Vertaa PF-selostetta

FORXIGA tabletti, kalvopäällysteinen 5 mg

Lääketurva

Riskienminimointimateriaalit

Potilas
Potilaan varoituskortti. Tärkeää turvallisuustietoa Forxigasta - koskee vain tyypin 1 diabetesta.
Opas tyypin 1 diabetesta sairastaville ja heidän omaisilleen diabeettisen ketoasidoosin (DKA) riskin minimointia varten.
Terveydenhuollon ammattilainen
Opas terveydenhuollon ammattilaisille diabeettisen ketoasidoosin (DKA) riskin minimointia varten tyypin 1 diabetespotilailla.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää dapagliflotsiinipropaanidiolimonohydraattia määrän, joka vastaa 5 mg dapagliflotsiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi 5 mg:n tabletti sisältää 25 mg vedetöntä laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen

Keltainen, kaksoiskupera, halkaisijaltaan 0,7 cm:n suuruinen, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä "5" ja toisella puolella merkintä "1427".

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Forxiga on tarkoitettu aikuisille, kun sairaus ei ole riittävässä hoitotasapainossa,

  • tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille ruokavalion ja liikunnan lisäksi parantamaan glukoositasapainoa:
    • monoterapiana, kun metformiinin käyttöä ei voida pitää tarkoituksenmukaisena sietokyvyttömyyden takia.
    • yhdistettynä muihin tyypin 2 diabeteksen hoitoon käytettäviin lääkevalmisteisiin.
  • insuliinin rinnalla tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille, joiden painoindeksi on ≥ 27 kg/m2, kun pelkällä insuliinilla ei saavuteta riittävää glukoositasapainoa optimaalisesta insuliinihoidosta huolimatta.

Kliinisissä tutkimuksissa tutkittuja populaatioita koskevat tulokset vaikutuksista glukoositasapainoon ja yhdistelmistä muiden lääkevalmisteiden kanssa on kuvattu kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja 5.1.

Annostus ja antotapa

Annostus
Tyypin 2 diabetes
Suositeltu dapagliflotsiiniannos on 10 mg kerran vuorokaudessa monoterapiana ja yhdistelmähoidossa muiden verensokeria alentavien lääkevalmisteiden kanssa, mukaan lukien insuliini. Kun dapagliflotsiinia käytetään yhdessä insuliinin tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen, kuten sulfonyyliurean, kanssa, voidaan harkita insuliinin tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen annoksen pienentämistä hypoglykemian riskin pienentämiseksi (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja 4.8).

Tyypin 1 diabetes
Forxiga-hoito pitää aloittaa ja antaa tyypin 1 diabetekseen erikoistuneen lääkärin valvonnassa.

Suositeltu annos on 5 mg vuorokaudessa.

Dapagliflotsiinia saa antaa vain insuliinin rinnalla.

Ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista:

  • Diabeettisen ketoasidoosin riskitekijät on arvioitava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • On varmistettava, että ketonipitoisuus on normaali. Jos ketonipitoisuus on kohonnut (veren beetahydroksibutyraattiarvo yli 0,6 mmol/l tai ketonipitoisuus virtsassa yhden plus-merkin suuruinen (+)), dapagliflotsiinihoitoa ei pidä aloittaa ennen kuin ketonipitoisuus on normaali (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • On varmistettava, että potilas pystyy seuraamaan ketoniarvojaan.
  • Suositellaan, että potilaat mittaavat lähtötilanteen ketonipitoisuuden useaan kertaan yhden tai kahden viikon aikana ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista, ja heidän pitää oppia tunnistamaan, miten käyttäytyminen ja olosuhteet vaikuttavat ketonipitoisuuteen.
  • Potilaille pitää kertoa erityisesti sitä varten järjestetyssä neuvontatilaisuudessa diabeettisesta ketoasidoosista, sen riskitekijöiden, oireiden ja merkkien tunnistamisesta, miten ja milloin ketoniarvoja pitää seurata sekä miten pitää toimia, jos ketonipitoisuus on kohonnut (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Suositellaan nestehukan korjaamista ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista potilaille, joilla on vähentynyt nestetilavuus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hypoglykemian välttämiseksi ensimmäisen dapagliflotsiiniannoksen yhteydessä saatetaan harkita ensimmäisen ateriainsuliiniannoksen pienentämistä 20 %. Seuraavat ateriainsuliiniannokset säädetään potilaskohtaisesti veren glukoosipitoisuustulosten perusteella. Perusinsuliiniannoksen pienentämistä ei suositella dapagliflotsiinihoitoa aloitettaessa. Perusinsuliiniannosta muutetaan sen jälkeen veren glukoosipitoisuustulosten perusteella. Kun pienentäminen on tarpeen, insuliiniannosta pienennetään varovasti ketoosin ja diabeettisen ketoasidoosin välttämiseksi.

Ketonipitoisuuden seuranta hoidon aikana:
Dapagliflotsiinihoidon ensimmäisen ja toisen viikon aikana ketonipitoisuutta on seurattava säännöllisesti, ja sen jälkeen ketonipitoisuuden mittaustiheys määritellään yksilöllisesti potilaan elintapojen ja/tai riskitekijöiden mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaille on kerrottava, miten toimia, jos ketonipitoisuus kohoaa. Suositellut toimenpiteet on lueteltu taulukossa 1. Ketonipitoisuus kannattaa mitata verestä eikä virtsasta.

Taulukko 1

Kliininen tila

Ketonin (beetahydroksi-butyraatti) pitoisuus veressä

Ketonipitoisuus virtsassa

Toimenpiteet

Ketonemia

0,6−1,5 mmol/l

Hyvin pieni tai pieni

+

Potilas saattaa joutua ottamaan ylimääräisen annoksen insuliinia ja juomaan vettä. Potilaan on mitattava veren glukoosipitoisuus ja harkittava ylimääräisten hiilihydraattien nauttimista, jos glukoosipitoisuus on normaali tai pieni.

Ketonipitoisuus mitataan uudelleen kahden tunnin kuluttua.

Potilaan on välittömästi hakeuduttava lääkärin hoitoon ja lopetettava dapagliflotsiinin käyttö, jos pitoisuudet eivät muutu ja potilaalla on oireita.

Uhkaava diabeettinen ketoasidoosi

> 1,5−3,0 mmol/l

Kohtalainen

++

Potilaan on välittömästi hakeuduttava lääkärin hoitoon ja lopetettava dapagliflotsiinin käyttö.

Potilas saattaa joutua ottamaan ylimääräisen annoksen insuliinia ja juomaan vettä. Potilaan on mitattava veren glukoosipitoisuus ja harkittava ylimääräisten hiilihydraattien nauttimista, jos glukoosipitoisuus on normaali tai pieni.

Ketonipitoisuus mitataan uudelleen kahden tunnin kuluttua.

Todennäköinen diabeettinen ketoasidoosi

> 3,0 mmol/l

Suuri tai erittäin suuri

+++ / ++++

Potilaan on viipymättä hakeuduttava ensiapuun ja lopetettava dapagliflotsiinin käyttö.

Potilas saattaa joutua ottamaan ylimääräisen annoksen insuliinia ja juomaan vettä. Potilaan on mitattava veren glukoosipitoisuus ja harkittava ylimääräisten hiilihydraattien nauttimista, jos glukoosipitoisuus on normaali tai pieni.

Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta

Forxiga-valmisteen käyttöä ei pidä aloittaa potilaille, joiden glomerulusten suodatusnopeus [GFR] on alle 60 ml/min, ja käyttö on lopetettava, jos GFR on jatkuvasti alle 45 ml/min (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen munuaisten toiminnan perusteella.

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, suositellaan 5 mg aloitusannosta. Jos annos on hyvin siedetty, voidaan annosta nostaa 10 mg:aan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)
Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa iän perusteella, Munuaisten toimintakyky ja nestehukan riski on otettava huomioon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Koska kokemusta 75‑vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidosta on vähän, dapagliflotsiinihoidon aloittamista ei suositella.

Pediatriset potilaat
Dapagliflotsiinin turvallisuutta ja tehoa alle 18‑vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Forxiga voidaan ottaa suun kautta kerran vuorokaudessa mihin aikaan vuorokaudesta tahansa joko ruoan kanssa tai tyhjään mahaan. Tabletit on nieltävä kokonaisina.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Munuaisten vajaatoiminta
Dapagliflotsiinin glykeeminen teho riippuu munuaisten toiminnasta. Teho on alentunut potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ja todennäköisesti puuttuu potilailta, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaista, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (GFR <60 ml/min), kreatiniini-, fosfori- ja lisäkilpirauhashormoniarvojen suurenemista sekä hypotensiota ilmeni haittavaikutuksina enemmän dapagliflotsiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Forxiga-valmisteen käyttöä ei pidä aloittaa potilaille, joiden GFR on alle 60 ml/min, ja käyttö on lopetettava, jos GFR on jatkuvasti alle 45 ml/min. Forxiga-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (GFR < 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa (ESRD) sairastavilla potilailla.

Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan seuraavasti:

  • Ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista ja sen jälkeen vähintään kerran vuodessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset, 5.1 ja 5.2)
  • Ennen sellaisten lääkkeiden samanaikaisen annon aloittamista, jotka saattavat heikentää munuaisten toimintaa ja säännöllisesti sen jälkeen.
  • Vähintään 2–4 kertaa vuodessa, jos munuaisten toimintaa mittaava GFR-arvo on alle 60 ml/min.

Maksan vajaatoiminta
Kliinisissä tutkimuksissa on vähän kokemusta käytöstä potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Dapagliflotsiinialtistus suurenee potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja 5.2).

Käyttö nestehukan, hypotension ja/tai elektrolyyttitasapainon häiriön riskiryhmään kuuluville potilaille
Vaikutusmekanisminsa vuoksi dapagliflotsiini lisää virtsaneritystä, mihin liittyy vähäinen verenpaineen lasku (ks. kohta Farmakodynamiikka). Lasku voi olla merkittävämpi potilailla, joilla on erittäin korkea veren glukoosipitoisuus.

Dapagliflotsiinin käyttöä ei suositella potilaille, jotka saavat loop-diureetteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset) tai potilaille, joilla on nestehukka, esim. akuutin sairauden (kuten maha-suolikanavan sairaus) vuoksi.

Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joille dapagliflotsiinin aiheuttama verenpaineen lasku saattaa olla riski, kuten potilailla, joilla tiedetään olevan sydän-verisuonisairaus, potilailla, joilla on ollut hypotensiota verenpainelääkityksen yhteydessä, tai iäkkäillä potilailla.

Kun dapagliflotsiinia käyttävillä potilailla on lisäksi muita sairaustiloja, jotka saattavat johtaa nestehukkaan, suositellaan nestetasapainon huolellista seurantaa (esim. lääkärintarkastus, verenpainemittaukset, laboratoriotutkimukset mukaan lukien hematokriitti) ja elektrolyyttitasapainon seurantaa. Dapagliflotsiinihoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaalle kehittyy nestehukka, kunnes nestehukka on korjaantunut (ks. kohta Haittavaikutukset).

Diabeettinen ketoasidoosi
Natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjiä on käytettävä varoen potilaille, joilla on suurentunut diabeettisen ketoasidoosin riski. Diabeettisen ketoasidoosin suurentuneen riskin ryhmään saattavat kuulua potilaat, joiden toiminnallisten beetasolujen määrä on vähentynyt (kuten tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat, tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, joiden C-peptidiarvot ovat pienet, tai potilaat, joilla on aikuisiällä alkava autoimmuunityyppinen diabetes (LADA) tai joilla on aiemmin ollut haimatulehdus), potilaat, joilla on rajoittuneeseen ravinnonsaantiin tai vaikeaan nestehukkaan johtava tila, potilaat, joiden insuliiniannosta on pienennetty, ja potilaat, joiden insuliinin tarve on suurentunut akuutin sairauden, leikkauksen tai alkoholin väärinkäytön vuoksi.

Diabeettisen ketoasidoosin riski täytyy ottaa huomioon, jos potilaalla on epäspesifisiä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta, vatsakipua, epänormaalin voimakasta janoa, hengitysvaikeuksia, sekavuutta, epätavallista väsymystä tai uneliaisuutta. Jos tällaisia oireita ilmenee, potilas on tutkittava ketoasidoosin varalta välittömästi veren glukoosipitoisuudesta riippumatta.

Ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista on otettava huomioon potilaalla aiemmin ilmenneet ketoasidoosille mahdollisesti altistavat tekijät.

