PERINDOPRIL KRKA tabletti 8 mg

Yksi tabletti sisältää 8 mg perindopriilin tertiääristä butyyliamiinisuolaa, mikä vastaa 6,68 mg:aa perindopriilia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosi
137,33 mg laktoosimonohydraattia/tabletti.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti

Hypertensio
Hypertension hoito.

Vakaassa tilassa oleva sepelvaltimotauti
Sydäntapahtumien riskin vähentäminen potilailla, jotka ovat sairastaneet sydäninfarktin ja/tai joille on tehty revaskularisaatio.

Annostus

Annos määritellään jokaiselle potilaalle yksilöllisesti ottaen huomioon potilaan ominaisuudet (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja hoidon vaikutus verenpaineeseen.

Kohonnunt verenpaine:
Perindopril Krka ‑valmistetta voidaan käyttää joko yksinään tai yhdistettynä johonkin toiseen verenpainetta alentavien lääkkeiden ryhmään kuuluvaan valmisteeseen (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Suositeltu aloitusannos on 4 mg kerran vuorokaudessa aamulla.

Verenpaine voi laskea voimakkaasti ensimmäisen annoksen jälkeen henkilöillä, joilla reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä on erityisen aktiivinen (renovaskulaarinen hypertensio, suola- tai nestevajaus, sydämen dekompensaatio tai vaikea hypertensio). Näiden potilaiden hoito tulee aloittaa lääkärin seurannassa, ja suositeltu aloitusannos on 2 mg.

Annos voidaan nostaa kuukauden hoidon jälkeen 8 mg:aan kerran vuorokaudessa.

Oireista verenpaineen laskua voi esiintyä perindopriilihoidon alussa, erityisesti potilailla, jotka saavat samanaikaisesti diureettilääkitystä. Tällaisissa tapauksissa suositellaan varovaisuutta, koska näillä potilailla voi olla suola- ja/tai nestevajausta.
Diureettilääkitys pitäisi lopettaa 2−3 päivää ennen perindopriilihoidon aloittamista, mikäli mahdollista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hypertensiopotilailla, joiden diureettilääkitystä ei voida keskeyttää, perindopriilihoito tulee aloittaa 2 mg:n annoksella. Munuaisten toimintaa ja seerumin kaliumtasoa tulee seurata. Seuraava perindopriiliannos tulee määritellä verenpaineessa todetun vasteen mukaisesti. Tarvittaessa diureettilääkitys voidaan aloittaa uudelleen.

Iäkkäillä potilailla aloitusannos on 2 mg, annosta nostetaan asteittain 4 mg:aan kuukauden kuluttua ja tarvittaessa 8 mg:aan munuaistoiminnasta riippuen (ks. alla oleva taulukko).

Vakaassa tilassa oleva sepelvaltimotauti:
Suositeltu aloitusannos on 4 mg perindopriilia kerran päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen annos voidaan nostaa 8 mg:aan kerran päivässä riippuen munuaisten toiminnasta ja jos 4 mg:n annos on hyvin siedetty.

Iäkkäillä potilailla aloitusannos on 2 mg kerran päivässä ensimmäisen viikon ajan, ja 4 mg kerran päivässä toisen hoitoviikon ajan, jonka jälkeen annos voidaan nostaa 8 mg:aan kerran päivässä riippuen munuaisten toiminnasta (ks. taulukko 1: Suositeltu annostus munuaisten vajaatoimintaa sairastaville). Annosta tulee suurentaa vain, jos edellinen (alhaisempi) annos on ollut hyvin siedetty.

Erityisryhmät:

Annosten sovittaminen munuaisten vajaatoiminnassa
Munuaisten vajaatoimintapotilaiden annos tulee säätää kreatiniinipuhdistuman mukaan, kuten alla olevassa taulukossa 1 on määritelty:

Taulukko 1: Annoksen sovittaminen munuaisten vajaatoiminnassa

* Perindoprilaatin dialyysipuhdistuma on 70 ml/min. Hemodialyysihoitoa saavien potilaiden tulisi ottaa perindopriiliannos dialyysin jälkeen.

Maksan vajaatoimintapotilaat
Annoksen säätäminen ei ole tarpeen maksan vajaatoiminnassa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Perindopriilin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakodynamiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.
Siksi perindopriilin käyttöä lapsille ja nuorille ei suositella.

Antotapa:

Suun kautta.
Perindopriili suositellaan otettavaksi kerran päivässä aamuisin ennen aamupalaa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai mille tahansa muulle ACE:n estäjälle
• Aiemmin esiintynyt angioedeema, joka on liittynyt aiempaan hoitoon ACE:n estäjillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• Perinnöllinen tai idiopaattinen angioedeema
• Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys)
• Perindopril Krka ‑valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m²) (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).
• Samanaikainen käyttö sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa. Perindopril Krka -hoitoa ei saa aloittaa ennen kuin viimeisen sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteannoksen ottamisesta on kulunut vähintään 36 tuntia (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
• Kehonulkoiset hoidot, jotka johtavat veren kosketukseen negatiivisesti varautuneiden pintojen kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
• Merkittävä ahtauma munuaisvaltimoissa bilateraalisesti tai ainoan toimivan munuaisen valtimoahtauma (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vakaassa tilassa oleva sepelvaltimotauti
Jos ensimmäisen perindopriilihoitokuukauden kuluessa esiintyy epästabiili angina pectoris ‑episodi (lievä tai vakava), tulee tehdä huolellinen hyöty/riski-analyysi ennen kuin hoitoa jatketaan.

