Vertaa PF-selostetta

GALAFOLD kapseli, kova 123 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kapseli sisältää migalastaattihydrokloridia, joka vastaa 123 mg:aa migalastaattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kova kapseli.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Galafold on tarkoitettu sellaisten aikuisten ja vähintään 12-vuotiaiden nuorten pitkäaikaishoitoon, joilla on vahvistettu Fabryn taudin (α-galaktosidaasi A:n puute) diagnoosi ja joilla on hoitoon vastaava mutaatio (ks. taulukot kohdassa Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnassa, joka on perehtynyt Fabryn tautia tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon.

Annostus ja antotapa

Galafold-hoidon saa aloittaa vain erikoislääkäri, jolla on kokemusta Fabryn taudin diagnosoinnista ja hoidosta, ja hänen on myös valvottava hoitoa. Galafold ei ole tarkoitettu käytettäväksi samanaikaisesti entsyymikorvaushoidon kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimeet).

Annostus

Suositeltu annostusohjelma on 123 mg migalastaattia (1 kapseli) joka toinen päivä, samaan aikaan vuorokaudesta.

Annoksen jääminen väliin

Galafoldia ei saa ottaa kahtena peräkkäisenä päivänä. Jos päivän annos jää kokonaan väliin, potilaan on otettava väliin jäänyt Galafold-annos vain, mikäli normaalista annoksen ottoajasta on kulunut enintään 12 tuntia. Mikäli annoksen ottoajasta on kulunut yli 12 tuntia, potilaan on otettava Galafoldia seuraavana suunnitelman mukaisena annoksen ottopäivänä normaaliin aikaan kerran kahdessa vuorokaudessa tapahtuvan annostuksen mukaisesti.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Galafoldia ei ole suositeltavaa käyttää Fabryn tautia sairastavilla potilailla, joiden arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on alle 30 ml/min/1,73 m2 (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Nuoret iältään ≥12 ‒ < 18 vuotta ja painoltaan ≥ 45 kg
123 mg migalastaattia (1 kapseli) joka toinen päivä, samaan aikaan vuorokaudesta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Alle 12-vuotiaat lapset
Tietoa Galafoldin turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiailla lapsilla ei ole. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta. Galafoldin hyötyosuus vähenee noin 40 prosenttia, kun lääke otetaan ruokailun yhteydessä. Siksi potilaan ei pidä syödä ruokaa vähintään kahteen tuntiin ennen Galafoldin ottamista ja kahteen tuntiin sen ottamisen jälkeen, jotta paasto kestää vähintään neljä tuntia. Kirkkaita nesteitä, myös hiilihapollisia juomia, voidaan juoda tämän ajanjakson aikana. Potilas saa parhaan mahdollisen hyödyn, kun Galafold otetaan samaan aikaan joka toinen päivä.

Kapselit on nieltävä kokonaisena. Kapseleita ei saa leikata, murskata tai pureskella.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

On suositeltavaa seurata munuaisten toimintaa, sydämen kaikukuvauksen parametreja ja biokemiallisia markkereita ajoittain (6 kuukauden välein) potilailla, joilla on aloitettu migalastaattihoito tai joiden lääkitykseksi on vaihdettu migalastaatti. Jos merkittävää kliinistä heikkenemistä tapahtuu, on harkittava tarkempaa kliinistä arviointia tai Galafold-hoidon lopettamista.

Galafold ei ole tarkoitettu potilaille, joiden mutaatiot eivät vastaa hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Galafold-hoitoa saaneilla potilailla ei havaittu proteiinivirtsaisuuden vähenemistä. Galafoldia ei ole suositeltavaa käyttää vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Munuaisten vajaatoiminta määritellään vaikeaksi, kun arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on alle 30 ml/min/1,73m2 (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vähäiset tiedot viittaavat siihen, että jos migalastaatin kerta-annos otetaan samaan aikaan kuin tavanomainen entsyymikorvaushoitoinfuusio, agalsidaasialtistuminen kasvaa enimmillään 5-kertaiseksi. Sama tutkimus osoitti myös, että agalsidaasi ei vaikuta migalastaatin farmakokinetiikkaan. Galafold ei ole tarkoitettu käytettäväksi samanaikaisesti entsyymikorvaushoidon kanssa.

Pediatriset potilaat

123 mg migalastaattikapselit eivät sovi (12-vuotiaille) lapsille, jotka ovat painoltaan alle 45 kg (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yhteisvaikutukset

In vitro -tietojen perusteella migalastaatti ei ole CYP1A2:n, 2B6:n tai 3A4:n induktori. Migalastaatti ei myöskään ole CYP1A2:n, 2A6:n, 2B6:n, 2C8:n, 2C9:n, 2C19:n, 2D6:n, 2E1:n tai 3A4/5:n estäjä tai substraatti. Migalastaatti ei ole MDR1:n tai BCRP:n substraatti eikä ihmisen BCRP-, MDR1- tai BSEP-kuljettajan estäjä. Migalastaatti ei ole MATE1:n, MATE2-K:n, OAT1:n, OAT3:n tai OCT2:n substraatti eikä OATP1B1-, OATP1B3-, OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, MATE1- tai MATE2-kuljettajan estäjä.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehillä ja naisilla

Galafoldia ei suositella naisille, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä.

Raskaus

Galafoldin käytöstä raskaana olevilla naisilla on vain vähän tietoja. Kaneilla kehitystoksisuutta havaittiin vain emälle toksisilla annoksilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Galafoldin käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Galafold ihmisen rintamaitoon. Migalastaattia on kuitenkin osoitettu esiintyvän imettävien rottien maidossa. Siksi rintamaitoa saavalle imeväiselle koituvaa migalastaattialtistuksen riskiä ei voida sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Galafold-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Galafoldin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Migalastaattihoitoon liittyi urosrottien väliaikaista, täysin palautuvaa hedelmättömyyttä kaikkia arvioituja annoksia käytettäessä. Täydellinen palautuminen havaittiin neljä viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Samankaltaisia havaintoja on tehty prekliinisesti muiden iminosokerihoitojen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Migalastaatti ei vaikuttanut naarasrottien hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Galafoldilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisin haittavaikutus oli päänsärky, jota esiintyi noin 10 prosentilla Galafold-hoitoa saaneista potilaista.