Hoito on keskeytettävä potilailta, jotka ovat sairaalahoidossa suuren kirurgisen toimenpiteen tai äkillisen vakavan sairauden takia. Molemmissa tapauksissa dapagliflotsiinihoito voidaan aloittaa uudelleen sen jälkeen, kun potilaan tila on jälleen vakaa.

Tyypin 2 diabetes
Harvinaisia diabeettisen ketoasidoosin tapauksia, myös henkeä uhkaavia ja kuolemaan johtaneita, on ilmoitettu potilailla, joita on hoidettu SGLT2:n estäjillä, dapagliflotsiini mukaan lukien. Useissa tapauksissa sairaustila ilmeni epätyypillisenä sikäli, että veren glukoosipitoisuudet olivat vain jonkin verran koholla, alle 14 mmol/l (250 mg/dl).

Dapagliflotsiinihoito on lopetettava välittömästi, jos potilaalla epäillään olevan tai todetaan diabeettinen ketoasidoosi.

Hoitoa SGLT2:n estäjällä ei suositella aloittamaan uudelleen, jos potilaalla on aiemmin ollut diabeettinen ketoasidoosi SGLT:n estäjän käytön aikana, ellei diabeettiselle ketoasidoosille löytynyt muuta selkeää selittävää syytä, joka on korjautunut.

Tyypin 1 diabetes
Dapagliflotsiinilla tehdyissä tyypin 1 diabetesta koskeneissa tutkimuksissa potilailla ilmeni enemmän diabeettisen ketoasidoosin tapahtumia lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista
Ennen hoidon aloittamista on arvioitava potilaan diabeettisen ketoasidoosin riski.
Dapagliflotsiinihoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaan diabeettisen ketoasidoosin riski on suurentunut, kuten seuraavissa tilanteissa:

  • potilaan insuliinin tarve on pieni
  • potilaan insuliiniannos ei ole optimaalinen tai potilaalla on äskettäin ollut ongelmia, jotka liittyvät virheisiin insuliinin annostuksen noudattamisessa tai toistuviin annostusvirheisiin, tai potilas ei todennäköisesti pysty ylläpitämään riittävää insuliinin annostusta
  • potilaan insuliinin tarve on suurentunut akuutin sairauden tai leikkauksen vuoksi
  • potilas haluaa ehdottomasti noudattaa energiansaantirajoituksia, hiilihydraattien saantia koskevia rajoituksia tai ketogeenista ruokavaliota, tai potilas käyttää jatkuvasti liian pientä insuliiniannosta (esimerkiksi ylläpitääkseen lipolyyttistä tilaa)
  • potilaalla on ollut äskettäin tai toistuvasti diabeettinen ketoasidoosi
  • potilaan ketonipitoisuusarvo on kohonnut (veren beetahydroksibutyraattiarvo yli 0,6 mmol/l tai ketonipitoisuus virtsassa yhden plus-merkin suuruinen (+)). Jos ketonipitoisuus on kohonnut (veren beetahydroksibutyraattiarvo vähintään 0,6 mmol/l), dapagliflotsiinihoitoa ei pidä aloittaa ennen kuin ketonipitoisuus on normaali (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • potilas ei pysty seuraamaan tai ei halua seurata ketonipitoisuuksia
  • potilas käyttää runsaasti alkoholia tai potilas käyttää huumeita.

Insuliini-infuusiopumppua käyttävällä potilailla on suurentunut diabeettisen ketoasidoosin riski, ja hänen täytyy olla perehtynyt pumpun käyttöön ja hallittava tavallisimmat ongelmanratkaisukeinot tilanteissa, joissa insuliinin virtaus pumpusta keskeytyy (esim. pistoskohtaan, tukkeutuneeseen letkustoon tai tyhjentyneeseen säiliöön liittyvän syyn vuoksi) sekä osattava pumpun toimintahäiriön sattuessa antaa lisäpistoksia insuliinia kynällä tai ruiskulla. Potilaiden on harkittava ketonipitoisuuksien mittaamista 3–4 tunnin kuluttua pumpun materiaalien vaihtamisesta. Pumppua käyttävien potilaiden on veren glukoosipitoisuuksista riippumatta myös tarkistettava ketonipitoisuus aina, kun epäillään insuliinin virtauksen keskeytymistä. Insuliinipistokset on annettava 2 tunnin kuluessa siitä, kun selittämätön korkea veren glukoosi- tai ketonipitoisuus on mitattu, ja dapagliflotsiinihoito on keskeytettävä.

  • Potilaalle on kerrottava diabeettisen ketoasidoosin riskistä ja korostettava, että diabeettinen ketoasidoosi voi ilmetä silloinkin, kun veren glukoosipitoisuus on alle 14 mmol/l (250 mg/dl).
  • Potilaalle pitää kertoa, miten hän voi tunnistaa sekä riskitekijät, jotka voivat altistaa ketoosille (nälkiintymiseen liittyvä ketoosi mukaan lukien) ja diabeettiselle ketoasidoosille, että diabeettisen ketoasidoosin oireet ja merkit.
  • Dapagliflotsiinia saa antaa vain potilaille, jotka pystyvät seuraamaan ketonipitoisuutta ja joille on neuvottu milloin mittauksia tulee suorittaa.
  • Dapagliflotsiinia saa antaa vain potilaille, joilla on käytettävissään ketonipitoisuuden mittaukseen tarvittavat välineet ja jotka pääsevät välittömästi lääkäriin, jos veren tai virtsan ketonipitoisuus on kohonnut.
  • Potilaalle on kerrottava, miten toimia, jos epäillään ketoosia tai diabeettista ketoasidoosia, ja milloin dapagliflotsiinihoito on lopetettava (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • Diabeettinen ketoasidoosi hoidetaan normaalisti. Nesteytyksen ja pikainsuliinin lisäannoksen lisäksi saatetaan tarvita hiilihydraattilisää (ks. taulukko 1 kohdassa Annostus ja antotapa).

Jos potilaalla epäillään diabeettista ketoasidoosia tai todetaan diabeettinen ketoasidoosi, dapagliflotsiinihoito on lopetettava välittömästi.

Hoitoa SGLT2:n estäjällä ei suositella aloitettavan uudelleen, jos potilaalla on aiemmin ollut diabeettinen ketoasidoosi SGLT2:n estäjän käytön aikana ellei diabeettiselle ketoasidoosille löytynyt muuta selkeää selittävää syytä, joka on korjautunut.

Dapagliflotsiinihoidon aikana:

  • Insuliinihoitoa on optimoitava jatkuvasti.
  • Jos insuliiniannosta on pienennettävä hypoglykemian ennaltaehkäisemiseksi, annosta on pienennettävä varoen ketoosin ja diabeettisen ketoasidoosin välttämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).
  • Jos insuliinin tarve pienenee merkittävästi, on harkittava dapagliflotsiinihoidon lopettamista.

Ketonipitoisuuden seuranta:
Potilasta on neuvottava mittaamaan ketonipitoisuus (virtsasta tai verestä), jos hänellä ilmenee ketoasidoosin oireita tai merkkejä. Ketonipitoisuus kannattaa mitata verestä eikä virtsasta. Ketonipitoisuus on tutkittava säännöllisesti ensimmäisen ja toisen viikon aikana ja sen jälkeen ketonipitoisuuden mittaustiheys määritellään yksilöllisesti potilaan elintapojen ja/tai riskitekijöiden mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ketonipitoisuutta on seurattava myös tilanteissa, jotka voivat altistaa diabeettiselle ketoasidoosille tai suurentaa sen riskiä.

Potilaille on kerrottava, miten toimia, jos ketonipitoisuus kohoaa. Suositellut toimenpiteet on lueteltu taulukossa 1 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Välilihan nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)
Markkinoille tulon jälkeisistä välilihan nekrotisoivan faskiitin (tämä tunnetaan myös nimellä Fournier’n gangreeni) tapauksista on ilmoitettu nais- ja miespotilailla, jotka käyttävät SGLT2:n estäjiä. Tämä on harvinainen, mutta vakava ja mahdollisesti hengenvaarallinen tapahtuma, joka edellyttää kiireellistä leikkausta ja antibioottihoitoa.

Potilaita on kehotettava kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä on kipua, aristusta, punoitusta tai turvotusta genitaali- tai perineaalialueella ja tähän liittyy kuumetta tai huonovointisuutta. Huomatkaa, että nekrotisoivaa faskiittia voi edeltää urogenitaali-infektio tai perineaaliabsessi. Jos Fournier’n gangreenia epäillään, Forxigan käyttö on keskeytettävä ja hoito (mukaan lukien antibioottihoito ja puhdistusleikkaus) on aloitettava.

Virtsatieinfektiot
Virtsatieinfektioita raportoitiin useammin dapagliflotsiinin 10 mg:n annosta saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla yhdistetyssä analyysissa 24 viikon ajalta (ks. kohta Haittavaikutukset). Pyelonefriitti oli melko harvinainen, ja sitä esiintyi yhtä usein kuin verrokkiryhmässä. Glukoosin erittyminen virtsaan saattaa lisätä virtsatieinfektion riskiä. Siksi dapagliflotsiinihoidon väliaikaista keskeyttämistä on harkittava hoidettaessa pyelonefriittiä tai urosepsista.

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)
Munuaisten vajaatoiminta ja/tai munuaisten toimintaan mahdollisesti vaikuttavien verenpainelääkkeiden, kuten angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACE-I) ja angiotensiinireseptorin salpaajien (ATR:n salpaaja), käyttö on todennäköisempää iäkkäillä potilailla. Kaikille potilaille munuaisten toiminnasta annetut suositukset koskevat myös iäkkäitä potilaita (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja 5.1).

Vähintään 65-vuotiaista tutkimushenkilöistä dapagliflotsiinia saaneilla todettiin useammin munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja vajaatoimintaan liittyviä haittavaikutuksia kuin lumeryhmään kuuluneilla. Yleisin raportoitu munuaisten toimintaan liittyvä haittavaikutus oli seerumin kreatiniinipitoisuuden kohoaminen, joka oli pääosin ohimenevää ja palautuvaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Iäkkäillä potilailla voi olla suurempi nestehukan riski, ja heitä hoidetaan todennäköisemmin diureeteilla. Vähintään 65-vuotiaista tutkimushenkilöistä dapagliflotsiinia saaneilla todettiin useammin nestehukkaan liittyvä haittavaikutus (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kokemusta 75-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidosta on vähän. Dapagliflotsiinihoidon aloittamista tälle potilasryhmälle ei suositella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Sydämen vajaatoiminta
Kokemusta NYHA-luokkien I‑II potilaiden hoidosta on rajallisesti, eikä ole lainkaan kokemusta kliinisistä tutkimuksista dapagliflotsiinilla NYHA-luokkien III‑IV potilailla.

Käyttö potilaille, joita hoidetaan pioglitatsonilla
Vaikka syy-yhteys dapagliflotsiinin ja virtsarakkosyövän välillä on epätodennäköinen (ks. kohdat Haittavaikutukset ja 5.3), dapagliflotsiinin käyttöä ei varmuuden vuoksi suositella samanaikaisesti pioglitatsonia saaville potilaille. Pioglitatsonista saatavilla olevat epidemiologiset tiedot viittaavat hieman kohonneeseen virtsarakkosyövän riskiin diabetespotilailla, joita hoidetaan pioglitasonilla.

Suurentunut hematokriitti
Dapagliflotsiinihoidon yhteydessä on havaittu hematokriitin suurentumista (ks. kohta Haittavaikutukset), tästä syystä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on jo suurentunut hematokriitti.

Alaraajojen amputaatiot
Käynnissä olevissa toisella SGLT2:n estäjällä tehdyissä pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa on havaittu alaraaja-amputaatioiden (pääasiassa varvasamputaatioiden) määrän lisääntymistä. Ei tiedetä, onko kyseessä luokkavaikutus. Kuten kaikkien diabetespotilaiden kohdalla, on tärkeää antaa potilaalle ohjeita rutiininomaisesta ennaltaehkäisevästä jalkojenhoidosta.

Virtsan laboratoriotutkimukset
Forxigan toimintamekanismin vuoksi potilaiden virtsan glukoosimääritys on positiivinen.

Laktoosi
Tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
Diureetit
Dapagliflotsiini voi lisätä tiatsidi- ja loop-diureettien diureettisia vaikutuksia, ja nestehukan ja hypotension riski voi kohota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet
Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet, kuten sulfonyyliureat, aiheuttavat hypoglykemiaa. Siksi insuliiniannosta tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen annosta voidaan joutua pienentämään hypoglykemiariskin pienentämiseksi yhdistelmähoidossa dapagliflotsiinin kanssa tyypin 2 diabetesta sairastavalla potilaalla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja 4.8).