Hypotensio
ACE:n estäjät voivat aiheuttaa verenpaineen laskua. Oireinen hypotensio on harvinainen komplisoitumatonta hypertensiota sairastavilla. Se ilmenee todennäköisemmin potilailla, joilla on diureettihoidosta, vähäsuolaisesta ruokavaliosta, dialyysistä, ripulista tai oksentelusta aiheutuva hypovolemia sekä potilailla, joilla on vaikea reniiniriippuvainen hypertensio (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset). Oireista verenpaineen laskua on havaittu potilailla, joilla on oireinen sydämen vajaatoiminta, johon voi liittyä munuaisten vajaatoiminta. Tällaista esiintyy todennäköisemmin vaikea-asteista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla, mitä kuvastaa suurten ns. loop-diureettiannosten käyttö, hyponatremia tai toiminnallinen munuaisten vajaatoiminta. Potilailla, joilla oireisen hypotension riski on suurentunut, hoidon aloittaminen ja annostuksen muutokset suositellaan tehtäväksi lääkärin tarkassa valvonnassa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Samanlainen varovaisuus on tarpeen iskeemistä sydäntautia tai aivoverisuonisairautta sairastavien potilaiden hoidossa, jolloin verenpaineen liiallinen lasku voi johtaa sydäninfarktiin tai aivoverenkiertohäiriöön.

Jos potilaalle ilmaantuu hypotensiota, hänet on asetettava selinmakuulle ja tarvittaessa on aloitettava infuusio laskimoon annettavalla 9 mg/ml (0,9 %) fysiologisella keittosuolaliuoksella. Tilapäinen verenpaineen lasku ei estä hoidon jatkamista seuraavilla annoksilla (joiden antamista voidaan tavallisesti jatkaa ilman ongelmia), kun verenpaine on palautunut normaaliksi nestetilavuuden lisäännyttyä.

Joillakin kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla, joiden verenpaine on normaali tai alhainen, perindopriili voi laskea verenpainetta entisestään. Tällainen vaikutus voidaan ennakoida eikä sen esiintyminen tavallisesti edellytä hoidon lopettamista. Jos hypotensio muuttuu oireiseksi, voi olla syytä pienentää annostusta tai lopettaa perindopriilihoito.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto
On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).
Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.
ACE:n estäjiä ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Aortta- ja hiippaläpän ahtauma, hypertrofinen kardiomyopatia
Perindopriilia, kuten muitakin ACE:n estäjiä, on annettava varoen potilaille, joilla on hiippaläpän ahtauma ja vasemman kammion ulosvirtaus on heikentynyt (esim. aortan ahtauma tai hypertrofinen kardiomyopatia).

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/minuutissa) perindopriilihoidon aloitusannos on sovitettava kreatiniinipuhdistuman mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja sen jälkeen saadun hoitovasteen perusteella. Munuaissairauksia sairastavien potilaiden hoidon on syytä käsittää seerumin kaliumpitoisuuden ja kreatiniinipitoisuuden seuraaminen säännöllisin väliajoin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Oireista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla ACE:n estäjähoidon aloittamiseen liittyvä hypotensio saattaa lisätä jonkin verran munuaisten toiminnan heikkenemistä. Tällaisissa tilanteissa on raportoitu akuuttia, yleensä korjautuvaa, munuaisten vajaatoimintaa.

Osalla ACE:n estäjillä hoitoa saaneista potilaista, joilla on molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma tai ainoan jäljellä olevan munuaisen valtimon ahtauma, on havaittu veren urea-arvojen ja seerumin kreatiniiniarvojen suurenemista, joka on tavallisesti korjautunut hoidon lopettamisen jälkeen. Tämä on erityisen todennäköistä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Jos potilaalla on munuaissuoniperäinen hypertensio, siihen liittyy vaikean hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan riskin suureneminen. Tällaisten potilaiden hoito on aloitettava pienellä annostuksella lääkärin tarkassa seurannassa ja heidän annostustaan on titrattava varoen. Koska diureettihoito saattaa edistää edellä mainittuja tiloja, sen käyttö on lopetettava ja munuaisten toimintaa on seurattava perindopriilihoidon ensimmäisten viikkojen aikana.

Osalla verenpainetautipotilaista, joilla ei ollut havaittavissa aiemmin kehittynyttä munuaissuoniperäistä sairautta, on havaittu veren ureapitoisuuden ja seerumin kreatiniinipitoisuuden suurenemista, useimmiten vähäistä ja ohimenevää – erityisesti samanaikaisen diureettihoidon yhteydessä. Tämä on kuitenkin todennäköisempää, jos potilaalla on aiemmin ollut munuaisten vajaatoimintaa. Annosta saattaa olla syytä pienentää ja/tai diureettihoito ja/tai perindopriilihoito voi olla syytä lopettaa.

Hemodialyysiä saavat potilaat
Anafylaktoidisia reaktioita on ilmoitettu potilailla, jotka saavat samanaikaisesti hemodialyysiä high-flux-kalvoja käyttäen sekä ACE:n estäjähoitoa. Näillä potilailla on harkittava erityyppisen dialyysikalvon käyttöä tai muuhun verenpainelääkkeiden luokkaan kuuluvan lääkityksen käyttämistä.

Munuaisen siirto
Perindopriilin antamisesta munuaisen siirrossa äskettäin olleille potilaille ei ole kokemusta.

Yliherkkyys/angioedeema
Kasvojen, raajojen, huulten, limakalvojen, kielen, äänielinten ja/tai kurkunpään angioedeemaa on raportoitu harvinaisina tapauksina ACE:n estäjähoitoa, myös perindopriiliä, saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Sitä saattaa esiintyä missä tahansa hoidon vaiheessa. Tällaisissa tapauksissa perindopriilihoito on lopetettava välittömästi ja asianmukainen seuranta aloitettava ja sitä on jatkettava siihen saakka, kunnes oireet ovat täysin hävinneet. Kasvojen ja huulten alueelle rajoittunut turvotus häviää tavallisesti ilman hoitoa, vaikka antihistamiinien on todettu lievittävän näitä oireita.