Taulukko haittavaikutuksista

Haittavaikutusten yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Galafoldin haittavaikutukset

Elinluokka

Hyvin yleinen

Yleinen

Psyykkiset häiriöt

 

Masennus

Hermosto

Päänsärky

Tuntoharhat

Heitehuimaus

Hypestesia

Kuulo ja tasapainoelin

 

Huimaus

Sydän

 

Sydämentykytys

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Hengenahdistus

Nenäverenvuoto

Ruoansulatuselimistö

 

Ripuli

Pahoinvointi

Vatsakipu

Ummetus

Suun kuivuminen

Ulostamispakko

Dyspepsia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihottuma

Kutina

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihaskouristukset

Lihaskipu

Kierokaula

Raajakipu

Munuaiset ja virtsatiet

 

Proteiinivirtsaisuus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Väsymys

Kipu

Tutkimukset

 

Veren kreatiinikinaasin nousu

Painonnousu


Nuoret

21 nuoren (iältään 12 < 18 vuotta ja painoltaan ≥ 45 kg) turvallisuusarviointi perustuu yhden vuoden turvallisuustietoihin avoimesta tutkimuksesta AT1001-020 tutkittavilla, jotka saivat hoitoa samalla annosteluohjelmalla kuin aikuiset (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ikäkohtaisia haittavaikutuseroja ei havaittu nuorten ja aikuisten tutkittavien välillä. Näihin tietoihin perustuen haittavaikutusten yleisyyden, tyypin ja vakavuuden oletetaan olevan nuorilla samoja kuin aikuisilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksissa suositellaan yleistä hoitoa. Kun Galafold-annos oli enintään 1 250 mg, yleisin ilmoitettu haittavaikutus oli päänsärky, ja kun Galafold-annos oli enintään 2 000 mg, yleisin ilmoitettu haittavaikutus oli heitehuimaus.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC-koodi: A16AX14

Fabryn tauti on etenevä X-kromosomiin liittyvä lysosomaalinen kertymäsairaus, jota esiintyy miehillä ja naisilla. Fabryn tautia aiheuttavat mutaatiot GLA-geenissä aiheuttavat lysosomaalisen entsyymin α-galaktosidaasi A:n (α-Gal A) puutetta. Sitä tarvitaan glykosfingolipidin substraatin (esim. GL-3, lyso-Gb3) aineenvaihdunnassa. Siksi α-Gal A:n toiminnan heikkenemiseen liittyy substraatin lisääntyvää kertymistä herkkiin elimiin ja kudoksiin, mikä aiheuttaa Fabryn tautiin liittyvän kuolleisuuden ja sairastavuuden.

Vaikutusmekanismi

Tietyt GLA-mutaatiot voivat aiheuttaa epänormaalisti laskostuneiden ja epävakaiden α-Gal A:n mutanttimuotojen syntymistä. Migalastaatti on farmakologinen kaitsija, joka sitoutuu selektiivisesti ja palautuvasti suurella affiniteetilla tiettyjen α-Gal A:n mutanttimuotojen aktiivisin kohtiin. Näiden genotyyppejä kutsutaan hoitoon vastaaviksi mutaatioiksi. Migalastaatin sitoutuminen stabiloi nämä α-Gal A:n mutanttimuodot solulimakalvostossa ja edistää niiden asianmukaista siirtymistä lysosomeihin. Lysosomeissa migalastaatin dissosiaatio palauttaa α-Gal A:n toiminnan. Tästä seuraa GL-3:n ja siihen liittyvien substraattien katabolia.

Taulukossa 2 on lueteltu GLA-mutaatiot, jotka vastaavat Galafold-hoitoon. GLA-mutaatiot ovat terveyspalvelujen tuottajien nähtävissä myös osoitteessa www.galafoldamenabilitytable.com.

Listatut nukleotidimuutokset tarkoittavat mahdollisia DNA-jakson muutoksia, jotka johtavat aminohapon mutaatioon. Aminohappomutaatio (proteiinijakson muutos) on erittäin tärkeä soveltuvuutta määriteltäessä. Jos samassa kromosomissa on kaksoismutaatio (miehillä ja naisilla), potilas vastaa hoitoon, jos kaksoismutaatio esiintyy yhdessä taulukon 2 kohdassa (esim. D55V/Q57L). Jos kaksoismutaatiota esiintyy eri kromosomeissa (vain naisilla), potilas vastaa hoitoon, jos jompikumpi yksittäisistä mutaatioista on taulukossa 2.

