p-arvon ≤ 0,025

Turvallisuutta koskevat tulokset osoittivat lisääntynyttä haittavaikutusten ilmaantuvuutta kanakinumabilla verrattuna triamsinoloniasetonidiin (66 % vs 53 %), ja 20 %:lla kanakinumabia saaneista potilaista ilmoitettiin 24 viikon kuluessa haittavaikutuksena infektio, kun vastaava luku triamsinoloniasetonidia saaneiden ryhmässä oli 10 %.

Iäkkäät potilaat

Kanakinumabin teho, turvallisuus ja siedettävyys ≥ 65-vuotiailla potilailla olivat kokonaisuudessaan verrattavissa vastaaviin ominaisuuksiin < 65-vuotiailla.

Uraattipitoisuutta alentavaa hoitoa (ULT) saavat potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa kanakinumabin ja ULT-hoidon samanaikainen käyttö oli turvallista. Tutkimuksen kokonaispopulaatiota tarkasteltaessa ULT-hoitoa saaneilla potilailla todettiin vähemmän huomattava hoitoero sekä kivun lievityksen että uusien kohtausten riskin vähenemisen osalta verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet samanaikaista ULT-hoitoa.

Immunogeenisuus

Vasta-aineita kanakinumabille havaittiin noin 1,5 prosentilla Ilaris-hoitoa saaneista CAPS-potilaista, noin 3 prosentilla yleisoireista lastenreumaa sairastavista potilaista ja noin 2 prosentilla kihtiartriittipotilaista. Neutraloivia vasta-aineita ei havaittu. Vasta-aineiden kehittymisen ei todettu korreloivan kliiniseen vasteeseen eikä haittatapahtumiin.

Kanakinumabille ei havaittu kehittyvän vasta-aineita TRAPS-, HIDS-/MKD- eikä FMF-potilailla, jotka saivat 150 mg ja 300 mg annoksia 16 hoitoviikon ajan.

Pediatriset potilaat

Myyntiluvan haltija on tehnyt neljä Ilaris-hoitoa koskevaa pediatrista tutkimussuunnitelmaa (kryopyriiniin liittyvät oireyhtymät, yleisoireinen lastenreuma, perinnöllinen Välimeren kuume – hyperimmunoglobulinemia D -oireyhtymä / mevalonaattikinaasin vajaus ja tuumorinekroositekijään liittyvä jaksoittainen oireyhtymä). Tähän valmisteyhteenvetoon on päivitetty pediatrisia potilaita koskevat Ilaris-tutkimusten tulokset.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Ilaris-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa kihtiartriitissa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

CAPS

Imeytyminen

Kanakinumabin huippupitoisuus (Cmax) seerumissa havaittiin noin 7 vuorokauden kuluttua aikuisille CAPS-potilaille ihon alle annetun 150 mg:n kertainjektion jälkeen. Keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika oli 26 vuorokautta. Tyypillisen aikuisen CAPS-potilaan (70 kg) Cmax- ja AUC-keskiarvot 150 mg:n ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen olivat 15,9 mikrog/ml sekä 708 mikrog*vrk/ml. Ihon alle annetun kanakinumabin absoluuttisen hyötyosuuden arvioitiin olevan 66 %. Altistusta osoittavat muuttujat (kuten AUC ja Cmax) suurenivat suhteessa annokseen koko annosvälillä 0,30‑10,0 mg/kg, kun valmiste annettiin infuusiona laskimoon, tai annoksilla 150‑600 mg, kun valmiste annettiin injektiona ihon alle. Ennustetut vakaan tilan altistusarvot (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) 150 mg ihonalaisen annostelun jälkeen (tai vastaavasti 2 mg/kg) 8 viikon välein olivat lievästi suurempia 40‑70 kg painavilla (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) kuin alle 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) ja yli 70 kg painavilla (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Odotettu akkumulaatiosuhde oli 1,3 annettaessa 150 mg kanakinumabia ihon alle kuuden kuukauden ajan 8 viikon välein.

Jakautuminen

Kanakinumabi sitoutuu seerumin interleukiini-1-beetaan (IL-1-beeta). Kanakinumabin jakautumistilavuus (Vss) vaihteli painon mukaan. Vss oli arviolta 6,2 litraa 70 kg painavilla CAPS-potilailla.

Eliminaatio

Kanakinumabin näennäinen puhdistuma (CL/F) suurenee painon mukaan. CL/F oli arviolta 0,17 l/vrk 70 kg painavilla potilailla, joilla oli kryopyriiniin liittyvä oireyhtymä, ja 0,11 l/vrk 33 kg painavilla potilailla, joilla oli yleisoireinen lastenreuma. Kun painoerot otettiin huomioon, kanakinumabin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja kryopyriiniin liittyvää oireyhtymää ja yleisoireista lastenreumaa sairastavien potilaiden välillä.