Kurkunpään turvotukseen liittyvä angioedeema voi johtaa kuolemaan. Koska kielen, äänielinten tai kurkunpään turvotukseen liittyy hengitysteiden tukkeutumisen riski, ensiavun antaminen on aloitettava välittömästi. Ensihoitona voidaan antaa adrenaliinia ja/tai varmistaa hengitysteiden pysyminen avoimina. Potilas on pidettävä lääkärin tarkassa seurannassa, kunnes oireet ovat varmasti hävinneet täysin.

Potilailla, joilla on aiemmin ilmennyt ACE:n estäjähoitoon liittymätön angioedeema, voi olla suurentunut angioedeemariski ACE:n estäjähoidon aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Suoliston angioedeemaa on raportoitu esiintyneen harvoin potilailla, joita on hoidettu ACE:n estäjillä. Näillä potilailla esiintyi vatsakipua (pahoinvoinnin tai oksentelun kanssa tai niitä ilman); joissakin tapauksissa tilaa ei edeltänyt kasvojen angioedeema, ja C1-esteraasipitoisuudet olivat normaaleja. Angioedeema todettiin tutkimusmenetelmillä, kuten vatsa-alueen TT-kuvauksella, ultraäänitutkimuksella tai kirurgisen operaation yhteydessä, ja oireet hävisivät, kun hoito ACE:n estäjällä lopetettiin. Suoliston angioedeema tulisi sisällyttää ACE:n estäjällä hoidetun potilaan vatsakivun erotusdiagnoosiin.

ACE:n estäjien samanaikainen käyttö sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa on vasta-aiheista lisääntyneen angioedeeman riskin vuoksi. Hoitoa sakubitriilia ja valsartaania sisältävällä yhdistelmävalmisteella ei saa aloittaa ennen kuin viimeisen perindopriiliannoksen ottamisesta on kulunut vähintään 36 tuntia. Perindopriilihoitoa ei saa aloittaa ennen kuin viimeisen sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteannoksen ottamisesta on kulunut vähintään 36 tuntia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

ACE:n estäjien samanaikainen käyttö rasekadotriilin, mTOR:n estäjien (esim. sirolimuusin, everolimuusin, temsirolimuusin) ja vildagliptiinin kanssa saattaa lisätä angioedeeman (esim. hengitysteiden tai kielen turpoaminen, johon saattaa liittyä hengityksen heikentymistä) riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos potilas käyttää jo ennestään jotakin ACE:n estäjää, rasekadotriilin, mTOR:n estäjien (esim. sirolimuusin, everolimuusin, temsirolimuusin) ja vildagliptiinin käytön aloittamisessa pitää olla varovainen.

Anafylaktoidiset reaktiot LDL-afereesin aikana
Dekstraanisulfaatin kanssa tehdyn LDL-afereesin aikana on harvoin ilmoitettu henkeä uhkaavia anafylaktoidisia reaktioita ACE:n estäjillä hoitoa saaneilla potilailla. Nämä reaktiot voidaan välttää keskeyttämällä hoito ACE:n estäjillä tilapäisesti ennen kutakin LDL-afereesihoitokertaa.

Anafylaktoidiset reaktiot siedätyshoidon aikana
Siedätyshoidon (esim. Hymenoptera‑myrkyllä) aikana ACE:n estäjillä hoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt anafylaktoidisia reaktioita. Nämä reaktiot voitiin välttää keskeyttämällä hoito ACE:n estäjillä tilapäisesti, mutta ne ilmenivät uudelleen tahattoman uudelleenaltistuksen yhteydessä.

Maksan vajaatoiminta
ACE:n estäjähoitoa saaneille potilaille on harvoin liittynyt oireyhtymä, joka alkaa kolestaattisena keltaisuutena ja etenee voimakasoireiseksi maksanekroosiksi ja (toisinaan) johtaa kuolemaan. Tämän oireyhtymän mekanismia ei tunneta. Kun keltaisuutta tai maksaentsyymien selkeää nousua ilmenee, hoito ACE:n estäjillä on keskeytettävä ja potilas on pidettävä asianmukaisessa lääkärin valvonnassa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Neutropenia/agranulosytoosi/trombosytopenia/anemia
ACE:n estäjiä saavilla potilailla on raportoitu neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa. Neutropenia on harvinainen potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali ja joilla ei ole muita komplikaatioita aiheuttavia tekijöitä. Perindopriilia on käytettävä erittäin varovasti systeemistä sidekudossairautta sairastavilla tai hoitoa immunosuppressiivisilla lääkkeillä, allopurinolilla tai prokaiiniamidilla saavilla sekä minkä tahansa näiden komplisoivien tekijöiden yhdistelmän ilmetessä erityisesti, jos potilaalla on aiemmin todettu munuaisten vajaatoiminta. Osalle potilaista on kehittynyt vakavia infektioita, joihin tehokas antibioottihoito ei osassa tapauksista tehonnut. Jos perindopriilia annetaan tällaisille potilaille, veren valkosolujen määrää suositellaan seurattavaksi säännöllisin väliajoin ja potilaita on kehotettava ilmoittamaan infektion merkeistä (esim. kurkkukipu ja kuume).

Rotu
ACE:n estäjien aiheuttamaa angioedeemaa esiintyy enemmän mustaihoisilla potilailla kuin muilla väestöryhmillä. Muiden ACE:n estäjien tavoin myös perindopriilin verenpainetta alentava teho saattaa olla heikompi mustaihoisilla kuin muilla väestöryhmillä mahdollisesti sen vuoksi, että matalan reniinipitoisuuden esiintyvyys on suurempi mustaihoisella verenpainetautia sairastavalla väestöllä.

Yskä
Yskän esiintymistä on ilmoitettu ACE:n estäjähoidon aikana. Yskä on tyypillisesti kuivaa, sitkeää ja häviää lääkityksen lopettamisen jälkeen. ACE:n estäjien aiheuttama yskä on huomioitava tehtäessä yskän erotusdiagnoosia.

