Vertaa PF-selostetta

FORXIGA tabletti, kalvopäällysteinen 5 mg

Lääketurva

Riskienminimointimateriaalit

Potilas
Potilaan varoituskortti. Tärkeää turvallisuustietoa Forxigasta - koskee vain tyypin 1 diabetesta.
Opas tyypin 1 diabetesta sairastaville ja heidän omaisilleen diabeettisen ketoasidoosin (DKA) riskin minimointia varten.
Terveydenhuollon ammattilainen
Opas terveydenhuollon ammattilaisille diabeettisen ketoasidoosin (DKA) riskin minimointia varten tyypin 1 diabetespotilailla.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää dapagliflotsiinipropaanidiolimonohydraattia määrän, joka vastaa 5 mg dapagliflotsiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi 5 mg:n tabletti sisältää 25 mg vedetöntä laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Tyypin 2 diabetes

Forxiga on tarkoitettu aikuisille potilaille tyypin 2 diabeteksen hoitoon ruokavalion ja liikunnan lisäksi, kun sairaus ei ole riittävässä hoitotasapainossa,

  • monoterapiana, kun metformiinin käyttöä ei voida pitää tarkoituksenmukaisena sietokyvyttömyyden takia.
  • yhdistettynä muihin tyypin 2 diabeteksen hoitoon käytettäviin lääkevalmisteisiin.

Yhdistelmähoitoja, vaikutuksia glukoositasapainoon, sydän- ja verisuonitapahtumia sekä tutkittuja populaatioita koskevat tutkimustulokset on kuvattu kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Tyypin 1 diabetes

Forxiga on tarkoitettu käytettäväksi insuliinin rinnalla aikuisille tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille, joiden sairaus ei ole riittävässä hoitotasapainossa ja joiden painoindeksi on ≥ 27 kg/m2, kun pelkällä insuliinilla ei saavuteta riittävää glukoositasapainoa optimaalisesta insuliinihoidosta huolimatta.

Sydämen vajaatoiminta

Forxiga on tarkoitettu aikuisille potilaille sydämen oireisen kroonisen vajaatoiminnan hoitoon, kun vajaatoimintaan liittyy pienentynyt ejektiofraktio.

Annostus ja antotapa

Annostus

Tyypin 2 diabetes
Suositeltu dapagliflotsiiniannos on 10 mg kerran vuorokaudessa.

Kun dapagliflotsiinia käytetään yhdessä insuliinin tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen, kuten sulfonyyliurean, kanssa, voidaan harkita insuliinin tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen annoksen pienentämistä hypoglykemian riskin pienentämiseksi (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Tyypin 1 diabetes
Forxiga-hoito pitää aloittaa ja antaa tyypin 1 diabetekseen erikoistuneen lääkärin valvonnassa.

Suositeltu annos on 5 mg vuorokaudessa.

Dapagliflotsiinia saa antaa vain insuliinin rinnalla.

Ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista

  • Diabeettisen ketoasidoosin riskitekijät on arvioitava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • On varmistettava, että ketonipitoisuus on normaali. Jos ketonipitoisuus on kohonnut (veren beetahydroksibutyraattiarvo yli 0,6 mmol/l tai ketonipitoisuus virtsassa yhden plus-merkin suuruinen (+)), dapagliflotsiinihoitoa ei pidä aloittaa ennen kuin ketonipitoisuus on normaali (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • On varmistettava, että potilas pystyy seuraamaan ketoniarvojaan.
  • Suositellaan, että potilaat mittaavat lähtötilanteen ketonipitoisuuden useaan kertaan yhden tai kahden viikon aikana ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista, ja heidän pitää oppia tunnistamaan, miten käyttäytyminen ja olosuhteet vaikuttavat ketonipitoisuuteen.
  • Potilaille pitää kertoa erityisesti sitä varten järjestetyssä neuvontatilaisuudessa diabeettisesta ketoasidoosista, sen riskitekijöiden, oireiden ja merkkien tunnistamisesta, miten ja milloin ketoniarvoja pitää seurata sekä miten pitää toimia, jos ketonipitoisuus on kohonnut (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Suositellaan nestehukan korjaamista ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista potilaille, joilla on vähentynyt nestetilavuus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hypoglykemian välttämiseksi ensimmäisen dapagliflotsiiniannoksen yhteydessä saatetaan harkita ensimmäisen ateriainsuliiniannoksen pienentämistä 20 %. Seuraavat ateriainsuliiniannokset säädetään potilaskohtaisesti veren glukoosipitoisuustulosten perusteella. Perusinsuliiniannoksen pienentämistä ei suositella dapagliflotsiinihoitoa aloitettaessa. Perusinsuliiniannosta muutetaan sen jälkeen veren glukoosipitoisuustulosten perusteella. Kun pienentäminen on tarpeen, insuliiniannosta pienennetään varovasti ketoosin ja diabeettisen ketoasidoosin välttämiseksi.

Ketonipitoisuuden seuranta hoidon aikana
Dapagliflotsiinihoidon ensimmäisen ja toisen viikon aikana ketonipitoisuutta on seurattava säännöllisesti, ja sen jälkeen ketonipitoisuuden mittaustiheys määritellään yksilöllisesti potilaan elintapojen ja/tai riskitekijöiden mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaille on kerrottava, miten toimia, jos ketonipitoisuus kohoaa. Suositellut toimenpiteet on lueteltu taulukossa 1. Ketonipitoisuus kannattaa mitata verestä eikä virtsasta.

Taulukko 1

Kliininen tila

Ketonin (beetahydroksi-butyraatti) pitoisuus veressä

Ketonipitoisuus virtsassa

Toimenpiteet

Ketonemia

0,6−1,5 mmol/l

Hyvin pieni tai pieni

+

Potilas saattaa joutua ottamaan ylimääräisen annoksen insuliinia ja juomaan vettä. Potilaan on mitattava veren glukoosipitoisuus ja harkittava ylimääräisten hiilihydraattien nauttimista, jos glukoosipitoisuus on normaali tai pieni.

Ketonipitoisuus mitataan uudelleen kahden tunnin kuluttua.

Potilaan on välittömästi hakeuduttava lääkärin hoitoon ja lopetettava dapagliflotsiinin käyttö, jos pitoisuudet eivät muutu ja potilaalla on oireita.

Uhkaava diabeettinen ketoasidoosi

> 1,5−3,0 mmol/l

Kohtalainen

++

Potilaan on välittömästi hakeuduttava lääkärin hoitoon ja lopetettava dapagliflotsiinin käyttö.

Potilas saattaa joutua ottamaan ylimääräisen annoksen insuliinia ja juomaan vettä. Potilaan on mitattava veren glukoosipitoisuus ja harkittava ylimääräisten hiilihydraattien nauttimista, jos glukoosipitoisuus on normaali tai pieni.

Ketonipitoisuus mitataan uudelleen kahden tunnin kuluttua.

Todennäköinen diabeettinen ketoasidoosi

> 3,0 mmol/l

Suuri tai erittäin suuri

+++ / ++++

Potilaan on viipymättä hakeuduttava ensiapuun ja lopetettava dapagliflotsiinin käyttö.

Potilas saattaa joutua ottamaan ylimääräisen annoksen insuliinia ja juomaan vettä. Potilaan on mitattava veren glukoosipitoisuus ja harkittava ylimääräisten hiilihydraattien nauttimista, jos glukoosipitoisuus on normaali tai pieni.


Sydämen vajaatoiminta
Suositeltu dapagliflotsiiniannos on 10 mg kerran vuorokaudessa.

DAPA‑HF-tutkimuksessa dapagliflotsiinia annettiin muiden sydämen vajaatoiminnan lääkehoitojen yhteydessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Erityisryhmät
Diabeteksen hoito potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Glykeeminen teho riippuu munuaisten toiminnasta, joten Forxiga-valmisteen käyttöä ei pidä aloittaa glukoositasapainon parantamiseen potilaille, joiden glomerulusten suodatusnopeus [GFR] on alle 60 ml/min, ja käyttö on lopetettava, jos GFR on jatkuvasti alle 45 ml/min (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen munuaisten toiminnan perusteella.

Sydämen vajaatoiminnan hoito potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen munuaisten toiminnan perusteella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Dapagliflotsiinin käytöstä sydämen vajaatoiminnan hoitoon potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min), on vähän kokemusta.

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, suositellaan 5 mg aloitusannosta. Jos annos on hyvin siedetty, voidaan annosta tarpeen mukaan nostaa 10 mg:aan (ks. 10 mg:n valmisteyhteenvedon kohta Käyttöaiheet, ja kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat
Forxiga 10 mg ‑valmisteen käyttöä ei suositella sydämen vajaatoiminnan hoitoon tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)
Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella.

Pediatriset potilaat
Dapagliflotsiinin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Forxiga voidaan ottaa suun kautta kerran vuorokaudessa mihin aikaan vuorokaudesta tahansa joko ruoan kanssa tai tyhjään mahaan. Tabletit on nieltävä kokonaisina.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Munuaisten vajaatoiminta

Diabeteksen hoito
Dapagliflotsiinin glykeeminen teho riippuu munuaisten toiminnasta. Teho on alentunut potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ja todennäköisesti puuttuu potilailta, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Potilaista, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (GFR <60 ml/min), kreatiniini-, fosfori- ja lisäkilpirauhashormoniarvojen suurenemista sekä hypotensiota ilmeni haittavaikutuksina enemmän dapagliflotsiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Forxiga-valmisteen käyttöä ei pidä aloittaa diabeteksen hoidossa glukoositasapainon parantamiseen potilaille, joiden GFR on alle 60 ml/min, ja käyttö on lopetettava, jos GFR on jatkuvasti alle 45 ml/min. Forxiga-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (GFR < 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa (ESRD) sairastavilla potilailla.

Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan seuraavasti:

  • Ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista ja sen jälkeen vähintään kerran vuodessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka)
  • Ennen sellaisten lääkkeiden samanaikaisen annon aloittamista, jotka saattavat heikentää munuaisten toimintaa ja säännöllisesti sen jälkeen.
  • Vähintään 2–4 kertaa vuodessa, jos munuaisten toimintaa mittaava GFR-arvo on alle 60 ml/min.

Sydämen vajaatoiminnan hoito
Dapagliflotsiinin käytöstä sydämen vajaatoiminnan hoitoon potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min), on vähän kokemusta.

Potilailla, jotka saavat dapagliflotsiinia sekä sydämen vajaatoiminnan että tyypin 2 diabeteksen hoitoon, on harkittava lisäksi jotakin muuta verensokeria alentavaa hoitoa, jos GFR on toistuvasti alle 45 ml/min.

Maksan vajaatoiminta

Kliinisissä tutkimuksissa on vähän kokemusta käytöstä potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Dapagliflotsiinialtistus suurenee potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Käyttö nestehukan ja/tai hypotension riskiryhmään kuuluville potilaille

Vaikutusmekanisminsa vuoksi dapagliflotsiini lisää virtsaneritystä, mikä voi johtaa kliinisissä tutkimuksissa todettuun vähäiseen verenpaineen laskuun (ks. kohta Farmakodynamiikka). Lasku voi olla merkittävämpi potilailla, joilla on erittäin korkea veren glukoosipitoisuus.

Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joille dapagliflotsiinin aiheuttama verenpaineen lasku saattaa olla riski, kuten potilailla, joilla on ollut hypotensiota verenpainelääkityksen yhteydessä, tai iäkkäillä potilailla.

Jos potilaalla on lisäksi muita sairaustiloja, jotka saattavat johtaa nestehukkaan (esim. maha-suolikanavan sairaus), suositellaan nestetasapainon huolellista seurantaa (esim. lääkärintarkastus, verenpainemittaukset, laboratoriotutkimukset mukaan lukien hematokriitti ja elektrolyyttitasapaino). Dapagliflotsiinihoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaalle kehittyy nestehukka, kunnes nestehukka on korjaantunut (ks. kohta Haittavaikutukset).

Diabeettinen ketoasidoosi

Natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjiä on käytettävä varoen potilaille, joilla on suurentunut diabeettisen ketoasidoosin riski. Diabeettisen ketoasidoosin suurentuneen riskin ryhmään saattavat kuulua potilaat, joiden toiminnallisten beetasolujen määrä on vähentynyt (kuten tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat, tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, joiden C-peptidiarvot ovat pienet, tai potilaat, joilla on aikuisiällä alkava autoimmuunityyppinen diabetes (LADA) tai joilla on aiemmin ollut haimatulehdus), potilaat, joilla on rajoittuneeseen ravinnonsaantiin tai vaikeaan nestehukkaan johtava tila, potilaat, joiden insuliiniannosta on pienennetty, ja potilaat, joiden insuliinin tarve on suurentunut akuutin sairauden, leikkauksen tai alkoholin väärinkäytön vuoksi.

Diabeettisen ketoasidoosin riski täytyy ottaa huomioon, jos potilaalla on epäspesifisiä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta, vatsakipua, epänormaalin voimakasta janoa, hengitysvaikeuksia, sekavuutta, epätavallista väsymystä tai uneliaisuutta. Jos tällaisia oireita ilmenee, potilas on tutkittava ketoasidoosin varalta välittömästi veren glukoosipitoisuudesta riippumatta.

Ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista on otettava huomioon potilaalla aiemmin ilmenneet ketoasidoosille mahdollisesti altistavat tekijät.

Hoito on keskeytettävä potilailta, jotka ovat sairaalahoidossa suuren kirurgisen toimenpiteen tai äkillisen vakavan sairauden takia. Näillä potilailla suositellaan ketonien seurantaa. Ketonipitoisuus kannattaa mitata verestä eikä virtsasta. Dapagliflotsiinihoito voidaan aloittaa uudelleen, kun ketonipitoisuus on normaali ja potilaan tila on jälleen vakaa.

Tyypin 2 diabetes
Harvinaisia diabeettisen ketoasidoosin tapauksia, myös henkeä uhkaavia ja kuolemaan johtaneita, on ilmoitettu potilailla, joita on hoidettu SGLT2:n estäjillä, dapagliflotsiini mukaan lukien. Useissa tapauksissa sairaustila ilmeni epätyypillisenä sikäli, että veren glukoosipitoisuudet olivat vain jonkin verran koholla, alle 14 mmol/l (250 mg/dl).

Dapagliflotsiinihoito on lopetettava välittömästi, jos potilaalla epäillään olevan tai todetaan diabeettinen ketoasidoosi.

Hoitoa SGLT2:n estäjällä ei suositella aloittamaan uudelleen, jos potilaalla on aiemmin ollut diabeettinen ketoasidoosi SGLT:n estäjän käytön aikana, ellei diabeettiselle ketoasidoosille löytynyt muuta selkeää selittävää syytä, joka on korjautunut.

Tyypin 1 diabetes
Dapagliflotsiinia ei ole tutkittu sydämen vajaatoiminnan hoitoon tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla. Tällaisten potilaiden hoitoa dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ei suositella.