Taulukko 2: Galafold-hoitoon (migalastaatti) vastaavat mutaatiot

Nukleotidimuutos

Nukleotidimuutos

Proteiinisekvenssin muutos

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.13A>G

c.A13G

N5D

c.15C>G

c.C15G

N5K

c.16C>A

c.C16A

P6T

c.16C>T

c.C16T

P6S

c.17C>A

c.C17A

P6Q

c.17C>G

c.C17G

P6R

c.17C>T

c.C17T

P6L

c.19G>A

c.G19A

E7K

c.20A>T

c.A20T

E7V

c.21A>T

c.A21T

E7D

c.22C>A

c.C22A

L8I

c.23T>A

c.T23A

L8Q

c.23T>C

c.T23C

L8P

c.25C>T

c.C25T

H9Y

c.26A>G

c.A26G

H9R

c.26A>T

c.A26T

H9L

c.27T>A

c.T27A

H9Q

c.28C>A

c.C28A

L10M

c.28C>G

c.C28G

L10V

c.29T>A

c.T29A

L10Q

c.29T>C

c.T29C

L10P

c.29T>G

c.T29G

L10R

c.31G>A

c.G31A

G11S

c.31G>C

c.G31C

G11R

c.31G>T

c.G31T

G11C

c.32G>A

c.G32A

G11D

c.32G>T

c.G32T

G11V

c.34T>A

c.T34A

C12S

c.34T>C

c.T34C

C12R

c.34T>G

c.T34G

C12G

c.35G>A

c.G35A

C12Y

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.38C>A

c.C38A

A13E

c.38C>G

c.C38G

A13G

c.40C>G

c.C40G

L14V

c.40C>T

c.C40T

L14F

c.41T>A

c.T41A

L14H

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.49C>A

c.C49A

R17S

c.49C>G

c.C49G

R17G

c.49C>T

c.C49T

R17C

c.50G>A

c.G50A

R17H

c.50G>C

c.G50C

R17P

c.52T>A

c.T52A

F18I

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.54C>G

c.C54G

F18L

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.59C>G

c.C59G

A20G

c.62T>A

c.T62A

L21H

c.64G>A

c.G64A

V22I

c.64G>C

c.G64C

V22L

c.64G>T

c.G64T

V22F

c.65T>C

c.T65C

V22A

c.65T>G

c.T65G

V22G

c.67T>A

c.T67A

S23T

c.67T>C

c.T67C

S23P

c.[70T>A; 1255A>G]c.T70A/A1255GW24R/N419D

c.70T>C tai c.70T>A

c.T70C tai c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.71G>C

c.G71C

W24S

c.72G>C tai c.72G>T

c.G72C tai c.G72T

W24C

c.73G>C

c.G73C

D25H

c.77T>A

c.T77A

I26N

c.79C>A

c.C79A

P27T

c.79C>G

c.C79G

P27A

c.79C>T

c.C79T

P27S

c.80C>T

c.C80T

P27L

c.82G>C

c.G82C

G28R

c.82G>T

c.G82T

G28W

c.83G>A

c.G83A

G28E

c.85G>C

c.G85C

A29P

c.86C>A

c.C86A

A29D

c.86C>G

c.C86G

A29G

c.86C>T

c.C86T

A29V

c.88A>G

c.A88G

R30G

c.94C>A

c.C94A

L32M

c.94C>G

c.C94G

L32V

c.95T>A

c.T95A

L32Q

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.95T>G

c.T95G

L32R

c.97G>C

c.G97C

D33H

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>C

c.A98C

D33A

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.98A>T

c.A98T

D33V

c.99C>G

c.C99G

D33E

c.100A>C

c.A100C

N34H

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G tai c.102T>A

c.T102G tai c.T102A

N34K

c.103G>C tai c.103G>A

c.G103C tai c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>C

c.G104C

G35A

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.106T>A

c.T106A

L36M

c.106T>G

c.T106G

L36V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C tai c.108G>T

c.G108C tai c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.109G>T

c.G109T

A37S

c.110C>A

c.C110A

A37E

c.110C>G

c.C110G

A37G

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.112A>G

c.A112G

R38G

c.112A>T

c.A112T

R38W

c.113G>T

c.G113T

R38M

c.114G>C

c.G114C

R38S

c.115A>G

c.A115G

T39A

c.115A>T

c.A115T

T39S

c.116C>A

c.C116A

T39K

c.116C>G

c.C116G

T39R

c.116C>T

c.C116T

T39M

c.121A>G

c.A121G

T41A

c.122C>A

c.C122A

T41N

c.122C>G

c.C122G

T41S

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C tai c.124A>T

c.A124C tai c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A tai c.126G>C tai c.126G>T

c.G126A tai c.G126C tai c.G126T

M42I

c.128G>C

c.G128C

G43A

c.133C>A

c.C133A

L45M

c.133C>G

c.C133G

L45V

c.136C>A

c.C136A

H46N

c.136C>G

c.C136G

H46D

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.138C>G

c.C138G

H46Q

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.143A>C

c.A143C

E48A

c.149T>A

c.T149A

F50Y

c.151A>G

c.A151G

M51V

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.152T>C

c.T152C

M51T

c.152T>G

c.T152G

M51R

c.153G>A tai c.153G>T tai c.153G>C

c.G153A tai c.G153T tai c.G153C

M51I

c.157A>C

c.A157C

N53H

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.157A>T

c.A157T

N53Y

c.158A>C

c.A158C

N53T

c.158A>G

c.A158G

N53S

c.158A>T

c.A158T

N53I

c.159C>G tai c.159C>A

c.C159G tai c.C159A

N53K

c.160C>G

c.C160G

L54V

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>A

c.T161A

L54H

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.161T>G

c.T161G

L54R

c.163G>C

c.G163C

D55H

c.163G>T

c.G163T

D55Y

c.164A>C

c.A164C

D55A

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.165C>G

c.C165G

D55E

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.168C>G

c.C168G

C56W

c.170A>G

c.A170G

Q57R

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.172G>A

c.G172A

E58K

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.175G>C

c.G175C

E59Q

c.176A>C

c.A176C

E59A

c.176A>G

c.A176G

E59G

c.176A>T

c.A176T

E59V

c.177G>C

c.G177C

E59D

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>G

c.C178G

P60A

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>A

c.C179A

P60Q

c.179C>G

c.C179G

P60R

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.182A>T

c.A182T

D61V

c.183T>A

c.T183A

D61E

c.184_185insTAG

c.184_185insTAG

S62delinsLA

c.184T>C

c.T184C

S62P

c.184T>G

c.T184G

S62A

c.185C>A

c.C185A

S62Y

c.185C>G

c.C185G

S62C

c.185C>T

c.C185T

S62F

c.190A>C

c.A190C

I64L

c.190A>G

c.A190G

I64V

c.193A>G

c.A193G

S65G

c.193A>T

c.A193T

S65C

c.195T>A

c.T195A

S65R

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.197A>T

c.A197T

E66V

c.198G>C

c.G198C

E66D

c.199A>C

c.A199C

K67Q

c.199A>G

c.A199G

K67E

c.200A>C

c.A200C

K67T

c.200A>T

c.A200T

K67M

c.201G>C

c.G201C

K67N

c.202C>A

c.C202A

L68I

c.205T>A

c.T205A

F69I

c.206T>A

c.T206A

F69Y

c.207C>A tai c.207C>G

c.C207A tai c.C207G

F69L

c.208A>T

c.A208T

M70L

c.209T>A

c.T209A

M70K

c.209T>G

c.T209G

M70R

c.210G>C

c.G210C

M70I

c.211G>C

c.G211C

E71Q

c.212A>C

c.A212C

E71A

c.212A>G

c.A212G

E71G

c.212A>T

c.A212T

E71V

c.213G>C

c.G213C

E71D

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.214A>T

c.A214T

M72L

c.215T>C

c.T215C

M72T

c.216G>A tai c.216G>T tai c.216G>C

c.G216A tai c.G216T tai c.G216C

M72I

c.217G>A

c.G217A

A73T

c.217G>T

c.G217T

A73S

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.[218C>T; 525C>G]c.C218T/C525GA73V/D175E