Leikkaus/yleisanestesia
Suurten leikkausten yhteydessä tai verenpainetta alentavan nukutusaineen annon jälkeen perindopriili voi estää kompensoivan reniinin vapautumisen aiheuttamaa angiotensiini II:n muodostumista. Hoito on keskeytettävä vuorokautta ennen leikkausta. Jos matalaa verenpainetta esiintyy ja sen epäillään johtuvan tästä mekanismista, se voidaan korjata volyymilisäyksellä.

Hyperkalemia
ACE:n estäjät voivat aiheuttaa hyperkalemiaa, koska ne estävät aldosteronin vapautumista. Jos potilaan munuaisten toiminta on normaali, tällainen vaikutus ei tavallisesti ole merkittävä. Hyperkalemian kehittymisen riskitekijöitä ovat munuaisten vajaatoiminta, munuaisten toiminnan heikkeneminen, ikä (> 70 vuotta), diabetes mellitusta, samanaikaiset tapahtumat, kuten kuivuminen, akuutti sydämen dekompensaatio, metabolinen asidoosi ja samanaikainen kaliumia säästävien diureettien (esim. spironolaktoni, eplerenoni, triamtereeni tai amiloridi), kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolankorvikkeiden käyttö sekä muiden seerumin kaliumpitoisuutta lisäävien lääkkeiden (esim. hepariini, trimetopriimi tai kotrimoksatsoli, joka tunnetaan myös nimellä trimetopriimi/sulfametoksatsoli) ja erityisesti aldosteronin estäjien tai angiotensiinireseptorin salpaajien) samanaikainen käyttö. Kaliumlisien, kaliumia säästävien diureettien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttö voi johtaa huomattavaan seerumin kaliumpitoisuuden kohoamiseen, erityisesti munaisten vajaatoimintapotilailla.
Hyperkalemia voi aiheuttaa vakavia, joskus jopa kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä. Jos potilas käyttää ACE:n estäjiä, kaliumia säästävien diureettien ja angiotensiinireseptorin salpaajien käytössä pitää olla varovainen, ja seerumin kaliumpitoisuutta ja munuaisten toimintaa pitää seurata. Jos edellä mainittujen lääkkeiden samanaikainen käyttö on välttämätöntä, niitä tulee käyttää varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta tulee seurata säännöllisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Diabetespotilaat
Suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä tai insuliinia saavien diabeetikkojen verensokeritasoa on seurattava tarkoin ensimmäisen kuukauden ajan ACE:n estäjähoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Litium
Perindopriilin ja litiumin samanaikaista käyttöä ei yleisesti ottaen suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kaliumia säästävät lääkkeet, kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolan korvikkeet
Perindopriilin ja kaliumia säästävien lääkkeiden, kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttöä yhdistelmänä ei yleisesti ottaen suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Primaari aldosteronismi
Potilaat, joilla on primaari hyperaldosteronismi, eivät yleensä hyödy reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmän kautta vaikuttavasta verenpainelääkityksestä. Tämän vuoksi tämän lääkkeen käyttöä ei suositella.

Laktoosi
Perindopril Krka -tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

Natrium
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Raskaus
ACE:n estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hyperkalemiaa aiheuttavat lääkkeet

Eräät lääkeaineet tai terapeuttiset luokat voivat lisätä hyperkalemian ilmaantumista: aliskireeni, kaliumsuolat, kaliumia säästävät diureetit, ACE:n estäjät, angiotensiini II-reseptorin salpaajat, ei-steroidaaliset tulehduskipulääkkeet, hepariinit, immunosuppressiiviset lääkkeet, kuten siklosporiini tai takrolimuusi, trimetopriimi, kotrimoksatsoli (trimetopriimi/sulfametoksatsoli). Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö lisää hyperkalemian vaaraa.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet)

Aliskireeni
Potilailla, joilla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta, on hyperkalemian, munuaistoiminnan heikkenemisen sekä kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski lisääntynyt.

Kehonulkoiset hoidot
Kehonulkoiset hoidot, jotka johtavat veren kosketukseen negatiivisesti varautuneiden pintojen kanssa, kuten dialyysi tai hemofiltraatio tiettyjen high-flux -kalvojen kanssa (esim. polyakrylonitriilikalvot) ja LDL-afereesi dekstraanisulfaatin kanssa, koska vaikeiden anafylaktisten reaktioiden riski on lisääntynyt (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos tällaisia hoitoja tarvitaan, on harkittava toisentyyppisten dialyysikalvojen käyttöä tai eri lääkeryhmään kuuluvaa verenpainelääkettä.

Sakubitriili/valsartaani
ACE:n estäjien samanaikainen käyttö sakubitriilia ja valsartaania sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa on vasta-aiheista, koska se lisää angioedeeman riskiä (ks. kohta Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Aliskireeni
Muilla kuin potilailla, joilla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta, on hyperkalemian, munuaistoiminnan heikkenemisen sekä kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski lisääntynyt.

Samanaikainen ACE:n estäjän ja angiotensiinireseptorin salpaajan käyttö
Kirjallisuusraporttien mukaan potilailla joilla on todettu ateroskleroottinen sairaus, sydämen vajaatoiminta tai diabetes, johon liittyy pääte-elinten vaurioita, ACE:n estäjän ja angiotensiinireseptorin salpaajan samanaikaiseen käyttöön liittyy suurempi liian matalan verenpaineen, pyörtymisen, hyperkalemian ja munuaistoiminnan heikkenemisen (akuutti munuaisten vajaatoiminta mukaan lukien) riski yhden reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavan lääkkeen käyttöön verrattuna. Kaksoissalpaus (esimerkiksi yhdistämällä ACE:n estäjä ja angiotensiini II -reseptorin salpaaja) on rajattava yksilöllisesti määritettyihin tapauksiin, ja munuaistoimintaa, kaliumpitoisuuksia ja verenpainetta on seurattava tarkkaan.