Dapagliflotsiinilla tehdyissä tyypin 1 diabetesta koskeneissa tutkimuksissa potilailla ilmeni enemmän diabeettisen ketoasidoosin tapahtumia lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista
Ennen hoidon aloittamista on arvioitava potilaan diabeettisen ketoasidoosin riski.
Dapagliflotsiinihoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaan diabeettisen ketoasidoosin riski on suurentunut, kuten seuraavissa tilanteissa:

  • potilaan insuliinin tarve on pieni
  • potilaan insuliiniannos ei ole optimaalinen tai potilaalla on äskettäin ollut ongelmia, jotka liittyvät virheisiin insuliinin annostuksen noudattamisessa tai toistuviin annostusvirheisiin, tai potilas ei todennäköisesti pysty ylläpitämään riittävää insuliinin annostusta
  • potilaan insuliinin tarve on suurentunut akuutin sairauden tai leikkauksen vuoksi
  • potilas haluaa ehdottomasti noudattaa energiansaantirajoituksia, hiilihydraattien saantia koskevia rajoituksia tai ketogeenista ruokavaliota, tai potilas käyttää jatkuvasti liian pientä insuliiniannosta (esimerkiksi ylläpitääkseen lipolyyttistä tilaa)
  • potilaalla on ollut äskettäin tai toistuvasti diabeettinen ketoasidoosi
  • potilaan ketonipitoisuusarvo on kohonnut (veren beetahydroksibutyraattiarvo yli 0,6 mmol/l tai ketonipitoisuus virtsassa yhden plus-merkin suuruinen (+)). Jos ketonipitoisuus on kohonnut (veren beetahydroksibutyraattiarvo vähintään 0,6 mmol/l), dapagliflotsiinihoitoa ei pidä aloittaa ennen kuin ketonipitoisuus on normaali (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • potilas ei pysty seuraamaan tai ei halua seurata ketonipitoisuuksia
  • potilas käyttää runsaasti alkoholia tai potilas käyttää huumeita.

Insuliini-infuusiopumppua käyttävillä potilailla on suurentunut diabeettisen ketoasidoosin riski, ja hänen täytyy olla perehtynyt pumpun käyttöön ja hallittava tavallisimmat ongelmanratkaisukeinot tilanteissa, joissa insuliinin virtaus pumpusta keskeytyy (esim. pistoskohtaan, tukkeutuneeseen letkustoon tai tyhjentyneeseen säiliöön liittyvän syyn vuoksi) sekä osattava pumpun toimintahäiriön sattuessa antaa lisäpistoksia insuliinia kynällä tai ruiskulla. Potilaiden on harkittava ketonipitoisuuksien mittaamista 3–4 tunnin kuluttua pumpun materiaalien vaihtamisesta. Pumppua käyttävien potilaiden on veren glukoosipitoisuuksista riippumatta myös tarkistettava ketonipitoisuus aina, kun epäillään insuliinin virtauksen keskeytymistä. Insuliinipistokset on annettava 2 tunnin kuluessa siitä, kun selittämätön korkea veren glukoosi- tai ketonipitoisuus on mitattu, ja dapagliflotsiinihoito on keskeytettävä.

  • Potilaalle on kerrottava diabeettisen ketoasidoosin riskistä ja korostettava, että diabeettinen ketoasidoosi voi ilmetä silloinkin, kun veren glukoosipitoisuus on alle 14 mmol/l (250 mg/dl).
  • Potilaalle pitää kertoa, miten hän voi tunnistaa sekä riskitekijät, jotka voivat altistaa ketoosille (nälkiintymiseen liittyvä ketoosi mukaan lukien) ja diabeettiselle ketoasidoosille, että diabeettisen ketoasidoosin oireet ja merkit.
  • Dapagliflotsiinia saa antaa vain potilaille, jotka pystyvät seuraamaan ketonipitoisuutta ja joille on neuvottu milloin mittauksia tulee suorittaa.
  • Dapagliflotsiinia saa antaa vain potilaille, joilla on käytettävissään ketonipitoisuuden mittaukseen tarvittavat välineet ja jotka pääsevät välittömästi lääkäriin, jos veren tai virtsan ketonipitoisuus on kohonnut.
  • Potilaalle on kerrottava, miten toimia, jos epäillään ketoosia tai diabeettista ketoasidoosia, ja milloin dapagliflotsiinihoito on lopetettava (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • Diabeettinen ketoasidoosi hoidetaan normaalisti. Nesteytyksen ja pikainsuliinin lisäannoksen lisäksi saatetaan tarvita hiilihydraattilisää (ks. taulukko 1 kohdassa Annostus ja antotapa).

Jos potilaalla epäillään diabeettista ketoasidoosia tai todetaan diabeettinen ketoasidoosi, dapagliflotsiinihoito on lopetettava välittömästi.

Hoitoa SGLT2:n estäjällä ei suositella aloitettavan uudelleen, jos potilaalla on aiemmin ollut diabeettinen ketoasidoosi SGLT2:n estäjän käytön aikana ellei diabeettiselle ketoasidoosille löytynyt muuta selkeää selittävää syytä, joka on korjautunut.

Dapagliflotsiinihoidon aikana

  • Insuliinihoitoa on optimoitava jatkuvasti.
  • Jos insuliiniannosta on pienennettävä hypoglykemian ennaltaehkäisemiseksi, annosta on pienennettävä varoen ketoosin ja diabeettisen ketoasidoosin välttämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • Jos insuliinin tarve pienenee merkittävästi, on harkittava dapagliflotsiinihoidon lopettamista.

Ketonipitoisuuden seuranta
Potilasta on neuvottava mittaamaan ketonipitoisuus (virtsasta tai verestä), jos hänellä ilmenee ketoasidoosin oireita tai merkkejä. Ketonipitoisuus kannattaa mitata verestä eikä virtsasta. Ketonipitoisuus on tutkittava säännöllisesti ensimmäisen ja toisen viikon aikana ja sen jälkeen ketonipitoisuuden mittaustiheys määritellään yksilöllisesti potilaan elintapojen ja/tai riskitekijöiden mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ketonipitoisuutta on seurattava myös tilanteissa, jotka voivat altistaa diabeettiselle ketoasidoosille tai suurentaa sen riskiä.

Potilaille on kerrottava, miten toimia, jos ketonipitoisuus kohoaa. Suositellut toimenpiteet on lueteltu taulukossa 1 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Välilihan nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)

Markkinoille tulon jälkeisistä välilihan nekrotisoivan faskiitin (tämä tunnetaan myös nimellä Fournier’n gangreeni) tapauksista on ilmoitettu nais- ja miespotilailla, jotka käyttävät SGLT2:n estäjiä (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämä on harvinainen, mutta vakava ja mahdollisesti hengenvaarallinen tapahtuma, joka edellyttää kiireellistä leikkausta ja antibioottihoitoa.

Potilaita on kehotettava kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä on kipua, aristusta, punoitusta tai turvotusta genitaali- tai perineaalialueella ja tähän liittyy kuumetta tai huonovointisuutta. Huomatkaa, että nekrotisoivaa faskiittia voi edeltää urogenitaali-infektio tai perineaaliabsessi. Jos Fournier’n gangreenia epäillään, Forxigan käyttö on keskeytettävä ja hoito (mukaan lukien antibioottihoito ja puhdistusleikkaus) on aloitettava.

Virtsatieinfektiot

Glukoosin erittyminen virtsaan saattaa lisätä virtsatieinfektion riskiä. Siksi dapagliflotsiinihoidon väliaikaista keskeyttämistä on harkittava hoidettaessa pyelonefriittiä tai urosepsista.

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)

Iäkkäillä potilailla voi olla suurempi nestehukan riski, ja heitä hoidetaan todennäköisemmin diureeteilla.

Munuaisten vajaatoiminta ja/tai munuaisten toimintaan mahdollisesti vaikuttavien verenpainelääkkeiden, kuten angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACE-I) ja angiotensiinireseptorin salpaajien (ATR:n salpaaja), käyttö on todennäköisempää iäkkäillä potilailla. Kaikille potilaille munuaisten toiminnasta annetut suositukset koskevat myös iäkkäitä potilaita (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Sydämen vajaatoiminta

Kokemusta dapagliflotsiinin käytöstä NYHA-luokan IV potilaille on vain vähän.

Alaraajojen amputaatiot

SGLT2:n estäjillä tehdyissä pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla on havaittu alaraaja-amputaatioiden (pääasiassa varvasamputaatioiden) määrän lisääntymistä. Ei tiedetä, onko kyseessä luokkavaikutus. On tärkeää antaa diabetespotilaalle ohjeita rutiininomaisesta ennaltaehkäisevästä jalkojenhoidosta.

Virtsan laboratoriotutkimukset

Forxigan toimintamekanismin vuoksi potilaiden virtsan glukoosimääritys on positiivinen.

Laktoosi

Tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Diureetit
Dapagliflotsiini voi lisätä tiatsidi- ja loop-diureettien diureettisia vaikutuksia, ja nestehukan ja hypotension riski voi kohota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet
Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet, kuten sulfonyyliureat, aiheuttavat hypoglykemiaa. Siksi insuliiniannosta tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen annosta voidaan joutua pienentämään hypoglykemiariskin pienentämiseksi yhdistelmähoidossa dapagliflotsiinin kanssa tyypin 2 diabetesta sairastavalla potilaalla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Jos tiedetään, että tyypin 1 diabetesta sairastavalla potilaalla on usein toistuvien tai vaikeiden hypoglykemioiden riski, insuliiniannoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen, kun dapagliflotsiinihoito aloitetaan, jotta hypoglykemian riski pienenee. Kun insuliiniannosta on tarpeen pienentää, annosta on pienennettävä varovasti ketoosin ja diabeettisen ketoasidoosin välttämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Dapagliflotsiini metaboloituu pääasiassa UDP-glukuronosyltransferaasi 1A9 -entsyymin (UGT1A9) välittämän glukuronidikonjugaation kautta.

In vitro -tutkimuksissa dapagliflotsiini ei estänyt sytokromi P450:tä (CYP) 1A2-, CYP2A6-, CYP2B6‑, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymejä eikä indusoinut CYP1A2-, CYP2B6- tai CYP3A4-entsyymejä. Tämän vuoksi dapagliflotsiinin ei odoteta muuttavan näiden entsyymien kautta metaboloituvien, samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden metabolista puhdistumaa.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset dapagliflotsiiniin

Terveillä tutkimushenkilöillä pääasiassa kerta-annosta käyttämällä tehdyt yhteisvaikutustutkimukset viittaavat siihen, että metformiini, pioglitatsoni, sitagliptiini, glimepiridi, vogliboosi, hydroklorotiatsidi, bumetanidi, valsartaani tai simvastatiini eivät muuta dapagliflotsiinin farmakokinetiikkaa.

Kun rifampisiinia (useiden aktiivisten kuljettajaproteiinien ja lääkkeitä metaboloivien entsyymien induktori) annettiin samanaikaisesti dapagliflotsiinin kanssa, dapagliflotsiinin systeemisessä altistuksessa (AUC) havaittiin rifampisiinin annon jälkeen 22 %:n pieneneminen, mutta kliinisesti merkittävää vaikutusta glukoosin erittymiseen virtsaan 24 tunnin aikana ei todettu. Annoksen muuttamista ei suositella. Kliinisesti merkittävää vaikutusta ei odoteta muiden induktorien (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) samanaikaisen annon yhteydessä.

Dapagliflotsiinin ja mefenaamihapon (UGT1A9:n estäjä) samanaikaisen annon jälkeen havaittiin 55 %:n suureneminen dapagliflotsiinin systeemisessä altistuksessa, mutta ei kliinisesti merkityksellistä vaikutusta glukoosin erittymiseen virtsaan 24 tunnin aikana. Annoksen muuttamista ei suositella.

Dapagliflotsiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Terveillä tutkimushenkilöillä pääasiassa kerta-annoksia käyttämällä tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa dapagliflotsiinin ei todettu muuttavan metformiinin, pioglitatsonin, sitagliptiinin, glimepiridin, hydroklooritiatsidin, bumetanidin, valsartaanin, digoksiinin (P‑gp-substraatti) tai varfariinin (S‑varfariini, CYP2C9-substraatti) farmakokinetiikkaa tai varfariinin veren hyytymistä estäviä vaikutuksia INR-lukemilla mitattuna. Dapagliflotsiinin kerta-annoksen 20 mg ja simvastatiinin samanaikainen käyttö (CYP3A4-substraatti) suurensi simvastatiinin AUC-arvoa 19 % ja simvastatiinihapon AUC-arvoa 31 %. Suurentuneita simvastatiinin ja simvastatiinihapon pitoisuuksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Häiriöt 1,5-anhydroglusitolin (1,5-AG) määrityksessä

Glukoositasapainon seurantaa 1,5-AG-määrityksellä ei suositella, koska SGLT2:n estäjiä käyttäviltä potilailta 1,5-AG-määrityksellä mitatut arvot eivät luotettavasti kuvaa glukoositasapainoa. Vaihtoehtoisten menetelmien käyttöä glukoositasapainon seurantaan suositellaan.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Dapagliflotsiinia ei ole tutkittu raskaana olevien naisten hoidossa. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu toksisia vaikutuksia kehittyvään munuaiseen ajanjaksolla, joka vastaa ihmisen toista ja kolmatta raskauskolmannesta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän vuoksi dapagliflotsiinia ei pidä käyttää toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana.

Dapagliflotsiinihoito on keskeytettävä raskauden havaitsemisen jälkeen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö dapagliflotsiini ja/tai sen metaboliitit rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet dapagliflotsiinin/metaboliittien erittyvän maitoon sekä farmakologisesti välittyviä vaikutuksia imeväisiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Dapagliflotsiinia ei tule käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Dapagliflotsiinin vaikutusta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Millään tutkitulla dapagliflotsiiniannoksella ei ollut vaikutusta uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Forxigalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaita on varoitettava hypoglykemian riskistä, kun dapagliflotsiinia käytetään samanaikaisesti sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tyypin 2 diabetes
Tyypin 2 diabetesta koskevissa kliinisissä tutkimuksissa yli 15 000:ta potilasta on hoidettu dapagliflotsiinilla.

Ensisijainen turvallisuutta ja siedettävyyttä koskeva arviointi tehtiin ennalta määritellyssä 13 lyhyen (enintään 24 viikkoa kestäneen) lumekontrolloidun tutkimuksen yhdistetyssä analyysissa. Tutkimuksissa 2 360 tutkimushenkilöä oli saanut dapagliflotsiinia annoksella 10 mg ja 2 295 tutkimushenkilöä lumelääkettä.

Dapagliflotsiinilla tehdyssä sydän- ja verisuonituloksia koskevassa tutkimuksessa tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla (DECLARE-tutkimus, ks. kohta Farmakodynamiikka) 8 574 potilasta sai dapagliflotsiinia 10 mg:n annoksella ja 8 569 potilasta sai lumelääkettä. Altistuksen keston mediaani oli 48 kuukautta. Tutkimuksessa dapagliflotsiinialtistus oli yhteensä 30 623 potilasvuotta.

Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat genitaali-infektiot.

Tyypin 1 diabetes
Tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla tehdyissä kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa 548 tutkittavaa sai dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella insuliinin kanssa, jonka annosta voitiin säätää, ja 532 tutkittavaa sai lumelääkettä insuliinin kanssa, jonka annosta voitiin säätää.

