GALAFOLD kapseli, kova 123 mg
Vaikuttavat aineet ja niiden määrät
Yksi kapseli sisältää migalastaattihydrokloridia, joka vastaa 123 mg:aa migalastaattia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.
Lääkemuoto
Kova kapseli.
Kliiniset tiedot
Käyttöaiheet
Galafold on tarkoitettu sellaisten aikuisten ja vähintään 12-vuotiaiden nuorten pitkäaikaishoitoon, joilla on vahvistettu Fabryn taudin (α-galaktosidaasi A:n puute) diagnoosi ja joilla on hoitoon vastaava mutaatio (ks. taulukot kohdassa Farmakodynamiikka).
Ehto
Hoidon täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnassa, joka on perehtynyt Fabryn tautia tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon.
Annostus ja antotapa
Galafold-hoidon saa aloittaa vain erikoislääkäri, jolla on kokemusta Fabryn taudin diagnosoinnista ja hoidosta, ja hänen on myös valvottava hoitoa. Galafold ei ole tarkoitettu käytettäväksi samanaikaisesti entsyymikorvaushoidon kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimeet).
Annostus
Suositeltu annostusohjelma on 123 mg migalastaattia (1 kapseli) joka toinen päivä, samaan aikaan vuorokaudesta.
Annoksen jääminen väliin
Galafoldia ei saa ottaa kahtena peräkkäisenä päivänä. Jos päivän annos jää kokonaan väliin, potilaan on otettava väliin jäänyt Galafold-annos vain, mikäli normaalista annoksen ottoajasta on kulunut enintään 12 tuntia. Mikäli annoksen ottoajasta on kulunut yli 12 tuntia, potilaan on otettava Galafoldia seuraavana suunnitelman mukaisena annoksen ottopäivänä normaaliin aikaan kerran kahdessa vuorokaudessa tapahtuvan annostuksen mukaisesti.
Erityispotilasryhmät
Iäkkäät potilaat
Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Munuaisten vajaatoiminta
Galafoldia ei ole suositeltavaa käyttää Fabryn tautia sairastavilla potilailla, joiden arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on alle 30 ml/min/1,73 m2 (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Pediatriset potilaat
Nuoret iältään ≥12 ‒ < 18 vuotta ja painoltaan ≥ 45 kg
123 mg migalastaattia (1 kapseli) joka toinen päivä, samaan aikaan vuorokaudesta (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Alle 12-vuotiaat lapset
Tietoa Galafoldin turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiailla lapsilla ei ole. Tietoja ei ole saatavilla.
Antotapa
Suun kautta.
Galafoldin hyötyosuus vähenee noin 40 %, kun lääke otetaan ruokailun yhteydessä, ja 60 %, kun lääke otetaan kahvin kanssa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka). Potilaan on oltava syömättä ruokaa ja nauttimatta kofeiinia vähintään 2 tunnin ajan ennen Galafoldin ottamista ja 2 tunnin ajan sen ottamisen jälkeen, jotta paasto kestää vähintään neljä tuntia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Vettä (hiilihapotonta, maustettua, makeutettua), hedelmälihatonta hedelmämehua ja kofeiinittomia hiilihapollisia juomia voidaan juoda 4 tunnin paaston aikana.
Potilas saa parhaan mahdollisen hyödyn, kun Galafold otetaan samaan aikaan joka toinen päivä.
Kapselit on nieltävä kokonaisena. Kapseleita ei saa leikata, murskata tai pureskella.
Vasta-aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
On suositeltavaa seurata munuaisten toimintaa, sydämen kaikukuvauksen parametreja ja biokemiallisia markkereita ajoittain (6 kuukauden välein) potilailla, joilla on aloitettu migalastaattihoito tai joiden lääkitykseksi on vaihdettu migalastaatti. Jos merkittävää kliinistä heikkenemistä tapahtuu, on harkittava tarkempaa kliinistä arviointia tai Galafold-hoidon lopettamista.
Galafold ei ole tarkoitettu potilaille, joiden mutaatiot eivät vastaa hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Galafold-hoitoa saaneilla potilailla ei havaittu proteiinivirtsaisuuden vähenemistä.
Galafoldia ei ole suositeltavaa käyttää vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Munuaisten vajaatoiminta määritellään vaikeaksi, kun arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on alle 30 ml/min/1,73m2 (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Vähäiset tiedot viittaavat siihen, että jos migalastaatin kerta-annos otetaan samaan aikaan kuin tavanomainen entsyymikorvaushoitoinfuusio, agalsidaasialtistuminen kasvaa enimmillään 5-kertaiseksi. Sama tutkimus osoitti myös, että agalsidaasi ei vaikuta migalastaatin farmakokinetiikkaan. Galafold ei ole tarkoitettu käytettäväksi samanaikaisesti entsyymikorvaushoidon kanssa.
Pediatriset potilaat
123 mg migalastaattikapselit eivät sovi (≥ 12-vuotiaille) lapsille, jotka ovat painoltaan alle 45 kg (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Yhteisvaikutukset
In vitro -tietojen perusteella migalastaatti ei ole CYP1A2:n, 2B6:n tai 3A4:n induktori. Migalastaatti ei myöskään ole CYP1A2:n, 2A6:n, 2B6:n, 2C8:n, 2C9:n, 2C19:n, 2D6:n, 2E1:n tai 3A4/5:n estäjä tai substraatti. Migalastaatti ei ole MDR1:n tai BCRP:n substraatti eikä ihmisen BCRP-, MDR1- tai BSEP-kuljettajan estäjä. Migalastaatti ei ole MATE1:n, MATE2-K:n, OAT1:n, OAT3:n tai OCT2:n substraatti eikä OATP1B1-, OATP1B3-, OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, MATE1- tai MATE2-kuljettajan estäjä.
Muiden lääkkeiden vaikutukset migalastaattiin
Migalastaatin samanaikainen anto kofeiinin kanssa pienentää systeemistä migalastaattialtistusta (AUC- ja Cmax‑arvoja), mikä voi heikentää Galafoldin tehoa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kofeiinin nauttimista on vältettävä vähintään kahden tunnin ajan ennen Galafoldin ottamista ja kahden tunnin ajan Galafoldin ottamisen jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Raskaus ja imetys
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehillä ja naisilla
Galafoldia ei suositella naisille, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä.
Raskaus
Galafoldin käytöstä raskaana olevilla naisilla on vain vähän tietoja. Kaneilla kehitystoksisuutta havaittiin vain emälle toksisilla annoksilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Galafoldin käyttöä ei suositella raskauden aikana.
Imetys
Ei tiedetä, erittyykö Galafold ihmisen rintamaitoon. Migalastaattia on kuitenkin osoitettu esiintyvän imettävien rottien maidossa. Siksi rintamaitoa saavalle imeväiselle koituvaa migalastaattialtistuksen riskiä ei voida sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Galafold-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.
Hedelmällisyys
Galafoldin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Migalastaattihoitoon liittyi urosrottien väliaikaista, täysin palautuvaa hedelmättömyyttä kaikkia arvioituja annoksia käytettäessä. Täydellinen palautuminen havaittiin neljä viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Samankaltaisia havaintoja on tehty prekliinisesti muiden iminosokerihoitojen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Migalastaatti ei vaikuttanut naarasrottien hedelmällisyyteen.
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Galafoldilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.
Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisin haittavaikutus oli päänsärky, jota esiintyi noin 10 prosentilla Galafold-hoitoa saaneista potilaista.
Taulukko haittavaikutuksista
Haittavaikutusten yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 1: Galafoldin haittavaikutukset
Elinluokka | Yleisyys | Haittavaikutus (ensisijainen termi) |
Psyykkiset häiriöt | Yleinen | Masennus |
Hermosto | Hyvin yleinen | Päänsärky |
Yleinen | Tuntoharhat, heitehuimaus, hypestesia | |
Kuulo ja tasapainoelin | Yleinen | Huimaus |
Sydän | Yleinen | Sydämentykytys |
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina | Yleinen | Hengenahdistus, nenäverenvuoto |
Ruoansulatuselimistö | Yleinen | Ripuli, pahoinvointi, vatsakipu, ummetus, suun kuivuminen, ulostamispakko, dyspepsia |
Iho ja ihonalainen kudos | Yleinen | Ihottuma, kutina |
Melko harvinainen | Angioedeema* | |
Luusto, lihakset ja sidekudos | Yleinen | Lihaskouristukset, lihaskipu, kierokaula, raajakipu |
Munuaiset ja virtsatiet | Yleinen | Proteiinivirtsaisuus |
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat | Yleinen | Väsymys, kipu |
Tutkimukset | Yleinen | Veren kreatiinikinaasin nousu, painonnousu |
*Saatu markkinoille saattamisen jälkeisistä tiedoista
Nuoret
21 nuoren (iältään 12 ‒ < 18 vuotta ja painoltaan ≥ 45 kg) turvallisuusarviointi perustuu yhden vuoden turvallisuustietoihin avoimesta tutkimuksesta AT1001-020 tutkittavilla, jotka saivat hoitoa samalla annosteluohjelmalla kuin aikuiset (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ikäkohtaisia haittavaikutuseroja ei havaittu nuorten ja aikuisten tutkittavien välillä. Näihin tietoihin perustuen haittavaikutusten yleisyyden, tyypin ja vakavuuden oletetaan olevan nuorilla samoja kuin aikuisilla.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA
Yliannostus
Yliannostustapauksissa suositellaan yleistä hoitoa. Kun Galafold-annos oli enintään 1 250 mg, yleisin ilmoitettu haittavaikutus oli päänsärky, ja kun Galafold-annos oli enintään 2 000 mg, yleisin ilmoitettu haittavaikutus oli heitehuimaus.
Farmakologiset ominaisuudet
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC-koodi: A16AX14
Fabryn tauti on etenevä X-kromosomiin liittyvä lysosomaalinen kertymäsairaus, jota esiintyy miehillä ja naisilla. Fabryn tautia aiheuttavat mutaatiot GLA-geenissä aiheuttavat lysosomaalisen entsyymin α-galaktosidaasi A:n (α-Gal A) puutetta. Sitä tarvitaan glykosfingolipidin substraatin (esim. GL-3, lyso-Gb3) aineenvaihdunnassa. Siksi α-Gal A:n toiminnan heikkenemiseen liittyy substraatin lisääntyvää kertymistä herkkiin elimiin ja kudoksiin, mikä aiheuttaa Fabryn tautiin liittyvän kuolleisuuden ja sairastavuuden.
Vaikutusmekanismi
Tietyt GLA-mutaatiot voivat aiheuttaa epänormaalisti laskostuneiden ja epävakaiden α-Gal A:n mutanttimuotojen syntymistä. Migalastaatti on farmakologinen kaitsija, joka sitoutuu selektiivisesti ja palautuvasti suurella affiniteetilla tiettyjen α-Gal A:n mutanttimuotojen aktiivisin kohtiin. Näiden genotyyppejä kutsutaan hoitoon vastaaviksi mutaatioiksi. Migalastaatin sitoutuminen stabiloi nämä α-Gal A:n mutanttimuodot solulimakalvostossa ja edistää niiden asianmukaista siirtymistä lysosomeihin. Lysosomeissa migalastaatin dissosiaatio palauttaa α-Gal A:n toiminnan. Tästä seuraa GL-3:n ja siihen liittyvien substraattien katabolia.
Taulukossa 2 on lueteltu GLA-mutaatiot, jotka vastaavat Galafold-hoitoon. GLA-mutaatiot ovat terveyspalvelujen tuottajien nähtävissä myös osoitteessa www.galafoldamenabilitytable.com.
Listatut nukleotidimuutokset tarkoittavat mahdollisia DNA-jakson muutoksia, jotka johtavat aminohapon mutaatioon. Aminohappomutaatio (proteiinijakson muutos) on erittäin tärkeä soveltuvuutta määriteltäessä. Jos samassa kromosomissa on kaksoismutaatio (miehillä ja naisilla), potilas vastaa hoitoon, jos kaksoismutaatio esiintyy yhdessä taulukon 2 kohdassa (esim. D55V/Q57L). Jos kaksoismutaatiota esiintyy eri kromosomeissa (vain naisilla), potilas vastaa hoitoon, jos jompikumpi yksittäisistä mutaatioista on taulukossa 2.
