Vertaa PF-selostetta

RAXONE tabletti, kalvopäällysteinen 150 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg idebenonia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 46 mg laktoosia (monohydraattina) ja 0,23 mg paraoranssia (E110).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Raxone on tarkoitettu Leberin perinnöllistä näköhermosurkastumaa (LHONia) sairastavien aikuisten ja nuorten näön heikkenemisen hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon saa aloittaa lääkäri, jolla on kokemusta Leberin taudista, ja hänen tulee myös valvoa hoitoa.

Annostus ja antotapa

Lääkärin jolla on kokemusta LHONista tulee aloittaa hoito ja valvoa hoitoa.

Annostus

Suositeltava annos on 900 mg idebenonia päivässä (300 mg kolme kertaa päivässä).

Tietoa enintään 24 kuukautta jatkuneesta idebenonihoidosta on saatu hoitoa saamattomilla verrokeilla kontrolloidusta avoimesta kliinisestä tutkimuksesta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäitä LHON-potilaita hoidettaessa.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta
Maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita on tutkittu. Suosituksia annoksesta ei kuitenkaan voida antaa. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta, sillä hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen tai lopettamiseen johtaneita haittatapahtumia on esiintynyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Koska riittäviä kliinisiä tietoja ei ole, varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat
Raxonen turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiailla LHON-potilailla ei ole vielä varmistettu. Saatavissa oleva tieto on esitetty kohdissa Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, mutta suosituksia annostuksesta ei voida antaa.

Antotapa

Kalvopäällysteinen Raxone-tabletti niellään kokonaisena veden kanssa. Tabletteja ei saa rikkoa eikä pureskella. Raxone on otettava ruoan kanssa, koska ruoka lisää idebenonin biologista hyötyosuutta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Seuranta

Potilaita on seurattava säännöllisesti paikallisen kliinisen käytännön mukaan.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Varovaisuutta on noudatettava Raxonen määräämisessä maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Maksan vajaatoimintapotilailla on raportoitu haittatapahtumia, jotka ovat johtaneet hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen tai lopettamiseen.

Kromaturia

Idebenonin metaboliitit ovat värillisiä, ja ne voivat aiheuttaa kromaturiaa, esimerkiksi virtsan värjääntymistä punaruskeaksi. Tämä vaikutus on harmiton; se ei liity hematuriaan eikä se edellytä annoksen muuttamista tai hoidon keskeyttämistä. On kuitenkin varmistettava, ettei kromaturia peitä muista syistä (esimerkiksi munuais-tai verisairaudet) johtuvaa virtsan värjääntymistä.

Laktoosi

Raxone sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei pidä ottaa Raxonea.

Paraoranssi

Raxone sisältää paraoranssia (E110), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita.

Yhteisvaikutukset

In vitro -tutkimuksista saadut tiedot ovat osoittaneet, että kliinisesti merkittävillä idebenoni- tai QS10-pitoisuuksilla idebenoni ja sen metaboliitti QS10 eivät systeemisesti estä sytokromi P450:n isoformeja CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4. Myöskään CYP1A2:n, CYP2B6:n tai CYP3A4:n indusointia ei havaittu.

Idebenoni on heikko CYP3A4:n estäjä in vivo. 32 terveen vapaaehtoisen lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa havaittiin, että kun idebenonia annettiin ensimmäistä kertaa (300 mg kolmasti päivässä), ja samanaikaisesti midatsolaamin, CYP3A4:n substraatin kanssa, midatsolaamin metabolia ei muuttunut. Toistuvan annon jälkeen midatsolaamin Cmax nousi 28 % ja AUC 34 % samanaikaisesti idebenonin (300 mg kolmasti päivässä) kanssa otettuna. Tämän vuoksi idebenonia saaville potilaille tulee antaa varoen sellaisia CYP3A4:n substraatteja, joilla tiedetään olevan kapea terapeuttinen indeksi. Näitä ovat esim. alfentaniili, astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, syklosporiini, fentanyyli, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi, takrolimuusi tai ergotalkaloidit (ergotamiini, dihydroergotamiini).