Dapagliflotsiinin turvallisuusprofiili oli tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla samanlainen kuin dapagliflotsiinin tunnettu turvallisuusprofiili tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla. Tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla ilmoitettiin diabeettista ketoasidoosia esiintymistiheydellä yleinen. Ks. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Sydämen vajaatoiminta
Dapagliflotsiinilla tehdyssä sydän- ja verisuonituloksia koskevassa tutkimuksessa sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla vajaatoimintaan liittyi pienentynyt ejektiofraktio (DAPA‑HF-tutkimus), 2 368 potilasta sai dapagliflotsiinia 10 mg:n annoksella ja 2 368 potilasta sai lumelääkettä. Altistuksen keston mediaani oli 18 kuukautta. Potilaspopulaatiossa oli mukana tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita, potilaita, joilla ei ollut diabetesta, ja potilaita, joiden eGFR oli ≥ 30 ml/min/1,73 m2.

Dapagliflotsiinin kokonaisturvallisuusprofiili sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla vastasi dapagliflotsiinin tunnettua turvallisuusprofiilia.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Seuraavat haittavaikutukset on havaittu lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiintulon jälkeen tehdyssä seurannassa. Yksikään haittavaikutuksista ei ollut annosriippuvainen. Alla luetellut haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden ja elinjärjestelmäluokituksen (SOC) mukaan. Esiintymistiheyden luokat on muodostettu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 2. Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissaa ja myyntiintulon jälkeen havaitut haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokitus

Hyvin yleinen

Yleinen*

Melko harvinainen**

Harvinainen

Hyvin

harvinainen

Infektiot

 

Vulvovaginiitti, balaniitti ja vastaavat genitaali-infektiot*,b,c

Virtsatieinfektiot*,b,d

Sieni-infektio**

 

Välilihan nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)b,i

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hypoglykemia (kun käytettiin yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa)b

Diabeettinen ketoasidoosi (kun käytettiin tyypin 1 diabetesta sairastaville)b,i,k

Nestehukkab,e

Jano**

Diabeettinen ketoasidoosi (kun käytettiin tyypin 2 diabetesta sairastaville)b,i,l

 

Hermosto

 

Huimaus

   

Ruoansulatuselimistö

  

Ummetus**

Suun kuivuus**

  

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihottumaj

  

Angioedeema

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Selkäkipu*

   

Munuaiset ja virtsatiet

 

Dysuria

Polyuria*,f

Nokturia**

  

Sukupuolielimet ja rinnat

  

Vulvovaginaalinen kutina**

Sukupuolielinten kutina**

  

Tutkimukset

 

Hematokriitin kohoamineng

Pienentynyt kreatiniinin

Munuaispuhdistuma hoidon alussab

Dyslipidemiah

Veren kreatiniinipitoisuuden kohoaminen hoidon alussa**,b

Veren ureapitoisuuden kohoaminen**

Painon lasku**

  

aTaulukossa näkyvät tulokset viikolle 24 saakka (lyhytkestoinen) glukoositasapainon palauttamisesta (glycaemic rescue) riippumatta.
bLisätietoja on vastaavassa alakohdassa.
cVulvovaginiitti, balaniitti ja vastaavat genitaali-infektiot sisältävät esim. seuraavat ennaltamääritellyt termit: vulvovaginaalinen mykoottinen infektio, vaginaalinen infektio, balaniitti, genitaalialueen sieni-infektio, vulvovaginaalinen kandidiaasi, vulvovaginiitti, Candidan aiheuttama balaniitti, genitaalialueen kandidiaasi, sukupuolielinten infektio, miehen sukupuolielinten infektio, penistulehdus, vulviitti, bakteerin aiheuttama vaginiitti, vulvan absessi.
dVirtsatieinfektio sisältää seuraavat suositellut termit, jotka on lueteltu ilmoitetun esiintymistiheyden mukaisessa järjestyksessä: virtsatieinfektio, virtsarakkotulehdus, Escherichia colin aiheuttama virtsatieinfektio, virtsa- ja sukupuolielinten infektio, pyelonefriitti, trigoniitti, virtsaputkitulehdus, munuaisinfektio ja eturauhastulehdus.
eNestehukka sisältää esim. seuraavat ennaltamääritellyt termit: dehydraatio, hypovolemia, alhainen verenpaine.
fPolyuria sisältää seuraavat termit: pollakisuria, polyuria, lisääntynyt virtsantuotanto.
gHematokriittiarvon keskimääräinen muutos lähtötilantesta oli 2,30 % 10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja ‑0,33 % lumelääkeryhmässä. Yli 55 %:n hematokriittiarvoja raportoitiin 1,3 %:lla tutkittavista 10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja 0,4 %:lla tutkittavista lumelääkeryhmässä.
hKeskimääräiset prosentuaaliset muutokset lähtötilanteesta 10 mg dapagliflotsiinia verrattuna lumelääkettä saaneisiin olivat: kokonaiskolesteroli 2,5 % (lumelääke: 0,0 %); HDL‑kolesteroli 6,0 % (lumelääke: 2,7 %); LDL‑kolesteroli 2,9 % (lumelääke: ‑1,0 %); triglyseridit ‑2,7 % (lumelääke: ‑0,7 %).
iKs. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
jHaittavaikutus havaittiin myyntiintulon jälkeisessä haittaseurannassa. Ihottuma sisältää seuraavat suositellut termit, jotka on lueteltu kliinisisissä tutkimuksissa todetun esiintymistiheyden mukaisessa järjestyksessä: ihottuma, yleistynyt ihottuma, kutiava ihottuma, täpläinen ihottuma, täpläinen ja näppyläinen ihottuma, märkärakkulainen ihottuma, vesrirakkulainen ihottuma ja punoittava ihottuma. Aktiivi- ja lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (dapagliflotsiini n = 5 936, verrokkiryhmät n = 3 403) ihottuman esiitymistiheys oli samanlainen dapagliflotsiini- (1,4 %) ja verrokkiryhmissä (1,4 %).
kHaittavaikutuksen esiintymistiheys määritettiin tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla tehtyjen kahden lumekontrolloidun tutkimuksen koko tutkimuspopulaation perusteella.
lRaportoitiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla tehdyssä sydän- ja verisuonituloksia koskevassa tutkimuksessa (DECLARE). Esiintymistiheys perustuu vuosittaiseen määrään.
*Raportoitiin ≥ 2 %:lla tutkittavista ja lumelääkkeeseen verrattuna ≥ 1 % useammin ja vähintään 3 tutkittavalla enemmän niistä tutkittavista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia.
**Tutkija ilmoitti mahdollisesti tutkimushoitoon liittyvänä, todennäköisesti tutkimushoitoon liittyvänä tai tutkimushoitoon liittyvänä haittavaikutuksena, jota raportoitiin ≥ 0,2 %:lla tutkittavista ja lumelääkkeeseen verrattuna ≥ 0,1 % useammin ja vähintään 3 tutkittavalla enemmän niistä tutkittavista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Vulvovaginiitti, balaniitti ja vastaavat genitaali-infektiot
13 tutkimuksen yhdistetyssä turvallisuusanalyysissä vulvovaginiittia, balaniittia ja niihin liittyviä genitaali-infektioita raportoitiin 5,5 %:lla dapagliflotsiinin 10 mg:n annosta saaneista tutkimushenkilöistä ja 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista tutkimushenkilöistä. Useimmat infektiot olivat lieviä tai kohtalaisia, ja tutkittavat saivat hoitovasteen ensimmäiseen tavanomaiseen hoitoon. Infektiot johtivat harvoin dapagliflotsiinihoidon keskeyttämiseen. Nämä infektiot olivat yleisempiä naisilla (dapagliflotsiinilla 8,4 % ja lumelääkkeellä 1,2 %), ja aiemmin infektioita sairastaneilla infektion uusiutuminen oli todennäköisempää.

DECLARE-tutkimuksessa vakavia genitaali-infektiotapahtumia ilmeni pienellä määrällä potilaita, ja niitä ilmeni tasaisesti sekä dapagliflotsiini- että lumelääkeryhmässä: 2 potilaalla kummassakin.

DAPA‑HF-tutkimuksessa vakavia genitaali-infektiotapahtumia ei raportoitu yhdelläkään potilaalla dapagliflotsiiniryhmässä, mutta niitä raportoitiin yhdellä potilaalla lumelääkeryhmässä. Genitaali-infektioiden vuoksi hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittatapahtumia ilmeni 7 potilaalla (0,3 %) dapagliflotsiiniryhmässä, mutta ei yhdelläkään potilaalla lumelääkeryhmässä.

Välilihan nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)
Fournier’n gangreenin tapauksia on ilmoitettu markkinoille tulon jälkeen potilailla, jotka käyttävät SGLT2:n estäjiä, dapagliflotsiini mukaan lukien (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

DECLARE-tutkimuksessa, johon osallistui 17 160 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes, ja jossa altistuksen keston mediaani oli 48 kuukautta, raportoitiin yhtensä kuusi Fournier’n gangreenin tapausta, yksi dapagliflotsiiniryhmässä ja viisi lumelääkeryhmässä.

Hypoglykemia
Hypoglykemian esiintyvyys riippui diabetespotilailla tehdyissä tutkimuksissa käytetyn yhdistelmähoidon tyypistä.

Tutkimuksissa, joissa dapagliflotsiinia arvioitiin monoterapiana, metformiinin lisälääkkeenä tai sitagliptiinin lisälääkkeenä (metformiinin kanssa tai ilman sitä), lievien hypoglykemiatapahtumien esiintymistiheys oli samanlainen (< 5 %) hoitoryhmien välillä, lumeryhmä mukaan lukien, kun hoitoa jatkettiin 102 viikkoon asti. Kaikissa tutkimuksissa merkittävät hypoglykemiatapahtumat olivat melko harvinaisia ja niitä oli saman verran dapagliflotsiini- ja lumeryhmässä. Hypoglykemiatapahtumien määrä oli korkeampi tutkimuksissa, joissa hoitoon oli yhdistetty sulfonyyliurea tai insuliini (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yhdistelmähoidossa glimepiridiin yhdistettynä lieviä hypoglykemiatapahtumia raportoitiin esiintyneen 24 ja 48 viikon kohdalla useammin niillä potilailla, joita hoidettiin dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella yhdistettynä glimepiridiin (6,0 % 24 viikon kuluttua ja 7,9 % 48 viikon kuluttua), kuin niillä potilailla, joita hoidettiin lumelääkkeellä yhdistettynä glimepiridiin (2,1 % 24 viikon kuluttua ja 2,1 % 48 viikon kuluttua).

Yhdistelmähoidossa merkittäviä hypoglykemiatapahtumia raportoitiin viikon 24 kohdalla 0,5 %:lla ja viikon 104 kohdalla 1,0 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia yhdistettynä insuliiniin. Vastaava luku lumelääkkeen ja insuliinin yhdistelmää saaneilla oli 0,5 % viikoilla 24 ja 104. Lieviä hypoglykemiatapahtumia raportoitiin viikon 24 kohdalla 40,3 %:lla ja viikon 104 kohdalla 53,1 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia yhdistettynä insuliiniin. Vastaavat luvut lumelääkkeen ja insuliinin yhdistelmää saaneilla olivat 34,0 % viikolla 24 ja 41,6 % viikolla 104.

Yhdistelmähoidossa metformiiniin ja sulfonyyliureaan yhdistettynä merkittäviä hypoglykemiatapauksia ei raportoitu 24 tutkimusviikon aikana. Lieviä hypoglykemiatapauksia raportoitiin 12,8 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia yhdistettynä metformiiniin ja sulfonyyliureaan, ja 3,7 %:lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä yhdistettynä metformiiniin ja sulfonyyliureaan.

DECLARE-tutkimuksessa merkittävien hypoglykemiatapahtumien riskin ei havaittu suurentuneen dapagliflotsiinihoitoa saaneilla lumelääkettä saaneisiin verrattuna. Merkittäviä hypoglykemiatapahtumia ilmoitettiin 58:lla dapagliflotsiinia saaneella potilaalla (0,7 %) ja 83:lla lumelääkettä saaneella potilaalla (1,0 %).

DAPA‑HF-tutkimuksessa merkittäviä hypoglykemiatapahtumia raportoitiin 4 potilaalla (0,2 %) sekä dapagliflotsiini- että lumehoitoryhmässä, ja niitä havaittiin vain tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.

Nestehukka
13 tutkimuksen yhdistetyssä turvallisuusanalyysissä nestehukkaan viittaavia haittavaikutuksia (mm. dehydraatio, hypovolemia tai alhainen verenpaine) raportoitiin 1,1 %:lla tutkittavista, joita hoidettiin dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja 0,7 %:lla tutkittavista, jotka saivat lumelääkettä. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi < 0,2 %:lla tutkittavista ja niitä todettiin saman verran dapagliflotsiinin 10 mg:n annosta ja lumelääkettä saaneilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

DECLARE-tutkimuksessa potilaita, joilla todettiin nestehukkaan viittaavia tapahtumia, oli saman verran eri hoitoryhmissä: 213 (2,5 %) dapagliflotsiiniryhmässä ja 207 (2,4 %) lumelääkeryhmässä. Vakavia haittatapahtumia raportoitiin 81:llä dapagliflotsiiniryhmän potilaista (0,9 %:lla) ja 70:llä lumelääkeryhmän potilaista (0,8 %:lla). Tapahtumia oli yleisesti saman verran eri hoitoryhmissä ikään, diureettien käyttöön, verenpaineeseen ja angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACE‑I) tai angiotensiinireseptorin salpaajien (ATR:n salpaajien) käyttöön perustuvissa alaryhmissä. Potilailla, joiden eGFR oli lähtötilanteessa < 60 ml/min/1,73 m2, todettiin 19 nestehukkaan viittaavaa vakavaa haittatapahtumaa dapagliflotsiiniryhmässä ja 13 tapahtumaa lumelääkeryhmässä.

DAPA‑HF-tutkimuksessa niiden potilaiden määrä, joilla ilmeni nestehukkaan viittaavia tapahtumia, oli 170 (7,2 %) dapagliflotsiiniryhmässä ja 153 (6,5 %) lumelääkeryhmässä. Potilaita, joilla ilmeni vakavia tapahtumia, joiden oireet viittasivat nestehukkaan, oli dapagliflotsiiniryhmässä vähemmän (23 [1,0 %]) kuin lumelääkeryhmässä (38 [1,6 %]). Tulokset olivat samanlaisia riippumatta tutkittavien diabetesstatuksesta lähtötilanteessa ja lähtötilanteen eGFR-arvoista.

Diabeettinen ketoasidoosi tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla
DECLARE-tutkimuksessa, jossa altistuksen keston mediaani oli 48 kuukautta, diabeettista ketoasidoosia raportoitiin 27 potilaalla 10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja 12 potilaalla lumelääkeryhmässä. Tapahtumat jakautuivat tasaisesti koko tutkimusjaksolle. 27:stä dapagliflotsiiniryhmän potilaasta, joilla esiintyi diabeettista ketoasidoosia, 22:ta hoidettiin tapahtumahetkellä samanaikaisesti insuliinilla. Diabeettisen ketoasidoosin taustalla olevat syyt olivat tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden populaatiossa odotusten mukaisia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.).

DAPA‑HF-tutkimuksessa diabeettista ketoasidoosia raportoitiin kolmella tyypin 2 diabetesta sairastavalla potilaalla dapagliflotsiiniryhmässä, mutta ei yhdelläkään lumelääkeryhmässä.