Estramustiini
Lisääntyneiden haittavaikutusten, kuten angioneuroottisen edeeman, riski.

Rasekadotriili
ACE:n estäjien (esim. perindopriilin) tiedetään aiheuttavan angioedeemaa. Tämä riski saattaa olla suurempi, jos samanaikaisesti käytetään rasekadotriilia (akuutin ripulin hoitoon käytettävää lääkettä).

mTOR-kinaasin estäjät (esim. sirolimuusi, everorilomuusi, temsirolimuusi)
mTOR-kinaasin estäjiä samanaikaisesti käyttävillä potilailla saattaa olla lisääntynyt angioedeeman riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kotrimoksatsoli (trimetopriimi/sulfametoksatsoli)
Kotrimoksatsolia (trimetopriimi/sulfametoksatsoli) samanaikaisesti käyttävillä potilailla saattaa olla tavanomaista suurempi hyperkalemian riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kaliumia säästävät diureetit (esim. triamtereeni, amiloridi), kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolankorvikkeet
Vaikka seerumin kaliumpitoisuus pysyy tavallisesti normaalirajoissa, joillakin perindopriilihoitoa saavilla potilailla voi esiintyä hyperkalemiaa (mahdollisesti kuolemaan johtavaa), erityisesti munuaisten vajaatoiminnan kanssa (hyperkalemiavaikutuksia lisäävä). Kaliumia säästävistä diureeteista (esim. spironolaktonista, triamtereenista tai amiloridista), kaliumlisistä tai kaliumia sisältävistä suolankorvikkeista voi aiheutua huomattavasti suurentunut seerumin kaliumpitoisuus. Hoidossa on oltava varovainen myös, jos perindopriilin kanssa samanaikaisesti käytetään muita lääkeaineita, jotka suurentavat seerumin kaliumpitoisuutta, kuten trimetopriimia ja kotrimoksatsolia (trimetopriimia ja sulfametoksatsolia sisältävä yhdistelmävalmiste), sillä trimetopriimilla tiedetään olevan amiloridin kaltainen kaliumia säästävä diureettivaikutus. Perindopriilin ja edellä mainittujen lääkkeiden käyttöä yhdistelmänä ei sen vuoksi suositella. Jos samanaikainen käyttö on aiheellista, hoidossa on oltava varovainen, ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava tihein väliajoin.
Spironolaktonin käyttö sydämen vajaatoiminnassa, ks. alla.

Litium
ACE:n estäjien ja litiumin samanaikaisen käytön seurauksena on raportoitu reversiibeliä seerumin litiumtason nousua ja litiummyrkytystä. Perindopriilin ja litiumin samanaikaista käyttöä ei suositella, mutta mikäli yhdistelmä katsotaan välttämättömäksi, tulee seerumin litiumtasoa seurata huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityistä varovaisuutta edellyttävä samanaikainen käyttö

Diabeteslääkkeet (insuliinit, suun kautta otettavat diabeteslääkkeet)
Epidemisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että ACE:n estäjän ja diabeteslääkkeiden (insuliinin, suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden) samanaikainen käyttö voi lisätä verensokeria alentavaa vaikutusta, johon liittyy hypoglykemian riski. Tämä ilmiö vaikuttaa olevan todennäköisempi yhdistelmähoidon ensimmäisten viikkojen aikana sekä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Baklofeeni
Verenpainetta alentavan vaikutuksen lisääntyminen. Verenpainetta on tarkkailtava ja verenpainelääkkeen annostusta muutettava tarvittaessa.

Kaliumia säästämättömät diureetit
Diureettilääkitystä saavilla potilailla, ja erityisesti niillä, joilla on neste- ja/tai suolavaje, voi esiintyä liiallista verenpaineen laskua ACE:n estäjähoidon aloituksen jälkeen. Verenpaineen laskun riskiä voidaan vähentää lopettamalla diureettilääkitys, lisäämällä nesteen tai suolan saantia ennen perindopriililääkityksen aloittamista pienillä ja asteittain nousevilla annoksilla.

Arteriaalisessa hypertensiossa, jossa aiempi diureettihoito on saattanut aiheuttaa neste -ja/tai suolavajausta, diureettihoito on lopetettava ennen ACE:n estäjän aloitusta, minkä jälkeen kaliumia säästämättömän diureetin käyttö voidaan aloittaa uudelleen. Vaihtoehtoisesti ACE:n estäjähoito on aloitettava pienillä ja hitaasti suurenevilla annoksilla

Kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa, jota hoidetaan diureeteilla, ACE:n estäjä on aloitettava erittäin pienellä annoksella, mahdollisesti kaliumia säästämättömän diureetin annostuksen pienentämisen jälkeen.
Munuaistoimintaa (kreatiniinitasoja) on aina seurattava ACE:n estäjähoidon ensimmäisten viikkojen aikana.

Kaliumia säästävät diureetit (eplerenoni, spironolaktoni)
Kun eplerenonin tai spironolaktonin vuorokausiannos on 12,5 - 50mg ja samanaikaisesti käytetään pieniannoksista ACE:n estäjää:
NYHA II–IV -luokan sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joiden ejektiofraktio on <40%, ja jotka ovat aiemmin saaneet ACE:n estäjiä ja loop-diureetteja, on mahdollisesti kuolemaan johtavan hyperkalemian riskilisääntynyt, erityisesti poikettaessa näiden lääkkeiden yhteiskäyttöä koskevista suosituksista.
Ennen yhdistelmähoidon aloittamista on varmistettava, ettei potilaalla ole hyperkalemiaa tai munuaisten vajaatoimintaa.
Veren kalium-ja kreatiniinipitoisuutta on seurattava tarkkaan hoidon alkuvaiheissa. Hoidon ensimmäisen kuukauden aikana suositellaan seurantaa viikoittain ja sen jälkeen kuukausittain.