Taulukko 2: Galafold-hoitoon (migalastaatti) vastaavat mutaatiot | ||
|---|---|---|
Nukleotidimuutos | Nukleotidimuutos | Proteiinisekvenssin muutos |
c.7C>G | c.C7G | L3V |
| c.8T>C | c.T8C | L3P |
| c.[11G>T; 620A>C] | c.G11T/A620C | R4M/Y207S |
| c.13A>G | c.A13G | N5D |
| c.15C>G | c.C15G | N5K |
| c.16C>A | c.C16A | P6T |
| c.16C>T | c.C16T | P6S |
| c.17C>A | c.C17A | P6Q |
| c.17C>G | c.C17G | P6R |
| c.17C>T | c.C17T | P6L |
| c.19G>A | c.G19A | E7K |
| c.20A>T | c.A20T | E7V |
| c.21A>T | c.A21T | E7D |
| c.22C>A | c.C22A | L8I |
| c.23T>A | c.T23A | L8Q |
| c.23T>C | c.T23C | L8P |
| c.25C>T | c.C25T | H9Y |
| c.26A>G | c.A26G | H9R |
| c.26A>T | c.A26T | H9L |
| c.27T>A | c.T27A | H9Q |
| c.28C>A | c.C28A | L10M |
| c.28C>G | c.C28G | L10V |
| c.29T>A | c.T29A | L10Q |
| c.29T>C | c.T29C | L10P |
| c.29T>G | c.T29G | L10R |
| c.31G>A | c.G31A | G11S |
| c.31G>C | c.G31C | G11R |
| c.31G>T | c.G31T | G11C |
| c.32G>A | c.G32A | G11D |
| c.32G>T | c.G32T | G11V |
| c.34T>A | c.T34A | C12S |
| c.34T>C | c.T34C | C12R |
| c.34T>G | c.T34G | C12G |
| c.35G>A | c.G35A | C12Y |
| c.37G>A | c.G37A | A13T |
| c.37G>C | c.G37C | A13P |
| c.38C>A | c.C38A | A13E |
| c.38C>G | c.C38G | A13G |
| c.40C>G | c.C40G | L14V |
| c.40C>T | c.C40T | L14F |
| c.41T>A | c.T41A | L14H |
| c.43G>A | c.G43A | A15T |
| c.44C>G | c.C44G | A15G |
| c.49C>A | c.C49A | R17S |
| c.49C>G | c.C49G | R17G |
| c.49C>T | c.C49T | R17C |
| c.50G>A | c.G50A | R17H |
| c.50G>C | c.G50C | R17P |
| c.52T>A | c.T52A | F18I |
| c.53T>G | c.T53G | F18C |
| c.54C>G | c.C54G | F18L |
| c.58G>C | c.G58C | A20P |
| c.59C>A | c.C59A | A20D |
| c.59C>G | c.C59G | A20G |
| c.62T>A | c.T62A | L21H |
| c.64G>A | c.G64A | V22I |
| c.64G>C | c.G64C | V22L |
| c.64G>T | c.G64T | V22F |
| c.65T>C | c.T65C | V22A |
| c.65T>G | c.T65G | V22G |
| c.67T>A | c.T67A | S23T |
| c.67T>C | c.T67C | S23P |
| c.[70T>A; 1255A>G] | c.T70A/A1255G | W24R/N419D |
| c.70T>C tai c.70T>A | c.T70C tai c.T70A | W24R |
| c.70T>G | c.T70G | W24G |
| c.71G>C | c.G71C | W24S |
| c.72G>C tai c.72G>T | c.G72C tai c.G72T | W24C |
| c.73G>C | c.G73C | D25H |
| c.77T>A | c.T77A | I26N |
| c.79C>A | c.C79A | P27T |
| c.79C>G | c.C79G | P27A |
| c.79C>T | c.C79T | P27S |
| c.80C>T | c.C80T | P27L |
| c.82G>C | c.G82C | G28R |
| c.82G>T | c.G82T | G28W |
| c.83G>A | c.G83A | G28E |
| c.85G>C | c.G85C | A29P |
| c.86C>A | c.C86A | A29D |
| c.86C>G | c.C86G | A29G |
| c.86C>T | c.C86T | A29V |
| c.88A>G | c.A88G | R30G |
| c.94C>A | c.C94A | L32M |
| c.94C>G | c.C94G | L32V |
| c.95T>A | c.T95A | L32Q |
| c.95T>C | c.T95C | L32P |
| c.95T>G | c.T95G | L32R |
| c.97G>C | c.G97C | D33H |
| c.97G>T | c.G97T | D33Y |
| c.98A>C | c.A98C | D33A |
| c.98A>G | c.A98G | D33G |
| c.98A>T | c.A98T | D33V |
| c.99C>G | c.C99G | D33E |
| c.100A>C | c.A100C | N34H |
| c.100A>G | c.A100G | N34D |
| c.101A>C | c.A101C | N34T |
| c.101A>G | c.A101G | N34S |
| c.102T>G tai c.102T>A | c.T102G tai c.T102A | N34K |
| c.103G>C tai c.103G>A | c.G103C tai c.G103A | G35R |
| c.104G>A | c.G104A | G35E |
| c.104G>C | c.G104C | G35A |
| c.104G>T | c.G104T | G35V |
| c.106T>A | c.T106A | L36M |
| c.106T>G | c.T106G | L36V |
| c.107T>C | c.T107C | L36S |
| c.107T>G | c.T107G | L36W |
| c.108G>C tai c.108G>T | c.G108C tai c.G108T | L36F |
| c.109G>A | c.G109A | A37T |
| c.109G>T | c.G109T | A37S |
| c.110C>A | c.C110A | A37E |
| c.110C>G | c.C110G | A37G |
| c.110C>T | c.C110T | A37V |
| c.112A>G | c.A112G | R38G |
| c.112A>T | c.A112T | R38W |
| c.113G>T | c.G113T | R38M |
| c.114G>C | c.G114C | R38S |
| c.115A>G | c.A115G | T39A |
| c.115A>T | c.A115T | T39S |
| c.116C>A | c.C116A | T39K |
| c.116C>G | c.C116G | T39R |
| c.116C>T | c.C116T | T39M |
| c.121A>G | c.A121G | T41A |
| c.122C>A | c.C122A | T41N |
| c.122C>G | c.C122G | T41S |
| c.122C>T | c.C122T | T41I |
| c.124A>C tai c.124A>T | c.A124C tai c.A124T | M42L |
| c.124A>G | c.A124G | M42V |
| c.125T>A | c.T125A | M42K |
| c.125T>C | c.T125C | M42T |
| c.125T>G | c.T125G | M42R |
| c.126G>A tai c.126G>C tai c.126G>T | c.G126A tai c.G126C tai c.G126T | M42I |
| c.128G>C | c.G128C | G43A |
| c.133C>A | c.C133A | L45M |
| c.133C>G | c.C133G | L45V |
| c.136C>A | c.C136A | H46N |
| c.136C>G | c.C136G | H46D |
| c.137A>C | c.A137C | H46P |
| c.138C>G | c.C138G | H46Q |
| c.142G>C | c.G142C | E48Q |
| c.143A>C | c.A143C | E48A |
| c.149T>A | c.T149A | F50Y |
| c.151A>G | c.A151G | M51V |
| c.152T>A | c.T152A | M51K |
| c.152T>C | c.T152C | M51T |
| c.152T>G | c.T152G | M51R |
| c.153G>A tai c.153G>T tai c.153G>C | c.G153A tai c.G153T tai c.G153C | M51I |
| c.157A>C | c.A157C | N53H |
| c.[157A>C; 158A>T] | c.A157C/A158T | N53L |
| c.157A>G | c.A157G | N53D |
| c.157A>T | c.A157T | N53Y |
| c.158A>C | c.A158C | N53T |
| c.158A>G | c.A158G | N53S |
| c.158A>T | c.A158T | N53I |
| c.159C>G tai c.159C>A | c.C159G tai c.C159A | N53K |
| c.160C>G | c.C160G | L54V |
| c.160C>T | c.C160T | L54F |
| c.161T>A | c.T161A | L54H |
| c.161T>C | c.T161C | L54P |
| c.161T>G | c.T161G | L54R |
| c.163G>C | c.G163C | D55H |
| c.163G>T | c.G163T | D55Y |
| c.164A>C | c.A164C | D55A |
| c.164A>G | c.A164G | D55G |
| c.164A>T | c.A164T | D55V |
| c.[164A>T; 170A>T] | c.A164T/A170T | D55V/Q57L |
| c.165C>G | c.C165G | D55E |
| c.167G>A | c.G167A | C56Y |
| c.167G>T | c.G167T | C56F |
| c.168C>G | c.C168G | C56W |
| c.170A>G | c.A170G | Q57R |
| c.170A>T | c.A170T | Q57L |
| c.172G>A | c.G172A | E58K |
| c.175G>A | c.G175A | E59K |
| c.175G>C | c.G175C | E59Q |
| c.176A>C | c.A176C | E59A |
| c.176A>G | c.A176G | E59G |
| c.176A>T | c.A176T | E59V |
| c.177G>C | c.G177C | E59D |
| c.178C>A | c.C178A | P60T |
| c.178C>G | c.C178G | P60A |
| c.178C>T | c.C178T | P60S |
| c.179C>A | c.C179A | P60Q |
| c.179C>G | c.C179G | P60R |
| c.179C>T | c.C179T | P60L |
| c.182A>T | c.A182T | D61V |
| c.183T>A | c.T183A | D61E |
| c.184_185insTAG | c.184_185insTAG | S62delinsLA |
| c.184T>C | c.T184C | S62P |
| c.184T>G | c.T184G | S62A |
| c.185C>A | c.C185A | S62Y |
| c.185C>G | c.C185G | S62C |
| c.185C>T | c.C185T | S62F |
| c.190A>C | c.A190C | I64L |
| c.190A>G | c.A190G | I64V |
| c.193A>G | c.A193G | S65G |
| c.193A>T | c.A193T | S65C |
| c.195T>A | c.T195A | S65R |
| c.196G>A | c.G196A | E66K |
| c.197A>G | c.A197G | E66G |
| c.197A>T | c.A197T | E66V |
| c.198G>C | c.G198C | E66D |
| c.199A>C | c.A199C | K67Q |
| c.199A>G | c.A199G | K67E |
| c.200A>C | c.A200C | K67T |
| c.200A>T | c.A200T | K67M |
| c.201G>C | c.G201C | K67N |
| c.202C>A | c.C202A | L68I |
| c.205T>A | c.T205A | F69I |
| c.206T>A | c.T206A | F69Y |
| c.207C>A tai c.207C>G | c.C207A tai c.C207G | F69L |
| c.208A>T | c.A208T | M70L |
| c.209T>A | c.T209A | M70K |
| c.209T>G | c.T209G | M70R |
| c.210G>C | c.G210C | M70I |
| c.211G>C | c.G211C | E71Q |
| c.212A>C | c.A212C | E71A |
| c.212A>G | c.A212G | E71G |
| c.212A>T | c.A212T | E71V |
| c.213G>C | c.G213C | E71D |
| c.214A>G | c.A214G | M72V |
| c.214A>T | c.A214T | M72L |
| c.215T>C | c.T215C | M72T |
| c.216G>A tai c.216G>T tai c.216G>C | c.G216A tai c.G216T tai c.G216C | M72I |
| c.217G>A | c.G217A | A73T |
| c.217G>T | c.G217T | A73S |
| c.218C>T | c.C218T | A73V |
| c.[218C>T; 525C>G] | c.C218T/C525G | A73V/D175E |
| c.220G>A | c.G220A | E74K |
| c.221A>G | c.A221G | E74G |
| c.221A>T | c.A221T | E74V |
| c.222G>C | c.G222C | E74D |
| c.223C>T | c.C223T | L75F |
| c.224T>C | c.T224C | L75P |
| c.226A>G | c.A226G | M76V |
| c.227T>C | c.T227C | M76T |
| c.229G>A | c.G229A | V77I |
| c.229G>C | c.G229C | V77L |
| c.232T>C | c.T232C | S78P |
| c.233C>T | c.C233T | S78L |
| c.235G>A | c.G235A | E79K |
| c.235G>C | c.G235C | E79Q |
| c.236A>C | c.A236C | E79A |
| c.236A>G | c.A236G | E79G |
| c.236A>T | c.A236T | E79V |
| c.237A>T | c.A237T | E79D |
| c.238G>A | c.G238A | G80S |
| c.238G>T | c.G238T | G80C |
| c.239G>A | c.G239A | G80D |
| c.239G>C | c.G239C | G80A |
| c.239G>T | c.G239T | G80V |
| c.242G>T | c.G242T | W81L |
| c.244A>G | c.A244G | K82E |
| c.245A>C | c.A245C | K82T |
| c.245A>G | c.A245G | K82R |
| c.245A>T | c.A245T | K82M |
| c.246G>C | c.G246C | K82N |
| c.247G>A | c.G247A | D83N |
| c.248A>C | c.A248C | D83A |
| c.248A>G | c.A248G | D83G |
| c.248A>T | c.A248T | D83V |
| c.249T>A | c.T249A | D83E |
| c.250G>A | c.G250A | A84T |
| c.250G>C | c.G250C | A84P |
| c.250G>T | c.G250T | A84S |
| c.251C>A | c.C251A | A84E |
| c.251C>G | c.C251G | A84G |
| c.251C>T | c.C251T | A84V |
| c.253G>A | c.G253A | G85S |
| c.[253G>A; 254G>A] | c.G253A/G254A | G85N |
| c.[253G>A; 254G>T; 255T>G] | c.G253A/G254T/T255G | G85M |
| c.253G>C | c.G253C | G85R |
| c.253G>T | c.G253T | G85C |
| c.254G>A | c.G254A | G85D |
| c.254G>C | c.G254C | G85A |
| c.257A>T | c.A257T | Y86F |
| c.260A>G | c.A260G | E87G |
| c.261G>C tai c.261G>T | c.G261C tai c.G261T | E87D |
| c.262T>A | c.T262A | Y88N |
| c.262T>C | c.T262C | Y88H |
| c.263A>C | c.A263C | Y88S |
| c.263A>G | c.A263G | Y88C |
| c.265C>G | c.C265G | L89V |
| c.265C>T | c.C265T | L89F |
| c.271A>C | c.A271C | I91L |
| c.271A>T | c.A271T | I91F |
| c.272T>C | c.T272C | I91T |
| c.272T>G | c.T272G | I91S |