Jos tiedetään, että tyypin 1 diabetesta sairastavalla potilaalla on usein toistuvien ttai vaikeiden hypoglykemioiden riski, insuliiniannoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen, kun dapagliflotsiinihoito aloitetaan, jotta hypoglykemian riski pienenee. Kun insuliiniannosta on tarpeen pienentää, annosta on pienennettävä varovasti ketoosin ja diabeettisen ketoasidoosin välttämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset
Dapagliflotsiini metaboloituu pääasiassa UDP-glukuronosyltransferaasi 1A9 -entsyymin (UGT1A9) välittämän glukuronidikonjugaation kautta.

In vitro -tutkimuksissa dapagliflotsiini ei estänyt sytokromi P450:tä (CYP) 1A2-, CYP2A6-, CYP2B6‑, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymejä eikä indusoinut CYP1A2-, CYP2B6- tai CYP3A4-entsyymejä. Tämän vuoksi dapagliflotsiinin ei odoteta muuttavan näiden entsyymien kautta metaboloituvien, samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden metabolista puhdistumaa.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset dapagliflotsiiniin
Terveillä tutkimushenkilöillä pääasiassa kerta-annosta käyttämällä tehdyt yhteisvaikutustutkimukset viittaavat siihen, että metformiini, pioglitatsoni, sitagliptiini, glimepiridi, vogliboosi, hydroklorotiatsidi, bumetanidi, valsartaani tai simvastatiini eivät muuta dapagliflotsiinin farmakokinetiikkaa.

Kun rifampisiinia (useiden aktiivisten kuljettajaproteiinien ja lääkkeitä metaboloivien entsyymien induktori) annettiin samanaikaisesti dapagliflotsiinin kanssa, dapagliflotsiinin systeemisessä altistuksessa (AUC) havaittiin rifampisiinin annon jälkeen 22 %:n pieneneminen, mutta kliinisesti merkittävää vaikutusta glukoosin erittymiseen virtsaan 24 tunnin aikana ei todettu. Annoksen muuttamista ei suositella. Kliinisesti merkittävää vaikutusta ei odoteta muiden induktorien (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) samanaikaisen annon yhteydessä.

Dapagliflotsiinin ja mefenaamihapon (UGT1A9:n estäjä) samanaikaisen annon jälkeen havaittiin 55 %:n suureneminen dapagliflotsiinin systeemisessä altistuksessa, mutta ei kliinisesti merkityksellistä vaikutusta glukoosin erittymiseen virtsaan 24 tunnin aikana. Annoksen muuttamista ei suositella.

Dapagliflotsiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Terveillä tutkimushenkilöillä pääasiassa kerta-annoksia käyttämällä tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa dapagliflotsiinin ei todettu muuttavan metformiinin, pioglitatsonin, sitagliptiinin, glimepiridin, hydroklooritiatsidin, bumetanidin, valsartaanin, digoksiinin (P‑gp-substraatti) tai varfariinin (S‑varfariini, CYP2C9-substraatti) farmakokinetiikkaa tai varfariinin veren hyytymistä estäviä vaikutuksia INR-lukemilla mitattuna. Dapagliflotsiinin kerta-annoksen 20 mg ja simvastatiinin samanaikainen käyttö (CYP3A4-substraatti) suurensi simvastatiinin AUC-arvoa 19 % ja simvastatiinihapon AUC-arvoa 31 %. Suurentuneita simvastatiinin ja simvastatiinihapon pitoisuuksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Häiriöt 1,5-anhydroglusitolin (1,5-AG) määrityksessä
Glukoositasapainon seurantaa 1,5-AG-määrityksellä ei suositella, koska SGLT2:n estäjiä käyttäviltä potilailta 1,5-AG-määrityksellä mitatut arvot eivät luotettavasti kuvaa glukoositasapainoa. Vaihtoehtoisten menetelmien käyttöä glukoositasapainon seurantaan suositellaan.

Pediatriset potilaat
Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Dapagliflotsiinia ei ole tutkittu raskaana olevien naisten hoidossa. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu toksisia vaikutuksia kehittyvään munuaiseen ajanjaksolla, joka vastaa ihmisen toista ja kolmatta raskauskolmannesta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän vuoksi dapagliflotsiinia ei pidä käyttää toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana.

Dapagliflotsiinihoito on keskeytettävä raskauden havaitsemisen jälkeen.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö dapagliflotsiini ja/tai sen metaboliitit rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet dapagliflotsiinin/metaboliittien erittyvän maitoon sekä farmakologisesti välittyviä vaikutuksia imeväisiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Dapagliflotsiinia ei tule käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys
Dapagliflotsiinin vaikutusta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Millään tutkitulla dapagliflotsiiniannoksella ei ollut vaikutusta uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Forxigalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, tai vaikutus ei ole merkityksellinen. Potilaita on varoitettava hypoglykemian riskistä, kun dapagliflotsiinia käytetään samanaikaisesti sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Tyypin 2 diabetes
Ennalta määritellyssä 13:sta lumekontrolloidun tutkimuksen yhdistetyssä analyysissa 2 360 tutkimushenkilöä oli saanut dapagliflotsiinia annoksella 10 mg ja 2 295 tutkimushenkilöä lumelääkettä.

Yleisimmin ilmoitettu haittavaikutus oli hypoglykemia, jonka ilmeneminen riippui kussakin tutkimuksessa käytetystä taustahoidosta. Lievien hypoglykemioiden esiintyvyys oli samanlainen kaikissa hoitoryhmissä, mukaan lukien lumelääkeryhmä, lukuun ottamatta tutkimuksia, joissa käytettiin lisähoitona sulfonyyliureaa ja insuliinia. Hypoglykemia oli yleisempää yhdistelmähoidoissa sulfonyyliurean ja insuliinin kanssa (ks. kohta Hypoglykemia jäljempänä).

Tyypin 1 diabetes
Tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla tehdyissä kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa 548 tutkittavaa sai dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella insuliinin kanssa, jonka annosta voitiin säätää, ja 532 tutkittavaa sai lumelääkettä insuliinin kanssa, jonka annosta voitiin säätää.

Tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden dapagliflotsiinihoitoon liittyviä yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat genitaali-infektiot, jotka olivat yleisempiä naisilla. Diabeettista ketoasidoosia ilmoitettiin esiintymistiheydellä yleinen. Ks. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista
Seuraavat haittavaikutukset on havaittu lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiintulon jälkeen tehdyssä seurannassa. Yksikään haittavaikutuksista ei ollut annosriippuvainen. Alla luetellut haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden ja elinjärjestelmäluokituksen (SOC) mukaan. Esiintymistiheyden luokat on muodostettu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 2. Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissaa ja myyntiintulon jälkeen havaitut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä-

luokitus

Hyvin yleinen

Yleinen*

Melko harvinainen**

Harvinainen

Tuntematon

Infektiot

 

Vulvovaginiitti, balaniitti ja vastaavat genitaali-infektiot*,b,c

Virtsatieinfektiot*,b,d

Sieni-infektio**

 

Välilihan nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)i

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hypoglykemia (kun käytettiin yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa)b

Diabeettinen ketoasidoosi (kun käytettiin tyypin 1 diabetesta sairastaville)b,i,k

Nestehukkab,e

Jano**

Diabeettinen ketoasidoosi (kun käytettiin tyypin 2 diabetesta sairastaville)i

 

Hermosto

 

Huimaus

   

Ruoansulatuselimistö

  

Ummetus**

Suun kuivuus**

  

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihottumaj

   

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Selkäkipu*

   

Munuaiset ja virtsatiet

 

Dysuria

Polyuria*,f

Nokturia**

Munuaisten vajaatoiminta**,b

  

Sukupuolielimet ja rinnat

  

Vulvovaginaalinen kutina**

Sukupuolielinten kutina**

  

Tutkimukset

 

Hematokriitin kohoamineng

Pienentynyt kreatiniinin

munuaispuhdistumab

Dyslipidemiah

Veren kreatiniinipitoisuuden kohoaminen**,b

Veren ureapitoisuuden kohoaminen**

Painon lasku**

  

aTaulukossa näkyvät tulokset viikolle 24 saakka (lyhytkestoinen) glukoositasapainon palauttamisesta (glycaemic rescue) riippumatta.
bLisätietoja on vastaavassa alakohdassa.
cVulvovaginiitti, balaniitti ja vastaavat genitaali-infektiot sisältävät esim. seuraavat ennaltamääritellyt termit: vulvovaginaalinen mykoottinen infektio, vaginaalinen infektio, balaniitti, genitaalialueen sieni-infektio, vulvovaginaalinen kandidiaasi, vulvovaginiitti, Candidan aiheuttama balaniitti, genitaalialueen kandidiaasi, sukupuolielinten infektio, miehen sukupuolielinten infektio, penistulehdus, vulviitti, bakteerin aiheuttama vaginiitti, vulvan absessi.
dVirtsatieinfektio sisältää seuraavat suositellut termit, jotka on lueteltu ilmoitetun esiintymistiheyden mukaisessa järjestyksessä: virtsatieinfektio, virtsarakkotulehdus, Escherichia colin aiheuttama virtsatieinfektio, virtsa- ja sukupuolielinten infektio, pyelonefriitti, trigoniitti, virtsaputkitulehdus, munuaisinfektio ja eturauhastulehdus.
eNestehukka sisältää esim. seuraavat ennaltamääritellyt termit: dehydraatio, hypovolemia, alhainen verenpaine.
fPolyuria sisältää seuraavat termit: pollakisuria, polyuria, lisääntynyt virtsantuotanto.
gHematokriittiarvon keskimääräinen muutos lähtötilantesta oli 2,30 % 10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja ‑0,33 % lumelääkeryhmässä. Yli 55 %:n hematokriittiarvoja raportoitiin 1,3 %:lla tutkittavista 10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja 0,4 %:lla tutkittavista lumelääkeryhmässä.
hKeskimääräiset prosentuaaliset muutokset lähtötilanteesta 10 mg dapagliflotsiinia verrattuna lumelääkettä saaneisiin olivat: kokonaiskolesteroli 2,5 % (lumelääke: 0,0 %); HDL‑kolesteroli 6,0 % (lumelääke: 2,7 %); LDL‑kolesteroli 2,9 % (lumelääke: ‑1,0 %); triglyseridit ‑2,7 % (lumelääke: ‑0,7 %).
iKs. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
jHaittavaikutus havaittiin myyntiintulon jälkeisessä haittaseurannassa. Ihottuma sisältää seuraavat suositellut termit, jotka on lueteltu kliinisisissä tutkimuksissa todetun esiintymistiheyden mukaisessa järjestyksessä: ihottuma, yleistynyt ihottuma, kutiava ihottuma, täpläinen ihottuma, täpläinen ja näppyläinen ihottuma, märkärakkulainen ihottuma, vesrirakkulainen ihottuma ja punoittava ihottuma. Aktiivi- ja lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (dapagliflotsiini n = 5 936, verrokkiryhmät n = 3 403) ihottuman esiitymistiheys oli samanlainen dapagliflotsiini- (1,4 %) ja verrokkiryhmissä (1,4 %).
kHaittavaikutuksen esiintymistiheys määritettiin tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla tehtyjen kahden lumekontrolloidun tutkimuksen koko tutkimuspopulaation perusteella.
*Raportoitiin ≥ 2 %:lla tutkittavista ja lumelääkkeeseen verrattuna ≥ 1 % useammin ja vähintään 3 tutkittavalla enemmän niistä tutkittavista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia.
**Tutkija ilmoitti mahdollisesti tutkimushoitoon liittyvänä, todennäköisesti tutkimushoitoon liittyvänä tai tutkimushoitoon liittyvänä haittavaikutuksena, jota raportoitiin ≥ 0,2 %:lla tutkittavista ja lumelääkkeeseen verrattuna ≥ 0,1 % useammin ja vähintään 3 tutkittavalla enemmän niistä tutkittavista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla tehdyt kliiniset tutkimukset
Hypoglykemia

Hypoglykemian esiintyvyys riippui tutkimuksessa käytetyn yhdistelmähoidon tyypistä.