Diabeettinen ketoasidoosi tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla
Tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla tehdyissä kahdessa kliinisessä lumekontrolloidussa dapagliflotsiinilla tehdyssä tutkimuksessa potilaita neuvottiin seuraamaan veren ketoainepitoisuuksia epäiltyjen diabeettisen ketoasidoosin oireiden varalta ja hakeutumaan lääkärin vastaanotolle tai hoitoon, jos heidän mittaamansa ketoainepitoisuus veressä oli ≥ 0,6 mmol/l. Yhdistetyissä 52 viikon ajalta saaduissa tuloksissa ilmoitettiin diabeettisen ketoasidoosin tapahtumia 22 (4,0 %) potilaalla dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä ja 6 (1,1 %) potilaalla lumeryhmässä, ja vastaavat ilmaantuvuudet olivat 100 potilasvuotta kohti 4,62 dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä ja 1,27 lumeryhmässä. Diabeettisen ketoasidoosin tapahtumien ilmeneminen jakautui tasaisesti koko kliinisen tutkimuksen aikajaksolle. Riittämättömät insuliiniannokset (väliin jäänyt insuliiniannos tai insuliinipumpun toimintahäiriöt) olivat yleisimpiä laukaisevia tekijöitä. Kuusi 23:sta diabeettisen ketoasidoosin tapahtumasta dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä ilmeni potilailla, joilla veren glukoosipitoisuus oli euglykeemisellä alueella (< 14 mmol/l eli 250 mg/dl).

Virtsatieinfektiot
13 tutkimuksen yhdistetyssä turvallisuusanalyysissä virtsatieinfektioita raportoitiin useammin dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella hoidetuilla (4,7 %) kuin lumelääkettä saaneilla (3,5 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Useimmat infektiot olivat luonteeltaan lieviä tai kohtalaisia, ja tutkittavat saivat hoitovasteen ensimmäiseen tavanomaiseen hoitoon. Infektiot johtivat harvoin dapagliflotsiinihoidon keskeyttämiseen. Nämä infektiot olivat yleisempiä naisilla, ja aiemmin infektioita sairastaneilla infektion uusiutuminen oli todennäköisempää.

DECLARE-tutkimuksessa vakavia virtsatieinfektioita ilmoitettiin harvemmin 10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä, 79 (0,9 %) verrattuna lumelääkeryhmään 109 (1,3 %).

DAPA‑HF-tutkimuksessa ilmeni vakavina haittatapahtumina virtsatieinfektioita 14 potilaalla (0,6 %) dapagliflotsiiniryhmässä ja 17 potilaalla (0,7 %) lumelääkeryhmässä. Sekä dapagliflotsiini- että lumelääkeryhmässä 5 potilaalla (0,2 %) ilmeni virtsatieinfektioiden vuoksi hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittatapahtumia.

Suurentuneet kreatiniiniarvot
Suurentuneisiin kreatiniiniarvoihin liittyvät haittavaikutukset koottiin ryhmäksi (esim. pienentynyt kreatiniinin munuaispuhdistuma, munuaisten vajaatoiminta, kohonneet kreatiniiniarvot veressä ja pienentynyt glomerulusten suodatusnopeus). 13 tutkimuksen yhdistetyssä turvallisuusanalyysissä tähän ryhmään kuuluvia haittavaikutuksia ilmoitettiin 3,2 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia, ja 1,8 %:lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali tai joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (lähtötilanteen eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2), tähän ryhmään kuuluvia haittavaikutuksia ilmoitettiin 1,3 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia, ja 0,8 %:lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Nämä haittavaikutukset olivat yleisempiä potilailla, joiden lähtötilanteen eGFR ≥ 30 ja < 60 ml/min/1,73 m2 (10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä 18,5 % ja lumelääkeryhmässä 9,3 %).

Munuaisiin liittyneitä haittavaikutuksia saaneiden potilaiden tarkempi arviointi osoitti, että useimmilla seerumin kreatiniiniarvot olivat muuttuneet ≤ 0,5 mg/dl lähtötilanteesta. Kreatiniiniarvojen suureneminen oli yleensä tilapäistä jatkuvan hoidon aikana tai palautuvaa hoidon lopettamisen jälkeen.

DECLARE-tutkimuksessa, johon osallistui myös iäkkäitä potilaita ja potilaita, joilla oli munuaisten vajaatoiminta (eGFR alle 60 ml/min/1,73 m2), eGFR pieneni ajan myötä molemmissa hoitoryhmissä. 1 vuoden kohdalla keskimääräinen eGFR oli dapagliflotsiiniryhmässä hieman pienempi ja 4 vuoden kohdalla hieman suurempi verrattuna lumelääkeryhmään.

DAPA‑HF-tutkimuksessa eGFR pieneni ajan myötä sekä dapagliflotsiiniryhmässä että lumelääkeryhmässä. eGFR pieneni aluksi keskimäärin 4,3 ml/min/1,73 m2 dapagliflotsiiniryhmässä ja 1,1 ml/min/1,73 m2 lumelääkeryhmässä. 20 kuukauden kohdalla eGFR oli muuttunut lähtötilanteesta saman verran hoitoryhmissä: ‑5,3 ml/min/1,73 m2 dapagliflotsiiniryhmässä ja ‑4,5 ml/min/1,73 m2 lumelääkeryhmässä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Dapagliflotsiinin ei osoittettu aiheuttavan minkäänlaista toksisuutta terveillä tutkimushenkilöillä suun kautta otettuina, enintään 500 mg:n kerta-annoksina (50‑kertainen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen nähden). Näillä tutkimushenkilöillä havaittiin glukoosia virtsassa annoksen suuruuteen suhteessa olevan ajan (vähintään 5 päivän ajan 500 mg annoksella) ilman nestehukkaa, hypotensiota tai elektrolyyttihäiriötä tai kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-aikaan. Hypoglykemian esiintyvyys oli samankaltaista kuin lumeryhmässä. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa terveille tutkimushenkilöille ja tyypin 2 diabetesta sairastaville tutkimushenkilöille annettiin kerran päivässä 2 viikon ajan enintään 100 mg annoksia (10‑kertainen ihmisen suositeltuun enimmäisannokseen nähden), hypoglykemiaa ilmaantui hieman useammin kuin lumeryhmässä, eikä ilmaantuvuus ollut annoksesta riippuvainen. Haittavaikutusten, mukaan lukien nestehukan tai hypotension, määrät olivat samankaltaiset kuin lumeryhmässä. Laboratorioparametreissa, mukaan lukien seerumin elektrolyytit ja munuaistoiminnan biomarkkerit, ei ollut kliinisesti merkittäviä annoksesta riippuvia muutoksia.

Yliannostustapauksessa on aloitettava asianmukainen tukihoito potilaan kliinisen tilan mukaan. Dapagliflotsiinin poistamista hemodialyysilla ei ole tutkittu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, natrium-glukoosi-kuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjät, ATC-koodi: A10BK01

Vaikutusmekanismi

Dapagliflotsiini on erittäin voimakas (Ki: 0,55 nM), selektiivinen ja reversiibeli SGLT2:n estäjä.

Dapagliflotsiini estää SGLT2:ta, mikä vähentää glukoosin takaisinimeytymistä glomerulussuodoksesta proksimaaliseen munuaistiehyeen, ja samanaikaisesti tapahtuva natriumin takaisinimeytyminen vähenee, mikä johtaa glukoosin erittymiseen virtsaan ja osmoottiseen diureesiin. Siten dapagliflotsiini lisää natriumin kulkeutumista distaaliseen tiehyeen, minkä uskotaan lisäävän tubuloglomerulaarista palautetta ja pienentävän intraglomerulaarista painetta. Tämä yhdessä osmoottisen diureesin kanssa johtaa tilavuusylikuormituksen vähenemiseen, alentaa verenpainetta ja pienentää sydämen esikuormitusta ja jälkikuormitusta, millä saattaa olla hyödyllisiä vaikutuksia sydämen remodellaatioon. Muita vaikutuksia ovat hematokriitin suureneminen ja painon lasku. DAPA‑HF-tutkimuksessa osoitettiin, että dapagliflotsiinin sydämeen liittyvät hyödyt eivät perustu pelkästään verensokeria alentavaan vaikutukseen eivätkä rajoitu diabetespotilaisiin.

Dapagliflotsiini parantaa sekä plasman paastoglukoosia että aterian jälkeistä glukoosia vähentämällä glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa, mikä johtaa glukoosin erittymiseen virtsaan. Tämä glukoosin erittyminen (glukosuurinen vaikutus) havaitaan ensimmäisen annoksen jälkeen, jatkuu 24 tunnin annosvälien aikana ja kestää koko hoitoajan. Munuaisten tällä mekanismilla poistaman glukoosin määrä riippuu veren glukoosipitoisuudesta ja glomerulusten suodatusnopeudesta. Siksi tutkittavilla, joilla veren glukoosipitoisuus on normaali, dapagliflotsiinin taipumus aiheuttaa hypoglykemiaa on pieni. Dapagliflotsiini ei heikennä normaalia hypoglykemian aiheuttamaa endogeenista glukoosin tuotantoa. Dapagliflotsiini toimii insuliinin erityksestä ja toiminnasta riippumatta. Beetasolujen toiminnan on havaittu parantuneen homeostaasimallimäärityksessä (HOMAbeta cell) dapagliflotsiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa.

SGLT2 ilmentyy selektiivisesti munuaisissa. Dapagliflotsiini ei estä muita glukoosin kuljettajaproteiineja, jotka ovat tärkeitä glukoosin kuljettamisessa perifeerisiin kudoksiin. Se on > 1400 kertaa selektiivisempi SGLT2-kuljettajaproteiinille verrattuna SGLT1-kuljettajaproteiiniin, joka on suolessa tärkein glukoosin imeytymisestä vastaava kuljettajaproteiini.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Virtsaan erittyvän glukoosin määrän havaittiin lisääntyneen terveillä tutkimushenkilöillä ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä dapagliflotsiinin antamisen jälkeen. Dapagliflotsiinin 10 mg:n vuorokausiannoksella virtsaan erittyi noin 70 grammaa glukoosia vuorokaudessa (vastaten 280 kcal/vrk) tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä 12 viikon ajan. Jatkuvaa glukoosin erittymistä havaittiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä, joille annettiin 10 mg dapagliflotsiinia vuorokaudessa 2 vuoden ajan.

Tämä dapagliflotsiiniin aikaansaama glukoosin erittyminen virtsaan johtaa lisäksi osmoottiseen diureesiin ja virtsamäärän lisääntymiseen tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä. Virtsamäärän lisääntyminen tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä, joita hoidettiin dapagliflotsiiniannoksella 10 mg, oli pysyvää 12 viikon ajan, ja virtsamäärä lisääntyi n. 375 ml:a vuorokaudessa. Virtsantilavuuden lisääntyminen lisäsi vähän ja ohimenevästi natriumin erittymistä virtsaan, mihin ei liittynyt seerumin natriumpitoisuuksien muutoksia.

Myös virtsan uraatin erittyminen lisääntyi hetkellisesti (3‑7 päivän ajaksi), mitä seurasi pysyvä lasku seerumin uraattipitoisuudessa. Viikolla 24 seerumin uraattipitoisuuden väheneminen vaihteli välillä ‑48,3 ja -18,3 mikromoolia/l (‑0,87 ja ‑0,33 mg/dl).

Kliininen teho ja turvallisuus

Tyypin 2 diabetes

Sekä glukoositasapainon parantaminen että sydämeen ja verisuoniin liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentäminen ovat olennainen osa tyypin 2 diabeteksen hoitoa.

Forxigan turvallisuutta ja glykeemistä tehoa tutkittiin neljässätoista kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 7 056 tyypin 2 diabetesta sairastavaa tutkimushenkilöä. Näissä tutkimuksissa 4 737 henkilöä hoidettiin dapagliflotsiinilla. Hoitoaika oli 24 viikkoa kahdessatoista tutkimuksessa, joista kahdeksaa pidennettiin 24–80 viikolla (tutkimuksen kokonaiskestoaika enintään 104 viikkoa), yhdessä tutkimuksessa hoitoaika oli 28 viikkoa, ja yhden tutkimuksen kestoaika oli 52 viikkoa pidennettynä pitkäaikaisilla 52 ja 104 viikon pituisilla jatkovaiheilla (tutkimuksen kokonaiskestoaika 208 viikkoa). Lähtötilanteessa keskimääräinen aika, jonka tutkimushenkilöt olivat sairastaneet diabetesta, vaihteli 1,4–16,9 vuoteen. Lievää munuaisten vajaatoimintaa havaittiin 50 %:lla ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa 11 %:lla tutkimushenkilöistä. 51 % tutkimushenkilöistä oli miehiä, 84 % oli valkoisia, 8 % oli aasialaisia, 4 % oli mustia ja 4 % muista etnisistä ryhmistä. Tutkimushenkilöistä 81 %:lla oli painoindeksi (BMI) ≥ 27. Lisäksi tehtiin kaksi 12 viikon pituista lumelääkekontrolloitua tutkimusta potilailla, joiden tyypin 2 diabeteksen hoitotasapaino oli riittämätön ja joilla oli verenpainetauti.

Sydän- ja verisuonituloksia koskevassa tutkimuksessa (DECLARE) arvioitiin dapagliflotsiinin vaikutusta sydän-, verisuoni- ja munuaistapahtumiin vertaamalla 10 mg:n dapagliflotsiiniannosta lumelääkkeeseen tyypin 2 diabetesta sairastavalla 17 160 potilaalla, joilla joko oli tai ei ollut todettua sydän- ja verisuonisairautta.

Glukoositasapaino
Monoterapia

Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (jossa oli jatkotutkimusaika) arvioitiin Forxiga-monoterapian turvallisuutta ja tehoa tutkimushenkilöillä, joiden tyypin 2 diabetes ei ollut hoitotasapainossa. Kerran vuorokaudessa annetun dapagliflotsiinihoidon tuloksena HbA1c-arvot laskivat tilastollisesti merkittävästi (p < 0,0001) lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 3).

HbA1c-arvon laskut olivat pysyviä 102 viikon ajan: vakioidut HbA1c-arvon muutokset lähtötilanteesta olivat ‑0,61 % (dapagliflotsiini 10 mg) ja ‑0,17 % (lumelääke).