| c.273T>G | c.T273G | I91M |
| c.286A>G | c.A286G | M96V |
| c.286A>T | c.A286T | M96L |
| c.287T>C | c.T287C | M96T |
| c.288G>A tai c.288G>T tai c.288G>C | c.G288A tai c.G288T tai c.G288C | M96I |
| c.289G>A | c.G289A | A97T |
| c.289G>C | c.G289C | A97P |
| c.289G>T | c.G289T | A97S |
| c.290C>A | c.C290A | A97D |
| c.290C>T | c.C290T | A97V |
| c.293C>A | c.C293A | P98H |
| c.293C>G | c.C293G | P98R |
| c.293C>T | c.C293T | P98L |
| c.295C>G | c.C295G | Q99E |
| c.296A>C | c.A296C | Q99P |
| c.296A>G | c.A296G | Q99R |
| c.296A>T | c.A296T | Q99L |
| c.301G>C | c.G301C | D101H |
| c.302A>C | c.A302C | D101A |
| c.302A>G | c.A302G | D101G |
| c.302A>T | c.A302T | D101V |
| c.303T>A | c.T303A | D101E |
| c.304T>A | c.T304A | S102T |
| c.304T>C | c.T304C | S102P |
| c.304T>G | c.T304G | S102A |
| c.305C>T | c.C305T | S102L |
| c.310G>A | c.G310A | G104S |
| c.311G>A | c.G311A | G104D |
| c.311G>C | c.G311C | G104A |
| c.311G>T | c.G311T | G104V |
| c.313A>G | c.A313G | R105G |
| c.314G>A | c.G314A | R105K |
| c.314G>C | c.G314C | R105T |
| c.314G>T | c.G314T | R105I |
| c.316C>A | c.C316A | L106I |
| c.316C>G | c.C316G | L106V |
| c.316C>T | c.C316T | L106F |
| c.317T>A | c.T317A | L106H |
| c.317T>C | c.T317C | L106P |
| c.319C>A | c.C319A | Q107K |
| c.319C>G | c.C319G | Q107E |
| c.320A>G | c.A320G | Q107R |
| c.321G>C | c.G321C | Q107H |
| c.322G>A | c.G322A | A108T |
| c.323C>A | c.C323A | A108E |
| c.323C>T | c.C323T | A108V |
| c.325G>A | c.G325A | D109N |
| c.325G>C | c.G325C | D109H |
| c.325G>T | c.G325T | D109Y |
| c.326A>C | c.A326C | D109A |
| c.326A>G | c.A326G | D109G |
| c.327C>G | c.C327G | D109E |
| c.328C>A | c.C328A | P110T |
| c.334C>G | c.C334G | R112G |
| c.335G>A | c.G335A | R112H |
| c.335G>T | c.G335T | R112L |
| c.337T>A | c.T337A | F113I |
| c.337T>C tai c.339T>A tai c.339T>G | c.T337C tai c.T339A tai c.T339G | F113L |
| c.337T>G | c.T337G | F113V |
| c.338T>A | c.T338A | F113Y |
| c.341C>T | c.C341T | P114L |
| c.343C>A | c.C343A | H115N |
| c.343C>G | c.C343G | H115D |
| c.346G>C | c.G346C | G116R |
| c.350T>C | c.T350C | I117T |
| c.351T>G | c.T351G | I117M |
| c.352C>T | c.C352T | R118C |
| c.361G>A | c.G361A | A121T |
| c.362C>T | c.C362T | A121V |
| c.367T>A | c.T367A | Y123N |
| c.367T>G | c.T367G | Y123D |
| c.368A>C | c.A368C | Y123S |
| c.368A>G | c.A368G | Y123C |
| c.368A>T | c.A368T | Y123F |
| c.370G>A | c.G370A | V124I |
| c.371T>G | c.T371G | V124G |
| c.373C>A | c.C373A | H125N |
| c.373C>G | c.C373G | H125D |
| c.373C>T | c.C373T | H125Y |
| c.374A>G | c.A374G | H125R |
| c.374A>T | c.A374T | H125L |
| c.376A>G | c.A376G | S126G |
| c.376A>T | c.A376T | S126C |
| c.377G>T | c.G377T | S126I |
| c.379A>G | c.A379G | K127E |
| c.383G>A | c.G383A | G128E |
| c.383G>C | c.G383C | G128A |
| c.385C>G | c.C385G | L129V |
| c.388A>C | c.A388C | K130Q |
| c.389A>T | c.A389T | K130M |
| c.390G>C | c.G390C | K130N |
| c.391C>G | c.C391G | L131V |
| c.397A>C | c.A397C | I133L |
| c.397A>G | c.A397G | I133V |
| c.397A>T | c.A397T | I133F |
| c.398T>C | c.T398C | I133T |
| c.399T>G | c.T399G | I133M |
| c.[399T>G; 434T>C] | c.T399G/T434C | I133M/F145S |
| c.403G>A | c.G403A | A135T |
| c.403G>T | c.G403T | A135S |
| c.404C>A | c.C404A | A135E |
| c.404C>G | c.C404G | A135G |
| c.404C>T | c.C404T | A135V |
| c.406G>A | c.G406A | D136N |
| c.407A>C | c.A407C | D136A |
| c.407A>T | c.A407T | D136V |
| c.408T>A tai c.408T>G | c.T408A tai c.T408G | D136E |
| c.409G>A | c.G409A | V137I |
| c.409G>C | c.G409C | V137L |
| c.410T>A | c.T410A | V137D |
| c.410T>C | c.T410C | V137A |
| c.410T>G | c.T410G | V137G |
| c.413G>C | c.G413C | G138A |
| c.415A>C | c.A415C | N139H |
| c.415A>T | c.A415T | N139Y |
| c.416A>G | c.A416G | N139S |
| c.416A>T | c.A416T | N139I |
| c.417T>A | c.T417A | N139K |
| c.418A>C | c.A418C | K140Q |
| c.418A>G | c.A418G | K140E |
| c.419A>C | c.A419C | K140T |
| c.419A>G | c.A419G | K140R |
| c.419A>T | c.A419T | K140I |
| c.420A>T | c.A420T | K140N |
| c.421A>T | c.A421T | T141S |
| c.427G>A | c.G427A | A143T |
| c.428C>A | c.C428A | A143E |
| c.428C>G | c.C428G | A143G |
| c.428C>T | c.C428T | A143V |
| c.430G>A | c.G430A | G144S |
| c.430G>C | c.G430C | G144R |
| c.430G>T | c.G430T | G144C |
| c.431G>A | c.G431A | G144D |
| c.431G>C | c.G431C | G144A |
| c.431G>T | c.G431T | G144V |
| c.433T>G | c.T433G | F145V |
| c.434T>A | c.T434A | F145Y |
| c.434T>C | c.T434C | F145S |
| c.434T>G | c.T434G | F145C |
| c.435C>G | c.C435G | F145L |
| c.436C>A | c.C436A | P146T |
| c.436C>G | c.C436G | P146A |
| c.436C>T | c.C436T | P146S |
| c.437C>A | c.C437A | P146H |
| c.437C>G | c.C437G | P146R |
| c.437C>T | c.C437T | P146L |
| c.440G>C | c.G440C | G147A |
| c.442A>G | c.A442G | S148G |
| c.442A>T | c.A442T | S148C |
| c.443G>C | c.G443C | S148T |
| c.446T>G | c.T446G | F149C |
| c.449G>A | c.G449A | G150E |
| c.449G>T | c.G449T | G150V |
| c.451T>G | c.T451G | Y151D |
| c.452A>C | c.A452C | Y151S |
| c.452A>G | c.A452G | Y151C |
| c.454T>A | c.T454A | Y152N |
| c.454T>C | c.T454C | Y152H |
| c.454T>G | c.T454G | Y152D |
| c.455A>C | c.A455C | Y152S |
| c.455A>G | c.A455G | Y152C |
| c.455A>T | c.A455T | Y152F |
| c.457G>A | c.G457A | D153N |
| c.457G>C | c.G457C | D153H |
| c.457G>T | c.G457T | D153Y |
| c.458A>C | c.A458C | D153A |
| c.458A>T | c.A458T | D153V |
| c.465T>A tai c.465T>G | c.T465A tai c.T465G | D155E |
| c.466G>A | c.G466A | A156T |
| c.466G>T | c.G466T | A156S |
| c.467C>G | c.C467G | A156G |
| c.467C>T | c.C467T | A156V |
| c.469C>A | c.C469A | Q157K |
| c.469C>G | c.C469G | Q157E |
| c.470A>C | c.A470C | Q157P |
| c.470A>T | c.A470T | Q157L |
| c.471G>C tai c.471G>T | c.G471C tai c.G471T | Q157H |
| c.472A>G | c.A472G | T158A |
| c.472A>T | c.A472T | T158S |
| c.473C>A | c.C473A | T158N |
| c.473C>T | c.C473T | T158I |
| c.475T>A | c.T475A | F159I |
| c.475T>G | c.T475G | F159V |
| c.476T>A | c.T476A | F159Y |
| c.476T>G | c.T476G | F159C |
| c.477T>A | c.T477A | F159L |
| c.478G>A | c.G478A | A160T |
| c.478G>T | c.G478T | A160S |
| c.479C>A | c.C479A | A160D |
| c.479C>G | c.C479G | A160G |
| c.479C>T | c.C479T | A160V |
| c.481G>A | c.G481A | D161N |
| c.481G>C | c.G481C | D161H |
| c.481G>T | c.G481T | D161Y |
| c.482A>T | c.A482T | D161V |
| c.484T>G | c.T484G | W162G |
| c.485G>C | c.G485C | W162S |
| c.490G>A | c.G490A | V164I |
| c.490G>T | c.G490T | V164L |
| c.491T>C | c.T491C | V164A |
| c.493G>A | c.G493A | D165N |
| c.493G>C | c.G493C | D165H |
| c.494A>C | c.A494C | D165A |
| c.494A>G | c.A494G | D165G |
| c.495T>A | c.T495A | D165E |
| c.496_497delinsTC | c.496_497delinsTC | L166S |
| c.496C>A | c.C496A | L166M |
| c.496C>G | c.C496G | L166V |
| c.[496C>G; 497T>G] | c.C496G/T497G | L166G |
| c.497T>A | c.T497A | L166Q |
| c.499C>A | c.C499A | L167I |
| c.499C>G | c.C499G | L167V |
| c.505T>A | c.T505A | F169I |
| c.505T>G | c.T505G | F169V |
| c.506T>A | c.T506A | F169Y |
| c.506T>C | c.T506C | F169S |
| c.506T>G | c.T506G | F169C |
| c.507T>A | c.T507A | F169L |
| c.511G>A | c.G511A | G171S |
| c.512G>C | c.G512C | G171A |
| c.512G>T | c.G512T | G171V |
| c.517T>C | c.T517C | Y173H |
| c.518A>C | c.A518C | Y173S |
| c.518A>G | c.A518G | Y173C |
| c.518A>T | c.A518T | Y173F |
| c.520T>C | c.T520C | C174R |
| c.520T>G | c.T520G | C174G |
| c.523G>C | c.G523C | D175H |
| c.523G>T | c.G523T | D175Y |
| c.524A>G | c.A524G | D175G |
| c.524A>T | c.A524T | D175V |
| c.525C>G tai c.525C>A | c.C525G tai c.C525A | D175E |
| c.526A>T | c.A526T | S176C |
| c.528T>A | c.T528A | S176R |
| c.529T>A | c.T529A | L177M |
| c.529T>G | c.T529G | L177V |
| c.530T>C | c.T530C | L177S |
| c.530T>G | c.T530G | L177W |
| c.531G>C | c.G531C | L177F |
| c.532G>A | c.G532A | E178K |
| c.532G>C | c.G532C | E178Q |
| c.533A>C | c.A533C | E178A |
| c.533A>G | c.A533G | E178G |
| c.538T>A | c.T538A | L180M |
| c.538T>G | c.T538G | L180V |
| c.539T>C | c.T539C | L180S |
| c.539T>G | c.T539G | L180W |
| c.540G>C tai c.540G>T | c.G540C tai c.G540T | L180F |
| c.541G>A | c.G541A | A181T |
| c.541G>C | c.G541C | A181P |
| c.542C>T | c.C542T | A181V |
| c.544G>T | c.G544T | D182Y |
| c.545A>C | c.A545C | D182A |
| c.545A>G | c.A545G | D182G |
| c.545A>T | c.A545T | D182V |
| c.546T>A | c.T546A | D182E |
| c.548G>A | c.G548A | G183D |
| c.548G>C | c.G548C | G183A |
| c.550T>A | c.T550A | Y184N |
| c.550T>C | c.T550C | Y184H |
| c.551A>C | c.A551C | Y184S |
| c.551A>G | c.A551G | Y184C |
| c.551A>T | c.A551T | Y184F |
| c.553A>C | c.A553C | K185Q |
| c.553A>G | c.A553G | K185E |
| c.554A>C | c.A554C | K185T |
| c.554A>T | c.A554T | K185M |
| c.555G>C | c.G555C | K185N |
| c.556C>A | c.C556A | H186N |
| c.556C>G | c.C556G | H186D |
| c.556C>T | c.C556T | H186Y |
| c.557A>T | c.A557T | H186L |
| c.558C>G | c.C558G | H186Q |
| c.559_564dup | c.559_564dup | p.M187_S188dup |
| c.559A>T | c.A559T | M187L |
| c.559A>G | c.A559G | M187V |
| c.560T>C | c.T560C | M187T |
| c.561G>T tai c.561G>A tai c.561G>C | c.G561T tai c.G561A tai c.G561C | M187I |
| c.562T>A | c.T562A | S188T |
| c.562T>C | c.T562C | S188P |
| c.562T>G | c.T562G | S188A |
| c.563C>A | c.C563A | S188Y |