Tutkimuksissa, joissa dapagliflotsiinia arvioitiin monoterapiana, metformiinin lisälääkkeenä tai sitagliptiinin lisälääkkeenä (metformiinin kanssa tai ilman sitä), lievien hypoglykemiatapahtumien esiintymistiheys oli samanlainen (< 5 %) hoitoryhmien välillä, lumeryhmä mukaan lukien, kun hoitoa jatkettiin 102 viikkoon asti. Kaikissa tutkimuksissa merkittävät hypoglykemiatapahtumat olivat melko harvinaisia ja niitä oli saman verran dapagliflotsiini- ja lumeryhmässä. Hypoglykemiatapahtumien määrä oli korkeampi tutkimuksissa, joissa hoitoon oli yhdistetty sulfonyyliurea tai insuliini (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yhdistelmähoidossa glimepiridiin yhdistettynä lieviä hypoglykemiatapahtumia raportoitiin esiintyneen 24 ja 48 viikon kohdalla useammin niillä potilailla, joita hoidettiin dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella yhdistettynä glimepiridiin (6,0 % 24 viikon kuluttua ja 7,9 % 48 viikon kuluttua), kuin niillä potilailla, joita hoidettiin lumelääkkeellä yhdistettynä glimepiridiin (2,1 % 24 viikon kuluttua ja 2,1 % 48 viikon kuluttua).

Yhdistelmähoidossa merkittäviä hypoglykemiatapahtumia raportoitiin viikon 24 kohdalla 0,5 %:lla ja viikon 104 kohdalla 1,0 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia yhdistettynä insuliiniin. Vastaava luku lumelääkkeen ja insuliinin yhdistelmää saaneilla oli 0,5 % viikoilla 24 ja 104. Lieviä hypoglykemiatapahtumia raportoitiin viikon 24 kohdalla 40,3 %:lla ja viikon 104 kohdalla 53,1 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia yhdistettynä insuliiniin. Vastaavat luvut lumelääkkeen ja insuliinin yhdistelmää saaneilla olivat 34,0 % viikolla 24 ja 41,6 % viikolla 104.

Yhdistelmähoidossa metformiiniin ja sulfonyyliureaan yhdistettynä merkittäviä hypoglykemiatapauksia ei raportoitu 24 tutkimusviikon aikana. Lieviä hypoglykemiatapauksia raportoitiin 12,8 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia yhdistettynä metformiiniin ja sulfonyyliureaan, ja 3,7 %:lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä yhdistettynä metformiiniin ja sulfonyyliureaan.

Nestehukka
Nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia (mm. dehydraatio, hypovolemia tai alhainen verenpaine) raportoitiin 1,1 %:lla tutkittavista, joita hoidettiin dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja 0,7 %:lla tutkittavista, jotka saivat lumelääkettä. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi < 0,2 %:lla tutkittavista ja niitä todettiin saman verran dapagliflotsiinin 10 mg:n annosta ja lumelääkettä saaneilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vulvovaginiitti, balaniitti ja vastaavat genitaali-infektiot
Vulvovaginiittia, balaniittia ja niihin liittyviä genitaali-infektioita raportoitiin esiintyvän 5,5 %:lla dapagliflotsiinin 10 mg:n annosta saaneista tutkimushenkilöistä ja 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista tutkimushenkilöistä. Useimmat infektiot olivat lieviä tai kohtalaisia, ja tutkittavat saivat hoitovasteen ensimmäiseen tavanomaiseen hoitoon. Infektiot johtivat harvoin dapagliflotsiinihoidon keskeyttämiseen. Nämä infektiot olivat yleisempiä naisilla (dapagliflotsiinilla 8,4 % ja lumelääkkeellä 1,2 %), ja aiemmin infektioita sairastaneilla infektio uusiutuminen oli todennäköisempää.

Virtsatieinfektiot
Virtsatieinfektioita raportoitiin useammin dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella hoidetuilla (4,7 %) kuin lumelääkettä saaneilla (3,5 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Useimmat infektiot olivat luonteeltaan lieviä tai kohtalaisia, ja tutkittavat saivat hoitovasteen ensimmäiseen tavanomaiseen hoitoon. Infektiot johtivat harvoin dapagliflotsiinihoidon keskeyttämiseen. Nämä infektiot olivat yleisempiä naisilla, ja aiemmin infektioita sairastaneilla infektion uusiutuminen oli todennäköisempää.

Suurentuneet kreatiniiniarvot
Suurentuneisiin kreatiniiniarvoihin liittyvät haittavaikutukset koottiin ryhmäksi (esim. pienentynyt kreatiniinin munuaispuhdistuma, munuaisten vajaatoiminta, kohonneet kreatiniiniarvot veressä ja pienentynyt glomerulusten suodatusnopeus). Tähän ryhmään kuuluvia haittavaikutuksia ilmoitettiin 3,2 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia, ja 1,8 %:lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali tai joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (lähtötilanteen eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2), tähän ryhmään kuuluvia haittavaikutuksia ilmoitettiin 1,3 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia, ja 0,8 %:lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Nämä haittavaikutukset olivat yleisempiä potilailla, joiden lähtötilanteen eGFR ≥ 30 ja < 60 ml/min/1,73 m2 (10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä 18,5 % ja lumelääkeryhmässä 9,3 %).

Munuaisiin liittyneitä haittavaikutuksia saaneiden potilaiden tarkempi arviointi osoitti, että useimmilla seerumin kreatiniiniarvot olivat muuttuneet ≤ 0,5 mg/dl lähtötilanteesta. Kreatiniiniarvojen suureneminen oli yleensä tilapäistä jatkuvan hoidon aikana tai palautuvaa hoidon lopettamisen jälkeen.

Lisäkilpirauhashormoni (PTH)
Seerumin PTH-arvojen havaittiin suurentuneen jonkin verran, ja nousu oli suurempaa potilailla, joiden PTH-arvo oli lähtötilanteessa korkeampi. Luukatoa ei ilmennyt kahden vuoden hoitojakson aikana luun mineraalitiheyden mittauksissa potilailla, joilla oli normaali tai lievästi heikentynyt munuaisten toiminta.

Maligniteetit
Kliinisissä tutkimuksissa pahanlaatuisia tai määrittelemättömiä kasvaimia todettiin saman verran dapagliflotsiinilla hoidetuilla tutkittavilla (1,50 %) ja lumelääkkeellä tai vertailuvalmisteella hoidetuilla potilailla (1,50 %), eikä eläinkokeissa todettu merkkejä karsinogeenisuudesta tai mutageenisuudesta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kun tarkasteltiin eri elinjärjestelmissä esiintyviä kasvaimia, dapagliflotsiiniin liittyvä suhteellinen riski oli joillekin kasvaimille (virtsarakko‑, eturauhas‑ ja rintakasvaimille) yli 1 ja joillekin (esim. veri‑ ja lymfaattisille, munasarja‑ ja munuaiskasvaimille) alle 1. Tämä ei aiheuttanut dapagliflotsiiniin liittyvän kasvainriskin kokonaiskasvua. Suurentunut tai pienentynyt riski ei ollut tilastollisesti merkitsevä minkään elinjärjestelmän osalta. Kun tarkastellaan kasvainlöydösten puuttumista ei-kliinisissä tutkimuksissa sekä lyhyttä latenssiaikaa lääkehoidon aloittamisen ja kasvaindiagnoosin välillä, syy-yhteys katsotaan epätodennäköiseksi. Koska rinta‑, virtsarakko‑ ja eturauhaskasvainten lukumääräiseen epätasapainoon on suhtauduttava varoen, tätä asiaa tutkitaan tarkemmin myyntiluvan myöntämisen jälkeen tehtävissä tutkimuksissa.

Tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla tehdyt kliiniset tutkimukset
Dapagliflotsiinin turvallisuusprofiili oli tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla samanlainen kuin dapagliflotsiinin tunnettu turvallisuusprofiili tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla lukuun ottamatta sitä, että diabeettisen ketoasidoosin tapahtumien määrä oli suurempi tyypin 1 diabetesta koskeneissa tutkimuksissa dapagliflotsiinia saaneilla tutkittavilla.

Diabeettinen ketoasidoosi
Tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla tehdyissä kahdessa kliinisessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilaita neuvottiin seuraamaan veren ketonipitoisuuksia epäiltyjen diabeettisen ketoasidoosin oireiden varalta ja hakeutumaan lääkärin vastaanotolle tai hoitoon, jos heidän mittaamansa ketonipitoisuus veressä oli ≥ 0,6 mmol/l. Yhdistetyissä 52 viikon ajalta saaduissa tuloksissa ilmoitettiin diabeettisen ketoasidoosin tapahtumia 22 (4,0 %) potilaalla dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä ja 6 (1,1 %) potilaalla lumeryhmässä, ja vastaavat ilmaantuvuudet olivat 100 potilasvuotta kohti 4,62 dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä ja 1,27 lumeryhmässä. Diabeettisen ketoasidoosin tapahtumien ilmeneminen jakautui tasaisesti koko kliinisen tutkimuksen aikajaksolle. Riittämättömät insuliiniannokset (väliin jäänyt insuliiniannos tai insuliinipumpun toimintahäiriöt) olivat yleisimpiä laukaisevia tekijöitä. Kuusi 23:sta diabeettisen ketoasidoosin tapahtumasta dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä ilmeni potilailla, joilla veren glukoosipitoisuus oli euglykeemisellä alueella (< 14 mmol/l eli 250 mg/dl).

Erityisryhmät
Iäkkäät (vähintään 65-vuotiaat)
Vähintään 65-vuotiailla tutkimushenkilöillä, joilla oli tyypin 2 diabetes, raportoitiin munuaisten toiminnan heikkenemiseen tai vajaatoimintaan liittyviä haittavaikutuksia 7,7 %:lla dapagliflotsiinilla hoidetuista tutkittavista ja 3,8 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista tutkittavista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yleisimmin raportoitu munuaisten toimintaan liittyvä haittavaikutus oli kohonnut seerumin kreatiniinipitoisuus. Nämä reaktiot olivat pääosin ohimeneviä ja palautuvia. Vähintään 65-vuotiailla tutkimushenkilöillä, joilla oli tyypin 2 diabetes, raportoitiin nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia, jotka ilmoitettiin useimmiten hypotensiona, 1,7 %:lla dapagliflotsiinilla hoidetuista tutkittavista ja 0,8 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista tutkittavista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Dapagliflotsiinin ei osoittettu aiheuttavan minkäänlaista toksisuutta terveillä tutkimushenkilöillä suun kautta otettuina, enintään 500 mg:n kerta-annoksina (50‑kertainen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen nähden). Näillä tutkimushenkilöillä havaittiin glukoosia virtsassa annoksen suuruuteen suhteessa olevan ajan (vähintään 5 päivän ajan 500 mg annoksella) ilman nestehukkaa, hypotensiota tai elektrolyyttihäiriötä tai kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-aikaan. Hypoglykemian esiintyvyys oli samankaltaista kuin lumeryhmässä. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa terveille tutkimushenkilöille ja tyypin 2 diabetesta sairastaville tutkimushenkilöille annettiin kerran päivässä 2 viikon ajan enintään 100 mg annoksia (10‑kertainen ihmisen suositeltuun enimmäisannokseen nähden), hypoglykemiaa ilmaantui hieman useammin kuin lumeryhmässä, eikä ilmaantuvuus ollut annoksesta riippuvainen. Haittavaikutusten, mukaan lukien nestehukan tai hypotension, määrät olivat samankaltaiset kuin lumeryhmässä. Laboratorioparametreissa, mukaan lukien seerumin elektrolyytit ja munuaistoiminnan biomarkkerit, ei ollut kliinisesti merkittäviä annoksesta riippuvia muutoksia.

Yliannostustapauksessa on aloitettava asianmukainen tukihoito potilaan kliinisen tilan mukaan. Dapagliflotsiinin poistamista hemodialyysilla ei ole tutkittu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, Natrium-glukoosi-kuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjät, ATC-koodi: A10BK01

Vaikutusmekanismi
Dapagliflotsiini on erittäin voimakas (Ki: 0,55 nM), selektiivinen ja reversiibeli SGLT2:n estäjä.

Selektiivisesti munuaisessa esiintyvä SGLT2 on kuljettajaproteiini, jota ei ole havaittu yli 70 muussa kudoksessa, kuten maksassa, luustolihaksissa, rasvakudoksessa, rintarauhasissa, virtsarakossa ja aivoissa. SGLT2 on pääasiallisesti vastuussa glukoosin imeytymisestä glomerulussuodoksesta takaisin verenkiertoon. Hyperglykemiasta huolimatta suodatetun glukoosin takaisinimeytyminen jatkuu tyypin 2 diabeteksessa. Dapagliflotsiini parantaa sekä plasman paastoglukoosia että aterian jälkeistä glukoosia vähentämällä glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa, mikä johtaa glukoosin erittymiseen virtsaan. Tämä glukoosin erittyminen (glukosuurinen vaikutus) havaitaan ensimmäisen annoksen jälkeen, jatkuu 24 tunnin annosvälien aikana ja kestää koko hoitoajan. Munuaisten tällä mekanismilla poistaman glukoosin määrä riippuu veren glukoosipitoisuudesta ja glomerulusten suodatusnopeudesta. Dapagliflotsiini ei heikennä normaalia hypoglykemian aiheuttamaa endogeenista glukoosin tuotantoa. Dapagliflotsiini toimii insuliinin erityksestä ja toiminnasta riippumatta. Beetasolujen toiminnan on havaittu parantuneen homeostaasimallimäärityksessä (HOMAbeta cell) Forxigan kliinisissä tutkimuksissa.