Toistuvan annostuksen yhteydessä ei havaittu viitteitä puhdistuman nopeutumisesta tai kanakinumabin farmakokineettisten ominaisuuksien aikariippuvaisista muutoksista. Farmakokinetiikassa ei havaittu sukupuoleen tai ikään liittyviä eroja, kun tulokset oli korjattu painon mukaan.

TRAPS, HIDS/MKD ja FMF

Biologista hyötyosuutta ei ole määritetty erikseen TRAPS-, HIDS-/MKD- ja FMF-potilailla. Näennäinen puhdistuma (CL/F) TRAPS-, HIDS-/MKD- ja FMF-populaatiossa painon ollessa 55 kg (0,14 l/vrk) oli verrattavissa CAPS-populaatioon painon ollessa 70 kg (0,17 l/vrk). Näennäinen jakautumistilavuus (V/F) oli 4,96 l painon ollessa 55 kg.

Kun 150 mg annoksia annettiin toistuvasti ihon alle 4 viikon välein, kanakinumabin minimipitoisuudet viikon 16 kohdalla (Cmin) olivat arviolta 15,4 ± 6,6 μg/ml. Arvioitu vakaan tilan AUCtau-arvo oli 636,7 ± 260,2 µg*d/ml.

Stillin tauti (aikuisiän Stillin tauti ja yleisoireinen lastenreuma)

Yleisoireista lastenreumaa sairastavien biologisesta hyötyosuudesta ei ole tehty erillistä määritystä. Näennäinen puhdistuma painokiloa kohti (CL/F/kg) oli samaa luokkaa yleisoireisen lastenreuman ja kryopyriiniin liittyvän oireyhtymän populaatioissa (0,004 l/vrk/kg). Näennäinen jakautumistilavuus painokiloa kohti (V/F/kg) oli 0,14 l/kg.

Kun yleisoireista lastenreumaa sairastaville potilaille annettiin toistuvat 4 mg/kg:n annokset 4 viikon välein, kanakinumabin akkumulaatiosuhde oli 1,6. Vakaa tila saavutettiin 110 vuorokaudessa. Ennustettu keskimääräinen (±SD) Cmin,ss oli 14,7 ± 8,8 µg/ml, Cmax,ss 36,5 ± 14,9 µg/ml ja AUCss,4w 696,1 ± 326,5 µg*d/ml.

AUCss oli 2–3-vuotiaiden ikäryhmässä 692 µg*d/ml, 4–5-vuotiailla 615 µg*d/ml, 6–11-vuotiailla 707 µg*d/ml ja 12–19-vuotiailla 742 µg*d/ml. Painon perusteella stratifioituna todettiin alhaisemmat (30–40 %) keskimääräiset altistusarvot Cmin,ss:n (11,4 vs 19 µg/ml) ja AUCss:n (594 vs 880 µg*d/ml) osalta pienempipainoisten (≤ 40 kg) potilaiden ryhmässä kuin painavampien (> 40 kg) lasten ryhmään.

Populaatiofarmakokineettisen mallinnusanalyysin perusteella kanakinumabin farmakokinetiikka nuorilla, 16–20-vuotiailla, yleisoireista lastenreumaa sairastavilla aikuisilla on samanlainen kuin alle 16-vuotiailla potilailla. Kanakinumabin ennustettu vakaan tilan pitoisuus annostasolla 4 mg/kg (enimmäisannos 300 mg) on yli 20-vuotiailla vastaava kuin alle 20-vuotiailla yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla.

Kihtiartriittipotilaat

Erillistä analyysiä kihtiartriittipotilaiden biologisen hyötyosuuden määrittämiseksi ei ole tehty. Näennäiset puhdistumat painokiloa kohden (CL/F/kg) olivat toisiinsa verrannollisia kihtiartriitti- ja CAPS-potilailla (0,004 l/vrk/kg). Tyypillisen kihtiartriittipotilaan (93 kg) keskimääräinen altistuminen ihonalaisen 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen (Cmax: 10,8 mikrog/ml ja AUC: 495 mikrog*vrk/ml) jäi pienemmäksi kuin tyypillisen 70 kg painavan CAPS-potilaan vastaava altistuminen (15,9 mikrog/ml ja 708 mikrog*vrk/ml). Tämä tulos on linjassa sen havaitun tosiasian kanssa, että CL/F-arvo suurenee potilaan painon kasvaessa.

Odotettu akkumulaatiosuhde oli 1,1 annettaessa 150 mg kanakinumabia ihon alle 12 viikon välein.