Taulukko 3. Viikon 24 tulokset (LOCFa) lumekontrolloidusta dapagliflotsiini-monoterapiatutkimuksesta

 

Monoterapiana

 

Dapagliflotsiini

10 mg

Lumelääke

Nb

70

75

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

8,01

‑0,89

‑0,66*

(‑0,96, ‑0,36)

7,79

‑0,23

Tutkimushenkilöt (%), jotka saavuttivat seuraavat arvot:

HbA1c < 7 %

Korjattuna suhteessa lähtötilanteeseen

50,8§

31,6

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

94,13

‑3,16

‑0,97

(‑2,20, 0,25)

88,77

‑2,19

aLOCF: Viimeisimmästä havainnosta laskettu arvio (last observation carried forward) (ennen glukoositason korjaamista (glycaemic rescue) sitä edellyttäneillä tutkimushenkilöillä)
bKaikki satunnaistetut tutkimushenkilöt, jotka saivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkevalmistetta lyhytkestoisen kaksoissokkoutetun tutkimusjakson aikana
cPienimmän neliösumman keskiarvo vakioituna lähtötilanteen arvoon
*p‑arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen
§Tilastollista merkitsevyyttä ei ole arvioitu toissijaisten päätetapahtumien peräkkäisen testimenetelmän takia


Yhdistelmähoito
Viisikymmentäkaksi viikkoa kestäneessä lääkevertailututkimuksessa (mukaan lukien 52 ja 104 viikon pituiset jatkovaiheet), jossa pyrittiin osoittamaan dapagliflotsiini vähintään samanveroiseksi kuin vertailulääke (non-inferiority), verrattiin Forxigaa metformiinin lisähoitona sulfonyyliureaan (glipitsidi) tutkimushenkilöillä, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA1c > 6,5 % ja ≤ 10 %). Tulokset osoittivat HbA1c-arvon keskimääräisen pienenemisen lähtötilanteesta viikolle 52 olevan samankaltainen verrattuna glipitsidiin, mikä osoittaa samanveroisuutta (non-inferiority) (taulukko 4). HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 104 oli -0,32 % dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja -0,14 % glipitsidia saaneiden ryhmässä. HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 208 oli ‑0,10 % dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja 0,20 % glipitsidia saaneiden ryhmässä. Dapagliflotsiinilla hoidetun ryhmän tutkimushenkilöistä huomattavasti pienempi osuus (3,5 % viikolla 52, 4,3 % viikolla 104 ja 5,0 % viikolla 208) koki vähintään yhden hypoglykemiatapahtuman verrattuna glipitsidillä hoidettuun ryhmään (40,8 % viikolla 52, 47,0 % viikolla 104 ja 50,0 % viikolla 208). Niiden tutkittavien osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 104 asti, oli 56,2 % dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 50,0 % glipitsidillä hoidettujen ryhmässä, ja niiden tutkittavien osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 208 asti, oli 39,7 % dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 34,6 % glipitsidilla hoidettujen ryhmässä.

Taulukko 4. Tulokset viikolla 52 (LOCFa) vertailututkimuksessa, jossa verrattiin dapagliflotsiinia glipitsidiin metformiiniin lisähoitona

Parametri

Dapagliflotsiini

+ metformiini

Glipitsidi

+ metformiini

Nb

400

401

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero glipitsidiin + metformiiniin verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

7,69

‑0,52

0,00d

(‑0,11, 0,11)

7,74

‑0,52

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero glipitsidiin + metformiiniin verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

88,44

‑3,22

‑4,65*

(‑5,14, ‑4,17)

87,60

1,44

aLOCF: Viimeisimmästä havainnosta laskettu arvio (last observation carried forward)
bSatunnaistut ja hoidetut tutkimushenkilöt, joilla lähtötilanteen ja vähintään 1 lähtötilanteen jälkeinen tehokkuusmittaus
cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
dSamanveroinen glipitsidin + metformiinin kanssa
*p‑arvo < 0,0001


Dapagliflotsiini yhdistettynä metformiiniin, glimepiridiin, metformiiniin ja sulfonyyliureaan, sitagliptiiniin (metformiinin kanssa tai ilman sitä) tai insuliiniin johti tilastollisesti merkitsevään HbA1c-arvon alenemiseen 24 viikon jälkeen verrattuna lumelääkettä saaneisiin tutkimushenkilöihin (p < 0,0001, taulukot 5, 6 ja 7).

Viikolla 24 havaitut HbA1c-arvojen paranemiset säilyivät niissä yhdistelmähoitotutkimuksissa (glimepiridi ja insuliini), joissa seuranta-aika jatkui 48 viikkoon asti (glimepiridi) ja viikkoon 104 asti (insuliini). Viikolla 48, kun dapagliflotsiinia annettiin sitagliptiinin lisälääkkeenä (metformiinin kanssa tai ilman sitä), keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen nähden oli 10 mg dapagliflotsiinia saaneilla ‑0,30 % ja lumelääkettä saaneilla 0,38 %. Yhdistelmähoitotutkimuksessa yhdistettynä metformiinin HbA1c-arvojen parantuminen säilyi viikolle 102 saakka (korjattu HbA1c-arvon muutos lähtötilanteesta dapagliflotsiiniannoksella 10 mg ‑0,78 % ja lumelääkkeellä 0,02 %). Insuliinia (yhdessä suun kautta lisäksi annettujen glukoosipitoisuutta alentavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä) saaneilla HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 104 oli ‑0,71 % dapagliflotsiiniryhmässä ja ‑0,06 % lumelääkeryhmässä. Viikoilla 48 ja 104 insuliiniannos oli pysynyt vakaana lähtötilanteeseen nähden potilailla, joita hoidettiin 10 mg:n dapagliflotsiiniannoksella, joka merkitsi keskimäärin 76 IU/vrk. Lumelääkettä saaneiden ryhmässä annos oli suurentunut lähtötilanteesta keskimäärin 10,5 IU/vrk viikolla 48 (keskimääräinen annos 84 IU/vrk) ja 18,3 IU/vrk viikolla 104 (keskimääräinen annos 92 IU/vrk). Niiden potilaiden osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 104, oli 72,4 % dapagliflotsiinia 10 mg saaneiden ryhmässä ja 54,8 % lumelääkettä saaneiden ryhmässä.

Taulukko 5. Tulokset 24 viikkoa kestäneistä (LOCFa) lumevertailututkimuksista, joissa dapagliflotsiini oli yhdistettynä metformiiniin tai sitagliptiiniin (metformiinin kanssa tai ilman sitä)

Yhdistelmähoito

 

Metformiini1

DPP-4:n estäjä (sitagliptiini2) ± metformiini1

 

Dapagliflotsiini

10 mg

Lumelääke

Dapagliflotsiini 10 mg

Lumelääke

Nb

135

137

223

224

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

7,92

‑0,84

‑0,54*

(‑0,74, ‑0,34)

8,11

‑0,30

7,90

-0,45

-0,48*

(-0,62, ‑0,34)

7,97

0,04

Tutkimushenkilöt (%), jotka saavuttivat seuraavat arvot:

HbA1c < 7 %

Korjattuna suhteessa lähtötilanteeseen

40,6**

25,9*

  

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos

lähtötilanteestac

Ero

lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

86,28

‑2,86

‑1,97*

(‑2,63, ‑1,31)

87,74

‑0,89

91,02

-2,14

-1,89*

(-2,37, ‑1,40)

89,23

-0,26

1Metformiini ≥ 1 500 mg/vrk; 2sitagliptiini 100 mg/vrk
aLOCF: Viimeisimmästä havainnosta (ennen glukoositason korjaamista (glycaemic rescue) sitä edellyttäneillä tutkimushenkilöillä) laskettu arvio (last observation carried forward)
bKaikki satunnaistetut tutkimushenkilöt, jotka saivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkevalmistetta lyhytkestoisen kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana
cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
*p‑arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen + suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen
**p‑arvo < 0,05 verrattuna lumelääkkeeseen + suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen


Taulukko 6. Tulokset 24 viikkoa kestäneestä lumevertailututkimuksesta, jossa tutkittiin dapagliflotsiinia yhdistettynä sulfonyyliureaan (glimepiridi) tai metformiiniin ja sulfonyyliureaan

 

Yhdistelmähoito

Sulfonyyliurea

(glimepiridi1)

Sulfonyyliurea

+ metformiini2

 

Dapagliflotsiini

10 mg

Lumelääke

Dapagliflotsiini

10 mg

Lumelääke

Na

151

145

108

108

HbA1c (%)b

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseenc

(95 %:n luottamusväli)

8,07

-0,82

-0,68*

(-0,86, -0,51)

8,15

-0,13

8,08

-0,86

-0,69* (-0,89, -0,49)

8,24

-0,17

Tutkimushenkilöt (%), jotka saavuttivat seuraavat arvot:

HbA1c < 7 % (LOCF)d

Korjattuna suhteessa lähtötilanteeseen

31,7*

13,0

31,8*

11,1

Paino (kg) (LOCF)d

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseenc

(95 %:n luottamusväli)

80,56

-2,26

-1,54*

(-2,17, -0,92)

80,94

-0,72

88,57

-2,65

-2,07* (-2,79, -1,35)

90,07

-0,58

1glimepiridi 4 mg/vrk; 2metformiini (välittömästi vaikuttavat tai depotlääkemuodot) ≥ 1 500 mg/vrk yhdistettynä sulfonyyliurean suurimpaan siedettyyn annokseen, jonka täytyy olla vähintään puolet enimmäisannoksesta, vähintään 8 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista.
aSatunnaistetut lääkettä saaneet potilaat, joilta oli mitattu lääkkeen teho lähtötilanteessa ja ainakin kerran sen jälkeen.
bSarakkeet 1 ja 2: HbA1c analysoitiin käyttämällä LOCF:ää (katso alaviite d); sarakkeet 3 ja 4: HbA1c analysoitiin käyttämällä LRM:ää (katso alaviite e)
cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
dLOCF: Viimeisimmästä havainnosta (ennen glukoositason korjaamista (glycaemic rescue) sitä edellyttäneillä tutkimushenkilöillä) laskettu arvio (last observation carried forward)
eLRM: Toistettujen mittausten pitkittäisanalyysi (longitudinal repeated measures analysis)
*p‑arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen + suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen


Taulukko 7. Tulokset viikolla 24 (LOCFa) lumevertailututkimuksessa, jossa tutkittiin dapagliflotsiinin ja insuliinin yhdistelmää (yksin tai yhdessä suun kautta annettavien verensokeria alentavien lääkevalmisteiden kanssa)

Parametri

Dapagliflotsiini 10 mg

+ insuliini

± suun kautta otettavat verensokeria alentavat lääkevalmisteet2

Lumelääke

+ insuliini

± suun kautta otettavat verensokeria alentavat lääkevalmisteet2

Nb

194

193

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

8,58

‑0,90

‑0,60*

(‑0,74, ‑0,45)

8,46

‑0,30

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

94,63

‑1,67

‑1,68*

(‑2,19, ‑1,18)

94,21

0,02

Insuliinin keskimääräinen vuorokausiannos (IU)1

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

Tutkimushenkilöt, joiden insuliinin vuorokausiannos on keskimäärin alentunut vähintään 10 % (%)

77,96

‑1,16

‑6,23*

(‑8,84, ‑3,63)

19,7**

73,96

5,08

11,0

aLOCF: Viimeisestä havainnosta laskettu arvo (juuri ennen tai sinä päivänä kun insuliiniannosta on ensimmäinen kerran nostettu, mikäli tarpeen; last observation carried forward)
bKaikki satunnaistetut tutkimushenkilöt, jotka ottivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkevalmistetta lyhytkestoisen kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana
cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon, kun käytössä on suun kautta otettava verensokeria alentava lääkevalmiste
*p‑arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen + insuliiniin ± suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen
**p‑arvo < 0,05 verrattuna lumelääkkeeseen + insuliiniin ± suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen
1Insuliinihoitojen (lyhytvaikutteisen, keskipitkävaikutteisen ja perusinsuliinin) titraus ylöspäin sallittiin vain tutkimushenkilöillä, jotka täyttivät paastoverensokeria koskevat ennalta asetetut kriteerit.
2Tutkimushenkilöistä 50 % sai insuliinia monoterapiana lähtötilanteessa; 50 % sai yhtä tai kahta suun kautta otettavaa verensokeria alentavaa lääkevalmistetta insuliinin lisäksi. Jälkimmäisestä ryhmästä 80 % sai pelkästään metformiinia, 12 % metformiinia ja sulfonyyliureaa ja loput muita suun kautta otettavia verensokeria alentavia lääkevalmisteita.


Yhdistelmähoito metformiinin kanssa, kun potilaat eivät ole aiemmin saaneet lääkehoitoa
Kahteen aktiivikontrolloituun 24 viikkoa kestäneeseen tutkimukseen osallistui 1 236 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes, jonka hoitotasapaino ei ollut riittävä (HbA1c ≥ 7,5 % ja ≤ 12 %). Tutkimuksissa arvioitiin yhdessä metformiinin kanssa annetun dapagliflotsiinin (5 mg tai 10 mg) tehoa ja turvallisuutta potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet lääkehoitoa, verrattuna hoitoon yksittäisillä aineilla.

Hoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen ja metformiinin (enintään 2 000 mg vuorokaudessa) yhdistelmällä paransi HbA1c-arvoja selvästi verrattuna yksittäisiin aineisiin (taulukko 8) ja pienensi plasman paastoglukoosiarvoja (enemmän kuin yksittäiset aineet) ja painoa (enemmän kuin metformiini).

Taulukko 8. Tulokset viikolla 24 (LOCFa) aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet lääkehoitoa

Parametri

Dapagliflotsiini 10 mg +

metformiini

Dapagliflotsiini 10 mg

Metformiini

Nb

211b

219b

208b

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero dapagliflotsiiniin verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

Ero metformiiniin verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

9,10

‑1,98

‑0,53*

(‑0,74, ‑0,32)

‑0,54*

(‑0,75, ‑0,33)

9,03

‑1,45

‑0,01

(‑0,22, 0,20)

9,03

‑1,44

aLOCF: viimeisestä havainnosta (ennen glukoositason korjaamista (glycaemic rescue) sitä edellyttäneillä potilailla) laskettu arvio.
bKaikki satunnaistetut potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkevalmistetta lyhytkestoisen kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana.
cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon.
*p-arvo < 0,0001.


Yhdistelmähoito depotmuotoisen eksenatidin kanssa
28 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa dapagliflotsiinin ja depotmuotoisen eksenatidin (GLP‑1‑reseptoriagonisti) yhdistelmää verrattiin pelkkään dapagliflotsiiniin ja pelkkään depotmuotoiseen eksenatidiin pelkästään metformiinia saaneilla tutkimushenkilöillä, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA1c ≥ 8 % ja ≤ 12 %). HbA1c-arvo pieneni kaikissa hoitoryhmissä lähtötilanteeseen verrattuna. Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla pienensi HbA1c‑arvoa lähtötilanteesta enemmän kuin pelkkä dapagliflotsiini tai pelkkä depotmuotoinen eksenatidi (taulukko 9).

Taulukko 9. Tulokset 28 viikkoa kestäneestä tutkimuksesta, jossa verrattiin dapagliflotsiinia ja depotmuotoista eksenatidia pelkkään dapagliflotsiiniin ja pelkkään depotmuotoiseen eksenatidiin yhdistelmänä metformiinin kanssa (intent to treat -potilaat)

Parametri

Dapagliflotsiini 10 mg kerran vuorokaudessa

+

depotmuotoinen eksenatidi 2 mg kerran viikossa

Dapagliflotsiini 10 mg kerran vuorokaudessa

+

lumelääke kerran viikossa

Depotmuotoinen eksenatidi 2 mg kerran viikossa

+

lumelääke kerran vuorokaudessa

N

228

230

227

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestaa

Keskimääräinen ero muutoksessa lähtötilanteesta yhdistelmän ja yksittäisen lääkevalmisteen välillä (95 %:n luottamusväli)

9,29

‑1,98

9,25

‑1,39

‑0,59*

(‑0,84, ‑0,34)

9,26

‑1,60

‑0,38**

(‑0,63, ‑0,13)

Tutkimushenkilöt(%), jotka saavuttivat alle 7 %:n HbA1c-arvon

44,7

19,1

26,9

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestaa

Keskimääräinen ero muutoksessa lähtötilanteesta yhdistelmän ja yksittäisen lääkevalmisteen välillä (95 %:n luottamusväli)

92,13

‑3,55

90,87

‑2,22

‑1,33*

(‑2,12, ‑0,55)

89,12

‑1,56

‑2,00*

(‑2,79, ‑1,20)

N = potilaiden määrä
a Korjatut pienimmän neliösumman keskiarvot ja tutkimusryhmien ero(t) lähtötilanteessa todetuista arvoista tapahtuneen muutoksen suhteen viikolla 28 mallinnettiin käyttämällä toistettujen mittausten sekamallia. Malli sisälsi kiinteinä tekijöinä hoidon, alueen, lähtötilanteen HbA1c-ositteen (< 9,0 % tai ≥ 9,0 %), viikon sekä hoitoon liittyvät yhteisvaikutukset viikoittain. Kovariaattina oli lähtötilanteessa mitattu arvo.
*p < 0,001, **p < 0,01
Kaikki p-arvot ovat kerrannaisuuden suhteen korjattuja p-arvoja.
Analyysit eivät sisällä mittauksia, jotka on tehty hätälääkityksen käytön jälkeen tai tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisen lopettamisen jälkeen.