Dapagliflotsiinin indusoima glukoosin erittyminen virtsaan (glukosuria) aiheuttaa kalorien menetystä ja painonlaskua. Dapagliflotsiinin aikaansaama glukoosin ja natriumin yhteiskuljetuksen estyminen aiheuttaa myös lievää diureesia ja ohimenevää natriureesia.

Dapagliflotsiini ei estä muita glukoosin kuljettajaproteiineja, jotka ovat tärkeitä glukoosin kuljettamisessa perifeerisiin kudoksiin. Se on > 1400 kertaa selektiivisempi SGLT2-kuljettajaproteiinille verrattuna SGLT1-kuljettajaproteiiniin, joka on suolessa tärkein glukoosin imeytymisestä vastaava kuljettajaproteiini.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Virtsaan erittyvän glukoosin määrän havaittiin lisääntyneen terveillä tutkimushenkilöillä ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä dapagliflotsiinin antamisen jälkeen. Dapagliflotsiinin 10 mg:n vuorokausiannoksella virtsaan erittyi noin 70 grammaa glukoosia vuorokaudessa (vastaten 280 kcal/vrk) tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä 12 viikon ajan. Jatkuvaa glukoosin erittymistä havaittiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä, joille annettiin 10 mg dapagliflotsiinia vuorokaudessa 2 vuoden ajan.

Tämä dapagliflotsiiniin aikaansaama glukoosin erittyminen virtsaan johtaa lisäksi osmoottiseen diureesiin ja virtsamäärän lisääntymiseen tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä. Virtsamäärän lisääntyminen tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä, joita hoidettiin dapagliflotsiiniannoksella 10 mg, oli pysyvää 12 viikon ajan, ja virtsamäärä lisääntyi n. 375 ml:a vuorokaudessa. Virtsantilavuuden lisääntyminen lisäsi vähän ja ohimenevästi natriumin erittymistä virtsaan, mihin ei liittynyt seerumin natriumpitoisuuksien muutoksia.

Myös virtsan uraatin erittyminen lisääntyi hetkellisesti (3‑7 päivän ajaksi), mitä seurasi pysyvä lasku seerumin uraattipitoisuudessa. Viikolla 24 seerumin uraattipitoisuuden väheneminen vaihteli välillä ‑48,3 ja -18,3 mikromoolia/l (‑0,87 ja ‑0,33 mg/dl).

Kliininen teho ja turvallisuus
Tyypin 2 diabetes

Forxigan turvallisuutta ja tehoa tutkittiin neljässätoista kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 7 056 tyypin 2 diabetesta sairastavaa tutkimushenkilöä. Näissä tutkimuksissa 4 737 henkilöä hoidettiin dapagliflotsiinilla. Hoitoaika oli 24 viikkoa kahdessatoista tutkimuksessa, joista kahdeksaa pidennettiin 24–80 viikolla (tutkimuksen kokonaiskestoaika enintään 104 viikkoa), yhdessä tutkimuksessa hoitoaika oli 28 viikkoa, ja yhden tutkimuksen kestoaika oli 52 viikkoa pidennettynä pitkäaikaisilla 52 ja 104 viikon pituisilla jatkovaiheilla (tutkimuksen kokonaiskestoaika 208 viikkoa). Lähtötilanteessa keskimääräinen aika, jonka tutkimushenkilöt olivat sairastaneet diabetesta, vaihteli 1,4–16,9 vuoteen. Lievää munuaisten vajaatoimintaa havaittiin 50 %:lla ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa 11 %:lla tutkimushenkilöistä. 51 % tutkimushenkilöistä oli miehiä, 84 % oli valkoisia, 8 % oli aasialaisia, 4 % oli mustia ja 4 % muista etnisistä ryhmistä. Tutkimushenkilöistä 81 %:lla oli painoindeksi (BMI) ≥ 27. Lisäksi tehtiin kaksi 12 viikon pituista lumelääkekontrolloitua tutkimusta potilailla, joiden tyypin 2 diabeteksen hoitotasapaino oli riittämätön ja joilla oli verenpainetauti.

Glukoositasapaino
Monoterapia

Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (jossa oli jatkotutkimusaika) arvioitiin Forxiga-monoterapian turvallisuutta ja tehoa tutkimushenkilöillä, joiden tyypin 2 diabetes ei ollut hoitotasapainossa. Kerran vuorokaudessa annetun dapagliflotsiinihoidon tuloksena HbA1c-arvot laskivat tilastollisesti merkittävästi (p < 0,0001) lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 3).

HbA1c-arvon laskut olivat pysyviä 102 viikon ajan: vakioidut HbA1c-arvon muutokset lähtötilanteesta olivat ‑0,61 % (dapagliflotsiini 10 mg) ja ‑0,17 % (lumelääke).

Taulukko 3. Viikon 24 tulokset (LOCFa) lumekontrolloidusta dapagliflotsiini-monoterapiatutkimuksesta

 

Monoterapiana

 

Dapagliflotsiini

10 mg

Lumelääke

Nb

70

75

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

 

8,01

‑0,89

‑0,66*

(‑0,96, ‑0,36)

 

7,79

‑0,23

 

 

Tutkimushenkilöt (%), jotka saavuttivat seuraavat arvot:

HbA1c < 7 %

Korjattuna suhteessa lähtötilanteeseen

 

 

50,8§

 

 

31,6

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

 

94,13

‑3,16

‑0,97

(‑2,20, 0,25)

 

88,77

‑2,19

 

 

aLOCF: Viimeisimmästä havainnosta laskettu arvio (last observation carried forward) (ennen glukoositason korjaamista (glycaemic rescue) sitä edellyttäneillä tutkimushenkilöillä)
bKaikki satunnaistetut tutkimushenkilöt, jotka saivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkettä lyhytkestoisen kaksoissokkoutetun tutkimusjakson aikana
cPienimmän neliösumman keskiarvo vakioituna lähtötilanteen arvoon
*p‑arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen
§Tilastollista merkitsevyyttä ei ole arvioitu toissijaisten päätetapahtumien peräkkäisen testimenetelmän takia


Yhdistelmähoito
Viisikymmentäkaksi viikkoa kestäneessä lääkevertailututkimuksessa (mukaan lukien 52 ja 104 viikon pituiset jatkovaiheet), jossa pyrittiin osoittamaan dapagliflotsiini vähintään samanveroiseksi kuin vertailulääke (non-inferiority), verrattiin Forxigaa metformiinin lisähoitona sulfonyyliureaan (glipitsidi) tutkimushenkilöillä, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA1c > 6,5 % ja ≤ 10 %). Tulokset osoittivat HbA1c-arvon keskimääräisen pienenemisen lähtötilanteesta viikolle 52 olevan samankaltainen verrattuna glipitsidiin, mikä osoittaa samanveroisuutta (non-inferiority) (taulukko 4). HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 104 oli -0,32 % dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja -0,14 % glipitsidia saaneiden ryhmässä. HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 208 oli ‑0,10 % dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja 0,20 % glipitsidia saaneiden ryhmässä. Dapagliflotsiinilla hoidetun ryhmän tutkimushenkilöistä huomattavasti pienempi osuus (3,5 % viikolla 52, 4,3 % viikolla 104 ja 5,0 % viikolla 208) koki vähintään yhden hypoglykemiatapahtuman verrattuna glipitsidillä hoidettuun ryhmään (40,8 % viikolla 52, 47,0 % viikolla 104 ja 50,0 % viikolla 208). Niiden tutkittavien osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 104 asti, oli 56,2 % dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 50,0 % glipitsidillä hoidettujen ryhmässä, ja niiden tutkittavien osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 208 asti, oli 39,7 % dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 34,6 % glipitsidilla hoidettujen ryhmässä.

Taulukko 4. Tulokset viikolla 52 (LOCFa) vertailututkimuksessa, jossa verrattiin dapagliflotsiinia glipitsidiin metformiiniin lisähoitona

Parametri

Dapagliflotsiini

+ metformiini

Glipitsidi

+ metformiini

Nb

400

401

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero glipitsidiin + metformiiniin verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

 

7,69

‑0,52

0,00d

(‑0,11, 0,11)

 

7,74

‑0,52

 

 

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero glipitsidiin + metformiiniin verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

 

88,44

‑3,22

‑4,65*

(‑5,14, ‑4,17)

 

87,60

1,44

 

 

aLOCF: Viimeisimmästä havainnosta laskettu arvio (last observation carried forward)
bSatunnaistut ja hoidetut tutkimushenkilöt, joilla lähtötilanteen ja vähintään 1 lähtötilanteen jälkeinen tehokkuusmittaus
cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
dSamanveroinen glipitsidin + metformiinin kanssa
*p‑arvo < 0,0001


Dapagliflotsiini yhdistettynä metformiiniin, glimepiridiin, metformiiniin ja sulfonyyliureaan, sitagliptiiniin (metformiinin kanssa tai ilman sitä) tai insuliiniin johti tilastollisesti merkitsevään HbA1c-arvon alenemiseen 24 viikon jälkeen verrattuna lumelääkettä saaneisiin tutkimushenkilöihin (p < 0,0001, taulukot 5, 6 ja 7).

Viikolla 24 havaitut HbA1c-arvojen paranemiset säilyivät niissä yhdistelmähoitotutkimuksissa (glimepiridi ja insuliini), joissa seuranta-aika jatkui 48 viikkoon asti (glimepiridi) ja viikkoon 104 asti (insuliini). Viikolla 48, kun dapagliflotsiinia annettiin sitagliptiinin lisälääkkeenä (metformiinin kanssa tai ilman sitä), keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen nähden oli 10 mg dapagliflotsiinia saaneilla ‑0,30 % ja lumelääkettä saaneilla 0,38 %. Yhdistelmähoitotutkimuksessa yhdistettynä metformiinin HbA1c-arvojen parantuminen säilyi viikolle 102 saakka (korjattu HbA1c-arvon muutos lähtötilanteesta dapagliflotsiiniannoksella 10 mg ‑0,78 % ja lumelääkkeellä 0,02 %). Insuliinia (yhdessä suun kautta lisäksi annettujen glukoosipitoisuutta alentavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä) saaneilla HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 104 oli ‑0,71 % dapagliflotsiiniryhmässä ja ‑0,06 % lumelääkeryhmässä. Viikoilla 48 ja 104 insuliiniannos oli pysynyt vakaana lähtötilanteeseen nähden potilailla, joita hoidettiin 10 mg:n dapagliflotsiiniannoksella, joka merkitsi keskimäärin 76 IU/vrk. Lumelääkettä saaneiden ryhmässä annos oli suurentunut lähtötilanteesta keskimäärin 10,5 IU/vrk viikolla 48 (keskimääräinen annos 84 IU/vrk) ja 18,3 IU/vrk viikolla 104 (keskimääräinen annos 92 IU/vrk). Niiden potilaiden osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 104, oli 72,4 % dapagliflotsiinia 10 mg saaneiden ryhmässä ja 54,8 % lumelääkettä saaneiden ryhmässä.