| c.563C>G | c.C563G | S188C |
| c.563C>T | c.C563T | S188F |
| c.565T>G | c.T565G | L189V |
| c.566T>C | c.T566C | L189S |
| c.567G>C tai c.567G>T | c.G567C tai c.G567T | L189F |
| c.568G>A | c.G568A | A190T |
| c.568G>T | c.G568T | A190S |
| c.569C>A | c.C569A | A190D |
| c.569C>G | c.C569G | A190G |
| c.569C>T | c.C569T | A190V |
| c.571C>A | c.C571A | L191M |
| c.571C>G | c.C571G | L191V |
| c.572T>A | c.T572A | L191Q |
| c.574A>C | c.A574C | N192H |
| c.574A>G | c.A574G | N192D |
| c.575A>C | c.A575C | N192T |
| c.575A>G | c.A575G | N192S |
| c.576T>A | c.T576A | N192K |
| c.577A>G | c.A577G | R193G |
| c.577A>T | c.A577T | R193W |
| c.578G>C | c.G578C | R193T |
| c.578G>T | c.G578T | R193M |
| c.[578G>T; 936G>C] | c.G578T/G936C | R193M/Q312H |
| c.580A>C | c.A580C | T194P |
| c.580A>G | c.A580G | T194A |
| c.580A>T tai c.581C>G | c.A580T tai c.C581G | T194S |
| c.581C>A | c.C581A | T194N |
| c.581C>T | c.C581T | T194I |
| c.583G>A | c.G583A | G195S |
| c.583G>C | c.G583C | G195R |
| c.583G>T | c.G583T | G195C |
| c.584G>T | c.G584T | G195V |
| c.586A>G | c.A586G | R196G |
| c.587G>A | c.G587A | R196K |
| c.587G>C | c.G587C | R196T |
| c.587G>T | c.G587T | R196I |
| c.589A>G | c.A589G | S197G |
| c.589A>T | c.A589T | S197C |
| c.590G>A | c.G590A | S197N |
| c.590G>C | c.G590C | S197T |
| c.590G>T | c.G590T | S197I |
| c.593T>C | c.T593C | I198T |
| c.593T>G | c.T593G | I198S |
| c.594T>G | c.T594G | I198M |
| c.595G>A | c.G595A | V199M |
| c.595G>C | c.G595C | V199L |
| c.596T>A | c.T596A | V199E |
| c.596T>C | c.T596C | V199A |
| c.596T>G | c.T596G | V199G |
| c.598T>A | c.T598A | Y200N |
| c.599A>C | c.A599C | Y200S |
| c.599A>G | c.A599G | Y200C |
| c.601T>A | c.T601A | S201T |
| c.601T>G | c.T601G | S201A |
| c.602C>A | c.C602A | S201Y |
| c.602C>G | c.C602G | S201C |
| c.602C>T | c.C602T | S201F |
| c.[602C>T; 937G>T] | c.C602T/G937T | S201F/D313Y |
| c.607G>C | c.G607C | E203Q |
| c.608A>C | c.A608C | E203A |
| c.608A>G | c.A608G | E203G |
| c.608A>T | c.A608T | E203V |
| c.609G>C tai c.609G>T | c.G609C tai c.G609T | E203D |
| c.610T>G | c.T610G | W204G |
| c.611G>C | c.G611C | W204S |
| c.611G>T | c.G611T | W204L |
| c.613C>A | c.C613A | P205T |
| c.613C>T | c.C613T | P205S |
| c.614C>T | c.C614T | P205L |
| c.616C>A | c.C616A | L206I |
| c.616C>G | c.C616G | L206V |
| c.616C>T | c.C616T | L206F |
| c.617T>A | c.T617A | L206H |
| c.617T>G | c.T617G | L206R |
| c.619T>C | c.T619C | Y207H |
| c.620A>C | c.A620C | Y207S |
| c.620A>T | c.A620T | Y207F |
| c.623T>A | c.T623A | M208K |
| c.623T>G | c.T623G | M208R |
| c.625T>A | c.T625A | W209R |
| c.625T>G | c.T625G | W209G |
| c.627G>C | c.G627C | W209C |
| c.628C>A | c.C628A | P210T |
| c.628C>T | c.C628T | P210S |
| c.629C>A | c.C629A | P210H |
| c.629C>T | c.C629T | P210L |
| c.631T>C | c.T631C | F211L |
| c.631T>G | c.T631G | F211V |
| c.632T>A | c.T632A | F211Y |
| c.632T>C | c.T632C | F211S |
| c.632T>G | c.T632G | F211C |
| c.635A>C | c.A635C | Q212P |
| c.636A>T | c.A636T | Q212H |
| c.637A>C | c.A637C | K213Q |
| c.637A>G | c.A637G | K213E |
| c.638A>G | c.A638G | K213R |
| c.638A>T | c.A638T | K213M |
| c.640C>A | c.C640A | P214T |
| c.640C>G | c.C640G | P214A |
| c.640C>T | c.C640T | P214S |
| c.641C>A | c.C641A | P214H |
| c.641C>G | c.C641G | P214R |
| c.641C>T | c.C641T | P214L |
| c.643A>C | c.A643C | N215H |
| c.643A>G | c.A643G | N215D |
| c.643A>T | c.A643T | N215Y |
| c.644A>C | c.A644C | N215T |
| c.644A>G | c.A644G | N215S |
| c.[644A>G; 937G>T] | c.A644G/G937T | N215S/D313Y |
| c.644A>T | c.A644T | N215I |
| c.645T>A | c.T645A | N215K |
| c.646T>A | c.T646A | Y216N |
| c.646T>C | c.T646C | Y216H |
| c.646T>G | c.T646G | Y216D |
| c.647A>C | c.A647C | Y216S |
| c.647A>G | c.A647G | Y216C |
| c.647A>T | c.A647T | Y216F |
| c.649A>C | c.A649C | T217P |
| c.649A>G | c.A649G | T217A |
| c.649A>T | c.A649T | T217S |
| c.650C>A | c.C650A | T217K |
| c.650C>G | c.C650G | T217R |
| c.650C>T | c.C650T | T217I |
| c.652G>A | c.G652A | E218K |
| c.652G>C | c.G652C | E218Q |
| c.653A>C | c.A653C | E218A |
| c.653A>G | c.A653G | E218G |
| c.653A>T | c.A653T | E218V |
| c.654A>T | c.A654T | E218D |
| c.655A>C | c.A655C | I219L |
| c.655A>T | c.A655T | I219F |
| c.656T>A | c.T656A | I219N |
| c.656T>C | c.T656C | I219T |
| c.656T>G | c.T656G | I219S |
| c.657C>G | c.C657G | I219M |
| c.659G>A | c.G659A | R220Q |
| c.659G>C | c.G659C | R220P |
| c.659G>T | c.G659T | R220L |
| c.661C>A | c.C661A | Q221K |
| c.661C>G | c.C661G | Q221E |
| c.662A>C | c.A662C | Q221P |
| c.662A>G | c.A662G | Q221R |
| c.662A>T | c.A662T | Q221L |
| c.663G>C | c.G663C | Q221H |
| c.664T>A | c.T664A | Y222N |
| c.664T>C | c.T664C | Y222H |
| c.664T>G | c.T664G | Y222D |
| c.665A>C | c.A665C | Y222S |
| c.665A>G | c.A665G | Y222C |
| c.670A>C | c.A670C | N224H |
| c.671A>C | c.A671C | N224T |
| c.671A>G | c.A671G | N224S |
| c.673C>G | c.C673G | H225D |
| c.679C>G | c.C679G | R227G |
| c.682A>C | c.A682C | N228H |
| c.682A>G | c.A682G | N228D |
| c.683A>C | c.A683C | N228T |
| c.683A>G | c.A683G | N228S |
| c.683A>T | c.A683T | N228I |
| c.685T>A | c.T685A | F229I |
| c.686T>A | c.T686A | F229Y |
| c.686T>C | c.T686C | F229S |
| c.687T>A tai c.687T>G | c.T687A tai c.T687G | F229L |
| c.688G>C | c.G688C | A230P |
| c.689C>A | c.C689A | A230D |
| c.689C>G | c.C689G | A230G |
| c.689C>T | c.C689T | A230V |
| c.694A>C | c.A694C | I232L |
| c.694A>G | c.A694G | I232V |
| c.695T>C | c.T695C | I232T |
| c.696T>G | c.T696G | I232M |
| c.698A>C | c.A698C | D233A |
| c.698A>G | c.A698G | D233G |
| c.698A>T | c.A698T | D233V |
| c.699T>A | c.T699A | D233E |
| c.703T>A | c.T703A | S235T |
| c.703T>G | c.T703G | S235A |
| c.710A>T | c.A710T | K237I |
| c.712A>G | c.A712G | S238G |
| c.712A>T | c.A712T | S238C |
| c.713G>A | c.G713A | S238N |
| c.713G>C | c.G713C | S238T |
| c.713G>T | c.G713T | S238I |
| c.715A>T | c.A715T | I239L |
| c.716T>C | c.T716C | I239T |
| c.717A>G | c.A717G | I239M |
| c.718A>G | c.A718G | K240E |
| c.719A>G | c.A719G | K240R |
| c.719A>T | c.A719T | K240M |
| c.720G>C tai c.720G>T | c.G720C tai c.G720T | K240N |
| c.721A>T | c.A721T | S241C |
| c.722G>C | c.G722C | S241T |
| c.722G>T | c.G722T | S241I |
| c.724A>C | c.A724C | I242L |
| c.724A>G | c.A724G | I242V |
| c.724A>T | c.A724T | I242F |
| c.725T>A | c.T725A | I242N |
| c.725T>C | c.T725C | I242T |
| c.725T>G | c.T725G | I242S |
| c.726C>G | c.C726G | I242M |
| c.727T>A | c.T727A | L243M |
| c.727T>G | c.T727G | L243V |
| c.728T>C | c.T728C | L243S |
| c.728T>G | c.T728G | L243W |
| c.729G>C tai c.729G>T | c.G729C tai c.G729T | L243F |
| c.730G>A | c.G730A | D244N |
| c.730G>C | c.G730C | D244H |
| c.730G>T | c.G730T | D244Y |
| c.731A>C | c.A731C | D244A |
| c.731A>G | c.A731G | D244G |
| c.731A>T | c.A731T | D244V |
| c.732C>G | c.C732G | D244E |
| c.733T>G | c.T733G | W245G |
| c.735G>C | c.G735C | W245C |
| c.736A>G | c.A736G | T246A |
| c.737C>A | c.C737A | T246K |
| c.737C>G | c.C737G | T246R |
| c.737C>T | c.C737T | T246I |
| c.739T>A | c.T739A | S247T |
| c.739T>G | c.T739G | S247A |
| c.740C>A | c.C740A | S247Y |
| c.740C>G | c.C740G | S247C |
| c.740C>T | c.C740T | S247F |
| c.742T>G | c.T742G | F248V |
| c.743T>A | c.T743A | F248Y |
| c.743T>G | c.T743G | F248C |
| c.744T>A | c.T744A | F248L |
| c.745A>C | c.A745C | N249H |
| c.745A>G | c.A745G | N249D |
| c.745A>T | c.A745T | N249Y |
| c.746A>C | c.A746C | N249T |
| c.746A>G | c.A746G | N249S |
| c.746A>T | c.A746T | N249I |
| c.747C>G tai c.747C>A | c.C747G tai c.C747A | N249K |
| c.748C>A | c.C748A | Q250K |
| c.748C>G | c.C748G | Q250E |
| c.749A>C | c.A749C | Q250P |
| c.749A>G | c.A749G | Q250R |
| c.749A>T | c.A749T | Q250L |
| c.750G>C | c.G750C | Q250H |
| c.751G>A | c.G751A | E251K |
| c.751G>C | c.G751C | E251Q |
| c.752A>G | c.A752G | E251G |
| c.752A>T | c.A752T | E251V |
| c.754A>G | c.A754G | R252G |
| c.757A>G | c.A757G | I253V |
| c.757A>T | c.A757T | I253F |
| c.758T>A | c.T758A | I253N |
| c.758T>C | c.T758C | I253T |
| c.758T>G | c.T758G | I253S |
| c.760-762delGTT tai c.761‑763del | c.760_762delGTT tai c.761_763del | p.V254del |
| c.760G>T | c.G760T | V254F |
| c.761T>A | c.T761A | V254D |
| c.761T>C | c.T761C | V254A |
| c.761T>G | c.T761G | V254G |
| c.763G>A | c.G763A | D255N |
| c.763G>C | c.G763C | D255H |
| c.763G>T | c.G763T | D255Y |
| c.764A>C | c.A764C | D255A |
| c.764A>T | c.A764T | D255V |
| c.765T>A | c.T765A | D255E |
| c.766G>C | c.G766C | V256L |
| c.767T>A | c.T767A | V256D |
| c.767T>G | c.T767G | V256G |
| c.769G>A | c.G769A | A257T |
| c.769G>C | c.G769C | A257P |
| c.769G>T | c.G769T | A257S |
| c.770C>G | c.C770G | A257G |
| c.770C>T | c.C770T | A257V |
| c.772G>C tai c.772G>A | c.G772C tai c.G772A | G258R |
| c.773G>A | c.G773A | G258E |
| c.773G>T | c.G773T | G258V |
| c.775C>A | c.C775A | P259T |
| c.775C>G | c.C775G | P259A |
| c.775C>T | c.C775T | P259S |
| c.776C>A | c.C776A | P259Q |
| c.776C>G | c.C776G | P259R |
| c.776C>T | c.C776T | P259L |
| c.778G>T | c.G778T | G260W |
| c.779G>A | c.G779A | G260E |
| c.779G>C | c.G779C | G260A |
| c.781G>A | c.G781A | G261S |