Idebenoni saattaa estää P-glykoproteiinia (P-gp:tä), jolloin esimerkiksi dabigatraanieteksilaatille, digoksiinille tai aliskireenille altistuminen voi lisääntyä. Näitä lääkkeitä on annettava varoen idebenonia saaville potilaille. Idebenoni ei ole P-gp:n substraatti in vitro.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Idebenonin turvallisuutta raskaana olevilla naisilla ei ole vahvistettu. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Idebenonia tulee käyttää raskaana oleville tai naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, vain, jos hoidon hyötyjen katsotaan ylittävän mahdolliset riskit.

Imetys

Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet idebenonin erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Raxone-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Tietoja idebenonille altistumisen vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Raxonella ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Idebenonin yleisimmät ilmoitetut haittavaikutukset ovat lievä tai keskivaikea ripuli (joka ei yleensä edellytä hoidon keskeyttämistä), nenän ja nielun tulehdus (nasofaryngiitti), yskä ja selkäkipu.

Taulukko haittavaikutuksista

Seuraavassa on taulukko haittavaikutuksista, joita LHON-potilailla on havaittu kliinisissä tutkimuksissa tai joista on ilmoitettu lääkkeen markkinoille tulon jälkeen muista käyttöaiheista. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100 – <1/10), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinluokka

Ensisijainen termi

Yleisyys

Infektiot

Nasofaryngiitti

Hyvin yleinen

Bronkiitti

Tuntematon

Veri- ja imukudos

Agranulosytoosi, anemia, leukosytopenia, trombosytopenia, neutropenia

Tuntematon

 

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt

Kohonneet kolesteroliarvot, kohonneet triglyseridiarvot

Tuntematon

 

Hermosto

Kouristuskohtaus, delirium, hallusinaatiot, agitaatio, dyskinesia, hyperkinesia, poriomania, huimaus, päänsärky, levottomuus, stupor (horros)

Tuntematon

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskä

Hyvin yleinen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Yleinen

Pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, dyspepsia

Tuntematon

Maksa ja sappi

Kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonnut alkaalifosfataasiarvo, kohonnut laktaattidehydrogenaasiarvo, kohonnut gammaglutamyylitransferaasiarvo, kohonnut bilirubiiniarvo, hepatiitti

Tuntematon

 

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma, kutina

Tuntematon

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Selkäkipu

Yleinen

Raajakipu

Tuntematon

Munuaiset ja virtsatiet

Atsotemia, kromaturia

Tuntematon

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Huonovointisuus

Tuntematon


Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

RHODOS-, LEROS- ja PAROS-tutkimuksissa ei saatu raportteja yliannostuksesta. Kliinisissä tutkimuksissa on annettu annoksia, joiden suuruus on ollut 2 250 mg/päivä, ja turvallisuusprofiili on tällöin ollut kohdassa Haittavaikutukset esitetyn mukainen.

Idebenonille ei ole erityistä vasta-ainetta. Tarvittaessa on annettava oireenmukaista tukihoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, Muut keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet; ATC-koodi: N06BX13

Vaikutusmekanismi

Idebenoni, lyhytketjuinen bentsokinoni, on antioksidantti, jonka oletetaan pystyvän siirtämään elektroneja suoraan mitokondrion elektroninsiirtoketjun kompleksiin III kiertämällä kompleksin I ja säilyttämällä solun energian (ATP:n) tuotannon kokeellisissa olosuhteissa, joissa tutkittiin kompleksin I puutosta. LHONissa idebenoni voi siirtää elektroneja samalla tavalla suoraan elektroninsiirtoketjun kompleksiin III ohittamalla kompleksin I, johon vaikuttavat kaikki kolme primaarista mtDNA-mutaatiota, jotka aiheuttavat LHONia, ja säilyttämällä solun ATP:n tuotannon.