c.220G>A

c.G220A

E74K

c.221A>G

c.A221G

E74G

c.221A>T

c.A221T

E74V

c.222G>C

c.G222C

E74D

c.223C>T

c.C223T

L75F

c.224T>C

c.T224C

L75P

c.226A>G

c.A226G

M76V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.229G>A

c.G229A

V77I

c.229G>C

c.G229C

V77L

c.232T>C

c.T232C

S78P

c.233C>T

c.C233T

S78L

c.235G>A

c.G235A

E79K

c.235G>C

c.G235C

E79Q

c.236A>C

c.A236C

E79A

c.236A>G

c.A236G

E79G

c.236A>T

c.A236T

E79V

c.237A>T

c.A237T

E79D

c.238G>A

c.G238A

G80S

c.238G>T

c.G238T

G80C

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.239G>C

c.G239C

G80A

c.239G>T

c.G239T

G80V

c.242G>T

c.G242T

W81L

c.244A>G

c.A244G

K82E

c.245A>C

c.A245C

K82T

c.245A>G

c.A245G

K82R

c.245A>T

c.A245T

K82M

c.246G>C

c.G246C

K82N

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.248A>C

c.A248C

D83A

c.248A>G

c.A248G

D83G

c.248A>T

c.A248T

D83V

c.249T>A

c.T249A

D83E

c.250G>A

c.G250A

A84T

c.250G>C

c.G250C

A84P

c.250G>T

c.G250T

A84S

c.251C>A

c.C251A

A84E

c.251C>G

c.C251G

A84G

c.251C>T

c.C251T

A84V

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c.G253A/G254T/T255G

G85M

c.253G>C

c.G253C

G85R

c.253G>T

c.G253T

G85C

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.254G>C

c.G254C

G85A

c.257A>T

c.A257T

Y86F

c.260A>G

c.A260G

E87G

c.261G>C tai c.261G>T

c.G261C tai c.G261T

E87D

c.262T>A

c.T262A

Y88N

c.262T>C

c.T262C

Y88H

c.263A>C

c.A263C

Y88S

c.263A>G

c.A263G

Y88C

c.265C>G

c.C265G

L89V

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.271A>C

c.A271C

I91L

c.271A>T

c.A271T

I91F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.272T>G

c.T272G

I91S

c.273T>G

c.T273G

I91M

c.286A>G

c.A286G

M96V

c.286A>T

c.A286T

M96L

c.287T>C

c.T287C

M96T

c.288G>A tai c.288G>T tai c.288G>C

c.G288A tai c.G288T tai c.G288C

M96I

c.289G>A

c.G289A

A97T

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.289G>T

c.G289T

A97S

c.290C>A

c.C290A

A97D

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.293C>A

c.C293A

P98H

c.293C>G

c.C293G

P98R

c.293C>T

c.C293T

P98L

c.295C>G

c.C295G

Q99E

c.296A>C

c.A296C

Q99P

c.296A>G

c.A296G

Q99R

c.296A>T

c.A296T

Q99L

c.301G>C

c.G301C

D101H

c.302A>C

c.A302C

D101A

c.302A>G

c.A302G

D101G

c.302A>T

c.A302T

D101V

c.303T>A

c.T303A

D101E

c.304T>A

c.T304A

S102T

c.304T>C

c.T304C

S102P

c.304T>G

c.T304G

S102A

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.310G>A

c.G310A

G104S

c.311G>A

c.G311A

G104D

c.311G>C

c.G311C

G104A

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.313A>G

c.A313G

R105G

c.314G>A

c.G314A

R105K

c.314G>C

c.G314C

R105T

c.314G>T

c.G314T

R105I

c.316C>A

c.C316A

L106I

c.316C>G

c.C316G

L106V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.317T>A

c.T317A

L106H

c.317T>C

c.T317C

L106P

c.319C>A

c.C319A

Q107K

c.319C>G

c.C319G

Q107E

c.320A>G

c.A320G

Q107R

c.321G>C

c.G321C

Q107H

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.323C>A

c.C323A

A108E

c.323C>T

c.C323T

A108V

c.325G>A

c.G325A

D109N

c.325G>C

c.G325C

D109H

c.325G>T

c.G325T

D109Y

c.326A>C

c.A326C

D109A

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.327C>G

c.C327G

D109E

c.328C>A

c.C328A

P110T

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.335G>T

c.G335T

R112L

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C tai c.339T>A tai c.339T>G

c.T337C tai c.T339A tai c.T339G

F113L

c.337T>G

c.T337G

F113V

c.338T>A

c.T338A

F113Y

c.341C>T

c.C341T

P114L

c.343C>A

c.C343A

H115N

c.343C>G

c.C343G

H115D

c.346G>C

c.G346C

G116R

c.350T>C

c.T350C

I117T

c.351T>G

c.T351G

I117M

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.362C>T

c.C362T

A121V

c.367T>A

c.T367A

Y123N

c.367T>G

c.T367G

Y123D

c.368A>C

c.A368C

Y123S

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.368A>T

c.A368T

Y123F

c.370G>A

c.G370A

V124I

c.371T>G

c.T371G

V124G

c.373C>A

c.C373A

H125N

c.373C>G

c.C373G

H125D

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>G

c.A374G

H125R

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.376A>T

c.A376T

S126C

c.377G>T

c.G377T

S126I

c.379A>G

c.A379G

K127E

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.383G>C

c.G383C

G128A

c.385C>G

c.C385G

L129V

c.388A>C

c.A388C

K130Q

c.389A>T

c.A389T

K130M

c.390G>C

c.G390C

K130N

c.391C>G

c.C391G

L131V

c.397A>C

c.A397C

I133L

c.397A>G

c.A397G

I133V

c.397A>T

c.A397T

I133F

c.398T>C

c.T398C

I133T

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.[399T>G; 434T>C]