Taulukko 5. Tulokset 24 viikkoa kestäneistä (LOCFa) lumevertailututkimuksista, joissa dapagliflotsiini oli yhdistettynä metformiiniin tai sitagliptiiniin (metformiinin kanssa tai ilman sitä)

Yhdistelmähoito

 

Metformiini1

DPP-4:n estäjä (sitagliptiini2) ± metformiini1

 

 

Dapagliflotsiini

10 mg

Lumelääke

 

Dapagliflotsiini 10 mg

Lumelääke

Nb

135

137

223

224

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

 

7,92

‑0,84

‑0,54*

(‑0,74, ‑0,34)

8,11

‑0,30

 

 

7,90

-0,45

-0,48*

(-0,62, ‑0,34)

7,97

0,04

 

Tutkimushenkilöt (%), jotka saavuttivat seuraavat arvot:

HbA1c < 7 %

Korjattuna suhteessa lähtötilanteeseen

 

 

 

40,6**

 

 

 

25,9*

 

 

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

 

86,28

‑2,86

‑1,97*

(‑2,63, ‑1,31)

87,74

‑0,89

 

 

91,02

-2,14

-1,89*

(-2,37, ‑1,40)

 

89,23

-0,26

 

 

1Metformiini ≥ 1 500 mg/vrk; 2sitagliptiini 100 mg/vrk
aLOCF: Viimeisimmästä havainnosta (ennen glukoositason korjaamista (glycaemic rescue) sitä edellyttäneillä tutkimushenkilöillä) laskettu arvio (last observation carried forward)
bKaikki satunnaistetut tutkimushenkilöt, jotka saivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkevalmistetta lyhytkestoisen kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana
cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
*p‑arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen + suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen
**p‑arvo < 0,05 verrattuna lumelääkkeeseen + suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen


Taulukko 6. Tulokset 24 viikkoa kestäneestä lumevertailututkimuksesta, jossa tutkittiin dapagliflotsiinia yhdistettynä sulfonyyliureaan (glimepiridi) tai metformiiniin ja sulfonyyliureaan

 

Yhdistelmähoito

Sulfonyyliurea

(glimepiridi1)

Sulfonyyliurea

+ metformiini2

 

Dapagliflotsiini

10 mg

Lumelääke

 

Dapagliflotsiini

10 mg

Lumelääke

 

Na

151

145

108

108

HbA1c (%)b

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseenc

(95 %:n luottamusväli)

 

8,07

-0,82

-0,68*

(-0,86, -0,51)

 

8,15

-0,13

 

 

 

8,08

-0,86

-0,69*
(-0,89, -0,49)

 

8,24

-0,17

 

 

Tutkimushenkilöt (%), jotka saavuttivat seuraavat arvot:

HbA1c < 7 % (LOCF)d

Korjattuna suhteessa lähtötilanteeseen

 

 

31,7*

 

 

13,0

 

 

31,8*

 

 

11,1

Paino (kg) (LOCF)d

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseenc

(95 %:n luottamusväli)

 

80,56

-2,26

-1,54*

(-2,17, -0,92)

 

80,94

-0,72

 

 

 

88,57

-2,65

-2,07*
(-2,79, -1,35)

 

90,07

-0,58

 

 

1glimepiridi 4 mg/vrk; 2metformiini (välittömästi vaikuttavat tai depotlääkemuodot) ≥ 1 500 mg/vrk yhdistettynä sulfonyyliurean suurimpaan siedettyyn annokseen, jonka täytyy olla vähintään puolet enimmäisannoksesta, vähintään 8 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista.
aSatunnaistetut lääkettä saaneet potilaat, joilta oli mitattu lääkkeen teho lähtötilanteessa ja ainakin kerran sen jälkeen.
bSarakkeet 1 ja 2: HbA1c analysoitiin käyttämällä LOCF:ää (katso alaviite d); sarakkeet 3 ja 4: HbA1c analysoitiin käyttämällä LRM:ää (katso alaviite e)
cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
dLOCF: Viimeisimmästä havainnosta (ennen glukoositason korjaamista (glycaemic rescue) sitä edellyttäneillä tutkimushenkilöillä) laskettu arvio (last observation carried forward)
eLRM: Toistettujen mittausten pitkittäisanalyysi (longitudinal repeated measures analysis)
*p‑arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen + suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen


Taulukko 7. Tulokset viikolla 24 (LOCFa) lumevertailututkimuksessa, jossa tutkittiin dapagliflotsiinin ja insuliinin yhdistelmää (yksin tai yhdessä suun kautta annettavien verensokeria alentavien lääkevalmisteiden kanssa)

Parametri

Dapagliflotsiini 10 mg

+ insuliini

± suun kautta otettavat verensokeria alentavat lääkevalmisteet2

Lumelääke

+ insuliini

± suun kautta otettavat verensokeria alentavat lääkevalmisteet2

Nb

194

193

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

 

8,58

‑0,90

‑0,60*

(‑0,74, ‑0,45)

8,46

‑0,30

 

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

 

94,63

‑1,67

‑1,68*

(‑2,19, ‑1,18)

94,21

0,02

 

Insuliinin keskimääräinen vuorokausiannos (IU)1

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

Tutkimushenkilöt, joiden insuliinin vuorokausiannos on keskimäärin alentunut vähintään 10 % (%)

 

77,96

‑1,16

‑6,23*

(‑8,84, ‑3,63)

19,7**

73,96

5,08

11,0

 

aLOCF: Viimeisestä havainnosta laskettu arvo (juuri ennen tai sinä päivänä kun insuliiniannosta on ensimmäinen kerran nostettu, mikäli tarpeen; last observation carried forward)
bKaikki satunnaistetut tutkimushenkilöt, jotka ottivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkevalmistetta lyhytkestoisen kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana
cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon, kun käytössä on suun kautta otettava verensokeria alentava lääkevalmiste
*p‑arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen + insuliiniin ± suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen
**p‑arvo < 0,05 verrattuna lumelääkkeeseen + insuliiniin ± suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen
1Insuliinihoitojen (lyhytvaikutteisen, keskipitkävaikutteisen ja perusinsuliinin) titraus ylöspäin sallittiin vain tutkimushenkilöillä, jotka täyttivät paastoverensokeria koskevat ennalta asetetut kriteerit.
2Tutkimushenkilöistä 50 % sai insuliinia monoterapiana lähtötilanteessa; 50 % sai yhtä tai kahta suun kautta otettavaa verensokeria alentavaa lääkevalmistetta insuliinin lisäksi. Jälkimmäisestä ryhmästä 80 % sai pelkästään metformiinia, 12 % metformiinia ja sulfonyyliureaa ja loput muita suun kautta otettavia verensokeria alentavia lääkevalmisteita.


Yhdistelmähoito metformiinin kanssa, kun potilaat eivät ole aiemmin saaneet lääkehoitoa
Kahteen aktiivikontrolloituun 24 viikkoa kestäneeseen tutkimukseen osallistui 1 236 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes, jonka hoitotasapaino ei ollut riittävä (HbA1c ≥ 7,5 % ja ≤ 12 %). Tutkimuksissa arvioitiin yhdessä metformiinin kanssa annetun dapagliflotsiinin (5 mg tai 10 mg) tehoa ja turvallisuutta potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet lääkehoitoa, verrattuna hoitoon yksittäisillä aineilla.

Hoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen ja metformiinin (enintään 2 000 mg vuorokaudessa) yhdistelmällä paransi HbA1c-arvoja selvästi verrattuna yksittäisiin aineisiin (taulukko 8) ja pienensi plasman paastoglukoosiarvoja (enemmän kuin yksittäiset aineet) ja painoa (enemmän kuin metformiini).

Taulukko 8. Tulokset viikolla 24 (LOCFa) aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet lääkehoitoa

Parametri

Dapagliflotsiini 10 mg +

metformiini

Dapagliflotsiini 10 mg

Metformiini

Nb

211b

219b

208b

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestac

Ero dapagliflotsiiniin verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

Ero metformiiniin verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

 

9,10

‑1,98

‑0,53*

(‑0,74, ‑0,32)

‑0,54*

(‑0,75, ‑0,33)

9,03

‑1,45

‑0,01

(‑0,22, 0,20)

 

9,03

‑1,44

 

 

 

aLOCF: viimeisestä havainnosta (ennen glukoositason korjaamista (glycaemic rescue) sitä edellyttäneillä potilailla) laskettu arvio.
bKaikki satunnaistetut potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkettä lyhytkestoisen kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana.
cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon.
*p-arvo < 0,0001.


Yhdistelmähoito depotmuotoisen eksenatidin kanssa
28 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa dapagliflotsiinin ja depotmuotoisen eksenatidin (GLP‑1‑reseptoriagonisti) yhdistelmää verrattiin pelkkään dapagliflotsiiniin ja pelkkään depotmuotoiseen eksenatidiin pelkästään metformiinia saaneilla tutkimushenkilöillä, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA1c ≥ 8 % ja ≤ 12 %). HbA1c-arvo pieneni kaikissa hoitoryhmissä lähtötilanteeseen verrattuna. Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla pienensi HbA1c‑arvoa lähtötilanteesta enemmän kuin pelkkä dapagliflotsiini tai pelkkä depotmuotoinen eksenatidi (taulukko 9).

Taulukko 9. Tulokset 28 viikkoa kestäneestä tutkimuksesta, jossa verrattiin dapagliflotsiinia ja depotmuotoista eksenatidia pelkkään dapagliflotsiiniin ja pelkkään depotmuotoiseen eksenatidiin yhdistelmänä metformiinin kanssa (intent to treat -potilaat)

Parametri

Dapagliflotsiini 10 mg kerran vuorokaudessa

+

depotmuotoinen eksenatidi 2 mg kerran viikossa

Dapagliflotsiini 10 mg kerran vuorokaudessa

+

lumelääke kerran viikossa

Depotmuotoinen eksenatidi 2 mg kerran viikossa

+

lumelääke kerran vuorokaudessa

N

228

230

227

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestaa

Keskimääräinen ero muutoksessa lähtötilanteesta yhdistelmän ja yksittäisen lääkevalmisteen välillä (95 %:n luottamusväli)

9,29

‑1,98

 

9,25

‑1,39

‑0,59* (‑0,84, ‑0,34)

 

9,26

‑1,60

‑0,38** (‑0,63, ‑0,13)

Tutkimushenkilöt(%), jotka saavuttivat alle 7 %:n HbA1c-arvon

44,7

19,1

26,9

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

Muutos lähtötilanteestaa

Keskimääräinen ero muutoksessa lähtötilanteesta yhdistelmän ja yksittäisen lääkevalmisteen välillä (95 %:n luottamusväli)

92,13

‑3,55

 

90,87

‑2,22

‑1,33* (‑2,12, ‑0,55)

 

89,12

‑1,56

‑2,00* (‑2,79, ‑1,20)

N = potilaiden määrä
a Korjatut pienimmän neliösumman keskiarvot ja tutkimusryhmien ero(t) lähtötilanteessa todetuista arvoista tapahtuneen muutoksen suhteen viikolla 28 mallinnettiin käyttämällä toistettujen mittausten sekamallia. Malli sisälsi kiinteinä tekijöinä hoidon, alueen, lähtötilanteen HbA1c-ositteen (< 9,0 % tai ≥ 9,0 %), viikon sekä hoitoon liittyvät yhteisvaikutukset viikoittain. Kovariaattina oli lähtötilanteessa mitattu arvo.
*p < 0,001, **p < 0,01
Kaikki p-arvot ovat kerrannaisuuden suhteen korjattuja p-arvoja.
Analyysit eivät sisällä mittauksia, jotka on tehty hätälääkityksen käytön jälkeen tai tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisen lopettamisen jälkeen.


Plasman paastoglukoosi
Dapagliflotsiini 10 mg monoterapiana tai yhdistettynä joko metformiiniin, glimepiridiin, metformiiniin ja sulfonyyliureaan, sitagliptiiniin (metformiinin kanssa tai ilman sitä) tai insuliiniin laski plasman paastoglukoosiarvoa tilastollisesti merkitsevästi (‑1,90 – ‑1,20 mmol/l [‑34,2 –‑21,7 mg/dl]) verrattuna lumelääkkeeseen (-0,33 – 0,21 mmol/l [-6,0 – 3,8 mg/dl]). Tämä vaikutus havaittiin hoitoviikolla 1, ja vaikutus säilyi niissä tutkimuksissa, joita jatkettiin viikolle 104.

Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla oli pienentänyt huomattavasti enemmän plasman paastoglukoosiarvoa viikolla 28: ‑3,66 mmol/l (‑65,8 mg/dl), verrattuna pelkkään dapagliflotsiiniin: ‑2,73 mmol/l (‑49,2 mg/dl), p < 0,001, tai pelkkään eksenatidiin: ‑2,54 mmol/l (‑45,8 mg/dl), p < 0,001.

Tutkimuksessa, joka tehtiin nimenomaan diabetespotilailla, joiden eGFR oli ≥ 45 − < 60 ml/min/1,73 m2, dapagliflotsiinihoito oli pienentänyt paastoglukoosiarvoa viikolla 24: ‑1,19 mmol/l (‑21,46 mg/dl), verrattuna lumelääkkeeseen: ‑0,27 mmol/l (‑4,87 mg/dl) (p = 0,001).

Aterianjälkeinen glukoosi
Dapagliflotsiini 10 mg yhdistettynä glimepiridiin alensi kaksi tuntia aterian jälkeen mitattua glukoosipitoisuutta tilastollisesti merkitsevästi viikolla 24, ja tämä tulos säilyi viikkoon 48 saakka.