Tämän biokemiallisen vaikutustavan perusteella idebenoni voi uudelleenaktivoida LHON-potilaiden elinkelpoiset mutta inaktiiviset verkkokalvon gangliosolut. Sen mukaan, milloin oireet ovat alkaneet ja miten paljon gangliosoluja on jo tuhoutunut, idebenoni voi edistää näön palautumista potilailla, joilla näkökyky on hävinnyt.

Kliininen teho ja turvallisuus

Idebenonin kliinistä turvallisuutta ja tehoa LHON-potilailla on arvioitu yhdessä kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa lumelääkevertaillussa tutkimuksessa (RHODOS). Pitkäaikaistehoa ja -turvallisuutta on tutkittu myyntiluvan myöntämisen jälkeen tehdyssä avoimessa tutkimuksessa (LEROS). Pitkäaikaisturvallisuutta on tutkittu myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä non-interventionaalisessa turvallisuustutkimuksessa (PAROS).

RHODOS-tutkimukseen osallistui yhteensä 85 LHON-potilasta. Potilailla, joiden ikä oli 14‑66 vuotta, oli jokin kolmesta primaarista mtDNA-mutaatiosta (G11778A, G3460A tai T14484C) ja sairaus oli kestänyt enintään viisi vuotta. Potilaat saivat joko 900 mg Raxonea päivässä tai lumelääkettä yhteensä 24 viikon (kuuden kuukauden) ajan. Raxonea annettiin kolme annosta päivässä (à 300 mg) aterioiden yhteydessä.

Ensisijainen päätetapahtuma ”parhaiten parantunut näöntarkkuus” määriteltiin sen silmän tulokseksi, jonka näöntarkkuus oli parantunut ETDRS-taulujen perusteella eniten lähtötilanteesta viikolle 24. Toissijainen päätetapahtuma ”muutos parhaassa näöntarkkuudessa” mitattiin viikon 24 parhaan näöntarkkuuden (joko vasemman tai oikean silmän) ja lähtötilanteen näöntarkkuuden välisenä erotuksena (Taulukko 1).

Taulukko 1:RHODOS: Parhaiten parantunut näöntarkkuus ja muutos parhaassa näöntarkkuudessa lähtötilanteesta viikolle 24

Päätetapahtuma (ITT)

Raxone (N = 53)

Lumelääke (N = 29)

Ensisijainen päätetapahtuma:

Parhaiten parantunut näöntarkkuus

(keskiarvo ± SE; luottamusväli 95 %)

logMAR* –0,135 ± 0,041

logMAR -0,071 ± 0,053

logMAR –0,064, 3 kirjainta (–0,184; 0,055)

p=0,291

Toissijainen päätetapahtuma:

Muutos parhaassa näöntarkkuudessa

(keskiarvo ± SE; luottamusväli 95 %)

logMAR -0,035 ± 0,046

logMAR 0,085 ± 0,060

logMAR -0,120, 6 kirjainta (-0,255; 0,014)

p=0,078

Analyysi toistokokeiden sekamallin mukaan (mixed model of repeated measures).
Lumelääkeryhmässä yhden potilaan näöntarkkuus palautui spontaanisti lähtötilanteessa. Kun tätä potilasta ei otettu huomioon, tulokset olivat samanlaiset kuin ITT-populaatiossa. Kuten oli odotettavissa, idebenoni- ja lumelääkeryhmien välinen ero oli hieman suurempi
*logMAR – pienimmän silmän erotteleman kulman logaritmi

RHODOS-tutkimuksen ennaltamääritetyssä analyysissa määriteltiin niiden potilaiden osuus, joiden yhden silmän näöntarkkuus oli lähtötilanteessa ≤0,5 logMAR ja joka huononi arvoon ≥1,0 logMAR. Tässä pienessä alaryhmässä (n=8) idebenoniryhmän kuudesta potilaasta kenelläkään näöntarkkuus ei huonontunut arvoon ≥1,0 logMAR, kun taas lumelääkeryhmässä niin kävi kummallakin kahdesta potilaasta.

RHODOS-tutkimuksen yhdestä tutkimuskäynnistä koostuvassa seurantatutkimuksessa arvioitiin 58 potilaan näöntarkkuuksia keskimäärin 131 viikon kuluttua hoidon lopettamisesta. Tulokset osoittavat, että Raxonen vaikutus saattaa säilyä.