Plasman paastoglukoosi
Dapagliflotsiini 10 mg monoterapiana tai yhdistettynä joko metformiiniin, glimepiridiin, metformiiniin ja sulfonyyliureaan, sitagliptiiniin (metformiinin kanssa tai ilman sitä) tai insuliiniin laski plasman paastoglukoosiarvoa tilastollisesti merkitsevästi (‑1,90 – ‑1,20 mmol/l [‑34,2 –‑21,7 mg/dl]) verrattuna lumelääkkeeseen (-0,33 – 0,21 mmol/l [-6,0 – 3,8 mg/dl]). Tämä vaikutus havaittiin hoitoviikolla 1, ja vaikutus säilyi niissä tutkimuksissa, joita jatkettiin viikolle 104.

Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla oli pienentänyt huomattavasti enemmän plasman paastoglukoosiarvoa viikolla 28: ‑3,66 mmol/l (‑65,8 mg/dl), verrattuna pelkkään dapagliflotsiiniin: ‑2,73 mmol/l (‑49,2 mg/dl), p < 0,001, tai pelkkään eksenatidiin: ‑2,54 mmol/l (‑45,8 mg/dl), p < 0,001.

Tutkimuksessa, joka tehtiin nimenomaan diabetespotilailla, joiden eGFR oli ≥ 45 − < 60 ml/min/1,73 m2, dapagliflotsiinihoito oli pienentänyt paastoglukoosiarvoa viikolla 24: ‑1,19 mmol/l (‑21,46 mg/dl), verrattuna lumelääkkeeseen: ‑0,27 mmol/l (‑4,87 mg/dl) (p = 0,001).

Aterianjälkeinen glukoosi
Dapagliflotsiini 10 mg yhdistettynä glimepiridiin alensi kaksi tuntia aterian jälkeen mitattua glukoosipitoisuutta tilastollisesti merkitsevästi viikolla 24, ja tämä tulos säilyi viikkoon 48 saakka.

Dapagliflotsiini 10 mg sitaglipitiinin lisälääkkeenä (metformiinin kanssa tai ilman sitä) alensi kaksi tuntia aterian jälkeen mitattua glukoosipitoisuutta viikolla 24, ja tämä tulos säilyi viikkoon 48 saakka.

Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla oli pienentänyt kaksi tuntia aterian jälkeen mitattua glukoosipitoisuutta viikolla 28 huomattavasti enemmän kuin kumpikaan lääkevalmiste yksinään.

Paino
Dapagliflotsiini 10 mg yhdistettynä joko metformiiniin, glimepiridiin, metformiiniin ja sulfonyyliureaan, sitagliptiiniin (metformiinin kanssa tai ilman sitä) tai insuliiniin laski tutkimushenkilöiden painoa tilastollisesti merkitsevästi viikolla 24 (p < 0,0001, taulukot 5 ja 6). Nämä vaikutukset säilyivät pitkäaikaistutkimuksissa. Viikolla 48 ero lumelääkkeeseen verrattuna oli dapagliflotsiinia sitagliptiinin lisälääkkeenä (metformiinin kanssa tai ilman sitä) saaneilla ‑2,22 kg. Viikolla 102 ero lumelääkkeeseen verrattuna oli dapagliflotsiinia metformiinin lisälääkkeenä saaneilla ‑2,14 kg ja insuliinin lisälääkkeenä saaneilla ‑2,88 kg.

Lääkevertailututkimuksessa, jossa pyrittiin osoittamaan dapagliflotsiini vähintään samanveroiseksi kuin vertailulääke (non-inferiority), glipitsidiin verrattuna dapagliflotsiini metformiinin lisälääkkeenä oli laskenut painoa tilastollisesti merkitsevästi -4,65 kg viikolla 52 (p < 0,0001, taulukko 4) ja tämä vaikutus oli säilynyt viikolla 104 (-5,06 kg) ja viikolla 208 (‑4,38 kg).

Dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen ja depotmuotoisen eksenatidin yhdistelmän käyttö laski painoa huomattavasti enemmän kuin kumpikaan lääkevalmiste yksinään (taulukko 9).

24 viikon kestoisessa tutkimuksessa, johon osallistui 182 diabetesta sairastavaa potilasta, kehon koostumusta tutkittiin kaksienergisellä röntgenabsorptiometrialla (DEXA). Tutkimus osoitti, että dapagliflotsiini 10 mg yhdistettynä metformiiniin vähensi kehon painoa ja kehon rasvakudosta DEXA:lla mitattuna verrattuna lumelääkkeen ja metformiinin yhdistelmään; menettämättä niinkään rasvatonta kehon painoa (lean body mass) tai nestettä. Magneettikuvauksella tehty alatutkimus osoitti Forxiga + metformiini-yhdistelmähoidon vähentävän numeraalisesti viskeraalisen rasvakudoksen määrää verrattuna lumelääke + metformiini-yhdistelmähoitoon.

Verenpaine
13 lumevertailututkimuksen ennalta määritellyssä yhteisanalyysissä dapagliflotsiini annoksella 10 mg aiheutti systolisen verenpaineen muutoksen lähtötilanteesta ‑3,7 mmHg ja diastolisen verenpaineen muutoksen ‑1,8 mmHg viikolla 24. Vastaavat lukemat lumeryhmässä olivat ‑0,5 mmHg ja ‑0,5 mmHg. Samanlaista verenpaineen alenemista todettiin viikolle 104 asti.

Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla oli laskenut systolista verenpainetta huomattavasti enemmän viikolla 28 (‑4,3 mmHg) kuin pelkkä dapagliflotsiini (‑1,8 mmHg, p < 0,05) tai pelkkä depotmuotoinen eksenatidi (‑1,2 mmHg, p < 0,01).

Kahdessa 12 viikon pituisessa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 1 062 potilasta, joiden tyypin 2 diabeteksen hoitotasapaino oli riittämätön ja joilla oli verenpainetauti (siitä huolimatta, että he toisessa tutkimuksessa käyttivät jo tutkimuksen aloittaessaan pysyvänä lääkityksenä angiotensiinikonvertaasin estäjää (ACE:n estäjää) tai angiotensiinireseptorin salpaajaa (ATR‑salpaajaa) ja toisessa tutkimuksessa angiotensiinikonvertaasin estäjää tai angiotensiinireseptorin salpaajaa sekä lisäksi yhtä verenpainelääkettä), potilaille annettiin dapagliflotsiinia 10 mg:n annoksella tai lumelääkettä.Viikon 12 kohdalla 10 mg:n dapagliflotsiiniannos yhdessä tavallisen diabeteshoidon kanssa oli parantanut HbA1c‑arvoja ja pienentänyt lumelääkkeen suhteen korjattua systolista verenpainetta toisessa tutkimuksessa keskimäärin 3,1 mmHg ja toisessa tutkimuksessa 4,3 mmHg.

Tutkimuksessa, joka tehtiin nimenomaan diabetespotilailla, joiden eGFR oli ≥ 45 − < 60 ml/min/1,73 m2, dapagliflotsiinihoito oli pienentänyt potilaan istuessa mitattua systolista verenpainetta viikolla 24: ‑4,8 mmHg, verrattuna lumelääkkeeseen: ‑1,7 mmHg (p < 0,05).

Glukoositasapaino potilailla, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta CKD-luokka 3A (eGFR ≥ 45 – < 60 ml/min/1,73 m2)
Dapagliflotsiinin tehoa arvioitiin tutkimuksessa, joka tehtiin nimenomaan diabetespotilailla, joiden eGFR oli 45 − 60 ml/min/1,73 m2 ja joiden glukoositasapaino oli tavanomaisella hoidolla riittämätön. Dapagliflotsiinihoito pienensi HbA1c-arvoja ja painoa lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 10).

Taulukko 10. Tulokset viikolla 24 lumevertailututkimuksessa, jossa tutkittiin dapagliflotsiinia diabetespotilailla, joiden eGFR oli 45 − 60 ml/min/1,73 m2

 

Dapagliflotsiinia

10 mg

Lumelääkea

Nb

159

161

HbA1c (%)

  

Lähtötilanne (keskiarvo)

8,35

8,03

Muutos lähtötilanteestab

‑0,37

‑0,03

Ero lumelääkkeeseen verrattunab

(95 %:n luottamusväli)

‑0,34*

(‑0,53, ‑0,15)

 

Paino (kg)

  

Lähtötilanne (keskiarvo)

92,51

88,30

Prosentuaalinen muutos lähtötilanteestac

-3,42

-2,02

Prosentuaalisen muutoksen ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

-1,43*

(-2,15, -0,69)

 

a Metformiini tai metformiinihydrokloridi olivat osa tavanomaista hoitoa 69,4 %:lla dapagliflotsiiniryhmän potilaista ja 64,0 %:lla lumeryhmän potilaista.
b Pienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
c Johdettu pienimmän neliösumman keskiarvosta suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
* p < 0,001

Potilaat, joiden HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli ≥ 9 %
Ennalta määritellyssä analyysissä tutkimuspotilaista, joiden HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli ≥ 9 %, todettiin, että dapagliflotsiinihoito 10 mg:n annoksella sai aikaan tilastollisesti merkitsevän aleneman HbA1c-arvossa viikolla 24 ainoana lääkkeenä (vakioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta: ‑2,04 % dapagliflotsiinia 10 mg:n saaneiden ryhmässä ja 0,19 % lumelääkeryhmässä) ja yhdistelmänä metformiinin kanssa (vakioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta: ‑1,32 % dapagliflotsiiniryhmässä ja ‑0,53 % lumelääkeryhmässä).

Sydän-, verisuoni- ja munuaistulokset
Dapagliflotsiinin vaikutusta sydän- ja verisuonitapahtumiin arvioinut tutkimus (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, DECLARE) oli kansainvälinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen monikeskustutkimus, jossa verrattiin käytössä olevaan taustahoitoon lisätyn dapagliflotsiinin ja lumelääkkeen vaikutusta sydän- ja verisuonituloksiin. Kaikilla potilailla oli tyypin 2 diabetes ja joko vähintään kaksi muuta sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijää (ikä ≥ 55 vuotta miehillä tai ≥ 60 vuotta naisilla ja vähintään yksi seuraavista: dyslipidemia, kohonnut verenpaine tai tupakointi) tai todettu sydän- ja verisuonisairaus.

17 160 satunnaistetusta potilaasta 6 974:llä (40,6 %:lla) oli todettu sydän- ja verisuonisairaus ja 10 186:lla (59,4 %:lla) ei ollut todettua sydän- ja verisuonisairautta. 8 582 potilasta satunnaistettiin saamaan 10 mg dapagliflotsiinia ja 8 578 saamaan lumelääkettä, ja seurannan keston mediaani oli 4,2 vuotta.

Tutkimuspopulaation keski-ikä oli 63,9 vuotta, ja 37,4 % potilaista oli naisia. Yhteensä 22,4 %:lla oli ollut diabetes ≤ 5 vuotta, ja diabeteksen keskimääräinen kesto oli 11,9 vuotta. Keskimääräinen HbA1c oli 8,3 % ja keskimääräinen painoindeksi oli 32,1 kg/m2.

Lähtötilanteessa 10,0 %:lla potilaista oli aiemmin todettu sydämen vajaatoiminta. Keskimääräinen eGFR oli 85,2 ml/min/1,73 m2, potilaista 7,4 %:lla eGFR oli < 60 ml/min/1,73 m2, ja potilaista 30,3 %:lla oli mikroalbuminuria (virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhde [U-AlbKrea] ≥ 30− ≤ 300 mg/g) tai makroalbuminuria (virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhde [U-AlbKrea] > 300 mg/g).

Suurin osa potilaista (98 %) käytti lähtötilanteessa vähintään yhtä diabeteslääkevalmistetta, kuten metformiinia (82 %), insuliinia (41 %) tai sulfonyyliureaa (43 %).

Ensisijaiset päätetapahtumat olivat aika sydän- ja verisuonikuoleman, sydäninfarktin ja iskeemisen aivohalvauksen muodostaman yhdistelmäpäätetapahtuman (merkittävät sydänperäiset haittatapahtumat, MACE) ensimmäiseen tapahtumaan ja aika sydämen vajaatoiminnasta johtuvan sairaalahoitojakson ja sydän- ja verisuonikuoleman muodostaman yhdistelmäpäätetapahtuman ensimmäiseen tapahtumaan. Toissijaiset päätetapahtumat olivat munuaisiin liittyvä yhdistelmäpäätetapahtuma ja kaikista syistä johtuva kuolleisuus.

Merkittävät sydänperäiset haittatapahtumat
10 mg:n dapagliflotsiiniannos osoitettiin vähintään samanveroiseksi kuin lumelääke sydän- ja verisuonikuoleman, sydäninfarktin ja iskeemisen aivohalvauksen muodostaman yhdistelmäpäätetapahtuman suhteen (yksitahoinen p < 0,001).

Sydämen vajaatoiminta tai sydän- ja verisuonikuolema
10 mg:n dapagliflotsiiniannoksen osoitettiin ehkäisevän sydämen vajaatoiminnasta johtuvan sairaalahoitojakson ja sydän- ja verisuonikuoleman yhdistelmää paremmin kuin lumelääke (kuva 1). Ero hoitovaikutuksessa liittyi sydämen vajaatoiminnasta johtuviin sairaalahoitojaksoihin, eikä sydän- ja verisuonikuolemissa ollut eroa (kuva 2).

Dapagliflotsiinihoidon hyöty lumelääkkeeseen verrattuna havaittiin riippumatta siitä, oliko potilailla todettu sydän- ja verisuonisairaus, ja oliko potilailla lähtötilanteessa sydämen vajaatoiminta. Hyöty oli johdonmukainen kaikissa keskeisissä alaryhmissä, mukaan lukien ikä, sukupuoli, munuaisten toiminta (eGFR) ja maantieteellinen alue.