| c.781G>C | c.G781C | G261R |
| c.781G>T | c.G781T | G261C |
| c.782G>C | c.G782C | G261A |
| c.787A>C | c.A787C | N263H |
| c.788A>C | c.A788C | N263T |
| c.788A>G | c.A788G | N263S |
| c.790G>A | c.G790A | D264N |
| c.790G>C | c.G790C | D264H |
| c.790G>T | c.G790T | D264Y |
| c.793C>G | c.C793G | P265A |
| c.794C>A | c.C794A | P265Q |
| c.794C>T | c.C794T | P265L |
| c.799A>G | c.A799G | M267V |
| c.799A>T | c.A799T | M267L |
| c.800T>C | c.T800C | M267T |
| c.802T>A | c.T802A | L268I |
| c.804A>T | c.A804T | L268F |
| c.805G>A | c.G805A | V269M |
| c.805G>C | c.G805C | V269L |
| c.806T>C | c.T806C | V269A |
| c.808A>C | c.A808C | I270L |
| c.808A>G | c.A808G | I270V |
| c.809T>C | c.T809C | I270T |
| c.809T>G | c.T809G | I270S |
| c.810T>G | c.T810G | I270M |
| c.811G>A | c.G811A | G271S |
| c.[811G>A; 937G>T] | c.G811A/G937T | G271S/D313Y |
| c.812G>A | c.G812A | G271D |
| c.812G>C | c.G812C | G271A |
| c.814A>G | c.A814G | N272D |
| c.818T>A | c.T818A | F273Y |
| c.823C>A | c.C823A | L275I |
| c.823C>G | c.C823G | L275V |
| c.827G>A | c.G827A | S276N |
| c.827G>C | c.G827C | S276T |
| c.829T>G | c.T829G | W277G |
| c.830G>T | c.G830T | W277L |
| c.831G>T tai c.831G>C | c.G831T tai c.G831C | W277C |
| c.832A>T | c.A832T | N278Y |
| c.833A>T | c.A833T | N278I |
| c.835C>G | c.C835G | Q279E |
| c.838C>A | c.C838A | Q280K |
| c.839A>G | c.A839G | Q280R |
| c.839A>T | c.A839T | Q280L |
| c.840A>T tai c.840A>C | c.A840T tai c.A840C | Q280H |
| c.841G>C | c.G841C | V281L |
| c.842T>A | c.T842A | V281E |
| c.842T>C | c.T842C | V281A |
| c.842T>G | c.T842G | V281G |
| c.844A>G | c.A844G | T282A |
| c.844A>T | c.A844T | T282S |
| c.845C>T | c.C845T | T282I |
| c.847C>G | c.C847G | Q283E |
| c.848A>T | c.A848T | Q283L |
| c.849G>C | c.G849C | Q283H |
| c.850A>G | c.A850G | M284V |
| c.850A>T | c.A850T | M284L |
| c.851T>C | c.T851C | M284T |
| c.852G>C | c.G852C | M284I |
| c.853G>A | c.G853A | A285T |
| c.854C>G | c.C854G | A285G |
| c.854C>T | c.C854T | A285V |
| c.856C>G | c.C856G | L286V |
| c.856C>T | c.C856T | L286F |
| c.857T>A | c.T857A | L286H |
| c.860G>T | c.G860T | W287L |
| c.862G>C | c.G862C | A288P |
| c.862G>T | c.G862T | A288S |
| c.863C>G | c.C863G | A288G |
| c.863C>T | c.C863T | A288V |
| c.865A>C | c.A865C | I289L |
| c.865A>G | c.A865G | I289V |
| c.866T>C | c.T866C | I289T |
| c.866T>G | c.T866G | I289S |
| c.868A>C tai c.868A>T | c.A868C tai c.A868T | M290L |
| c.868A>G | c.A868G | M290V |
| c.869T>C | c.T869C | M290T |
| c.870G>A tai c.870G>C tai c.870G>T | c.G870A tai c.G870C tai c.G870T | M290I |
| c.871G>A | c.G871A | A291T |
| c.871G>T | c.G871T | A291S |
| c.872C>G | c.C872G | A291G |
| c.874G>T | c.G874T | A292S |
| c.875C>G | c.C875G | A292G |
| c.877C>A | c.C877A | P293T |
| c.880T>A | c.T880A | L294I |
| c.880T>G | c.T880G | L294V |
| c.881T>C | c.T881C | L294S |
| c.882A>T | c.A882T | L294F |
| c.883T>A | c.T883A | F295I |
| c.883T>G | c.T883G | F295V |
| c.884T>A | c.T884A | F295Y |
| c.884T>C | c.T884C | F295S |
| c.884T>G | c.T884G | F295C |
| c.886A>G | c.A886G | M296V |
| c.886A>T tai c.886A>C | c.A886T tai c.A886C | M296L |
| c.887T>C | c.T887C | M296T |
| c.888G>A tai c.888G>T tai c.888G>C | c.G888A tai c.G888T tai c.G888C | M296I |
| c.889T>A | c.T889A | S297T |
| c.892A>G | c.A892G | N298D |
| c.893A>C | c.A893C | N298T |
| c.893A>G | c.A893G | N298S |
| c.893A>T | c.A893T | N298I |
| c.895G>A | c.G895A | D299N |
| c.895G>C | c.G895C | D299H |
| c.897C>G tai c.897C>A | c.C897G tai c.C897A | D299E |
| c.898C>A | c.C898A | L300I |
| c.898C>G | c.C898G | L300V |
| c.898C>T | c.C898T | L300F |
| c.899T>C | c.T899C | L300P |
| c.901C>G | c.C901G | R301G |
| c.902G>A | c.G902A | R301Q |
| c.902G>C | c.G902C | R301P |
| c.902G>T | c.G902T | R301L |
| c.904C>A | c.C904A | H302N |
| c.904C>G | c.C904G | H302D |
| c.904C>T | c.C904T | H302Y |
| c.905A>T | c.A905T | H302L |
| c.907A>G | c.A907G | I303V |
| c.907A>T | c.A907T | I303F |
| c.908T>A | c.T908A | I303N |
| c.908T>C | c.T908C | I303T |
| c.908T>G | c.T908G | I303S |
| c.911G>A | c.G911A | S304N |
| c.911G>C | c.G911C | S304T |
| c.911G>T | c.G911T | S304I |
| c.916C>G | c.C916G | Q306E |
| c.917A>C | c.A917C | Q306P |
| c.917A>T | c.A917T | Q306L |
| c.919G>A | c.G919A | A307T |
| c.919G>C | c.G919C | A307P |
| c.919G>T | c.G919T | A307S |
| c.920C>A | c.C920A | A307D |
| c.920C>G | c.C920G | A307G |
| c.920C>T | c.C920T | A307V |
| c.922A>C | c.A922C | K308Q |
| c.922A>G | c.A922G | K308E |
| c.923A>G | c.A923G | K308R |
| c.923A>T | c.A923T | K308I |
| c.924A>T tai c.924A>C | c.A924T tai c.A924C | K308N |
| c.925G>A | c.G925A | A309T |
| c.925G>C | c.G925C | A309P |
| c.926C>A | c.C926A | A309D |
| c.926C>T | c.C926T | A309V |
| c.928C>A | c.C928A | L310I |
| c.928C>G | c.C928G | L310V |
| c.928C>T | c.C928T | L310F |
| c.931C>A | c.C931A | L311I |
| c.931C>G | c.C931G | L311V |
| c.934C>A | c.C934A | Q312K |
| c.934C>G | c.C934G | Q312E |
| c.935A>G | c.A935G | Q312R |
| c.935A>T | c.A935T | Q312L |
| c.936G>T tai c.936G>C | c.G936T tai c.G936C | Q312H |
| c.937G>T | c.G937T | D313Y |
| c.[937G>T; 1232G>A] | c.G937T/G1232A | D313Y/G411D |
| c.938A>G | c.A938G | D313G |
| c.938A>T | c.A938T | D313V |
| c.939T>A | c.T939A | D313E |
| c.940A>G | c.A940G | K314E |
| c.941A>C | c.A941C | K314T |
| c.941A>T | c.A941T | K314M |
| c.942G>C | c.G942C | K314N |
| c.943G>A | c.G943A | D315N |
| c.943G>C | c.G943C | D315H |
| c.943G>T | c.G943T | D315Y |
| c.944A>C | c.A944C | D315A |
| c.944A>G | c.A944G | D315G |
| c.944A>T | c.A944T | D315V |
| c.946G>A | c.G946A | V316I |
| c.946G>C | c.G946C | V316L |
| c.947T>C | c.T947C | V316A |
| c.947T>G | c.T947G | V316G |
| c.949A>C | c.A949C | I317L |
| c.949A>G | c.A949G | I317V |
| c.950T>C | c.T950C | I317T |
| c.951T>G | c.T951G | I317M |
| c.952G>A | c.G952A | A318T |
| c.952G>C | c.G952C | A318P |
| c.953C>A | c.C953A | A318D |
| c.953C>T | c.C953T | A318V |
| c.955A>T | c.A955T | I319F |
| c.956T>C | c.T956C | I319T |
| c.957C>G | c.C957G | I319M |
| c.958A>C | c.A958C | N320H |
| c.959A>C | c.A959C | N320T |
| c.959A>G | c.A959G | N320S |
| c.959A>T | c.A959T | N320I |
| c.961C>A | c.C961A | Q321K |
| c.962A>G | c.A962G | Q321R |
| c.962A>T | c.A962T | Q321L |
| c.963G>C tai c.963G>T | c.G963C tai c.G963T | Q321H |
| c.964G>A | c.G964A | D322N |
| c.964G>C | c.G964C | D322H |
| c.965A>C | c.A965C | D322A |
| c.965A>T | c.A965T | D322V |
| c.966C>A tai c.966C>G | c.C966A tai c.C966G | D322E |
| c.967C>A | c.C967A | P323T |
| c.968C>G | c.C968G | P323R |
| c.970T>G | c.T970G | L324V |
| c.971T>G | c.T971G | L324W |
| c.973G>A | c.G973A | G325S |
| c.973G>C | c.G973C | G325R |
| c.973G>T | c.G973T | G325C |
| c.974G>C | c.G974C | G325A |
| c.974G>T | c.G974T | G325V |
| c.976A>C | c.A976C | K326Q |
| c.976A>G | c.A976G | K326E |
| c.977A>C | c.A977C | K326T |
| c.977A>G | c.A977G | K326R |
| c.977A>T | c.A977T | K326M |
| c.978G>C tai c.978G>T | c.G978C tai c.G978T | K326N |
| c.979C>G | c.C979G | Q327E |
| c.980A>C | c.A980C | Q327P |
| c.980A>T | c.A980T | Q327L |
| c.981A>T tai c.981A>C | c.A981T tai c.A981C | Q327H |
| c.983G>C | c.G983C | G328A |
| c.985T>A | c.T985A | Y329N |
| c.985T>C | c.T985C | Y329H |
| c.985T>G | c.T985G | Y329D |
| c.986A>G | c.A986G | Y329C |
| c.986A>T | c.A986T | Y329F |
| c.988C>A | c.C988A | Q330K |
| c.988C>G | c.C988G | Q330E |
| c.989A>C | c.A989C | Q330P |
| c.989A>G | c.A989G | Q330R |
| c.990G>C | c.G990C | Q330H |
| c.991C>G | c.C991G | L331V |
| c.992T>A | c.T992A | L331H |
| c.992T>C | c.T992C | L331P |
| c.992T>G | c.T992G | L331R |
| c.994A>G | c.A994G | R332G |
| c.995G>C | c.G995C | R332T |
| c.995G>T | c.G995T | R332I |
| c.996A>T | c.A996T | R332S |
| c.997C>G | c.C997G | Q333E |
| c.998A>C | c.A998C | Q333P |
| c.998A>T | c.A998T | Q333L |
| c.1000G>C | c.G1000C | G334R |
| c.1001G>A | c.G1001A | G334E |
| c.1001G>T | c.G1001T | G334V |
| c.1003G>T | c.G1003T | D335Y |
| c.1004A>C | c.A1004C | D335A |
| c.1004A>G | c.A1004G | D335G |
| c.1004A>T | c.A1004T | D335V |
| c.1005C>G | c.C1005G | D335E |
| c.1006A>G | c.A1006G | N336D |
| c.1006A>T | c.A1006T | N336Y |
| c.1007A>C | c.A1007C | N336T |
| c.1007A>G | c.A1007G | N336S |
| c.1007A>T | c.A1007T | N336I |
| c.1009T>G | c.T1009G | F337V |
| c.1010T>A | c.T1010A | F337Y |
| c.1010T>C | c.T1010C | F337S |
| c.1010T>G | c.T1010G | F337C |
| c.1011T>A | c.T1011A | F337L |
| c.1012G>A | c.G1012A | E338K |
| c.1013A>C | c.A1013C | E338A |
| c.1013A>G | c.A1013G | E338G |
| c.1013A>T | c.A1013T | E338V |
| c.1014A>T | c.A1014T | E338D |
| c.1015G>A | c.G1015A | V339M |
| c.1016T>A | c.T1016A | V339E |
| c.1016T>C | c.T1016C | V339A |
| c.1021G>C | c.G1021C | E341Q |
| c.1022A>C | c.A1022C | E341A |
| c.1027C>A | c.C1027A | P343T |
| c.1027C>G | c.C1027G | P343A |
| c.1027C>T | c.C1027T | P343S |
| c.1028C>T | c.C1028T | P343L |
| c.1030C>G | c.C1030G | L344V |
| c.1030C>T | c.C1030T | L344F |
| c.1031T>G | c.T1031G | L344R |
| c.1033T>C | c.T1033C | S345P |
| c.1036G>T | c.G1036T | G346C |
| c.1037G>A | c.G1037A | G346D |
| c.1037G>C | c.G1037C | G346A |