RHODOS-tutkimuksessa tehtiin post hoc hoitovasteanalyysi, jossa arvioitiin niiden potilaiden osuus, joiden näöntarkkuus oli parantunut kliinisesti oleellisesti lähtötilanteesta vähintään yhdessä silmässä. Hoitovaste määriteltiin seuraavasti: i) näöntarkkuuden muutos siitä, ettei potilas pystynyt lukemaan yhtä kirjainta ETDRS-taululta, siihen, että hän pystyi lukemaan vähintään viisi kirjainta, tai ii) näöntarkkuuden paraneminen vähintään 10:llä ETDRS-taulun kirjaimella. Taulukossa 2 näytetään tulokset sekä tukevat tiedot 62 LHON-potilaalta, jotka käyttivät Raxonea jatketun käytön ohjelmassa (Expanded Access Program, EAP), ja 94 potilaalta, jotka eivät saaneet hoitoa tapaustutkimuksessa (Case Record Study, CRS).

Taulukko 2: Niiden potilaiden osuus, joiden näöntarkkuus parani kliinisesti oleellisesti kuuden kuukauden kuluessa lähtötilanteesta

RHODOS (ITT)

RHODOS Raxone (N=53)

RHODOS lumelääke (N=29)

Hoitoon vastanneet (N, %)

16 (30,2 %)

3 (10,3 %)

EAP ja CRS

EAP-Raxone (N=62)

CRS-hoitamattomat (N=94)

Hoitoon vastanneet (N, %)

19 (30,6 %)

18 (19,1 %)

EAP:ssä hoitoon vastanneiden määrä kasvoi hoidon keston pidentyessä: kuuden kuukauden kohdalla määrä oli 19 potilasta 62:sta (30,6 prosenttia) ja 12 kuukauden kohdalla 17 potilasta 47:stä (36,2 prosenttia).

Avoimeen LEROS-tutkimukseen otettiin yhteensä 199 LHON-potilasta. Yli puolella (112 [56,6 %]) oli G11778A-mutaatio, 34:llä (17,2 %) oli T14484C-mutaatio ja 35:llä (17,7 %) oli G3460A-mutaatio. Keskimääräinen ikä lähtötilanteessa oli 34,2 vuotta. Potilaat saivat 900 mg Raxonea päivässä 24 kuukauden ajan. Raxonea annettiin kolme annosta päivässä (à 300 mg) aterioiden yhteydessä.

LEROS-tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden silmien osuus, joissa saavutettiin kliinisesti oleellista hyötyä (Clinically Relevant Benefit, CRB) (eli jossa voitiin todeta joko näöntarkkuuden kliinisesti oleellista paranemista [Clinically Relevant Recovery, CRR] tai tilan kliinisesti oleellista vakaantumista [Clinically Relevant Stabilization, CRS] kuukauden 12 kohdalla niillä potilailla, jotka olivat aloittaneet Raxone-hoidon ≤ 1 vuoden kuluttua oireiden alkamisesta, verrattuna ulkoiseen hoitoa saamattomaan (Natural History, NH) verrokkiryhmään. Kliinisesti oleellista hyötyä todettiin 42,3 %:ssa LEROS-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden silmistä ja 20,7 %:ssa hoitoa saamattomien verrokkien silmistä. Kliinisesti tämä tarkoittaa merkittävää 104 %:n suhteellista paranemista verrattuna spontaaniin kliinisesti oleelliseen hyötyyn, jota saattaa esiintyä hoitoa saamattomilla verrokeilla. Hoitoryhmän ja verrokkiryhmän välinen ero arvioitiin tilastollisesti merkitseväksi (p-arvo 0,0020) ja Raxone-hoitoa suosivaksi; kerroinsuhde (OR) oli 2,286 (95 %:n luottamusrajat 1,352; 3,884).