Dapagliflotsiini 10 mg sitaglipitiinin lisälääkkeenä (metformiinin kanssa tai ilman sitä) alensi kaksi tuntia aterian jälkeen mitattua glukoosipitoisuutta viikolla 24, ja tämä tulos säilyi viikkoon 48 saakka.

Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla oli pienentänyt kaksi tuntia aterian jälkeen mitattua glukoosipitoisuutta viikolla 28 huomattavasti enemmän kuin kumpikaan lääkevalmiste yksinään.

Paino
Dapagliflotsiini 10 mg yhdistettynä joko metformiiniin, glimepiridiin, metformiiniin ja sulfonyyliureaan, sitagliptiiniin (metformiinin kanssa tai ilman sitä) tai insuliiniin laski tutkimushenkilöiden painoa tilastollisesti merkitsevästi viikolla 24 (p < 0,0001, taulukot 5 ja 6). Nämä vaikutukset säilyivät pitkäaikaistutkimuksissa. Viikolla 48 ero lumelääkkeeseen verrattuna oli dapagliflotsiinia sitagliptiinin lisälääkkeenä (metformiinin kanssa tai ilman sitä) saaneilla ‑2,22 kg. Viikolla 102 ero lumelääkkeeseen verrattuna oli dapagliflotsiinia metformiinin lisälääkkeenä saaneilla ‑2,14 kg ja insuliinin lisälääkkeenä saaneilla ‑2,88 kg.

Lääkevertailututkimuksessa, jossa pyrittiin osoittamaan dapagliflotsiini vähintään samanveroiseksi kuin vertailulääke (non-inferiority), glipitsidiin verrattuna dapagliflotsiini metformiinin lisälääkkeenä oli laskenut painoa tilastollisesti merkitsevästi -4,65 kg viikolla 52 (p < 0,0001, taulukko 4) ja tämä vaikutus oli säilynyt viikolla 104 (-5,06 kg) ja viikolla 208 (‑4,38 kg).

Dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen ja depotmuotoisen eksenatidin yhdistelmän käyttö laski painoa huomattavasti enemmän kuin kumpikaan lääkevalmiste yksinään (taulukko 9).

24 viikon kestoisessa tutkimuksessa, johon osallistui 182 diabetesta sairastavaa potilasta, kehon koostumusta tutkittiin kaksienergisellä röntgenabsorptiometrialla (DEXA). Tutkimus osoitti, että dapagliflotsiini 10 mg yhdistettynä metformiiniin vähensi kehon painoa ja kehon rasvakudosta DEXA:lla mitattuna verrattuna lumelääkkeen ja metformiinin yhdistelmään; menettämättä niinkään rasvatonta kehon painoa (lean body mass) tai nestettä. Magneettikuvauksella tehty alatutkimus osoitti Forxiga + metformiini-yhdistelmähoidon vähentävän numeraalisesti viskeraalisen rasvakudoksen määrää verrattuna lumelääke + metformiini-yhdistelmähoitoon.

Verenpaine
13 lumevertailututkimuksen ennalta määritellyssä yhteisanalyysissä dapagliflotsiini annoksella 10 mg aiheutti systolisen verenpaineen muutoksen lähtötilanteesta ‑3,7 mmHg ja diastolisen verenpaineen muutoksen ‑1,8 mmHg viikolla 24. Vastaavat lukemat lumeryhmässä olivat ‑0,5 mmHg ja ‑0,5 mmHg. Samanlaista verenpaineen alenemista todettiin viikolle 104 asti.

Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla oli laskenut systolista verenpainetta huomattavasti enemmän viikolla 28 (‑4,3 mmHg) kuin pelkkä dapagliflotsiini (‑1,8 mmHg, p < 0,05) tai pelkkä depotmuotoinen eksenatidi (‑1,2 mmHg, p < 0,01).

Kahdessa 12 viikon pituisessa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 1 062 potilasta, joiden tyypin 2 diabeteksen hoitotasapaino oli riittämätön ja joilla oli verenpainetauti (siitä huolimatta, että he toisessa tutkimuksessa käyttivät jo tutkimuksen aloittaessaan pysyvänä lääkityksenä angiotensiinikonvertaasin estäjää (ACE:n estäjää) tai angiotensiinireseptorin salpaajaa (ATR‑salpaajaa) ja toisessa tutkimuksessa angiotensiinikonvertaasin estäjää tai angiotensiinireseptorin salpaajaa sekä lisäksi yhtä verenpainelääkettä), potilaille annettiin dapagliflotsiinia 10 mg:n annoksella tai lumelääkettä.Viikon 12 kohdalla 10 mg:n dapagliflotsiiniannos yhdessä tavallisen diabeteshoidon kanssa oli parantanut HbA1c‑arvoja ja pienentänyt lumelääkkeen suhteen korjattua systolista verenpainetta toisessa tutkimuksessa keskimäärin 3,1 mmHg ja toisessa tutkimuksessa 4,3 mmHg.

Tutkimuksessa, joka tehtiin nimenomaan diabetespotilailla, joiden eGFR oli ≥ 45 − < 60 ml/min/1,73 m2, dapagliflotsiinihoito oli pienentänyt potilaan istuessa mitattua systolista verenpainetta viikolla 24: ‑4,8 mmHg, verrattuna lumelääkkeeseen: ‑1,7 mmHg (p < 0,05).

Sydän- ja verisuoniturvallisuus
Kliinisessä tutkimusohjelmassa tehtiin sydän- ja verisuonitapahtumien meta-analyysi. Kliinisessä tutkimusohjelmassa 34,4 %:lla tutkittavista oli lähtötilanteessa aiemmin todettu sydän- ja verisuonisairaus (poislukien verenpainetauti) ja 67,9 %:lla oli verenpainetauti. Riippumaton arviointikomitea arvioi sydän- ja verisuonitapahtumat. Ensisijainen päätetapahtuma oli aika johonkin seuraavista tapahtumista: sydän- ja verisuonitautikuolema, aivohalvaus, sydäninfarkti tai epästabiilista angina pectoriksesta johtunut sairaalahoito. Ensisijaisia tapahtumia todettiin 1,62 % potilasvuotta kohti dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 2,06 % vertailuvalmisteella hoidettujen ryhmässä. Dapagliflotsiinin ja vertailuvalmisteen välinen riskisuhde oli 0,79 (95 %:n luottamusväli: 0,58; 1,07), mikä viittaa siihen, että tässä analyysissä Forxigan käyttöön ei liittynyt sydän- ja verisuonitapahtumien lisääntynyttä riskiä potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes. Sydän- ja verisuonitautikuolemia, sydäninfarkteja ja aivohalvauksia havaittiin riskisuhteella 0,77 (95 %:n luottamusväli: 0,54; 1,10).

Munuaisten vajaatoiminta
Keskivaikea munuaisten vajaatoiminta CKD-luokka 3A (eGFR ≥ 45 – < 60 ml/min/1,73 m2)

Dapagliflotsiinin tehoa arvioitiin tutkimuksessa, joka tehtiin nimenomaan diabetespotilailla, joiden eGFR oli 45 − 60 ml/min/1,73 m2 ja joiden glukoositasapaino oli tavanomaisella hoidolla riittämätön. Dapagliflotsiinihoito pienensi HbA1c-arvoja ja painoa lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 10).

Taulukko 10. Tulokset viikolla 24 lumevertailututkimuksessa, jossa tutkittiin dapagliflotsiinia diabetespotilailla, joiden eGFR oli 45 − 60 ml/min/1,73 m2

 

Dapagliflotsiinia

10 mg

Lumelääkea

Nb

159

161

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

8,35

8,03

Muutos lähtötilanteestab

‑0,37

‑0,03

Ero lumelääkkeeseen verrattunab

(95 %:n luottamusväli)

‑0,34*

(‑0,53, ‑0,15)

 

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

92,51

88,30

Prosentuaalinen muutos lähtötilanteestac

-3,42

-2,02

Prosentuaalisen muutoksen ero lumelääkkeeseen verrattunac

(95 %:n luottamusväli)

-1,43*

(-2,15, -0,69)

 

a Metformiini tai metformiinihydrokloridi olivat osa tavanomaista hoitoa 69,4 %:lla dapagliflotsiiniryhmän potilaista ja 64,0 %:lla lumeryhmän potilaista.
b Pienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
c Johdettu pienimmän neliösumman keskiarvosta suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
* p < 0,001

Potilaat, joiden HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli ≥ 9 %
Ennalta määritellyssä analyysissä tutkimuspotilaista, joiden HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli ≥ 9 %, todettiin, että dapagliflotsiinihoito 10 mg:n annoksella sai aikaan tilastollisesti merkitsevän aleneman HbA1c-arvossa viikolla 24 ainoana lääkkeenä (vakioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta: ‑2,04 % dapagliflotsiinia 10 mg:n saaneiden ryhmässä ja 0,19 % lumelääkeryhmässä) ja yhdistelmänä metformiinin kanssa (vakioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta: ‑1,32 % dapagliflotsiiniryhmässä ja ‑0,53 % lumelääkeryhmässä).

Tyypin 1 diabetes
Dapagliflotsiinia, jota annettiin insuliinin rinnalla, kun insuliinin annosta voitiin säätää, tutkittiin kahdessa 24 viikon mittaisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa oli 28 viikon pituinen jatkovaihe. Tehoa ja turvallisuutta arvioitiin aikuisilla potilailla, joilla oli tyypin 1 diabetes ja riittämätön glukoositasapaino (määriteltiin HbA1c-arvona, joka oli ≥ 7,5 %) pelkällä insuliinihoidolla. Kunkin potilaan diabeteksen hoito (glukoositasapaino, joka käsitti hyperglykemian ja hypoglykemian sekä ruokavalio- ja liikuntatottumukset) optimoitiin 8 viikon mittaisen valmistelevan jakson aikana, minkä jälkeen yhteensä 1 646 potilasta, joilla HbA1c oli ≥ 7,5 % ja ≤ 10,5 %, satunnaistettiin saamaan 5 mg dapagliflotsiinia kerran vuorokaudessa, 10 mg dapagliflotsiinia kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa. Insuliiniannosta säädettiin koko tutkimuksen ajan sopivaksi katsotulla tavalla.

Glukoositasapaino
Viikolla 24 hoito dapagliflotsiinilla kerran vuorokaudessa oli johtanut tilastollisesti merkitsevästi parantuneisiin HbA1c-arvoihin lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 11). Tämä havainto tehtiin johdonmukaisesti kaikissa alaryhmissä. Viikolla 52 HbA1c-arvojen korjatut keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta lumelääkkeeseen verrattuna olivat näissä kahdessa tutkimuksessa dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneilla potilailla ‑0,33 % ja ‑0,20 %. Niiden dapagliflotsiinia saaneiden potilaiden prosentuaalinen osuus, joilla todettiin hypoglykeemisiä tapahtumia, ei ollut suurempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Niiden potilaiden määrä, joilla ilmeni vaikeaa hypoglykemiaa, oli yhtä suuri eri hoitoryhmissä (viikolla 24 6,9 % dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneiden ryhmässä ja 7,5 % lumelääkettä saaneiden ryhmässä).

Niiden potilaiden osuus, joilla HbA1c-arvo pieneni ≥ 0,5 % ilman vaikeaa hypoglykemiaa, oli merkittävästi suurempi dapagliflotsiinia saaneilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen (taulukko 11).

Taulukko 11. Tulokset viikolla 24 kahdessa kliinisessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joissa tutkittiin dapagliflotsiinia insuliinin rinnalla tyypin 1 diabetesta sairastavilla aikuisilla

 

Tutkimus MB102229

Tutkimus MB102230

Tehon parametrit

Dapagliflotsiini 5 mg + insuliini

Lumelääke + insuliini

Dapagliflotsiini 5 mg + insuliini

Lumelääke + insuliini

 

N = 259

N = 260

N = 271

N = 272

HbA1c (%)

Lähtötilanne (keskiarvo)

8,52

8,50

8,45

8,40

Muutos lähtötilanteesta

-0,45

-0,03

-0,34

0,03

Ero lumelääkkeeseen verrattuna

-0,42*

 

-0,37*

 

95 %:n luottamusväli

(-0,56, -0,28)

 

(-0,49, -0,26)

 

Tutkimushenkilöt (%), jotka saavuttivat HbA1c-arvon ≥ 0,5 %:n pienenemisen ilman vaikeaa hypoglykemiaa

49,6*

25,3

39,5*

20,1

Paino (kg)

Lähtötilanne (keskiarvo)

81,67

84,42

79,22

79,03

Muutos lähtötilanteesta

-2,84

0,15

-2,50

0,06

Ero lumelääkkeeseen verrattuna

-2,96*

 

-2,56*

 

95 %:n luottamusväli

(-3,63, -2,28)

 

(-3,12, -2,00)

 

* p < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen


Verensokeripitoisuuksien vaihtelu
Korjatut keskimääräiset muutokset glukoosihuippujen keskimääräisessä amplitudissa lähtötilanteesta viikkoon 24 mennessä olivat näissä kahdessa tutkimuksessa dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna ‑0,96 mmol/l (‑17,30 mg/dl) ja ‑0,55 mmol/l (‑9,85 mg/dl) (p < 0,0001).