c.T399G/T434C

I133M/F145S

c.403G>A

c.G403A

A135T

c.403G>T

c.G403T

A135S

c.404C>A

c.C404A

A135E

c.404C>G

c.C404G

A135G

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.406G>A

c.G406A

D136N

c.407A>C

c.A407C

D136A

c.407A>T

c.A407T

D136V

c.408T>A tai c.408T>G

c.T408A tai c.T408G

D136E

c.409G>A

c.G409A

V137I

c.409G>C

c.G409C

V137L

c.410T>A

c.T410A

V137D

c.410T>C

c.T410C

V137A

c.410T>G

c.T410G

V137G

c.413G>C

c.G413C

G138A

c.415A>C

c.A415C

N139H

c.415A>T

c.A415T

N139Y

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.416A>T

c.A416T

N139I

c.417T>A

c.T417A

N139K

c.418A>C

c.A418C

K140Q

c.418A>G

c.A418G

K140E

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.419A>G

c.A419G

K140R

c.419A>T

c.A419T

K140I

c.420A>T

c.A420T

K140N

c.421A>T

c.A421T

T141S

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.428C>A

c.C428A

A143E

c.428C>G

c.C428G

A143G

c.428C>T

c.C428T

A143V

c.430G>A

c.G430A

G144S

c.430G>C

c.G430C

G144R

c.430G>T

c.G430T

G144C

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>C

c.G431C

G144A

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.433T>G

c.T433G

F145V

c.434T>A

c.T434A

F145Y

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.434T>G

c.T434G

F145C

c.435C>G

c.C435G

F145L

c.436C>A

c.C436A

P146T

c.436C>G

c.C436G

P146A

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>A

c.C437A

P146H

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.437C>T

c.C437T

P146L

c.440G>C

c.G440C

G147A

c.442A>G

c.A442G

S148G

c.442A>T

c.A442T

S148C

c.443G>C

c.G443C

S148T

c.446T>G

c.T446G

F149C

c.449G>A

c.G449A

G150E

c.449G>T

c.G449T

G150V

c.451T>G

c.T451G

Y151D

c.452A>C

c.A452C

Y151S

c.452A>G

c.A452G

Y151C

c.454T>A

c.T454A

Y152N

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.454T>G

c.T454G

Y152D

c.455A>C

c.A455C

Y152S

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.455A>T

c.A455T

Y152F

c.457G>A

c.G457A

D153N

c.457G>C

c.G457C

D153H

c.457G>T

c.G457T

D153Y

c.458A>C

c.A458C

D153A

c.458A>T

c.A458T

D153V

c.465T>A tai c.465T>G

c.T465A tai c.T465G

D155E

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.466G>T

c.G466T

A156S

c.467C>G

c.C467G

A156G

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.469C>A

c.C469A

Q157K

c.469C>G

c.C469G

Q157E

c.470A>C

c.A470C

Q157P

c.470A>T

c.A470T

Q157L

c.471G>C tai c.471G>T

c.G471C tai c.G471T

Q157H

c.472A>G

c.A472G

T158A

c.472A>T

c.A472T

T158S

c.473C>A

c.C473A

T158N

c.473C>T

c.C473T

T158I

c.475T>A

c.T475A

F159I

c.475T>G

c.T475G

F159V

c.476T>A

c.T476A

F159Y

c.476T>G

c.T476G

F159C

c.477T>A

c.T477A

F159L

c.478G>A

c.G478A

A160T

c.478G>T

c.G478T

A160S

c.479C>A

c.C479A

A160D

c.479C>G

c.C479G

A160G

c.479C>T

c.C479T

A160V

c.481G>A

c.G481A

D161N

c.481G>C

c.G481C

D161H

c.481G>T

c.G481T

D161Y

c.482A>T

c.A482T

D161V

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.485G>C

c.G485C

W162S

c.490G>A

c.G490A

V164I

c.490G>T

c.G490T

V164L

c.491T>C

c.T491C

V164A

c.493G>A

c.G493A

D165N

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>C

c.A494C

D165A

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.495T>A

c.T495A

D165E

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.496C>A

c.C496A

L166M

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.497T>A

c.T497A

L166Q

c.499C>A

c.C499A

L167I

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.505T>A

c.T505A

F169I

c.505T>G

c.T505G

F169V

c.506T>A

c.T506A

F169Y

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.506T>G

c.T506G

F169C

c.507T>A

c.T507A

F169L

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.512G>C

c.G512C

G171A

c.512G>T

c.G512T

G171V

c.517T>C

c.T517C

Y173H

c.518A>C

c.A518C

Y173S

c.518A>G

c.A518G

Y173C

c.518A>T

c.A518T

Y173F

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.523G>C

c.G523C

D175H

c.523G>T

c.G523T

D175Y

c.524A>G

c.A524G

D175G

c.524A>T

c.A524T

D175V

c.525C>G tai c.525C>A

c.C525G tai c.C525A

D175E

c.526A>T

c.A526T

S176C

c.528T>A

c.T528A

S176R

c.529T>A

c.T529A

L177M

c.529T>G

c.T529G

L177V

c.530T>C

c.T530C

L177S

c.530T>G

c.T530G

L177W

c.531G>C

c.G531C

L177F

c.532G>A

c.G532A

E178K

c.532G>C

c.G532C

E178Q

c.533A>C

c.A533C

E178A

c.533A>G

c.A533G

E178G

c.538T>A

c.T538A

L180M

c.538T>G

c.T538G

L180V

c.539T>C

c.T539C

L180S

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C tai c.540G>T

c.G540C tai c.G540T

L180F

c.541G>A

c.G541A

A181T

c.541G>C

c.G541C

A181P

c.542C>T

c.C542T

A181V

c.544G>T

c.G544T

D182Y

c.545A>C

c.A545C

D182A

c.545A>G

c.A545G

D182G

c.545A>T

c.A545T

D182V

c.546T>A

c.T546A

D182E

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.550T>C

c.T550C

Y184H

c.551A>C

c.A551C

Y184S

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.551A>T

c.A551T

Y184F

c.553A>C

c.A553C

K185Q

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.554A>C

c.A554C

K185T

c.554A>T

c.A554T

K185M

c.555G>C

c.G555C

K185N

c.556C>A

c.C556A

H186N

c.556C>G

c.C556G

H186D

c.556C>T

c.C556T

H186Y

c.557A>T

c.A557T

H186L

c.558C>G

c.C558G

H186Q

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.559A>T

c.A559T

M187L

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T tai c.561G>A tai c.561G>C

c.G561T tai c.G561A tai c.G561C

M187I

c.562T>A

c.T562A

S188T

c.562T>C

c.T562C

S188P

c.562T>G

c.T562G

S188A

c.563C>A