| c.1037G>T | c.G1037T | G346V |
| c.1039T>A | c.T1039A | L347I |
| c.1043C>A | c.C1043A | A348D |
| c.1046G>C | c.G1046C | W349S |
| c.1046G>T | c.G1046T | W349L |
| c.1047G>C | c.G1047C | W349C |
| c.1048G>A | c.G1048A | A350T |
| c.1048G>T | c.G1048T | A350S |
| c.1049C>G | c.C1049G | A350G |
| c.1049C>T | c.C1049T | A350V |
| c.1052T>A | c.T1052A | V351E |
| c.1052T>C | c.T1052C | V351A |
| c.1054G>A | c.G1054A | A352T |
| c.1054G>T | c.G1054T | A352S |
| c.1055C>G | c.C1055G | A352G |
| c.1055C>T | c.C1055T | A352V |
| c.1057A>T | c.A1057T | M353L |
| c.1058T>A | c.T1058A | M353K |
| c.1058T>C | c.T1058C | M353T |
| c.1061T>A | c.T1061A | I354K |
| c.1061T>G | c.T1061G | I354R |
| c.1063A>C | c.A1063C | N355H |
| c.1063A>G | c.A1063G | N355D |
| c.1063A>T | c.A1063T | N355Y |
| c.1064A>G | c.A1064G | N355S |
| c.1066C>G | c.C1066G | R356G |
| c.1066C>T | c.C1066T | R356W |
| c.1067G>A | c.G1067A | R356Q |
| c.1067G>C | c.G1067C | R356P |
| c.1067G>T | c.G1067T | R356L |
| c.1069C>G | c.C1069G | Q357E |
| c.1072G>C | c.G1072C | E358Q |
| c.1073A>C | c.A1073C | E358A |
| c.1073A>G | c.A1073G | E358G |
| c.1074G>T tai c.1074G>C | c.G1074T tai c.G1074C | E358D |
| c.1075A>C | c.A1075C | I359L |
| c.1075A>G | c.A1075G | I359V |
| c.1075A>T | c.A1075T | I359F |
| c.1076T>A | c.T1076A | I359N |
| c.1076T>C | c.T1076C | I359T |
| c.1076T>G | c.T1076G | I359S |
| c.1078G>A | c.G1078A | G360S |
| c.1078G>C | c.G1078C | G360R |
| c.1078G>T | c.G1078T | G360C |
| c.1079G>A | c.G1079A | G360D |
| c.1079G>C | c.G1079C | G360A |
| c.1082G>A | c.G1082A | G361E |
| c.1082G>C | c.G1082C | G361A |
| c.1084C>A | c.C1084A | P362T |
| c.1084C>G | c.C1084G | P362A |
| c.1084C>T | c.C1084T | P362S |
| c.1085C>A | c.C1085A | P362H |
| c.1085C>G | c.C1085G | P362R |
| c.1085C>T | c.C1085T | P362L |
| c.1087C>A | c.C1087A | R363S |
| c.1087C>G | c.C1087G | R363G |
| c.1087C>T | c.C1087T | R363C |
| c.1088G>A | c.G1088A | R363H |
| c.1088G>T | c.G1088T | R363L |
| c.1090T>C | c.T1090C | S364P |
| c.1091C>G | c.C1091G | S364C |
| c.1093T>A | c.T1093A | Y365N |
| c.1093T>G | c.T1093G | Y365D |
| c.1094A>C | c.A1094C | Y365S |
| c.1094A>T | c.A1094T | Y365F |
| c.1096A>C | c.A1096C | T366P |
| c.1096A>T | c.A1096T | T366S |
| c.1097C>A | c.C1097A | T366N |
| c.1097C>T | c.C1097T | T366I |
| c.1099A>C | c.A1099C | I367L |
| c.1099A>T | c.A1099T | I367F |
| c.1101C>G | c.C1101G | I367M |
| c.1102G>A | c.G1102A | A368T |
| c.1102G>C | c.G1102C | A368P |
| c.1103C>G | c.C1103G | A368G |
| c.1105G>A | c.G1105A | V369I |
| c.1105G>C | c.G1105C | V369L |
| c.1105G>T | c.G1105T | V369F |
| c.1106T>C | c.T1106C | V369A |
| c.1106T>G | c.T1106G | V369G |
| c.1108G>A | c.G1108A | A370T |
| c.1108G>C | c.G1108C | A370P |
| c.1109C>A | c.C1109A | A370D |
| c.1109C>G | c.C1109G | A370G |
| c.1109C>T | c.C1109T | A370V |
| c.1111T>A | c.T1111A | S371T |
| c.1112C>G | c.C1112G | S371C |
| c.1117G>A | c.G1117A | G373S |
| c.1117G>T | c.G1117T | G373C |
| c.1118G>C | c.G1118C | G373A |
| c.1120A>G | c.A1120G | K374E |
| c.1121A>C | c.A1121C | K374T |
| c.1121A>G | c.A1121G | K374R |
| c.1121A>T | c.A1121T | K374I |
| c.1123G>C | c.G1123C | G375R |
| c.1124G>A | c.G1124A | G375E |
| c.1124G>C | c.G1124C | G375A |
| c.1126G>A | c.G1126A | V376M |
| c.1126G>C | c.G1126C | V376L |
| c.1127T>A | c.T1127A | V376E |
| c.1127T>G | c.T1127G | V376G |
| c.1129G>A | c.G1129A | A377T |
| c.1129G>C | c.G1129C | A377P |
| c.1129G>T | c.G1129T | A377S |
| c.1130C>G | c.C1130G | A377G |
| c.1135A>G | c.A1135G | N379D |
| c.1136A>C | c.A1136C | N379T |
| c.1136A>T | c.A1136T | N379I |
| c.1137T>A | c.T1137A | N379K |
| c.1138C>A | c.C1138A | P380T |
| c.1138C>G | c.C1138G | P380A |
| c.1139C>A | c.C1139A | P380H |
| c.1139C>G | c.C1139G | P380R |
| c.1139C>T | c.C1139T | P380L |
| c.1142C>A | c.C1142A | A381D |
| c.1147T>A | c.T1147A | F383I |
| c.1148T>A | c.T1148A | F383Y |
| c.1148T>G | c.T1148G | F383C |
| c.1150A>T | c.A1150T | I384F |
| c.1151T>C | c.T1151C | I384T |
| c.1152C>G | c.C1152G | I384M |
| c.1153A>G | c.A1153G | T385A |
| c.1154C>T | c.C1154T | T385I |
| c.1156C>A | c.C1156A | Q386K |
| c.1157A>T | c.A1157T | Q386L |
| c.1158G>C | c.G1158C | Q386H |
| c.1159C>A | c.C1159A | L387I |
| c.1159C>T | c.C1159T | L387F |
| c.1160T>A | c.T1160A | L387H |
| c.1160T>G | c.T1160G | L387R |
| c.1162C>A | c.C1162A | L388I |
| c.1162C>G | c.C1162G | L388V |
| c.1162C>T | c.C1162T | L388F |
| c.1163T>A | c.T1163A | L388H |
| c.1163T>G | c.T1163G | L388R |
| c.1168G>A | c.G1168A | V390M |
| c.1171A>C | c.A1171C | K391Q |
| c.1171A>G | c.A1171G | K391E |
| c.1172A>C | c.A1172C | K391T |
| c.1172A>G | c.A1172G | K391R |
| c.1172A>T | c.A1172T | K391I |
| c.1173A>T | c.A1173T | K391N |
| c.1174A>G | c.A1174G | R392G |
| c.1174A>T | c.A1174T | R392W |
| c.1175G>A | c.G1175A | R392K |
| c.1175G>C | c.G1175C | R392T |
| c.1175G>T | c.G1175T | R392M |
| c.1177A>C | c.A1177C | K393Q |
| c.1177A>G | c.A1177G | K393E |
| c.1178A>C | c.A1178C | K393T |
| c.1179G>C | c.G1179C | K393N |
| c.1180C>A | c.C1180A | L394I |
| c.1181T>A | c.T1181A | L394Q |
| c.1181T>C | c.T1181C | L394P |
| c.1181T>G | c.T1181G | L394R |
| c.1183G>C | c.G1183C | G395R |
| c.1184G>A | c.G1184A | G395E |
| c.1184G>C | c.G1184C | G395A |
| c.1186T>A | c.T1186A | F396I |
| c.1186T>G | c.T1186G | F396V |
| c.1187T>G | c.T1187G | F396C |
| c.1188C>G | c.C1188G | F396L |
| c.1189T>A | c.T1189A | Y397N |
| c.1189T>C | c.T1189C | Y397H |
| c.1190A>C | c.A1190C | Y397S |
| c.1190A>G | c.A1190G | Y397C |
| c.1190A>T | c.A1190T | Y397F |
| c.1192G>A | c.G1192A | E398K |
| c.1192G>C | c.G1192C | E398Q |
| c.1193A>G | c.A1193G | E398G |
| c.1195T>A | c.T1195A | W399R |
| c.1195T>G | c.T1195G | W399G |
| c.1198A>C | c.A1198C | T400P |
| c.1198A>G | c.A1198G | T400A |
| c.1198A>T | c.A1198T | T400S |
| c.1199C>A | c.C1199A | T400N |
| c.1199C>T | c.C1199T | T400I |
| c.1201T>A | c.T1201A | S401T |
| c.1201T>G | c.T1201G | S401A |
| c.1202_1203insGACTTC | c.1202_1203insGACTTC | p.T400_S401dup |
| c.1202C>T | c.C1202T | S401L |
| c.1204A>G | c.A1204G | R402G |
| c.1204A>T | c.A1204T | R402W |
| c.1205G>C | c.G1205C | R402T |
| c.1205G>T | c.G1205T | R402M |
| c.1206G>C | c.G1206C | R402S |
| c.1207T>G | c.T1207G | L403V |
| c.1208T>C | c.T1208C | L403S |
| c.1209A>T | c.A1209T | L403F |
| c.1210A>G | c.A1210G | R404G |
| c.1211G>A | c.G1211A | R404K |
| c.1211G>C | c.G1211C | R404T |
| c.1211G>T | c.G1211T | R404I |
| c.1212A>T | c.A1212T | R404S |
| c.1213A>G | c.A1213G | S405G |
| c.1216C>G | c.C1216G | H406D |
| c.1217A>T | c.A1217T | H406L |
| c.1218C>G | c.C1218G | H406Q |
| c.1219A>T | c.A1219T | I407L |
| c.1220T>C | c.T1220C | I407T |
| c.1221A>G | c.A1221G | I407M |
| c.1222A>C | c.A1222C | N408H |
| c.1222A>G | c.A1222G | N408D |
| c.1222A>T | c.A1222T | N408Y |
| c.1223A>C | c.A1223C | N408T |
| c.1225C>A | c.C1225A | P409T |
| c.1225C>G | c.C1225G | P409A |
| c.1225C>T | c.C1225T | P409S |
| c.1226C>T | c.C1226T | P409L |
| c.1228A>G | c.A1228G | T410A |
| c.1228A>T | c.A1228T | T410S |
| c.1229C>T | c.C1229T | T410I |
| c.1231G>A | c.G1231A | G411S |
| c.1231G>T | c.G1231T | G411C |
| c.1232G>A | c.G1232A | G411D |
| c.1232G>C | c.G1232C | G411A |
| c.1232G>T | c.G1232T | G411V |
| c.1234A>C | c.A1234C | T412P |
| c.1234A>G | c.A1234G | T412A |
| c.1234A>T | c.A1234T | T412S |
| c.1235C>A | c.C1235A | T412N |
| c.1235C>T | c.C1235T | T412I |
| c.1237G>A | c.G1237A | V413I |
| c.1237G>T | c.G1237T | V413F |
| c.1238T>G | c.T1238G | V413G |
| c.1240T>G | c.T1240G | L414V |
| c.1242G>C | c.G1242C | L414F |
| c.1243C>A | c.C1243A | L415I |
| c.1244T>A | c.T1244A | L415H |
| c.1246C>G | c.C1246G | Q416E |
| c.1247A>T | c.A1247T | Q416L |
| c.1248G>C | c.G1248C | Q416H |
| c.1249C>A | c.C1249A | L417I |
| c.1252G>A | c.G1252A | E418K |
| c.1252G>C | c.G1252C | E418Q |
| c.1253A>C | c.A1253C | E418A |
| c.1253A>G | c.A1253G | E418G |
| c.1254A>T | c.A1254T | E418D |
| c.1255A>G | c.A1255G | N419D |
| c.1255A>T | c.A1255T | N419Y |
| c.1256A>C | c.A1256C | N419T |
| c.1256A>G | c.A1256G | N419S |
| c.1256A>T | c.A1256T | N419I |
| c.1258A>C | c.A1258C | T420P |
| c.1258A>T | c.A1258T | T420S |
| c.1259C>A | c.C1259A | T420K |
| c.1259C>G | c.C1259G | T420R |
| c.1261A>G | c.A1261G | M421V |
| c.1261A>T | c.A1261T | M421L |
| c.1262T>A | c.T1262A | M421K |
| c.1262T>C | c.T1262C | M421T |
| c.1262T>G | c.T1262G | M421R |
| c.1263G>C | c.G1263C | M421I |
| c.1265A>C | c.A1265C | Q422P |
| c.1267A>T | c.A1267T | M423L |
| c.1268T>A | c.T1268A | M423K |
| c.1268T>C | c.T1268C | M423T |
| c.1269G>C | c.G1269C | M423I |
| c.1271C>T | c.C1271T | S424L |
| c.1275A>C | c.A1275C | L425F |
| c.1279G>A | c.G1279A | D427N |
| c.1286T>G | c.T1286G | L429R |
Farmakodynaamiset vaikutukset
Vaiheen 2 farmakodynaamisissa tutkimuksissa Galafold-hoito aiheutti yleensä endogeenisen α-Gal A:n toiminnan lisääntymistä valkosoluissa sekä ihossa ja munuaisissa suurimmalla osalla potilaista. Potilailla, joilla oli hoitoon vastaavia mutaatioita, GL-3-pitoisuudet laskivat yleensä virtsassa ja munuaisten interstitiaalisissa hiussuonissa.