Tulehduskipulääkkeet (NSAID), mukaan lukien aspiriini annoksella ≥ 3 g/vrk
ACE:n estäjien ja tulehduskipulääkkeiden (esim. asetyylisalisyylihappo tulehdusta hillitsevinä annoksina, COX-2:n estäjät ja epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet) samanaikainen käyttö voi heikentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta. ACE:n estäjien ja tulehduskipulääkkeiden yhteiskäyttö voi suurentaa munuaisten toiminnan heikentymisen, myös äkillisen munuaisten vajaatoiminnan riskiä ja lisätä seerumin kaliumpitoisuutta, erityisesti jos potilaalla on jo aikaisemmin todettu munuaisten vajaatoiminta. Tätä lääkeaineyhdistelmää tulee käyttää varoen erityisesti iäkkäille potilaille. Potilaiden nesteytyksestä tulee huolehtia ja munuaisten toimintaa tulee seurata harkinnan mukaan yhteiskäytön alussa ja jaksoittain jatkossakin.

Varovaisuutta edellyttävä samanaikainen käyttö

Verenpainetta laskevat ja verisuonia laajentavat lääkkeet
Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö voi lisätä perindopriilin verenpainetta alentavaa vaikutusta. Samanaikainen käyttö nitroglyseriinin ja muiden nitraattien tai muiden verisuonia laajentavien lääkeaineiden kanssa voi alentaa verenpainetta entisestään.

Gliptiinit (linagliptiini, saksagliptiini, sitagliptiini, vildagliptiini)
Samanaikaista ACE:n estäjähoitoa saavilla potilailla on suurentunut angioedeeman riski, koska gliptiini vähentää dipeptidyylipeptidaasi IV:n (DPP-IV) aktiivisuutta.

Trisykliset masennuslääkkeet / antipsykootit / anestesia-aineet
Tiettyjen anestesia-aineiden, trisyklisten masennuslääkkeiden ja psykoosilääkkeiden samanaikainen käyttö ACE:n estäjien kanssa voi johtaa verenpaineen alenemiseen entisestään (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sympatomimeetit
Sympatomimeetit voivat heikentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Kulta
Nitritoidisia reaktioita (oireita ovat kasvojen punoitus, pahoinvointi, oksentelu ja hypotensio) on raportoitu esiintyneen harvoin potilailla, jotka saavat hoitoa kultainjektioilla (natriumaurotiomalaatti) ja samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa, mukaan lukien perindopriilia.

Siklosporiini
ACE:n estäjien ja siklosporiinin samanaikaisessa käytössä voi esiintyä hyperkalemiaa. Seerumin kaliumpitoisuuden seurantaa suositellaan.

Hepariini
ACE:n estäjien ja hepariinin samanaikaisessa käytössä voi esiintyä hyperkalemiaa. Seerumin kaliumpitoisuuden seurantaa suositellaan.

Raskaus

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys.

Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys
Koska ei ole olemassa tietoa Perindopril Krka ‑valmisteen käytöstä imetyksen aikana, Perindopril Krka ‑valmisteen käyttöä ei suositella ja imetyksen aikana käytettäväksi on valittava hoito, jonka turvallisuus tunnetaan paremmin. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneiden tai keskosena syntyneiden rintaruokintaa.

Hedelmällisyys
Vaikutusta lisääntymiseen tai hedelmällisyyteen ei ollut.

Perindopril Krka -valmiste ei suoraan vaikuta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita, mutta joillakin potilailla voi kuitenkin esiintyä yksittäisiä alhaiseen verenpaineeseen liittyviä oireita, erityisesti hoidon alussa tai jos samanaikaisesti käytetään toista verenpainetta alentavaa lääkettä.
Tämän seurauksena ajokyky tai kyky käyttää koneita voi olla heikentynyt.

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Perindopriilin turvallisuusprofiili on yhdenmukainen ACE:n estäjien turvallisuusprofiilin kanssa:

Yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa raportoidut ja perindopriilin käytön yhteydessä havaitut haittavaikutukset ovat heitehuimaus, päänsärky, tuntoharha, kiertohuimaus, näköhäiriöt, korvien soiminen, liian matala verenpaine, yskä, hengenahdistus, vatsakipu, ummetus, ripuli, makuhäiriö, ruuansulatushäiriö, pahoinvointi, oksentelu, kutina, ihottuma, lihaskouristukset ja voimattomuus.

b. Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu perindopriililla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja/tai perindopriilin markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Haittavaikutukset esitetään seuraavan yleisyysluokituksen mukaisesti:

• hyvin yleiset (> 1/10)
• yleiset (≥ 1/100, < 1/10)
• melko harvinaiset (≥ 1/1000, < 1/100)
• harvinaiset (≥ 1/10000, < 1/1000)
• hyvin harvinaiset (< 1/10000)
• tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

*Yleisyys on laskettu kliinisissä tutkimuksissa havaittujen spontaanisti raportoitujen haittavaikutusten perusteella.

Kliiniset tutkimukset:
EUROPA-tutkimuksen satunnaistetun vaiheen aikana kerättiin tietoa vain vakavista haittavaikutuksista. Muutama potilas koki vakavia haittavaikutuksia: 16 (0,3 %) 6122 perindopriilipotilaasta ja 12 (0,2 %) 6107 lumelääkepotilaasta. Perindopriililla hoidetuista potilaista kuudella ilmeni matalaa verenpainetta, kolmella angioedeemaa ja yhdellä yhtäkkinen sydämenpysähdys. Yskän, matalan verenpaineen tai valmisteen sopimattomuuden johdosta tutkimuksen keskeytti useammin perindopriilia saanut potilas, 6,0 % (n=366), verrattuna lumelääkeryhmään, 2,1 % (n=129).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet
Yliannostuksesta ihmisillä on vain vähän tietoa. ACE:n estäjillä tapahtuneisiin yliannostustapauksiin mahdollisesti liittyneitä oireita ovat matala verenpaine, verenkiertosokki, elektrolyyttitasapainon häiriöt, munuaisten vajaatoiminta, hyperventilaatio, takykardia, sydämentykytys, bradykardia, huimaus, ahdistuneisuus ja yskä.