Yksi LEROS-tutkimuksen toissijaisista päätetapahtumista oli niiden silmien osuus, joissa saavutettiin kliinisesti oleellista hyötyä niillä potilailla, joita hoidettiin Raxonella > 1 vuosi oireiden alkamisen jälkeen ja joiden näöntarkkuus oli parantunut kliinisesti oleellisesti lähtötilanteesta tai vakiintunut kliinisesti oleellisesti ja joiden näöntarkkuus oli lähtötilanteessa parempi kuin 1,0 logMAR ja säilyi kuukauteen 12 asti, verrattuna ulkoiseen hoitoa saamattomaan verrokkiryhmään. Kliinisesti oleellista hyötyä todettiin 50,3 %:ssa LEROS-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden silmistä ja 38,6 %:ssa hoitoa saamattomien verrokkien silmistä. Ryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä ja Raxone- hoitoa suosiva; p-arvo oli 0,0087 ja kerroinsuhde [95 %:n luottamusväli] oli 1,925 [1,179; 3,173].

Yhteensä 198 potilasta sai Raxone-hoitoa ja otettiin mukaan turvallisuuspopulaatioon. Hoidon keskimääräinen kesto turvallisuuspopulaatiossa oli 589,17 päivää (vaihteluväli: 1–806 päivää), joka vastasi 319,39 henkilövuoden kokonaisaltistusta. Yhteensä 154 potilasta (77,8 %) sai hoitoa > 12 kuukauden ajan. Yhteensä 149 potilasta (75,3 %) sai hoitoa > 18 kuukauden ajanjaksolla ja 106 potilasta (53,5 %) > 24 kuukauden ajanjaksolla. Yhteensä 154 potilasta (77,8 %) raportoi hoidon aikana ilmenneitä haittatapahtumia. Raportoidut haittatapahtumat olivat vaikeusasteeltaan pääasiassa lieviä tai keskivaikeita; 13 (6,6 %) Raxone-hoitoa saanutta potilasta raportoi vaikeita haittatapahtumia.

Neljäkymmentäyhdeksän (24,7 %) potilasta raportoi haittatapahtumia, joiden tutkija katsoi liittyvän hoitoon. Kahdellakymmenelläseitsemällä (13,6 %) potilaalla ilmeni vakavia haittatapahtumia ja kymmenellä (5,1 %) ilmeni haittatapahtumia, jotka johtivat tutkimushoidon pysyvään lopettamiseen. LEROS-tutkimukseen osallistuneilla LHON-potilailla ei ole ilmennyt uusia turvallisuusongelmia.

PAROS oli myyntiluvan myöntämisen jälkeinen non-interventionaalinen turvallisuustutkimus, joka suunniteltiin longitudinaalisten turvallisuus- ja tehokkuustietojen keräämiseen tavanomaisessa kliinisessä hoitotilanteessa potilailta, joille oli määrätty Raxonea LHONin hoitoon. Tämä tutkimus suoritettiin 26 keskuksessa 6 Euroopan maassa (Itävalta, Ranska, Saksa, Kreikka, Italia ja Alankomaat).

Pitkäaikaisturvallisuutta selvittäneessä PAROS-tutkimuksessa yhteensä 224 LHON-potilasta, joiden mediaani-ikä oli lähtötilanteessa 32,2 vuotta, sai Raxone-hoitoja ja sisällytettiin turvallisuuspopulaatioon. Yli puolella potilaista (52,2 %) oli G11778A-mutaatio, 17,9 %:lla oli T14484C-mutaatio, 14,3 %:lla oli G3460A-mutaatio ja 12,1 %:lla oli muita mutaatioita. Näiden potilaiden hoitoajat on esitetty alla olevassa taulukossa 3.