Kliininen teho ja turvallisuus
Galafoldin kliinistä tehoa ja turvallisuutta on arvioitu kahdessa vaiheen 3 kliinisessä päätutkimuksessa ja kahdessa avoimessa kliinisessä jatkotutkimuksessa (OLE). Kaikki potilaat saivat suositellun Galafold-annoksen 123 mg joka toinen päivä.
Ensimmäinen vaiheen 3 kliininen tutkimus (ATTRACT) oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa käytettiin aktiivista vertailulääkettä. Kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin Galafoldin tehoa ja turvallisuutta vertaamalla sitä entsyymikorvaushoitoon (ERT) (beeta-agalsidaasi, alfa-agalsidaasi) 52:lla Fabryn tautia sairastavalla mies- ja naispotilaalla, jotka saivat entsyymikorvaushoitoa ennen kliiniseen tutkimukseen osallistumista ja joilla oli hoitoon vastaavia mutaatioita (entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneita potilaita koskeva kliininen tutkimus). Kliininen tutkimus oli rakenteeltaan kaksi jaksoa sisältävä. Ensimmäisen jakson aikana (18 kuukautta) entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneet potilaat oli satunnaistettu vaihtamaan entsyymikorvaushoito Galafoldiin tai jatkamaan entsyymikorvaushoitoa. Toinen jakso oli valinnainen, 12 kuukautta kestävä avoin jatkotutkimus, jossa kaikki tutkittavat saivat Galafoldia.
Toinen vaiheen 3 kliininen tutkimus (FACETS) oli kuuden kuukauden satunnaistettu lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus (kuukauden 6 loppuun), jota seurasi 18 kuukauden avoin jakso. Tutkimuksessa arvioitiin Galafoldin tehoa ja turvallisuutta 50:llä Fabryn tautia sairastavalla mies- ja naispotilaalla, jotka eivät olleet saanet aiemmin entsyymikorvaushoitoa tai jotka olivat lopettaneet entsyymikorvaushoidon vähintään kuudeksi kuukaudeksi ja joilla oli hoitoon vastaavia mutaatiota (entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomia potilaita koskeva tutkimus).
Ensimmäisessä avoimessa kliinisessä jatkotutkimuksessa (AT1001-041) oli mukana potilaita vaiheen 2 ja vaiheen 3 tutkimuksista, ja se on saatu valmiiksi. Keskimääräinen altistus migalastaatin markkinoilla olevalle annokselle, yksi 123 mg:n kapseli kerran kahdessa vuorokaudessa, AT1001-041-tutkimuksessa oli 3,57 (± 1,23) vuotta (n=85). Maksimialtistus oli 5,6 vuotta.
Toisessa avoimessa kliinisessä jatkotutkimuksessa (AT1001-042) on mukana potilaita, jotka siirtyivät joko avoimesta jatkotutkimuksesta AT1001-041 tai suoraan vaiheen 3 ATTRACT-tutkimuksesta. Keskimääräinen altistus Galafold-valmisteen markkinoilla olevalle annokselle (123 mg joka toinen päivä) tässä tutkimuksessa oli 32,3 (± 12,3) kuukautta (n = 82). Maksimialtistus oli 51,9 kuukautta.
Munuaistoiminta
Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneita potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa munuaistoiminta pysyi vakaana, kun potilas sai Galafold-hoitoa 18 kuukauden ajan. eGFRCKD-EPI:n keskimääräinen muutos vuodessa oli -0,40 ml/min/1,73 m2 (95 %:n luottamusväli: -2,272, 1,478, n = 34) Galafold-ryhmässä ja -1,03 ml/min/1,73 m2 (95 %:n luottamusväli: -3,636, 1,575, n = 18) entsyymikorvaushoitoa saaneessa ryhmässä. eGFRCKD-EPI:n keskimääräinen muutos lähtötasosta vuodessa potilailla, joita hoidettiin 30 kuukauden ajan Galafoldilla, oli -1,72 ml/min/1,73 m2 (95 %:n luottamusväli: -2,653, -0,782; n = 31).
Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomia potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa ja avoimessa jatkotutkimuksessa munuaistoiminta pysyi vakaana, kun potilas sai Galafold-hoitoa enintään viiden vuoden ajan. Keskimäärin 3,4 hoitovuoden jälkeen eGFRCKD-EPI:n keskimääräinen muutos vuodessa oli -0,74 ml/min/1,73 m2 (95 %:n luottamusväli: -1,89; 0,40; n=41). Kliinisesti merkittäviä eroja ei havaittu alustavassa kuuden kuukauden lumekontrolloidussa tutkimusvaiheessa.
eGFRCKD-EPI:n vuotuiset muutostiedot yhdistettiin entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomien tutkittavien ja tutkittavien, jotka olivat saaneet aiemmin entsyymikorvaushoitoa ja joilla oli soveltuvat mutaatiot, osalta. Tulosten perusteella munuaistoiminta pysyi vakaana jopa 8,6 vuotta vuositasoisen muutoksen perusteella. Keskimäärin 5,2 seurantavuoden jälkeen, entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomilla tutkittavilla vuotuinen muutos lähtötasosta oli keskimäärin -1,71 ml/min/1,73 m2 (95 %:n luottamusväli: -2,83, -0,60; n = 47). Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneilla tutkittavilla seurannan kesto oli keskimäärin 4,3 vuotta, ja vuotuinen muutos lähtötasosta oli keskimäärin ‑1,78 ml/min/1,73 m2 (95 %:n luottamusväli: -3,76, 0,20; n = 49).
Vasemman kammion massaindeksi (LVMi)
Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneita potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa LVMi (p < 0,05) laski tilastollisesti merkitsevästi 18 kuukauden Galafold-hoidon jälkeen. Lähtöarvot olivat 95,3 g/m2 Galafold-hoitohaarassa ja 92,9 g/m2 ERT-hoitohaarassa, ja LVMi:n keskimääräinen muutos lähtöarvosta kuukauden 18 kohdalla oli -6,6 (95 %:n luottamusväli: -11,0, -2,1; n = 31)
Galafold-hoitohaarassa ja ‑2,0 (95 %:n luottamusväli: -11,0, 7,0; n = 13) ERT-hoitohaarassa. Potilailla, joilla oli vasemman kammion hypertrofia, LVMi-arvon (g/m2) muutos lähtötasosta kuukauteen 18 (naisten lähtötason LVMi > 95 g/m2 ja miesten lähtötason LVMi > 115 g/m2) oli -8,4 (95 %:n luottamusväli: -15,7, 2,6; n = 13), kun potilas sai Galafoldia, ja 4,5 (95 %:n luottamusväli: ‑10,7, 18,4; n = 5), kun potilas sai entsyymikorvaushoitoa. 30 kuukauden Galafold-hoidon jälkeen LVMi-arvon keskimääräinen muutos lähtötasosta oli -3,8 (95 %:n luottamusväli: -8,9, 1,3; n = 28) ja potilailla, joilla oli lähtötilanteessa vasemman kammion hypertrofia, LVMi-arvon keskimääräinen muutos lähtötasosta oli -10,0 (95 %:n luottamusväli: -16,6, -3,3; n = 10).
Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomia potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa Galafold laski LVMi-arvoa (p < 0,05) tilastollisesti merkitsevästi. Keskimääräinen muutos lähtötason LVMi-arvosta kuukauteen 18–24 oli -7,7 (95 %:n luottamusväli: -15,4, -0,01; n = 27). Avoimessa jatkotutkimuksessa (OLE) keskimääräinen LVMi-arvon muutos lähtötasosta kuukauteen 36 oli -8,3 (95 %:n luottamusväli: -17,1, 0,4; n = 25), ja kuukauteen 48 muutos oli -9,1 (95 %:n luottamusväli: -20,3; 2,0; n=18).Potilailla, joilla oli lähtötilanteessa vasemman kammion hypertrofia, LVMi-arvon keskimääräinen muutos lähtötasosta kuukauteen 18–24 (naisten lähtötason LVMi > 95 g/m2 ja miesten lähtötason LVMi > 115 g/m2) oli -18,6 (95 %:n luottamusväli: -38,2, 1,0; n = 8). Avoimessa jatkotutkimuksessa (OLE) potilailla, joilla oli lähtötilanteessa vasemman kammion hypertrofia, keskimääräinen LVMi-arvon muutos lähtötasosta oli ‑30,0 (95 %:n luottamusväli: -57,9; -2,2; n = 4) 36 kuukauden kohdalla ja ‑33,1 (95 %:n luottamusväli: -60,9; -5,4; n = 4) 48 kuukauden kohdalla. Kliinisesti merkittäviä eroja LVMi-arvoissa ei havaittu alustavassa kuuden kuukauden lumekontrolloidussa tutkimusvaiheessa.
Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että kliinisen OLE-tutkimuksen AT1001-042 seurannan jälkeen keskimääräinen muutos LVMi:ssä AT1001-042-tutkimuksen lähtötasoon verrattuna oli entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneilla tutkittavilla1,2 g/m2 (95 %:n luottamusväli: -5,3, 7,7; n = 15) ja entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomilla tutkittavilla -5,6 g/m2 (95 %:n luottamusväli: -28,5, 17,2; n = 4), kun tutkittavia hoidettiin Galafold-valmisteella keskimäärin 2,4 vuotta (korkeintaan 4,0 vuotta) entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneilla tutkittavilla ja 2,9 vuotta (korkeintaan 4,3 vuotta) entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomilla tutkittavilla.
Sairauteen liittyvä substraatti
Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneita potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa lyso-Gb3:n pitoisuudet plasmassa kohosivat hieman, mutta pysyivät pieninä tutkimuksen koko 30 kuukauden ajan Galafoldilla hoidetuilla potilailla. Myös 18 kuukautta entsyymikorvaushoitoa saaneilla potilailla lyso-Gb3:n pitoisuudet plasmassa pysyivät pieninä.
Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomia potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa Galafold vähensi tilastollisesti merkitsevästi lyso-Gb3:n pitoisuutta plasmassa ja munuaisten interstitiaalisten hiussuonten GL-3-inkluusioita potilailla, joilla oli hoitoon vastaavia mutaatiota. Potilailla, jotka satunnaistettiin Galafold-ryhmään vaiheessa 1, GL-3:n keskimääräinen kertyminen interstitiaalisiin hiussuoniin väheni kuukautena 6 tilastollisesti merkitsevästi enemmän (± SEM) (-0,25 ± 0,10; -39 %) kuin lumeryhmässä (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p = 0,008). Myös potilailla, jotka satunnaistettiin lumeryhmään vaiheessa 1 ja joiden lääkitykseksi vaihdettiin Galafold kuukautena 6 (vaihe 2), interstitiaalisten hiussuonten GL-3-inkluusiot vähenivät tilastollisesti merkitsevästi kuukautena 12 (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p = 0,014). GL-3-pitoisuuksien laadullista vähenemistä havaittiin useissa munuaissolutyypeissä: podosyyteissä, mesangiosyyteissä ja munuaiskerästen endoteelisoluissa 12 kuukauden Galafold-hoidon aikana.
Yhdistetyt kliiniset tulokset
Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneita potilaita koskevan kliinisen tutkimuksen 18 kuukauden hoitotulosten analyysissä, joka koski yhdistettyjä munuais-, sydän- ja aivoverisuonitapahtumia sekä kuolemia, Galafold-ryhmässä havaittujen tapahtumien yleisyys oli 29 prosenttia verrattuna entsyymikorvaushoitoryhmän 44 prosenttiin. 30 kuukautta Galafoldilla hoidetuilla potilailla tapahtumien yleisyys (32 %) oli samankaltainen kuin 18 kuukauden jakson ajan hoidetuilla.