Hoito
Yliannostuksen hoitosuositus: fysiologisen natriumkloridiliuoksen anto infuusiona laskimoon. Mikäli potilaan verenpaine laskee, tulee hänet asettaa selinmakuulle alaraajat ylös nostettuina (sokkiasento). Jos angiotensiini II:ta infuusiona tai suonensisäisesti annettavia katekoliamiinivalmisteita on saatavilla, niiden antoa voidaan harkita. Perindopriili voidaan poistaa verenkierrosta hemodialyysillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sydämentahdistinta voidaan käyttää hoitoon reagoimattoman bradykardian hoitoon. Elintoimintoja sekä seerumin elektrolyytti- ja kreatiniinipitoisuutta on seurattava jatkuvasti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: ACE:n estäjät, ATC-koodi: C09AA04

Vaikutusmekanismi

Perindopriili estää entsyymiä (angiotensiiniä konvertoiva entsyymi, ACE), jonka vaikutuksesta angiotensiini I:stä muodostuu angiotensiini II:ta. Konvertoiva entsyymi, tai kinaasi, on eksopeptidaasi, joka mahdollistaa angiotensiini I:n muuntumisen verisuonia supistavaksi angiotensiini II:ksi sekä verisuonia laajentavan bradykiniinin hajoamisen inaktiiviseksi heptapeptidiksi. ACE:n eston vaikutuksesta plasman angiotensiini II ‑pitoisuus pienenee, mistä seuraa plasman lisääntynyt reniiniaktiivisuus (negatiivinen vaikutus reniinin vapautumiseen estyy) ja aldosteronin erityksen väheneminen. Koska ACE inaktivoi bradykiniiniä, ACE:n esto johtaa myös verenkierrossa olevan ja paikallisen kallikreiini-kiniinijärjestelmän aktiivisuuden lisääntymiseen (ja siten myös prostaglandiinijärjestelmän aktivoitumiseen). On mahdollista, että ACE:n estäjien verenpainetta alentava vaikutus perustuu osaksi tähän mekanismiin, josta osittain johtuvat myös tietyt ACE:n estäjien haittavaikutukset (esim. yskä).

Perindopriilin vaikutus perustuu sen aktiiviseen metaboliittiin, perindoprilaattiin. Muilla metaboliiteilla ei ole ACE:n estovaikutusta in vitro.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Hypertensio
Perindopriili on tehokas lievän, keskivaikean ja vaikean hypertension hoidossa. Se alentaa sekä systolista että diastolista verenpainetta sekä makuuasennossa että seisoma-asennossa. Perindopriili vähentää ääreisverenkierron vastusta ja alentaa näin verenpainetta. Ääreisverenkierrossa veren virtaus lisääntyy vaikuttamatta sydämen syketaajuuteen.
Munuaisten verenkierto tavallisesti lisääntyy ja glomerulusfiltraatio (GFR) pysyy yleensä muuttumattomana.
Verenpainetta alentava vaikutus on voimakkaimmillaan 4−6 tuntia yksittäisen annoksen antamisen jälkeen ja vaikutus kestää vähintään 24 tuntia. Jäännösvaikutus ennen seuraavaa annosta on noin 87−100 % maksimivaikutuksesta.
Verenpaine alenee nopeasti ja hoitovasteen saavilla potilailla normaali verenpaine saavutetaan kuukauden kuluessa. Lääkkeen teho säilyy tämänkin jälkeen eikä takyfylaksiaa ilmene.
Lääkehoidon keskeyttämiseen ei liity verenpaineen rebound-ilmiötä.
Perindopriili vähentää sydämen vasemman kammion liikakasvua.
Perindopriilillä on todettu ihmisellä verisuonia laajentava vaikutus. Se lisää isojen valtimoiden elastisuutta ja pienentää median ja luumenin välistä suhdetta pienissä valtimoissa.
Tiatsididiureetin ja perindopriilin yhdistelmähoidossa on synergistinen vaikutus verenpainetta alentavaan tehoon. ACE:n estäjän ja tiatsididiureetin yhdistelmä vähentää diureettilääkityksen haittavaikutuksena ilmenevän hypokalemian riskiä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vakaassa tilassa oleva sepelvaltimotauti
EUROPA-tutkimus oli kansainvälinen, satunnaistettu, kaksoissokko, lumelääkekontrolloitu kliininen monikeskustutkimus, joka kesti 4 vuotta.
Tutkimukseen otti osaa 12 218 yli 18-vuotiasta potilasta, jotka satunnaistettiin perindopriili 8 mg valmisteen (n=6 110) ja lumelääkkeen (n=6 108) kesken.
Tutkimuspopulaatiolla oli näyttöä sepelvaltimotaudista, mutta ei kliinisiä merkkejä sydämen vajaatoiminnasta. Kokonaisuudessaan 90 %:lla potilaista oli ollut aikaisemmin sydäninfarkti ja/tai tehty aikaisempi sepelvaltimon revaskularisaatio. Suurin osa potilaista sai tutkimuslääkityksen normaalin verenhyytymistä ehkäisevän, veren rasvoja alentavan ja beetasalpaajalääkityksen lisäksi. Tehon pääkriteerinä oli yhdistetty kardiovaskulaarinen kuolleisuus, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti ja/tai sydämenpysähdys, josta toivuttiin. Hoito perindopriili 8 mg ‑valmisteella kerran päivässä johti merkittävään ensisijaisen päätetapahtuman absoluuttiseen vähenemiseen 1,9 % (20 % suhteellisen riskisuhteen lasku, 95 % CI [9,4; 28,6] - p < 0,001).
Potilailla, joilla oli aikaisemmin ollut sydäninfarkti ja/tai joille oli tehty revaskularisaatio, saavutettiin 2,2 % absoluuttinen väheneminen ensisijaisessa päätetapahtumassa (22,4 % suhteellisen riskisuhteen lasku, 95 % CI [12,0; 31,6] - p < 0,001) verrattuna lumelääkkeeseen.