c.C563A

S188Y

c.563C>G

c.C563G

S188C

c.563C>T

c.C563T

S188F

c.565T>G

c.T565G

L189V

c.566T>C

c.T566C

L189S

c.567G>C tai c.567G>T

c.G567C tai c.G567T

L189F

c.568G>A

c.G568A

A190T

c.568G>T

c.G568T

A190S

c.569C>A

c.C569A

A190D

c.569C>G

c.C569G

A190G

c.569C>T

c.C569T

A190V

c.571C>A

c.C571A

L191M

c.571C>G

c.C571G

L191V

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.574A>C

c.A574C

N192H

c.574A>G

c.A574G

N192D

c.575A>C

c.A575C

N192T

c.575A>G

c.A575G

N192S

c.576T>A

c.T576A

N192K

c.577A>G

c.A577G

R193G

c.577A>T

c.A577T

R193W

c.578G>C

c.G578C

R193T

c.578G>T

c.G578T

R193M

c.580A>C

c.A580C

T194P

c.580A>G

c.A580G

T194A

c.580A>T tai c.581C>G

c.A580T tai c.C581G

T194S

c.581C>A

c.C581A

T194N

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.583G>A

c.G583A

G195S

c.583G>C

c.G583C

G195R

c.583G>T

c.G583T

G195C

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.587G>A

c.G587A

R196K

c.587G>C

c.G587C

R196T

c.587G>T

c.G587T

R196I

c.589A>G

c.A589G

S197G

c.589A>T

c.A589T

S197C

c.590G>A

c.G590A

S197N

c.590G>C

c.G590C

S197T

c.590G>T

c.G590T

S197I

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.593T>G

c.T593G

I198S

c.594T>G

c.T594G

I198M

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.595G>C

c.G595C

V199L

c.596T>A

c.T596A

V199E

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.598T>A

c.T598A

Y200N

c.599A>C

c.A599C

Y200S

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.601T>A

c.T601A

S201T

c.601T>G

c.T601G

S201A

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.602C>G

c.C602G

S201C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.607G>C

c.G607C

E203Q

c.608A>C

c.A608C

E203A

c.608A>G

c.A608G

E203G

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C tai c.609G>T

c.G609C tai c.G609T

E203D

c.610T>G

c.T610G

W204G

c.611G>C

c.G611C

W204S

c.611G>T

c.G611T

W204L

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.616C>A

c.C616A

L206I

c.616C>G

c.C616G

L206V

c.616C>T

c.C616T

L206F

c.617T>A

c.T617A

L206H

c.617T>G

c.T617G

L206R

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.620A>T

c.A620T

Y207F

c.623T>A

c.T623A

M208K

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.625T>A

c.T625A

W209R

c.625T>G

c.T625G

W209G

c.627G>C

c.G627C

W209C

c.628C>A

c.C628A

P210T

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>A

c.C629A

P210H

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.631T>C

c.T631C

F211L

c.631T>G

c.T631G

F211V

c.632T>A

c.T632A

F211Y

c.632T>C

c.T632C

F211S

c.632T>G

c.T632G

F211C

c.635A>C

c.A635C

Q212P

c.636A>T

c.A636T

Q212H

c.637A>C

c.A637C

K213Q

c.637A>G

c.A637G

K213E

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>A

c.C640A

P214T

c.640C>G

c.C640G

P214A

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>A

c.C641A

P214H

c.641C>G

c.C641G

P214R

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>C

c.A643C

N215H

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.643A>T

c.A643T

N215Y

c.644A>C

c.A644C

N215T

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.645T>A

c.T645A

N215K

c.646T>A

c.T646A

Y216N

c.646T>C

c.T646C

Y216H

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>C

c.A647C

Y216S

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.647A>T

c.A647T

Y216F

c.649A>C

c.A649C

T217P

c.649A>G

c.A649G

T217A

c.649A>T

c.A649T

T217S

c.650C>A

c.C650A

T217K

c.650C>G

c.C650G

T217R

c.650C>T

c.C650T

T217I

c.652G>A

c.G652A

E218K

c.652G>C

c.G652C

E218Q

c.653A>C

c.A653C

E218A

c.653A>G

c.A653G

E218G

c.653A>T

c.A653T

E218V

c.654A>T

c.A654T

E218D

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.655A>T

c.A655T

I219F

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.656T>G

c.T656G

I219S

c.657C>G

c.C657G

I219M

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.659G>T

c.G659T

R220L

c.661C>A

c.C661A

Q221K

c.661C>G

c.C661G

Q221E

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.662A>G

c.A662G

Q221R

c.662A>T

c.A662T

Q221L

c.663G>C

c.G663C

Q221H

c.664T>A

c.T664A

Y222N

c.664T>C

c.T664C

Y222H

c.664T>G

c.T664G

Y222D

c.665A>C

c.A665C

Y222S

c.665A>G

c.A665G

Y222C

c.670A>C

c.A670C

N224H

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.679C>G

c.C679G

R227G

c.682A>C

c.A682C

N228H

c.682A>G

c.A682G

N228D

c.683A>C

c.A683C

N228T

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.683A>T

c.A683T

N228I

c.685T>A

c.T685A

F229I

c.686T>A

c.T686A

F229Y

c.686T>C

c.T686C

F229S

c.687T>A tai c.687T>G

c.T687A tai c.T687G

F229L

c.688G>C

c.G688C

A230P

c.689C>A

c.C689A

A230D

c.689C>G

c.C689G

A230G

c.689C>T

c.C689T

A230V

c.694A>C

c.A694C

I232L

c.694A>G

c.A694G

I232V

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.696T>G

c.T696G

I232M

c.698A>C

c.A698C

D233A

c.698A>G

c.A698G

D233G

c.698A>T

c.A698T

D233V

c.699T>A

c.T699A

D233E

c.703T>A

c.T703A

S235T

c.703T>G

c.T703G

S235A

c.710A>T

c.A710T

K237I

c.712A>G

c.A712G

S238G

c.712A>T

c.A712T

S238C

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.713G>C

c.G713C

S238T

c.713G>T

c.G713T

S238I

c.715A>T

c.A715T

I239L

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.717A>G

c.A717G

I239M

c.718A>G

c.A718G

K240E

c.719A>G

c.A719G

K240R

c.719A>T

c.A719T

K240M

c.720G>C tai c.720G>T

c.G720C tai c.G720T

K240N

c.721A>T

c.A721T

S241C

c.722G>C

c.G722C

S241T