Taulukko 3: Hoitoaika (turvallisuuspopulaatio)

Hoitoaika

Ei ollut saanutlähtötilanteessa aiemminidebenonia

Oli saanut lähtötilanteessaaiemmin idebenonia

Kaikki

N

39

185

224

Päivä 1

39 (100,0 %)

185 (100,0 %)

224 (100,0 %)

≥ 6 kuukautta

35 (89,7 %)

173 (93,5 %)

208 (92,9 %)

≥ 12 kuukautta

30 (76,9 %)

156 (84,3 %)

186 (83,0 %)

≥ 18 kuukautta

20 (51,3 %)

118 (63,8 %)

138 (61,6 %)

≥ 24 kuukautta

14 (35,9 %)

93 (50,3 %)

107 (47,8 %)

≥ 30 kuukautta

8 (20,5 %)

68 (36,8 %)

76 (33,9 %)

≥ 36 kuukautta

8 (20,5 %)

54 (29,2 %)

62 (27,7 %)

Altistuksen keskimääräinen kesto on 765,4 päivää (keskihajonta 432,6 päivää)

Raxonen pitkäaikaista turvallisuusprofiilia LHON-potilaiden hoidossa arvioitiin tavanomaisessa kliinisessä hoitotilanteessa.

Yhteensä 130 potilaalla (58,0 % turvallisuuspopulaatiosta) raportoitiin 382 hoidon aikana ilmennyttä haittatapahtumaa (TEAE). Yhdellätoista (4,9 %) potilaalla raportoitiin vaikeita haittatapahtumia (AE). Viidelläkymmenellä (22,3 %) potilaalla raportoitiin 82 hoidon aikana ilmennyttä haittatapahtumaa, joiden tutkija katsoi liittyvän lääkkeeseen. Kolmellakymmenelläneljällä (15,2 %) potilaalla esiintyi 39 hoidon aikana ilmennyttä haittatapahtumaa, jotka johtivat Raxone-hoidon keskeyttämiseen. Kahdellakymmenelläviidellä (11,2 %) potilaalla esiintyi 31 vakavaa hoidon aikana ilmennyttä haittatapahtumaa.

Tutkimuksessa ilmeni yksi kuolemantapaus. Kyseessä oli 81-vuotias miespotilas, joka kuoli terminaaliseen eturauhassyöpään. Tutkijan arvion mukaan tapaus ei liittynyt Raxone-hoitoon.

LHON-potilaiden pitkäkestoisen Raxone-hoidon yhteydessä ei tunnistettu mitään uusia turvallisuusongelmia, kun hoitoa annettiin PAROS-tutkimuksessa tavanomaisessa kliinisessä hoitotilanteessa. PAROS-tutkimuksessa todettu Raxonen turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin aiemmassa avoimessa tutkimuksessa (LEROS-tutkimus).

Pediatriset potilaat

Friedreichin ataksiaa sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 32 potilaalle, joiden ikä oli 8–11 vuotta, ja 91 potilaalle, joiden ikä oli 12–17 vuotta, annettiin idebenonia ≥ 900 mg päivässä enintään 42 kuukauden ajan.
RHODOS- ja EAP-tutkimuksissa yhteensä kolmelle LHON-potilaalle, joiden ikä oli 9–11 vuotta, ja 27 LHON-potilaalle, joiden ikä oli 12–17 vuotta, annettiin idebenonia ≥ 900 mg päivässä enintään 33 kuukauden ajan.
PAROS-tutkimuksessa oli mukana vain yhdeksän alle 14-vuotiasta potilasta, ja he saivat Raxone- annosta 900 mg/vrk.

Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin perustein.
Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellistä tietoa sairauden harvinaisuuden vuoksi.
Euroopan lääkevirasto arvioi vuosittain mahdolliset uudet tiedot ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Ruoka suurentaa idebenonin biologista hyötyosuutta 5‑7-kertaiseksi, joten Raxone tulisi aina ottaa ruoan kanssa. Tabletteja ei saa rikkoa eikä pureskella.

Kun Raxone on otettu suun kautta, idebenoni imeytyy nopeasti. Toistuvan annon yhteydessä idebenonin enimmäispitoisuudet plasmassa saavutetaan keskimäärin tunnin kuluessa (mediaani 0,67 h, vaihteluväli: 0,33‑2,00 h).