Pediatriset potilaat

4-vuotiaille ja vanhemmille lapsipotilaille kanakinumabin huippupitoisuudet ilmaantuivat 2‑7 vuorokauden (Tmax) kuluttua ihon alle annetun kerta-injektion 150 mg tai 2 mg/ml jälkeen. Terminaalinen puoliintumisaika oli 22,9–25,7 vuorokautta, mikä on samankaltainen kuin aikuisilla havaitut farmakokineettiset ominaisuudet. Populaatiofarmakokineettisen mallinnusanalyysin perusteella kanakinumabin farmakokinetiikka 2–< 4-vuotiailla lapsilla oli samaa luokkaa kuin 4-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla. Ihonalaisen imeytymisnopeuden arvioitiin laskevan iän myötä, ja se vaikutti olevan nopeinta kaikkein nuorimmilla potilailla. Tämän mukaisesti Tmax oli lyhyempi (3,6 vuorokautta) nuoremmilla yleisoireista lastenreumaa sairastavilla potilailla (2‑3-vuotiaat) verrattuna vanhempiin yleisoireista lastenreumaa sairastaviin potilaisiin (12‑19-vuotiaat; Tmax 6 vuorokautta). Iällä ei ollut vaikutusta lääkkeen biologiseen hyötyosuuteen (AUCss).

Täydentävä farmakokineettinen analyysi osoitti, että kanakinumabin farmakokinetiikka kuudella alle 2-vuotiaalla pediatrisella CAPS-potilaalla oli vastaava kuin 2‑4 -vuotiailla pediatrisilla potilailla. Populaatiofarmakokineettisestä mallista tehdyn analyysin perusteella odotettu altistuminen on 2 mg/kg annoksen antamisen jälkeen vertailukelpoinen kaikilla pediatrisilla CAPS-ikäryhmillä. Altistuminen oli kuitenkin 40% vähäisempää pediatrisilla potilailla, joilla oli hyvin alhainen kehonpaino (esim. 10 kg) kuin aikuisilla potilailla (150 mg annos). Havainto on yhdenmukainen aikaisempien havaintojen kanssa, joissa altistuminen on ollut suurempaa painavammilla CAPS-potilasryhmillä.

TRAPS-, HIDS-/MKD- ja FMF-oireyhtymissä altistusparametrit (minimipitoisuudet) olivat samaa luokkaa 2–< 20-vuotiaiden ikäryhmissä ihon alle annetun kanakinumabin jälkeen (2 mg/kg 4 viikon välein).

Farmakokinetiikka on samaa luokkaa yleisoireisen lastenreuman, kryopyriiniin liittyvän oireyhtymän, tuumorinekroositekijään liittyvän jaksoittaisen oireyhtymän, hyperimmunoglobulinemia D ‑oireyhtymän / mevalonaattikinaasin vajauksen ja perinnöllisen Välimeren kuumeen pediatrisissa populaatioissa.

Iäkkäät potilaat

Eroja puhdistumaan tai jakaantumistilavuuteen liittyvien farmakokineettisten parametrien osalta ei havaittu iäkkäiden potilaiden ja < 65-vuotiaiden aikuisten potilaiden välillä.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ristireaktiivisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, immunotoksisuutta, lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Kanakinumabilla ei ole tehty systemaattisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Mannitoli

Histidiini

Histidiinihydrokloridimonohydraatti

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

3 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää heti avaamisen jälkeen.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C ‑ 8 ºC).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ILARIS injektioneste, liuos
150 mg/ml 1 kpl (1 ml) (13539,31 €)

PF-selosteen tieto

Injektioneste (liuos) injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa tulppa (laminoitua klooributyylikumia) ja irti napsautettava korkki (alumiinia).

Pakkaus sisältää 1 injektiopullon.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkasta tai opaalinhohtoista ja väritöntä tai hieman rusehtavan keltaista.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ilaris 150 mg/ml injektioneste, liuos toimitetaan yhtä käyttökertaa varten tarkoitetussa injektiopullossa.

Ohjeet annostelua varten

Anna injektiopullon lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen pistämistä. Liuoksessa ei saa olla käytännössä näkyviä hiukkasia, ja sen pitäisi olla kirkasta tai opaalinhohtoista. Liuoksen on oltava väritöntä tai siinä voi olla hieman rusehtavan keltainen sävy. Käytä 18 G tai 21 G x 2” neulaa (tai vastaavaa markkinasaatavuuden mukaan) ja 1 ml ruiskua ja vedä ruiskuun varovasti tarvittava tilavuus annettavan annoksen mukaisesti. Kun tarvittava tilavuus on vedetty ruiskuun, kiinnitä neulansuojus takaisin siirtoneulaan ja irrota neula ruiskusta. Kiinnitä ruiskuun 27 G x 0,5” neula (tai vastaava markkinasaatavuuden mukaan) ja pistä liuos välittömästi ihon alle.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ILARIS injektioneste, liuos
150 mg/ml 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L04AC08

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

07.06.2019

Yhteystiedot

NOVARTIS FINLAND OY
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo

010 613 3200
www.novartis.fi
Lääkeinformaatiopalvelu 010 6133 210, novartis.laakeinformaatio@novartis.com