Kuva 1: Aika ensimmäiseen sydämen vajaatoiminnasta johtuvaan sairaalahoitojaksoon tai sydän- ja verisuonikuolemaan

Riskiryhmään kuuluvien potilaiden määrä on riskiryhmään kuuluvien potilaiden määrä jakson alussa.
HR = riskisuhde CI = luottamusväli

Ensisijaisia ja toissijaisia päätemuuttujia koskevat tulokset on esitetty kuvassa 2. Dapagliflotsiinin paremmuutta lumelääkkeeseen nähden ei osoitettu MACE:n suhteen (p = 0,172). Munuaisia koskevaa yhdistelmäpäätetapahtumaa ja kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta ei näin ollen testattu osana tulokset vahvistavaa testaustoimenpidettä.

Kuva 2: Hoitovaikutukset ensisijaisten yhdistelmäpäätetapahtumien ja niiden komponenttien sekä toissijaisten päätetapahtumien ja niiden komponenttien suhteen

Munuaisiin liittyvän yhdistelmäpäätetapahtuman määritelmä: pitkäaikainen vahvistettu eGFR-arvon ≥ 40 %:n pieneneminen arvoon eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ja/tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (≥ 90 päivää dialyysihoitoa tai munuaisensiirto, pitkäaikainen vahvistettu eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ja/tai munuais- tai sydän- ja verisuonikuolema.
p-arvot ovat kaksitahoisia. Toissijaisten päätetapahtumien ja yksittäisten komponenttien osalta p-arvot ovat nimellisiä. Aika ensimmäiseen tapahtumaan analysoitiin käyttämällä Coxin suhteellisten riskitiheyksien mallia. Yksittäisten komponenttien ensimmäisten tapahtumien lukumäärät ovat kunkin komponentin ensimmäisten tapahtumien todelliset lukumäärät, eikä niiden yhteenlaskettu summa vastaa yhdistelmäpäätetapahtuman tapahtumien lukumäärää.
CI = luottamusväli.

Nefropatia
Dapagliflotsiini vähensi vahvistetun pitkäaikaisen eGFR-arvon pienenemisen, loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan ja munuais- tai sydän- ja verisuonikuoleman muodostaman yhdistelmäpäätetapahtuman tapahtumien ilmaantuvuutta. Ryhmien välinen ero liittyi munuaiskomponenttien (pitkäaikaisen eGFR-arvon pienenemisen, loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan ja munuaiskuoleman) tapahtumien vähenemiseen (kuva 2).

Dapagliflotsiinin ja lumelääkkeen välinen riskisuhde (HR) nefropatian (pitkäaikainen eGFR:n pieneneminen, loppuvaiheen munuaissairaus ja munuaiskuolema) ilmenemiseen kuluneen ajan suhteen oli 0,53 (95 %:n luottamusväli 0,43, 0,66).

Lisäksi dapagliflotsiini pienensi pitkäkestoisen albuminurian ilmaantuvuutta (HR 0,79 [95 %:n luottamusväli 0,72, 0,87]) ja johti makroalbuminurian suurempaan regressioon (HR 1,82 [95 %:n luottamusväli 1,51, 2,20]) verrattuna lumelääkkeeseen.

Tyypin 1 diabetes

Dapagliflotsiinia, jota annettiin insuliinin rinnalla, kun insuliinin annosta voitiin säätää, tutkittiin kahdessa 24 viikon mittaisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa oli 28 viikon pituinen jatkovaihe. Tehoa ja turvallisuutta arvioitiin aikuisilla potilailla, joilla oli tyypin 1 diabetes ja riittämätön glukoositasapaino (määriteltiin HbA1c-arvona, joka oli ≥ 7,5 %) pelkällä insuliinihoidolla. Kunkin potilaan diabeteksen hoito (glukoositasapaino, joka käsitti hyperglykemian ja hypoglykemian sekä ruokavalio- ja liikuntatottumukset) optimoitiin 8 viikon mittaisen valmistelevan jakson aikana, minkä jälkeen yhteensä 1 646 potilasta, joilla HbA1c oli ≥ 7,5 % ja ≤ 10,5 %, satunnaistettiin saamaan 5 mg dapagliflotsiinia kerran vuorokaudessa, 10 mg dapagliflotsiinia kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa. Insuliiniannosta säädettiin koko tutkimuksen ajan sopivaksi katsotulla tavalla.

Glukoositasapaino
Viikolla 24 hoito dapagliflotsiinilla kerran vuorokaudessa oli johtanut tilastollisesti merkitsevästi parantuneisiin HbA1c-arvoihin lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 11). Tämä havainto tehtiin johdonmukaisesti kaikissa alaryhmissä. Viikolla 52 HbA1c-arvojen korjatut keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta lumelääkkeeseen verrattuna olivat näissä kahdessa tutkimuksessa dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneilla potilailla ‑0,33 % ja ‑0,20 %. Niiden dapagliflotsiinia saaneiden potilaiden prosentuaalinen osuus, joilla todettiin hypoglykeemisiä tapahtumia, ei ollut suurempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Niiden potilaiden määrä, joilla ilmeni vaikeaa hypoglykemiaa, oli yhtä suuri eri hoitoryhmissä (viikolla 24 6,9 % dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä ja 7,5 % lumelääkettä saaneiden ryhmässä).

Niiden potilaiden osuus, joilla HbA1c-arvo pieneni ≥ 0,5 % ilman vaikeaa hypoglykemiaa, oli merkittävästi suurempi dapagliflotsiinia saaneilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen (taulukko 11).

Taulukko 11. Tulokset viikolla 24 kahdessa kliinisessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joissa tutkittiin dapagliflotsiinia insuliinin rinnalla tyypin 1 diabetesta sairastavilla aikuisilla

 

Tutkimus MB102229

Tutkimus MB102230

Tehon parametrit

Dapagliflotsiini 5 mg + insuliini

Lumelääke + insuliini

Dapagliflotsiini 5 mg + insuliini

Lumelääke + insuliini

 

N = 259

N = 260

N = 271

N = 272

HbA1c (%)

    

Lähtötilanne (keskiarvo)

8,52

8,50

8,45

8,40

Muutos lähtötilanteesta

-0,45

-0,03

-0,34

0,03

Ero lumelääkkeeseen verrattuna

-0,42*

 

-0,37*

 

95 %:n luottamusväli

(-0,56, -0,28)

 

(-0,49, -0,26)

 

Tutkimushenkilöt (%), jotka saavuttivat HbA1c-arvon ≥ 0,5 %:n pienenemisen ilman vaikeaa hypoglykemiaa

49,6*

25,3

39,5*

20,1

Paino (kg)

    

Lähtötilanne (keskiarvo)

81,67

84,42

79,22

79,03

Muutos lähtötilanteesta

-2,84

0,15

-2,50

0,06

Ero lumelääkkeeseen verrattuna

-2,96*

 

-2,56*

 

95 %:n luottamusväli

(-3,63, -2,28)

 

(-3,12, -2,00)

 

* p < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen

Verensokeripitoisuuksien vaihtelu
Korjatut keskimääräiset muutokset glukoosihuippujen keskimääräisessä amplitudissa lähtötilanteesta viikkoon 24 mennessä olivat näissä kahdessa tutkimuksessa dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna ‑0,96 mmol/l (‑17,30 mg/dl) ja ‑0,55 mmol/l (‑9,85 mg/dl) (p < 0,0001).

Niiden glukoosimittausten prosentuaaliset osuudet, joiden tulokset olivat > 3,9 mmol/l – ≤ 10 mmol/l (> 70 mg/dl – ≤ 180 mg/dl), olivat suurentuneet lähtötilanteesta viikkoon 24 mennessä näissä kahdessa tutkimuksessa dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneilla tilastollisesti merkitsevästi lumelääkettä saaneisiin verrattuna +9,11 % ja +9,02 % (p < 0,0001). Tähän suurenemiseen ei todettu liittyvän 24 tunnin glukoosimittausten < 3,9 mmol/l:n (< 70 mg/dl:n) tulosten prosentuaalisen osuuden suurenemista.

Insuliiniannos
Tilastollisesti merkitsevät erot (p < 0,0001) kokonaisinsuliiniannoksen prosentuaalisessa pienenemisessä lähtötilanteesta olivat viikolla 24 näissä kahdessa tutkimuksessa dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna ‑8,80 % ja ‑10,78 %.

Paino
Painon osoitettiin laskeneen tilastollisesti merkitsevästi dapagliflotsiinia saaneilla tutkittavilla lumelääkettä saaneisiin verrattuna (taulukko 11). Dapagliflotsiinia saaneiden potilaiden paino laski jatkuvasti 24 viikon jakson aikana. Viikolla 52 painon korjatut keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta olivat näissä kahdessa tutkimuksessa dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna ‑2,56 kg ja ‑3,50 kg.

Sydämen vajaatoiminta

DAPA‑HF-tutkimus (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) oli kansainvälinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, joka tehtiin sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (NYHA [New York Heart Association] ‑toimintakykyluokat II–IV), joilla vajaatoimintaan liittyi pienentynyt ejektiofraktio (vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] ≤ 40 %). Tutkimuksessa selvitettiin tavanomaisen taustahoidon lisänä käytetyn dapagliflotsiinin vaikutuksia sydän- ja verisuonikuoleman ilmaantuvuuteen ja sydämen vajaatoiminnan pahenemiseen lumelääkkeeseen verrattuna.

4 744 potilaasta 2 373 satunnaistettiin saamaan dapagliflotsiinia 10 mg:n annoksella ja 2 371 lumelääkettä. Seurannan keston mediaani oli 18 kuukautta. Tutkimuspopulaation keskimääräinen ikä oli 66 vuotta, ja 77 % potilaista oli miehiä.

Lähtötilanteessa 67,5 % potilaista kuului NYHA-luokkaan II, 31,6 % luokkaan III ja 0,9 % luokkaan IV, LVEF:n mediaani oli 32 %, 56 %:lla potilaista sydämen vajaatoiminta oli iskeeminen, 36 %:lla ei-iskeeminen ja 8 %:lla etiologia oli tuntematon. Kummassakin hoitoryhmässä 42 %:lla potilaista oli aiemmin todettu tyypin 2 diabetes, ja lisäksi 3 % kummankin ryhmän potilaista luokiteltiin tyypin 2 diabetesta sairastaviksi potilaiksi sillä perusteella, että HbA1c oli ≥ 6,5 % sekä tutkimuksen sisäänottovaiheessa että satunnaistamishetkellä. Potilaat saivat tavanomaista hoitoa; 94 % potilaista sai angiotensiinikonvertaasin estäjää (ACE:n estäjää), angiotensiinireseptorin salpaajaa (ATR-salpaajaa) tai angiotensiinireseptorin salpaajan ja neprilysiinin estäjän yhdistelmää (ARNI, 11 %), 96 % sai beetasalpaajaa, 71 % sai mineralokortikoidireseptorin salpaajaa (MRA), 93 % sai diureettia ja 26 %:lla potilaista oli implantoitu laite.

Tutkimukseen otettiin potilaita, joiden eGFR oli ≥ 30 ml/min/1,73 m2 tutkimuksen sisäänottovaiheessa. Keskimääräinen eGFR oli 66 ml/min/1,73 m2, 41 %:lla potilaista eGFR oli < 60 ml/min/1,73 m2 ja 15 %:lla eGFR oli < 45 ml/min/1,73 m2.

Sydän- ja verisuonikuolemat ja sydämen vajaatoiminnan paheneminen

Dapagliflotsiini ennaltaehkäisi lumelääkettä paremmin primaarista yhdistelmäpäätetapahtumaa, jonka muodostivat sydän- ja verisuonikuolema, sydämen vajaatoiminnasta johtuva sairaalahoitojakso ja sydämen vajaatoiminnasta johtuva kiireellinen vastaanottokäynti (HR 0,74 [95 %:n luottamusväli 0,65, 0,85], p < 0,0001). Vaikutus havaittiin varhain ja se säilyi koko tutkimuksen ajan (kuva 3).

Kuva 3: Aika ensimmäiseen yhdistelmätapahtumaan, jonka muodostivat sydän- ja verisuonikuolema, sydämen vajaatoiminnasta johtuva sairaalahoitojakso ja sydämen vajaatoiminnasta johtuva kiireellinen vastaanottokäynti

Sydämen vajaatoiminnasta johtuva kiireellinen vastaanottokäynti määriteltiin lääkärin esimerkiksi päivystysyksikössä tekemäksi kiireelliseksi, ennalta suunnittelemattomaksi arvioinniksi, jonka perusteella sydämen vajaatoiminnan pahenemisen katsottiin edellyttävän hoitoa (muuta kuin vain suun kautta otettavien diureettien annoksen suurentamista).
Riskiryhmään kuuluvien potilaiden määrä on riskiryhmään kuuluvien potilaiden määrä jakson alussa.

Ensisijaisen yhdistelmäpäätetapahtuman kaikki kolme komponenttia olivat erikseen osallisina hoitovaikutuksessa (kuva 4). Sydämen vajaatoiminnasta johtuvia kiireellisiä vastaanottokäyntejä oli vain vähän.

Kuva 4: Hoitovaikutukset ensisijaisen yhdistelmäpäätetapahtuman, sen komponenttien ja kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden suhteen

Sydämen vajaatoiminnasta johtuva kiireellinen vastaanottokäynti määriteltiin lääkärin esimerkiksi päivystysyksikössä tekemäksi kiireelliseksi, ennalta suunnittelemattomaksi arvioinniksi, jonka perusteella sydämen vajaatoiminnan pahenemisen katsottiin edellyttävän hoitoa (muuta kuin vain suun kautta otettavien diureettien annoksen suurentamista).
Yksittäisten komponenttien ensimmäisten tapahtumien lukumäärät ovat kunkin komponentin ensimmäisten tapahtumien todelliset lukumäärät, eikä niiden yhteenlaskettu summa vastaa yhdistelmäpäätetapahtuman tapahtumien lukumäärää.
Tapahtumien määrät on ilmoitettu niiden tutkittavien määränä, joilla ilmeni tapahtuma, seurannassa 100 potilasvuotta kohti.
Yksittäisten komponenttien ja kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden osalta p-arvot ovat nimellisiä.

Dapagliflotsiini pienensi myös sydämen vajaatoiminnasta johtuvien sairaalahoitojaksojen (ensimmäisten ja uusintahoitojaksojen) ja sydän- ja verisuonikuoleman tapahtumien kokonaismäärää; dapagliflotsiiniryhmässä ilmeni 567 tapahtumaa ja lumelääkeryhmässä 742 tapahtumaa (esiintymistiheyksien suhde 0,75 [95 %:n luottamusväli 0,65, 0,88]; p = 0,0002).

Dapagliflotsiinihoidon hyöty havaittiin sekä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes, että sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla ei ollut diabetesta. Dapagliflotsiini vähensi ensisijaista yhdistelmäpäätetapahtumaa, sydän- ja verisuonikuoleman tai sydämen vajaatoiminnan pahenemisen ilmaantuvuutta, riskisuhteella 0,75 (95 %:n luottamusväli 0,63, 0,90) diabetespotilailla ja 0,73 (95 %:n luottamusväli 0,60, 0,88) potilailla, joilla ei ollut diabetesta.

Dapagliflotsiinihoidon hyöty ensisijaisen päätetapahtuman suhteen lumelääkkeeseen verrattuna oli johdonmukainen kaikissa keskeisissä alaryhmissä, mukaan lukien samanaikainen sydämen vajaatoiminnan lääkehoito, munuaisten toiminta (eGFR), ikä, sukupuoli ja maantieteellinen alue.