Jakautuminen

Kokeelliset tiedot ovat osoittaneet, että idebenoni läpäisee veri-aivoesteen ja jakautuu huomattavina pitoisuuksina aivokudokseen. Suun kautta otettuna idebenonista on havaittavissa farmakologisesti merkitseviä pitoisuuksia silmän kammionesteessä.

Biotransformaatio

Metabolia tapahtuu sivuketjun oksidatiivisen lyhentymisen, kinonirenkaan pelkistymisen sekä glukuronideiksi ja sulfaateiksi konjugoitumisen avulla. Idebenonilla on huomattava ensikierron metabolia, jossa muodostuu idebenonin konjugaatteja (glukuronideja ja sulfaatteja (IDE-C)) ja vaiheen I metaboliitteja QS10, QS6 ja QS4 sekä niiden vastaavia vaiheen II metaboliitteja (glukuronidit ja sulfaatit (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). Pääasialliset plasmassa havaitut metaboliitit ovat IDE-C ja QS4+QS4-C.

Eliminaatio

Huomattavan ensikierron metabolian vuoksi idebenoni oli mitattavissa plasmassa vain enintään kuusi tuntia sen jälkeen, kun 750 mg:n annos Raxonea oli otettu suun kautta joko kerta-annoksena tai toistetusti (14 päivää) kolmesti päivässä -annostuksella. Eliminaation pääreitti on metabolia, ja suurin osa annoksesta erittyy munuaisten kautta metaboliitteina. Kun 750 mg:n Raxone-annos oli annettu joko kerta-annoksena tai toistuvana annoksena suun kautta, QS4+QS4-C olivat yleisimmät idebenonista peräisin olevat metaboliitit virtsassa, ja niiden osuus oli keskimäärin 49,3–68,3 prosenttia kokonaisannoksesta. QS6+QS6-metaboliittien osuus oli 6,45–9,46 prosenttia, kun taas QS10+QS10-C- ja IDE+IDE-C-metaboliittien osuus oli noin yksi prosentti tai vähemmän.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Vaiheen I farmakokineettisissä tutkimuksissa idebenonin pitoisuuksien havaittiin lisääntyvän lineaarisesti suhteessa annokseen 150–1 050 mg:n annoksilla. Idebenonin tai sen metaboliittien farmakokinetiikka ei vaikuttanut olevan aikariippuvainen.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Tietoja valmisteen käytöstä näissä potilasryhmissä ei ole.

Pediatriset potilaat

Kliinisistä tutkimuksista saatu kokemus pediatrisista LHON-potilaista rajoittuu vähintään 14-vuotiaisiin potilaisiin. Populaatiofarmakokineettisistä tutkimuksista, joissa oli mukana vähintään 8-vuotiaita Friedreichin ataksiaa sairastavia potilaita, saadut tiedot viittaavat siihen, että idebenonin farmakokinetiikassa ei ole merkittäviä eroja.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin: Laktoosimonohydraatti, selluloosa, mikrokiteinen, kroskarmelloosinatrium, povidoni (K25), magnesiumstearaatti, piidioksidi, kolloidinen, vedetön.

Kalvopäällyste: Makrogoli (3350), poly(vinyylialkoholi), talkki, titaanidioksidi, paraoranssi (E110).

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

5 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RAXONE tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 180 kpl (4473,01 €)

PF-selosteen tieto

Valkoiset HDPE-purkit, joissa on valkoiset lapsiturvalliset sinetöidyt polypropeenikierrekorkit; yksi purkki sisältää 180 kalvopäällysteistä tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Oranssi pyöreä kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka halkaisija on 10 mm ja jossa on Santheran logo toisella puolella ja merkintä ”150” toisella puolella.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

RAXONE tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 180 kpl

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Idebenoni: Leberin perinnöllistä näköhermosurkastumaa sairastavien potilaiden hoito erityisin edellytyksin (396).

ATC-koodi

N06BX13

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

21.07.2022

Yhteystiedot

Chiesi Pharma AB
Klara Norra Kyrkogata 34
111 22 Stockholm
Sverige

(+46) 8 753 35 20
www.chiesi.fi
infonordic@chiesi.com