c.722G>T

c.G722T

S241I

c.724A>C

c.A724C

I242L

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.725T>G

c.T725G

I242S

c.726C>G

c.C726G

I242M

c.727T>A

c.T727A

L243M

c.727T>G

c.T727G

L243V

c.728T>C

c.T728C

L243S

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C tai c.729G>T

c.G729C tai c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.730G>T

c.G730T

D244Y

c.731A>C

c.A731C

D244A

c.731A>G

c.A731G

D244G

c.731A>T

c.A731T

D244V

c.732C>G

c.C732G

D244E

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.735G>C

c.G735C

W245C

c.736A>G

c.A736G

T246A

c.737C>A

c.C737A

T246K

c.737C>G

c.C737G

T246R

c.737C>T

c.C737T

T246I

c.739T>A

c.T739A

S247T

c.739T>G

c.T739G

S247A

c.740C>A

c.C740A

S247Y

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.740C>T

c.C740T

S247F

c.742T>G

c.T742G

F248V

c.743T>A

c.T743A

F248Y

c.743T>G

c.T743G

F248C

c.744T>A

c.T744A

F248L

c.745A>C

c.A745C

N249H

c.745A>G

c.A745G

N249D

c.745A>T

c.A745T

N249Y

c.746A>C

c.A746C

N249T

c.746A>G

c.A746G

N249S

c.746A>T

c.A746T

N249I

c.747C>G tai c.747C>A

c.C747G tai c.C747A

N249K

c.748C>A

c.C748A

Q250K

c.748C>G

c.C748G

Q250E

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.749A>T

c.A749T

Q250L

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.751G>A

c.G751A

E251K

c.751G>C

c.G751C

E251Q

c.752A>G

c.A752G

E251G

c.752A>T

c.A752T

E251V

c.754A>G

c.A754G

R252G

c.757A>G

c.A757G

I253V

c.757A>T

c.A757T

I253F

c.758T>A

c.T758A

I253N

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT tai c.761‑763del

c.760_762delGTT tai c.761_763del

p.V254del

c.760G>T

c.G760T

V254F

c.761T>A

c.T761A

V254D

c.761T>C

c.T761C

V254A

c.761T>G

c.T761G

V254G

c.763G>A

c.G763A

D255N

c.763G>C

c.G763C

D255H

c.763G>T

c.G763T

D255Y

c.764A>C

c.A764C

D255A

c.764A>T

c.A764T

D255V

c.765T>A

c.T765A

D255E

c.766G>C

c.G766C

V256L

c.767T>A

c.T767A

V256D

c.767T>G

c.T767G

V256G

c.769G>A

c.G769A

A257T

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.769G>T

c.G769T

A257S

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.770C>T

c.C770T

A257V

c.772G>C tai c.772G>A

c.G772C tai c.G772A

G258R

c.773G>A

c.G773A

G258E

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.775C>A

c.C775A

P259T

c.775C>G

c.C775G

P259A

c.775C>T

c.C775T

P259S

c.776C>A

c.C776A

P259Q

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.778G>T

c.G778T

G260W

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.782G>C

c.G782C

G261A

c.787A>C

c.A787C

N263H

c.788A>C

c.A788C

N263T

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>A

c.G790A

D264N

c.790G>C

c.G790C

D264H

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.793C>G

c.C793G

P265A

c.794C>A

c.C794A

P265Q

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.799A>G

c.A799G

M267V

c.799A>T

c.A799T

M267L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.802T>A

c.T802A

L268I

c.804A>T

c.A804T

L268F

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.805G>C

c.G805C

V269L

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.808A>C

c.A808C

I270L

c.808A>G

c.A808G

I270V

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.809T>G

c.T809G

I270S

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.812G>C

c.G812C

G271A

c.814A>G

c.A814G

N272D

c.818T>A

c.T818A

F273Y

c.823C>A

c.C823A

L275I

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.827G>C

c.G827C

S276T

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.830G>T

c.G830T

W277L

c.831G>T tai c.831G>C

c.G831T tai c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.833A>T

c.A833T

N278I

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.839A>G

c.A839G

Q280R

c.839A>T

c.A839T

Q280L

c.840A>T tai c.840A>C

c.A840T tai c.A840C

Q280H

c.841G>C

c.G841C

V281L

c.842T>A

c.T842A

V281E

c.842T>C

c.T842C

V281A

c.842T>G

c.T842G

V281G

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.844A>T

c.A844T

T282S

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.847C>G

c.C847G

Q283E

c.848A>T

c.A848T

Q283L

c.849G>C

c.G849C

Q283H

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.850A>T

c.A850T

M284L

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.852G>C

c.G852C

M284I

c.853G>A

c.G853A

A285T

c.854C>G

c.C854G

A285G

c.854C>T

c.C854T

A285V

c.856C>G

c.C856G

L286V

c.856C>T

c.C856T

L286F

c.857T>A

c.T857A

L286H

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.862G>T

c.G862T

A288S

c.863C>G

c.C863G

A288G

c.863C>T

c.C863T

A288V

c.865A>C

c.A865C

I289L

c.865A>G

c.A865G

I289V

c.866T>C

c.T866C

I289T

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C tai c.868A>T

c.A868C tai c.A868T

M290L

c.868A>G

c.A868G

M290V

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A tai c.870G>C tai c.870G>T

c.G870A tai c.G870C tai c.G870T

M290I

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.871G>T

c.G871T

A291S

c.872C>G

c.C872G

A291G

c.874G>T

c.G874T

A292S

c.875C>G

c.C875G

A292G

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.880T>A

c.T880A

L294I

c.880T>G

c.T880G

L294V

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.882A>T

c.A882T

L294F

c.883T>A

c.T883A

F295I

c.883T>G

c.T883G

F295V

c.884T>A

c.T884A

F295Y

c.884T>C

c.T884C

F295S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T tai c.886A>C

c.A886T tai c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A tai c.888G>T tai c.888G>C