Potilaiden ilmoittamat hoitotulokset – sydämen vajaatoiminnan oireet
Dapagliflotsiinihoidon vaikutukset sydämen vajaatoiminnan oireisiin arvioitiin KCCQ-mittarin kokonaispistemäärällä (Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), jolla määritetään kvantitatiivisesti sydämen vajaatoiminnan oireiden, kuten väsymyksen, perifeerisen turvotuksen, hengenahdistuksen ja ortopnean, esiintymistiheys ja vaikeusaste. Pistemäärä arvioidaan asteikolla 0–100, niin että suurempi pistemäärä tarkoittaa parempaa terveydentilaa.

Lumelääkkeeseen verrattuna dapagliflotsiinihoito johti sydämen vajaatoiminnan oireisiin liittyvään tilastollisesti merkitsevään ja kliinisesti merkitykselliseen hyötyyn mitattuna KCCQ-kokonaispistemäärän muutoksena lähtötilanteesta kuukauden 8 kohdalla (voittosuhde 1,18 [95 %:n luottamusväli 1,11, 1,26]; p < 0,0001). Tuloksiin vaikuttivat sekä oireiden esiintymistiheys että oiretaakka. Hyöty havaittiin sekä sydämen vajaatoiminnan oireiden lievittymisessä että sydämen vajaatoiminnan oireiden pahenemisen ennaltaehkäisyssä.

Vasteanalyyseissä niiden potilaiden osuus, joilla todettiin 8 kuukauden kohdalla lähtötilanteeseen nähden KCCQ-kokonaispistemäärän kliinisesti merkityksellinen, vähintään 5 pisteeksi määritelty paraneminen oli suurempi dapagliflotsiinihoitoryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. Niiden potilaiden osuus, joilla ilmeni kliinisesti merkityksellinen, vähintään 5 pisteeksi määritelty huononeminen oli pienempi dapagliflotsiinihoitoryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. Dapagliflotsiinin käytön yhteydessä havaitut hyödyt säilyivät, kun käytettiin konservatiivisempia raja-arvoja kliinisesti merkityksellisemmälle muutokselle (taulukko 12).

Taulukko 12: Niiden potilaiden määrät ja prosentuaaliset osuudet, joilla todettiin KCCQ-kokonaispistemäärän kliinisesti merkityksellinen paraneminen tai huononeminen 8 kuukauden kohdalla

Muutos lähtötilanteesta 8 kuukauden kohdalla:

Dapagliflotsiini 10 mg

na = 2 086

Lumelääke

na = 2 062

 

Paraneminen

n (%), parantunutb

n (%), parantunutb

Kerroinsuhdec (95 %:n luottamusväli)

p-arvof

≥ 5 pistettä

933 (44,7)

794 (38,5)

1,14 (1,06, 1,22)

0,0002

≥ 10 pistettä

689 (33,0)

579 (28,1)

1,13 (1,05, 1,22)

0,0018

≥ 15 pistettä

474 (22,7)

406 (19,7)

1,10 (1,01, 1,19)

0,0300

Huononeminen

n (%), huonontunutd

n (%), huonontunutd

Kerroinsuhdee (95 %:n luottamusväli)

p-arvof

≥ 5 pistettä

537 (25,7)

693 (33,6)

0,84 (0,78, 0,89)

< 0,0001

≥ 10 pistettä

395 (18,9)

506 (24,5)

0,85 (0,79, 0,92)

< 0,0001

a Niiden potilaiden määrä, joilla todettiin KCCQ-kokonaispistemäärä tai jotka kuolivat ennen 8 kuukauden ajankohtaa.
b Niiden potilaiden määrä, joilla havaittiin vähintään 5, 10 tai 15 pisteen paraneminen lähtötilanteesta. Potilaat, jotka kuolivat ennen mainittua ajankohtaa, laskettiin potilaiksi, joilla pistemäärä ei ollut parantunut.
c Paranemisen kohdalla kerroinsuhde > 1 suosii dapagliflotsiinin 10 mg:n vahvuutta.
d Niiden potilaiden määrä, joilla havaittiin vähintään 5 tai 10 pisteen huononeminen lähtötilanteesta. Potilaat, jotka kuolivat ennen mainittua ajankohtaa, laskettiin potilaiksi, joilla pistemäärä oli huonontunut.
e Huononemisen kohdalla kerroinsuhde < 1 suosii dapagliflotsiinin 10 mg:n vahvuutta.
f p‑arvot ovat nimellisiä.


Nefropatia
Munuaisiin liittyvän yhdistelmäpäätetapahtuman tapahtumia (vahvistettu pitkäaikainen eGFR-arvon ≥ 50 %:n pieneneminen, loppuvaiheen munuaissairaus tai munuaiskuolema) oli vain vähän; niiden ilmaantuvuus oli dapagliflotsiiniryhmässä 1,2 % ja lumelääkeryhmässä 1,6 %.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset dapagliflotsiinin käytöstä tyypin 2 diabeteksen ja tyypin 1 diabeteksen hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa. ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset dapagliflotsiinin käytöstä sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisyssä sydämen kroonista vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Dapagliflotsiini imeytyi nopeasti ja tehokkaasti suun kautta annettuna. Dapagliflotsiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) saavutettiin paastotilassa yleensä kahdessa tunnissa lääkkeen antamisen jälkeen. Dapagliflotsiinin geometrinen vakaan tilan Cmax-keskiarvo oli 158 ng/ml ja AUCτ-keskiarvo oli 628 ng h/ml kerran vuorokaudessa otetun 10 mg dapagliflotsiiniannoksen jälkeen. Suun kautta otetun 10 mg:n dapagliflotsiiniannoksen absoluuttinen hyötyosuus oli 78 %. Runsasrasvaisen aterian nauttiminen vähensi dapagliflotsiinin Cmax-arvoa enintään 50 % ja pidensi Tmax-arvoa noin yhdellä tunnilla, mutta vaikutus AUC-arvoon ei eronnut paastotilassa saadusta arvosta. Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkitsevinä. Forxiga voidaan siten ottaa joko ruoan kanssa tai ilman.

Jakautuminen

Dapagliflotsiini sitoutuu proteiineihin noin 91-prosenttisesti. Sitoutuminen proteiiniin ei vaihdellut eri sairaustiloissa (esim. munuaisen tai maksan vajaatoiminta). Dapagliflotsiinin keskimääräinen jakautumistilavuus pysyvässä tilassa oli 118 litraa.

Biotransformaatio

Dapagliflotsiini metaboloituu suuressa määrin, ja sen päämetaboliitti on inaktiivinen dapagliflotsiini-3‑O‑glukuronidi. Dapagliflotsiini-3‑O‑glukuronidilla tai muilla metaboliiteilla ei ole glukoosia alentavaa vaikutusta. Dapagliflotsiini-3‑O‑glukuronidin muodostumiseen vaikuttaa UGT1A9-entsyymi, jota esiintyy maksassa ja munuaisissa. CYP‑välitteinen metabolia oli ihmisillä vähäisempi puhdistumareitti.

Eliminaatio

Dapagliflotsiinin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (t1/2) plasmassa oli terveillä tutkimushenkilöillä 12,9 tuntia yhden suun kautta otetun dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen jälkeen. Laskimoon annetun dapagliflotsiinin keskimääräinen systeeminen kokonaispuhdistuma oli 207 ml/min. Dapagliflotsiini ja sen metaboliitit poistuvat pääasiassa erittymällä virtsaan, jolloin alle 2 % erittyneestä lääkeaineesta on metaboloitumatonta dapagliflotsiinia. 50 mg:n [14C]‑dapagliflotsiiniannoksesta 96 % voitiin jäljittää: 75 % virtsasta ja 21 % ulosteista. Noin 15 % annoksesta erittyi ulosteeseen metaboloitumattomana lääkkeenä.

Lineaarisuus

Dapagliflotsiinialtistus suureni dapagliflotsiiniannoksen mukaisesti alueella 0,1–500 mg, eikä sen farmakokinetiikka muuttunut ajan myötä, kun toistuvia vuorokausiannoksia jatkettiin viikolle 24.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Vakaassa tilassa (20 mg dapagliflotsiinia kerran päivässä 7 päivän ajan) olevilla tutkimushenkilöillä, jotka sairastivat tyypin 2 diabetesta ja lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (plasman ioheksolipuhdistumalla määritettynä), vastaava keskimääräinen systeeminen dapagliflotsiinialtistuma oli 32 %, 60 % ja 87 % suurempi kuin tutkimushenkilöillä, joilla oli tyypin 2 diabetes ja normaali munuaisten toiminta. Vakaassa tilassa glukoosin eritys virtsaan 24 tunnin aikana riippui voimakkaasti munuaisten toiminnasta: tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä glukoosia erittyi päivässä 85 g normaalissa munuaisten toiminnassa, 52 g lievässä vajaatoiminnassa, 18 g keskivaikeassa vajaatoiminnassa ja 11 g vaikeassa vajaatoiminnassa. Hemodialyysin vaikutusta dapagliflotsiinialtistukseen ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta
Tutkimushenkilöillä, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokat A ja B), dapagliflotsiinin Cmax-keskiarvo oli enintään 12 % suurempi ja AUC-keskiarvo oli enintään 36 % suurempi kuin terveillä verrokkihenkilöillä. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkitsevinä. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkimushenkilöillä (Child‑Pugh-luokka C) dapagliflotsiinin Cmax-keskiarvo oli 40 % suurempi ja AUC-keskiarvo oli 67 % suurempi kuin terveillä verrokkihenkilöillä.

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)
Alle 70‑vuotiailla tutkimushenkilöillä altistus ei lisääntynyt kliinisesti merkittävästi pelkästään iän perusteella. Altistumisen voidaan kuitenkin olettaa lisääntyvän ikään liittyvän munuaistoiminnan heikkenemisen vuoksi. Tutkimustuloksia ei ole riittävästi, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä yli 70‑vuotiaiden potilaiden altistuksesta.

Pediatriset potilaat
Pediatrisilla potilailla farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu.

Sukupuoli
Dapagliflotsiinin AUCss-keskiarvon arvioitiin olevan naisilla noin 22 % korkeampi kuin miehillä.

Rotu
Systeemisessä altistumisessa ei ollut kliinisesti merkitseviä eroja valkoisten, mustien ja aasialaisten välillä.

Paino
Dapagliflotsiinialtistuksen havaittiin vähenevän painon lisääntyessä. Täten hoikkien potilaiden altistuminen saattaa olla hieman lisääntynyt ja tavallista painavampien potilaiden altistuminen hieman vähentynyt. Näitä eroja ei kuitenkaan pidetty kliinisesti merkitsevinä.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä hedelmällisyyttä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Dapagliflotsiini ei aiheuttanut kasvaimia hiirille tai rotille millään tutkitulla annoksella kahden vuoden kestoisessa karsinogeenisuustutkimuksessa.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Dapagliflotsiinin suora antaminen vastavieroitetuille rotanpoikasille ja epäsuora altistus myöhäisen tiineyden (aikana, joka vastaa raskauden toista ja kolmatta kolmannesta ihmisen munuaisten kehittymisen suhteen) ja imetyksen aikana johtivat jälkeläisten munuaisaltaan ja munuaistiehyeiden laajenemisen esiintymistiheyden ja/tai vaikeusasteeseen kasvamiseen.

Nuorten eläinten toksisuustutkimuksessa dapagliflotsiinia annettiin suoraan rotanpoikasille 21:stä syntymän jälkeisestä päivästä päivään 90 saakka. Munuaisaltaan ja munuaistiehyeiden laajenemista raportoitiin kaikilla annoksilla. Poikasten altistukset pienimmällä testatulla annoksella olivat ≥ 15 kertaa ihmisille suositeltuja maksimiannoksia isommat. Näihin löydöksiin liittyi annosriippuvaista munuaisen painon kasvua ja makroskooppista munuaisten suurenemista, jota havaittiin kaikilla annoksilla. Nuorilla eläimillä havaitut munuaisaltaan ja -tiehyeiden laajenemiset eivät täysin palautuneet noin yhden kuukauden mittaisen palautumisjakson aikana.

Erillisessä ennen synnytystä ja synnytyksen jälkeistä kehitystä tutkivassa tutkimuksessa emorotille annettiin tutkimuslääkettä kuudennesta tiineyspäivästä 21. syntymänjälkeiseen päivään, ja poikaset altistuivat epäsuorasti in utero ja koko imetyksen ajan. (Satelliittitutkimuksessa arvioitiin dapagliflotsiinialtistusta maidossa ja poikasissa.) Munuaisaltaan laajenemisen esiintymistiheyden tai vaikeusasteen kasvua havaittiin käsiteltyjen emojen aikuisissa jälkeläisissä, kuitenkin vain suurimmilla testatuilla annoksilla. (Emon dapagliflotsiinialtistukset olivat 1 415 kertaa ja poikasten altistukset 137 kertaa suurempia kuin ihmisen altistus ihmiselle suositellulla maksimiannoksella. Lisätoksisuus kehityksessä rajoittui poikasten annosriippuvaan painon laskuun, ja sitä havaittiin vain annoksilla ≥ 15 mg/kg/vrk (poikasten altistuksen ollessa ≥ 29 kertaa ihmisen altistus ihmiselle suositellulla maksimiannoksella). Maternaalinen toksisuus oli ilmeistä vain suurimmalla testatulla annoksella ja rajoittui ohimenevään painonlaskuun ja ruoankulutuksen vähenemiseen. Kehitystoksisuuden suurin haitaton vaikutustaso (NOAEL), pienin testattu annos, liittyy emon systeemiseen altistukseen, joka on noin 19-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla maksimiannoksella.

Rotilla ja kaniineilla tehdyissä alkioiden ja sikiöiden lisätutkimuksissa dapagliflotsiinia annettiin kyseisten lajien organogeneesin tärkeimpinä kehitysjaksoina. Kaniineilla ei havaittu maternaalista toksisuutta tai kehitystoksisuutta millään testatulla annoksella; suurimpaan testattuun annokseen liittyy systeeminen altistus, joka on noin 1 191 kertaa ihmiselle suositeltu maksimiannos. Rotilla dapagliflotsiini ei ollut alkioletaalinen eikä teratogeeninen altistuksella, joka oli 1 441 kertaa ihmiselle suositeltava maksimiannos.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin
Mikrokiteinen selluloosa (E460i), laktoosi, krospovidoni (E1202), piidioksidi (E551), magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste
Polyvinyylialkoholi (E1203), titaanidioksidi (E171), makrogoli 3350, talkki (E553b), keltainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FORXIGA tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 28 fol (52,65 €), 98 fol (157,12 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini/Alumiini-läpipainopakkaus.
14, 28 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia repäisyviivattomissa kalenteriläpipainopakkauksissa.
30 x 1 tai 90 x 1 kalvopäällysteistä tablettia repäisyviivaisissa kerta-annosläpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Keltainen, kaksoiskupera, halkaisijaltaan 0,7 cm:n suuruinen, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä "5" ja toisella puolella merkintä "1427".

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

FORXIGA tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 28 fol, 98 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Diabetes, muu kuin insuliinihoito (215).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

A10BK01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

04.11.2020

Yhteystiedot

ASTRAZENECA OY
Itsehallintokuja 6
02600 Espoo


010 23 010
www.astrazeneca.fi