Niiden glukoosimittausten prosentuaaliset osuudet, joiden tulokset olivat > 70 mg/dl – ≤ 180 mg/dl, (> 3,9 mmol/l – ≤ 10 mmol/l) olivat suurentuneet lähtötilanteesta viikkoon 24 mennessä näissä kahdessa tutkimuksessa dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneilla tilastollisesti merkitsevästi lumelääkettä saaneisiin verrattuna +9,11 % ja +9,02 % (p < 0,0001). Tähän suurenemiseen ei todettu liittyvän 24 tunnin glukoosimittausten < 70 mg/dl:n (< 3,9 mmol/l) tulosten prosentuaalisen osuuden suurenemista.

Insuliiniannos
Tilastollisesti merkitsevät erot (p < 0,0001) kokonaisinsuliiniannoksen prosentuaalisessa pienenemisessä lähtötilanteesta olivat viikolla 24 näissä kahdessa tutkimuksessa dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna ‑8,80 % ja ‑10,78 %.

Paino
Painon osoitettiin laskeneen tilastollisesti merkitsevästi dapagliflotsiinia saaneilla tutkittavilla lumelääkettä saaneisiin verrattuna (taulukko 11). Dapagliflotsiinia saaneiden potilaiden paino laski jatkuvasti 24 viikon jakson aikana. Viikolla 52 painon korjatut keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta olivat näissä kahdessa tutkimuksessa dapagliflotsiinia 5 mg:n annoksella saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna ‑2,56 kg ja ‑3,50 kg.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset dapagliflotsiinin käytöstä yhdessä tai useammassa pediatristen potilaiden alaryhmässä tyypin 2 diabeteksen ja tyypin 1 diabeteksen hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa. ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Dapagliflotsiini imeytyi nopeasti ja tehokkaasti suun kautta annettuna. Dapagliflotsiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) saavutettiin paastotilassa yleensä kahdessa tunnissa lääkkeen antamisen jälkeen. Dapagliflotsiinin geometrinen vakaan tilan Cmax-keskiarvo oli 158 ng/ml ja AUCτ-keskiarvo oli 628 ng h/ml kerran vuorokaudessa otetun 10 mg dapagliflotsiiniannoksen jälkeen. Suun kautta otetun 10 mg:n dapagliflotsiiniannoksen absoluuttinen hyötyosuus oli 78 %. Runsasrasvaisen aterian nauttiminen vähensi dapagliflotsiinin Cmax-arvoa enintään 50 % ja pidensi Tmax-arvoa noin yhdellä tunnilla, mutta vaikutus AUC-arvoon ei eronnut paastotilassa saadusta arvosta. Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkitsevinä. Forxiga voidaan siten ottaa joko ruoan kanssa tai ilman.

Jakautuminen
Dapagliflotsiini sitoutuu proteiineihin noin 91-prosenttisesti. Sitoutuminen proteiiniin ei vaihdellut eri sairaustiloissa (esim. munuaisen tai maksan vajaatoiminta). Dapagliflotsiinin keskimääräinen jakautumistilavuus pysyvässä tilassa oli 118 litraa.

Biotransformaatio
Dapagliflotsiini metaboloituu suuressa määrin, ja sen päämetaboliitti on inaktiivinen dapagliflotsiini-3‑O‑glukuronidi. Dapagliflotsiini-3‑O‑glukuronidilla tai muilla metaboliiteilla ei ole glukoosia alentavaa vaikutusta. Dapagliflotsiini-3‑O‑glukuronidin muodostumiseen vaikuttaa UGT1A9-entsyymi, jota esiintyy maksassa ja munuaisissa. CYP‑välitteinen metabolia oli ihmisillä vähäisempi puhdistumareitti.

Eliminaatio
Dapagliflotsiinin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (t1/2) plasmassa oli terveillä tutkimushenkilöillä 12,9 tuntia yhden suun kautta otetun dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen jälkeen. Laskimoon annetun dapagliflotsiinin keskimääräinen systeeminen kokonaispuhdistuma oli 207 ml/min. Dapagliflotsiini ja sen metaboliitit poistuvat pääasiassa erittymällä virtsaan, jolloin alle 2 % erittyneestä lääkeaineesta on metaboloitumatonta dapagliflotsiinia. 50 mg:n [14C]‑dapagliflotsiiniannoksesta 96 % voitiin jäljittää: 75 % virtsasta ja 21 % ulosteista. Noin 15 % annoksesta erittyi ulosteeseen metaboloitumattomana lääkkeenä.

Lineaarisuus
Dapagliflotsiinialtistus suureni dapagliflotsiiniannoksen mukaisesti alueella 0,1–500 mg, eikä sen farmakokinetiikka muuttunut ajan myötä, kun toistuvia vuorokausiannoksia jatkettiin viikolle 24.

Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Vakaassa tilassa (20 mg dapagliflotsiinia kerran päivässä 7 päivän ajan) olevilla tutkimushenkilöillä, jotka sairastivat tyypin 2 diabetesta ja lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (plasman ioheksolipuhdistumalla määritettynä), vastaava keskimääräinen systeeminen dapagliflotsiinialtistuma oli 32 %, 60 % ja 87 % suurempi kuin tutkimushenkilöillä, joilla oli tyypin 2 diabetes ja normaali munuaisten toiminta. Vakaassa tilassa glukoosin eritys virtsaan 24 tunnin aikana riippui voimakkaasti munuaisten toiminnasta: tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä glukoosia erittyi päivässä 85 g normaalissa munuaisten toiminnassa, 52 g lievässä vajaatoiminnassa, 18 g keskivaikeassa vajaatoiminnassa ja 11 g vaikeassa vajaatoiminnassa. Hemodialyysin vaikutusta dapagliflotsiinialtistukseen ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta
Tutkimushenkilöillä, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokat A ja B), dapagliflotsiinin Cmax-keskiarvo oli enintään 12 % suurempi ja AUC-keskiarvo oli enintään 36 % suurempi kuin terveillä verrokkihenkilöillä. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkitsevinä. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkimushenkilöillä (Child‑Pugh-luokka C) dapagliflotsiinin Cmax-keskiarvo oli 40 % suurempi ja AUC-keskiarvo oli 67 % suurempi kuin terveillä verrokkihenkilöillä.

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)
Alle 70‑vuotiailla tutkimushenkilöillä altistus ei lisääntynyt kliinisesti merkittävästi pelkästään iän perusteella. Altistumisen voidaan kuitenkin olettaa lisääntyvän ikään liittyvän munuaistoiminnan heikkenemisen vuoksi. Tutkimustuloksia ei ole riittävästi, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä yli 70‑vuotiaiden potilaiden altistuksesta.

Pediatriset potilaat
Pediatrisilla potilailla farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu.

Sukupuoli
Dapagliflotsiinin AUCss-keskiarvon arvioitiin olevan naisilla noin 22 % korkeampi kuin miehillä.

Rotu
Systeemisessä altistumisessa ei ollut kliinisesti merkitseviä eroja valkoisten, mustien ja aasialaisten välillä.

Paino
Dapagliflotsiinialtistuksen havaittiin vähenevän painon lisääntyessä. Täten hoikkien potilaiden altistuminen saattaa olla hieman lisääntynyt ja tavallista painavampien potilaiden altistuminen hieman vähentynyt. Näitä eroja ei kuitenkaan pidetty kliinisesti merkitsevinä.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Tavanomaiset prekliiniset turvallisuusfarmakologian, toistuvan annoksen toksisuuden, genotoksisuuden, potentiaalisen karsinogeenisyyden tai hedelmällisyyden tutkimukset eivät ole osoittaneet erityistä riskiä ihmisille. Dapagliflotsiini ei aiheuttanut kasvaimia hiirille tai rotille millään tutkitulla annoksella kahden vuoden kestoisessa karsinogeenisuustutkimuksessa.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus
Dapagliflotsiinin suora antaminen vastavieroitetuille rotanpoikasille ja epäsuora altistus myöhäisen tiineyden (aikana, joka vastaa raskauden toista ja kolmatta kolmannesta ihmisen munuaisten kehittymisen suhteen) ja imetyksen aikana johtivat jälkeläisten munuaisaltaan ja munuaistiehyeiden laajenemisen esiintymistiheyden ja/tai vaikeusasteeseen kasvamiseen.

Nuorten eläinten toksisuustutkimuksessa dapagliflotsiinia annettiin suoraan rotanpoikasille 21:stä syntymän jälkeisestä päivästä päivään 90 saakka. Munuaisaltaan ja munuaistiehyeiden laajenemista raportoitiin kaikilla annoksilla. Poikasten altistukset pienimmällä testatulla annoksella olivat ≥ 15 kertaa ihmisille suositeltuja maksimiannoksia isommat. Näihin löydöksiin liittyi annosriippuvaista munuaisen painon kasvua ja makroskooppista munuaisten suurenemista, jota havaittiin kaikilla annoksilla. Nuorilla eläimillä havaitut munuaisaltaan ja -tiehyeiden laajenemiset eivät täysin palautuneet noin yhden kuukauden mittaisen palautumisjakson aikana.

Erillisessä ennen synnytystä ja synnytyksen jälkeistä kehitystä tutkivassa tutkimuksessa emorotille annettiin tutkimuslääkettä kuudennesta tiineyspäivästä 21. syntymänjälkeiseen päivään, ja poikaset altistuivat epäsuorasti in utero ja koko imetyksen ajan. (Satelliittitutkimuksessa arvioitiin dapagliflotsiinialtistusta maidossa ja poikasissa.) Munuaisaltaan laajenemisen esiintymistiheyden tai vaikeusasteen kasvua havaittiin käsiteltyjen emojen aikuisissa jälkeläisissä, kuitenkin vain suurimmilla testatuilla annoksilla. (Emon dapagliflotsiinialtistukset olivat 1 415 kertaa ja poikasten altistukset 137 kertaa suurempia kuin ihmisen altistus ihmiselle suositellulla maksimiannoksella. Lisätoksisuus kehityksessä rajoittui poikasten annosriippuvaan painon laskuun, ja sitä havaittiin vain annoksilla ≥ 15 mg/kg/vrk (poikasten altistuksen ollessa ≥ 29 kertaa ihmisen altistus ihmiselle suositellulla maksimiannoksella). Maternaalinen toksisuus oli ilmeistä vain suurimmalla testatulla annoksella ja rajoittui ohimenevään painonlaskuun ja ruoankulutuksen vähenemiseen. Kehitystoksisuuden suurin haitaton vaikutustaso (NOAEL), pienin testattu annos, liittyy emon systeemiseen altistukseen, joka on noin 19-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla maksimiannoksella.

Rotilla ja kaniineilla tehdyissä alkioiden ja sikiöiden lisätutkimuksissa dapagliflotsiinia annettiin kyseisten lajien organogeneesin tärkeimpinä kehitysjaksoina. Kaniineilla ei havaittu maternaalista toksisuutta tai kehitystoksisuutta millään testatulla annoksella; suurimpaan testattuun annokseen liittyy systeeminen altistus, joka on noin 1 191 kertaa ihmiselle suositeltu maksimiannos. Rotissa dapagliflotsiini ei ollut alkioletaalinen eikä teratogeeninen altistuksella, joka oli 1 441 kertaa ihmiselle suositeltava maksimiannos.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin
Mikrokiteinen selluloosa (E460i), laktoosi, krospovidoni (E1202), piidioksidi (E551), magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste
Polyvinyylialkoholi (E1203), titaanidioksidi (E171), makrogoli 3350, talkki (E553b), keltainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FORXIGA tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 28 fol (63,60 €), 98 fol (196,32 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini/Alumiini-läpipainopakkaus.
14, 28 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia repäisyviivattomissa kalenteriläpipainopakkauksissa.
30 x 1 tai 90 x 1 kalvopäällysteistä tablettia repäisyviivaisissa kerta-annosläpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

FORXIGA tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 28 fol, 98 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

A10BK01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.03.2019

Yhteystiedot

ASTRAZENECA OY
Itsehallintokuja 6
02600 Espoo

010 23 010
www.astrazeneca.fi