Potilaiden ilmoittama hoitotulos - maha-suolikanavan oireiden arviointiasteikko
Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomia potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa maha-suolikanavan oireiden arviointiasteikko osoitti, että Galafold-hoitoa saaneiden potilaiden ripuli- ja refluksioireet olivat parantuneet lähtötasosta kuukauteen 6 tilastollisesti merkitsevästi (p < 0,05) verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Avoimessa jatkotutkimuksessa havaittiin tilastollisesti merkitsevää (p < 0,05) parantumista lähtötasosta ripulin ja ruoansulatusvaivojen osalta, ja ummetuksessakin nähtiin parannusta.
Pediatriset potilaat
Tutkimus AT1001-020 on vuoden pituinen vaiheen 3b, avoin, kontrolloimaton monikeskustutkimus, jossa arvioitiin migalastaattihoidon turvallisuutta, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja tehoa 21 tutkittavalla lapsella, joilla on Fabryn tauti, jotka olivat 12 - < 18-vuotiaita ja painoivat vähintään 45 kg ja joilla on hoitoon vastaavia mutaatioita α-galaktosidaasi A:ta (GLA) koodaavassa geenissä. Tutkittavat eivät olleet saaneet aiemmin entsyymikorvaushoitoa (ERT) tai olivat lopettaneet sen vähintään 14 vrk ennen seulontaa. Keskimääräinen vuosien määrä Fabryn taudin diagnoosista oli 9,6 (± 4,25) vuotta.
Migalastaattihoidon tehosta kertovat tulokset olivat nuorilla yhdenmukaiset kun tarkasteltiin munuais-, sydän- ja farmakodynaamisia päätemuuttujia sekä potilaiden ilmoittamia hoitotuloksia yhden vuoden hoidon jälkeen. Nuoret saivat migalastaattia samalla annosteluohjelmalla kuin aikuiset. eGFR:n keskimääräinen kokonaismuutos (keskihajonta, SD) lähtötasosta oli -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). Vasemman kammion massaindeksin (LVMi) keskimääräinen kokonaismuutos (keskihajonta, SD) lähtötasosta oli -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). LVMi laski 10 tutkittavalla ja kohosi 8 tutkittavalla, mutta kaikkien tutkittavien arvot olivat normaalien rajojen sisällä 12 kuukauden kohdalla. Plasman lyso-Gb3 oli lähtötilanteessa 12,00 ng/ml, ja plasman lyso-Gb3:n keskimääräinen kokonaismuutos (keskihajonta, SD) lähtötasosta oli -0,06 (32,9) (n=19). Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomilla potilailla havaittiin plasman lyso-Gb3:n laskua lähtötasosta (mediaani -2,23 ng/ml, n=9) ja entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneilla potilailla taas tasot pysyivät yleisesti ottaen vakaina (mediaani 0,54 ng/ml, n=10). Potilaiden ilmoittamissa hoitotuloksissa ei havaittu merkittäviä muutoksia.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Galafoldin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa käyttöaiheessa Fabryn taudin hoito (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Farmakokinetiikka
Imeytyminen
Suun kautta otetun 150 mg:n migalastaattihydrokloridin kerta-annoksen tai yhden kaksi tuntia kestävän 150 mg:n laskimonsisäisen infuusion absoluuttinen hyötyosuus (AUC) oli noin 75 prosenttia. 150 mg:n migalastaattihydrokloridiliuoksen kerta-annoksen jälkeen huippupitoisuus plasmassa saavutettiin noin kolmen tunnin kuluttua. Plasma-altistus migalastaatille (AUC0-∞) ja Cmax osoittivat, että arvot nousivat annossidonnaisesti, kun suun kautta otettu migalastaattihydrokloridiannos oli 50–1 250 mg aikuisilla.
Kun migalastaatti annettiin rasvaisen aterian yhteydessä, tuntia ennen rasvaista tai kevyttä ateriaa tai tunti kevyen aterian jälkeen, keskimääräinen kokonaisaltistus migalastaatille (AUC0-∞) laski merkittävästi ja oli 37–42 prosenttia pienempi kuin paastotilassa ja migalastaatin keskimääräinen huippualtistus (Cmax) oli 15–40 prosenttia pienempi kuin paastotilassa (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Migalastaatin kerta-annoksen ottaminen noin 190 mg kofeiinia sisältäneen kahviannoksen kanssa johti systeemisen migalastaattialtistuksen merkittävään pienenemiseen (AUC0-∞‑arvon keskipienenemä 55 % ja Cmax‑arvon keskipienenemä 60 %) veden kanssa ottamiseen verrattuna. Anto kofeiinin kanssa ei vaikuttanut migalastaatin imeytymisnopeuteen (tmax) verrattuna antoon veden kanssa. Vaikutuksia ei havaittu, kun migalastaatti annettiin luontaisten (sakkaroosi) tai keinotekoisten (aspartaami tai asesulfaami‑K) makeuttajien kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).
Jakautuminen
Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä migalastaatin jakautumistilavuus (Vz/F) oli suun kautta otettujen suurenevien kerta-annosten (25–675 mg migalastaattihydrokloridia) jälkeen 77–133 litraa, mikä viittaa siihen, että se jakautuu hyvin kudoksiin ja että jakautumistilavuus on suurempi kuin elimistön kokonaisvesimäärä (42 litraa). Sitoutumista plasman proteiineihin ei havaittu, kun [14C]-migalastaattihydrokloridia annettiin pitoisuutena 1–100 µM.
Biotransformaatio
In vivo -tietojen perusteella migalastaatti on UDP-glukuronyylitransferaasin (UGT) substraatti. Kyseessä on merkitykseltään vähäinen poistumisreitti. Migalastaatti ei ole P-glykoproteiinin (P-gP) substraatti in vitro, ja pidetään epätodennäköisenä, että migalastaatilla olisi lääkeyhteisvaikutus sytokromi P450 -entsyymien kanssa. Farmakokineettinen tutkimus, jossa terveille vapaaehtoisille miehille annettiin 150 mg [14C]-migalastaattihydrokloridia, osoitti, että 99 prosenttia plasmassa todetusta radioaktiivisesti merkitystä annoksesta oli muuttumatonta migalastaattia (77 %) ja kolmea dehydrattua O-glukuronidin konjugoitunutta metaboliittia M1–M3 (13 %). Noin 9 prosenttia kokonaisradioaktiivisuudesta oli määrittämätöntä.
Eliminaatio
Farmakokineettinen tutkimus, jossa terveille vapaaehtoisille miehille annettiin 150 mg [14C]-migalastaattihydrokloridia, osoitti, että noin 77 prosenttia radioaktiivisesti merkitystä annoksesta todettiin, josta 55 prosenttia erittyi muuttumattomana migalastaattina ja 5 prosenttia M1-, M2- ja M3-metaboliitteina. Jäljelle jäävä 3 prosenttia koostuu metaboliiteista, joiden pitoisuus ei ollut mitattavissa. Noin 20 prosenttia radioaktiivisesti merkitystä kokonaisannoksesta erittyi ulosteeseen. Ainoa mitattu komponentti oli muuttumaton migalastaatti.
Suun kautta otettujen suurenevien kerta-annosten (25–675 mg migalastaattihydrokloridia) jälkeen ei havaittu puhdistumaa (CL/F) koskevia trendejä. Kun annos oli 150 mg, CL/F oli noin 11–14 litraa tunnissa. Samojen annosten antamisen jälkeen keskimääräinen eliminaatiopuoliintumisaika (t1/2) oli noin 3–5 tuntia.
Erityispotilasryhmät
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Galafoldia ei ole tutkittu Fabryn tautia sairastavilla potilailla, joiden glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on alle 30 ml/min/1,73 m2. Kerta-annostutkimuksessa, jossa Galafoldia annettiin potilaille, joilla ei ollut Fabryn tautia ja joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta, altistuminen nousi 4,3-kertaiseksi potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita koskevia tutkimuksia ei ole tehty. Aineenvaihdunta- ja eritysreittien perusteella ei ole odotettavissa, että maksan toiminnan väheneminen vaikuttaisi migalastaatin farmakokinetiikkaan.
Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)
Kliinisiin Galafold-tutkimuksiin osallistui pieni määrä 65-vuotiaita ja sitä vanhempia potilaita. Iän vaikutusta arvioitiin potilasryhmän farmakokineettisessä analyysissä, jossa tutkittiin migalastaatin puhdistumaa plasmasta potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet entsyymikorvaushoitoa. Ero puhdistumassa vähintään 65-vuotiaiden ja alle 65-vuotiaiden Fabryn tautia sairastavien potilaiden välillä oli 20 prosenttia. Eroa ei pidetty kliinisesti merkittävänä.
Pediatriset potilaat
Migalastaatin farmakokinetiikka karakterisoitiin 20 tutkittavalla nuorella (iältään 12 - < 18 vuotta ja painoltaan ≥45 kg), joilla oli Fabryn tauti ja jotka saivat samaa annosta kuin aikuiset (123 mg migalastattikapseli joka toinen päivä) avoimessa vaiheen 3b tutkimuksessa (AT1001-020).
Altistuksen bioekvivalenssin arviointi simuloitiin tutkittavilla nuorilla (iältään 12 - < 18 vuotta ja painoltaan ≥45 kg), jotka saivat migalastaattia 123 mg joka toinen päivä verrattuna aikuisiin, jotka saivat samaa annosta. Malliin perustuva AUCtau tutkittavilla nuorilla (12 - < 18 vuotta) vastasi aikuisten altistusta.
Sukupuoli
Migalastaatin farmakokineettiset ominaisuudet eivät poikenneet merkittävästi naisilla ja miehillä, jotka olivat terveitä vapaaehtoisia tai Fabryn tautia sairastavia potilaita.
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Ei-kliiniset tutkimukset eivät kerta-annosta ja toistuvia annoksia koskevien tutkimusten perusteella viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Poikkeuksena oli migalastaattihoitoon liittyvä urosrottien väliaikainen, täysin palautuva hedelmättömyys. Tätä migalastaattihoitoon liittyvää hedelmättömyyttä ilmoitettiin, kun altistuminen oli kliinisesti merkittävä. Täydellinen palautuminen havaittiin neljä viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Samankaltaisia havaintoja on tehty prekliinisesti muiden iminosokerihoitojen jälkeen. Kanien alkion ja sikiön toksisuustutkimuksissa sellaisia havaintoja kuin alkio- ja sikiökuolemia, sikiön keskipainon laskua, luutumisen viivästymistä ja hieman yleistynyttä vähäistä luuston poikkeavuutta, tehtiin ainoastaan silloin, kun annokset aiheuttivat toksisuutta emälle.
Rottien 104 viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa saarekesoluadenooma yleistyi uroksilla, kun annokset olivat 19 kertaa suurempia kuin altistuminen (AUC) kliinisesti tehokkaalla annoksella. Kyseinen kasvain on yleinen spontaani kasvain urosrotilla, joita ruokitaan ad libitum. Koska vastaavia havaintoja ei tehty naarailla eikä genotoksisuustestisarjassa tai karsinogeenisuustutkimuksessa Tg.rasH2-hiirillä ja koska preneoplastisia haimahavaintoja ei tehty jyrsijöillä tai apinoilla, tätä urosrottia koskevaa havaintoa ei pidetä merkittävänä hoidon kannalta eikä sen merkitystä ihmisille tunneta.
Farmaseuttiset tiedot
Apuaineet
Kapselin sisältö
Esigelatinoitu tärkkelys (maissi), magnesiumstearaatti
Kapselin kuori
Liivate, titaanidioksidi (E171), indigokarmiini (E132)
Painomuste
Sellakka, musta rautaoksidi, kaliumhydroksidi
Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
Kestoaika
4 vuotta
Säilytys
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.
Pakkaukset ja valmisteen kuvaus
Markkinoilla olevat pakkaukset
Resepti
GALAFOLD kapseli, kova
123 mg (L:ei) 14 fol (15831,45 €)
PF-selosteen tieto
PVC/PCTFE/PVC/Al, läpipainopakkaus.
Pakkauskoko: 14 kapselia.
Valmisteen kuvaus:
Koon 2 kova kapseli (6,4 x 18,0 mm), jossa on läpinäkymätön sininen kansiosa ja läpinäkymätön valkoinen runko-osa, jossa on musta painatus “A1001”. Kapseli sisältää valkoista tai vaaleanruskeaa jauhetta.
Käyttö- ja käsittelyohjeet
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Korvattavuus
GALAFOLD kapseli, kova
123 mg 14 fol
- Ylempi erityiskorvaus (100 %). Agalsidaasi alfa, agalsidaasi beeta, migalastaatti ja pegunigalsidaasi alfa: Fabryn taudin hoito erityisin edellytyksin (195).
- Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Agalsidaasi alfa, agalsidaasi beeta, migalastaatti ja pegunigalsidaasi alfa: Fabryn taudin hoito erityisin edellytyksin (336).
ATC-koodi
A16AX14
Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä
05.12.2024
Yhteystiedot
Block 1, Blanchardstown Corporate Park, Ballycoolen Road, Blanchardstown
D15 AKK1 Dublin
Ireland
Tel:+353(0)1588 6850