Pediatriset potilaat
Perindopriilin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.
Avoimessa ei-vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa, joka tehtiin 62:lle iältään 2–15-vuotiaalle lapselle, joilla oli korkea verenpaine ja joiden glomerulusfiltraatio oli > 30 ml/min/1,73 m2, potilaille annettu keskimääräinen perindopriiliannos oli 0,07 mg/kg. Annos sovitettiin yksilöllisesti potilastietojen ja verenpainevasteen mukaan siten, että enimmäisannos oli 0,135 mg/kg/vrk.
59 potilasta oli mukana tutkimuksessa kolmen kuukauden mittaisen tutkimusjakson loppuun saakka, ja 36 potilasta oli mukana tutkimuksen jatko-osan loppuun saakka eli heitä seurattiin vähintään 24 kuukauden ajan (keskimääräinen tutkimuksen kesto: 44 kuukautta).
Systolinen ja diastolinen verenpaine pysyivät vakaina tutkimukseen ottamisesta aina viimeiseen mittaukseen asti potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet muuta verenpainelääkitystä, ja alenivat aiemmin hoitamattomilla potilailla.
Yli 75 %:lla lapsista systolinen ja diastolinen verenpaine olivat 95. prosenttipisteen alapuolella viimeisellä mittauskerralla.
Turvallisuus oli perindopriilin tunnetun turvallisuusprofiilin mukainen.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoa koskevat kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot:
Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.
ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D ‑tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia.
Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II ‑reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet.
Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia samanaikaisesti.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints,) -tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II ‑reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Imeytyminen
Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen perindopriili imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan tunnin kuluessa. Perindopriilin puoliintumisaika plasmassa on 1 tunti

Biotransformaatio
Perindopriili on aihiolääke. Annetusta perindopriiliannoksesta 27 % pääsee verenkiertoon aktiivisena metaboliittina, perindoprilaattina. Vaikuttavan perindoprilaatin lisäksi muodostuu viittä muuta inaktiivista metaboliittia. Perindoprilaatin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 3–4 tunnin kuluessa.

Koska ruoka vähentää perindopriilin muuntumista perindoprilaatiksi ja siten hyötyosuutta, perindopriili tulisi ottaa suun kautta kerran vuorokaudessa, ennen aamiaista.

Perindopriiliannoksen ja plasmassa saavutettavan pitoisuuden välillä on havaittu olevan lineaarinen suhde.

Jakautuminen
Vapaan perindoprilaatin jakautumistilavuus on noin 0,2 l/kg. Perindoprilaatista sitoutuu 20 % plasman proteiineihin, pääasiassa angiotensiiniä konvertoivaan entsyymiin. Sitoutuminen riippuu pitoisuudesta.

Eliminaatio
Perindoprilaatti eliminoituu virtsan mukana ja sitoutumattoman osan terminaalinen puoliintumisaika on noin 17 tuntia, jolloin vakaa tila saavutetaan neljän vuorokauden kuluessa.

Iäkkäät
Perindoprilaatin eliminaatio on vähentynyt vanhuksilla ja sydämen tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä kehotetaan sovittamaan annostus vajaatoiminnan vaikeusasteen (kreatiniinipuhdistuman) mukaan.
Perindoprilaatti poistuu verenkierrosta dialyysissä, jolloin sen puhdistuma on 70 ml/minuutissa.

Maksan vajaatoiminta
Maksakirroosi vaikuttaa perindopriilin farmakokinetiikkaan: kantamolekyylin maksapuhdistuma on vähentynyt puoleen. Muodostuvan perindoprilaatin määrä ei kuitenkaan muutu ja sen vuoksi annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rotilla ja apinoilla tehdyissä kroonisissa toksisuustutkimuksissa oraalisella valmisteella haitat kohdistuivat munuaisiin, mutta olivat palautuvia.
Mutageenisuutta ei ole havaittu tutkimuksissa in vitro tai in vivo.
Lisääntymistoksisuustutkimuksissa (rotilla, hiirillä, kaniineilla ja apinoilla) ei havaittu merkkejä embryotoksisuudesta tai teratogeenisuudesta. ACE:n estäjillä on kuitenkin todettu luokkavaikutuksena haitallisia vaikutuksia sikiöön sen kehityksen loppuvaiheessa. Tällaiset vaikutukset johtivat jyrsijöillä ja kaniineilla sikiön kuolemaan ja synnynnäisiin epämuodostumiin (munuaisvauriot) sekä syntymänaikaisen ja ‑jälkeisen kuolleisuuden lisääntymiseen.
Rotilla ja hiirillä tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa ei havaittu karsinogeenisuutta.

Laktoosimonohydraatti
Mikrokiteinen selluloosa (E460)
Natriumvetykarbonaatti
Kolloidinen, vedetön piidioksidi
Magnesiumstearaatti (E470b)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Säilytä alle 30 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PERINDOPRIL KRKA tabletti
8 mg 30 fol (12,03 €), 90 fol (18,79 €)

PF-selosteen tieto

7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 tai 100 tabletin (PVC/PE/PVDC/Al) läpipainopakkaus kartonkisessa kotelossa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, pyöreä, hieman kaksoiskupera reunoistaan viistottu tabletti, jonka toisella puolella on jakouurre.
Tabletti voidaan puolittaa.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

PERINDOPRIL KRKA tabletti
8 mg 30 fol, 90 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09AA04

15.09.2021