c.G888A tai c.G888T tai c.G888C

M296I

c.889T>A

c.T889A

S297T

c.892A>G

c.A892G

N298D

c.893A>C

c.A893C

N298T

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.893A>T

c.A893T

N298I

c.895G>A

c.G895A

D299N

c.895G>C

c.G895C

D299H

c.897C>G tai c.897C>A

c.C897G tai c.C897A

D299E

c.898C>A

c.C898A

L300I

c.898C>G

c.C898G

L300V

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.904C>A

c.C904A

H302N

c.904C>G

c.C904G

H302D

c.904C>T

c.C904T

H302Y

c.905A>T

c.A905T

H302L

c.907A>G

c.A907G

I303V

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.908T>C

c.T908C

I303T

c.908T>G

c.T908G

I303S

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.911G>T

c.G911T

S304I

c.916C>G

c.C916G

Q306E

c.917A>C

c.A917C

Q306P

c.917A>T

c.A917T

Q306L

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.919G>C

c.G919C

A307P

c.919G>T

c.G919T

A307S

c.920C>A

c.C920A

A307D

c.920C>G

c.C920G

A307G

c.920C>T

c.C920T

A307V

c.922A>C

c.A922C

K308Q

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.923A>G

c.A923G

K308R

c.923A>T

c.A923T

K308I

c.924A>T tai c.924A>C

c.A924T tai c.A924C

K308N

c.925G>A

c.G925A

A309T

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>A

c.C926A

A309D

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>A

c.C928A

L310I

c.928C>G

c.C928G

L310V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>A

c.C931A

L311I

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.934C>A

c.C934A

Q312K

c.934C>G

c.C934G

Q312E

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.935A>T

c.A935T

Q312L

c.936G>T tai c.936G>C

c.G936T tai c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.938A>T

c.A938T

D313V

c.939T>A

c.T939A

D313E

c.940A>G

c.A940G

K314E

c.941A>C

c.A941C

K314T

c.941A>T

c.A941T

K314M

c.942G>C

c.G942C

K314N

c.943G>A

c.G943A

D315N

c.943G>C

c.G943C

D315H

c.943G>T

c.G943T

D315Y

c.944A>C

c.A944C

D315A

c.944A>G

c.A944G

D315G

c.944A>T

c.A944T

D315V

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.946G>C

c.G946C

V316L

c.947T>C

c.T947C

V316A

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.949A>C

c.A949C

I317L

c.949A>G

c.A949G

I317V

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.951T>G

c.T951G

I317M

c.952G>A

c.G952A

A318T

c.952G>C

c.G952C

A318P

c.953C>A

c.C953A

A318D

c.953C>T

c.C953T

A318V

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.957C>G

c.C957G

I319M

c.958A>C

c.A958C

N320H

c.959A>C

c.A959C

N320T

c.959A>G

c.A959G

N320S

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.961C>A

c.C961A

Q321K

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C tai c.963G>T

c.G963C tai c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.965A>C

c.A965C

D322A

c.965A>T

c.A965T

D322V

c.966C>A tai c.966C>G

c.C966A tai c.C966G

D322E

c.967C>A

c.C967A

P323T

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.970T>G

c.T970G

L324V

c.971T>G

c.T971G

L324W

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.973G>T

c.G973T

G325C

c.974G>C

c.G974C

G325A

c.974G>T

c.G974T

G325V

c.976A>C

c.A976C

K326Q

c.976A>G

c.A976G

K326E

c.977A>C

c.A977C

K326T

c.977A>G

c.A977G

K326R

c.977A>T

c.A977T

K326M

c.978G>C tai c.978G>T

c.G978C tai c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>C

c.A980C

Q327P

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.981A>T

c.A981T

Q327H

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.985T>A

c.T985A

Y329N

c.985T>C

c.T985C

Y329H

c.985T>G

c.T985G

Y329D

c.986A>G

c.A986G

Y329C

c.986A>T

c.A986T

Y329F

c.988C>A

c.C988A

Q330K

c.988C>G

c.C988G

Q330E

c.989A>C

c.A989C

Q330P

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.990G>C

c.G990C

Q330H

c.991C>G

c.C991G

L331V

c.992T>A

c.T992A

L331H

c.992T>C

c.T992C

L331P

c.992T>G

c.T992G

L331R

c.994A>G

c.A994G

R332G

c.995G>C

c.G995C

R332T

c.995G>T

c.G995T

R332I

c.996A>T

c.A996T

R332S

c.997C>G

c.C997G

Q333E

c.998A>C

c.A998C

Q333P

c.998A>T

c.A998T

Q333L

c.1000G>C

c.G1000C

G334R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1001G>T

c.G1001T

G334V

c.1003G>T

c.G1003T

D335Y

c.1004A>C

c.A1004C

D335A

c.1004A>G

c.A1004G

D335G

c.1004A>T

c.A1004T

D335V

c.1005C>G

c.C1005G

D335E

c.1006A>G

c.A1006G

N336D

c.1006A>T

c.A1006T

N336Y

c.1007A>C

c.A1007C

N336T

c.1007A>G

c.A1007G

N336S

c.1007A>T

c.A1007T

N336I

c.1009T>G

c.T1009G

F337V

c.1010T>A

c.T1010A

F337Y

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1010T>G

c.T1010G

F337C

c.1011T>A

c.T1011A

F337L

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1013A>C

c.A1013C

E338A

c.1013A>G

c.A1013G

E338G

c.1013A>T

c.A1013T

E338V

c.1014A>T

c.A1014T

E338D

c.1015G>A

c.G1015A

V339M

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1016T>C

c.T1016C

V339A

c.1021G>C

c.G1021C

E341Q

c.1022A>C

c.A1022C

E341A

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1027C>G

c.C1027G

P343A

c.1027C>T

c.C1027T

P343S

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1030C>G

c.C1030G

L344V

c.1030C>T

c.C1030T

L344F

c.1031T>G

c.T1031G

L344R

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1036G>T

c.G1036T

G346C

c.1037G>A

c.G1037A

G346D

c.1037G>C

c.G1037C

G346A

c.1037G>T

c.G1037T

G346V

c.1039T>A

c.T1039A

L347I

c.1043C>A

c.C1043A

A348D

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1046G>T

c.G1046T

W349L

c.1047G>C

c.G1047C

W349C

c.1048G>A

c.G1048A

A350T

c.1048G>T

c.G1048T

A350S

c.1049C>G

c.C1049G

A350G

c.1049C>T

c.C1049T

A350V

c.1052T>A

c.T1052A

V351E

c.1052T>C

c.T1052C

V351A

c.1054G>A

c.G1054A

A352T

c.1054G>T

c.G1054T

A352S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1057A>T

c.A1057T

M353L

c.1058T>A

c.T1058A

M353K

c.1058T>C

c.T1058C

M353T

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1061T>G

c.T1061G

I354R

c.1063A>C

c.A1063C

N355H

c.1063A>G

c.A1063G

N355D

c.1063A>T

c.A1063T

N355Y

c.1064A>G

c.A1064G

N355S

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1067G>T

c.G1067T

R356L

c.1069C>G

c.C1069G

Q357E

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T tai c.1074G>C

c.G1074T tai c.G1074C

E358D

c.1075A>C

c.A1075C

I359L

c.1075A>G

c.A1075G

I359V

c.1075A>T

c.A1075T

I359F

c.1076T>A

c.T1076A

I359N

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1076T>G

c.T1076G

I359S

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>C

c.G1078C

G360R

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1079G>C

c.G1079C

G360A

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1084C>G

c.C1084G

P362A

c.1084C>T

c.C1084T

P362S

c.1085C>A

c.C1085A

P362H

c.1085C>G

c.C1085G

P362R

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>A

c.C1087A

R363S

c.1087C>G

c.C1087G

R363G

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1088G>T

c.G1088T

R363L

c.1090T>C

c.T1090C

S364P

c.1091C>G

c.C1091G

S364C

c.1093T>A

c.T1093A

Y365N

c.1093T>G

c.T1093G

Y365D

c.1094A>C

c.A1094C

Y365S

c.1094A>T

c.A1094T

Y365F

c.1096A>C

c.A1096C

T366P

c.1096A>T

c.A1096T

T366S

c.1097C>A

c.C1097A

T366N

c.1097C>T

c.C1097T

T366I

c.1099A>C

c.A1099C

I367L

c.1099A>T

c.A1099T

I367F

c.1101C>G

c.C1101G

I367M

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1102G>C

c.G1102C

A368P

c.1103C>G

c.C1103G

A368G

c.1105G>A

c.G1105A

V369I

c.1105G>C

c.G1105C

V369L

c.1105G>T

c.G1105T

V369F

c.1106T>C

c.T1106C

V369A

c.1106T>G

c.T1106G

V369G

c.1108G>A

c.G1108A

A370T

c.1108G>C

c.G1108C

A370P

c.1109C>A

c.C1109A

A370D

c.1109C>G

c.C1109G

A370G

c.1109C>T

c.C1109T

A370V

c.1111T>A

c.T1111A

S371T

c.1112C>G

c.C1112G

S371C

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1117G>T

c.G1117T

G373C

c.1118G>C

c.G1118C

G373A

c.1120A>G

c.A1120G

K374E

c.1121A>C

c.A1121C

K374T

c.1121A>G

c.A1121G

K374R

c.1121A>T

c.A1121T

K374I

c.1123G>C

c.G1123C

G375R

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1124G>C

c.G1124C

G375A

c.1126G>A

c.G1126A

V376M

c.1126G>C

c.G1126C

V376L

c.1127T>A

c.T1127A

V376E

c.1127T>G

c.T1127G

V376G

c.1129G>A

c.G1129A

A377T

c.1129G>C

c.G1129C

A377P

c.1129G>T

c.G1129T

A377S

c.1130C>G

c.C1130G

A377G

c.1135A>G

c.A1135G

N379D

c.1136A>C

c.A1136C

N379T

c.1136A>T

c.A1136T

N379I

c.1137T>A

c.T1137A

N379K

c.1138C>A

c.C1138A

P380T

c.1138C>G

c.C1138G

P380A

c.1139C>A

c.C1139A

P380H

c.1139C>G

c.C1139G

P380R

c.1139C>T

c.C1139T

P380L

c.1142C>A

c.C1142A

A381D

c.1147T>A

c.T1147A

F383I

c.1148T>A

c.T1148A

F383Y

c.1148T>G

c.T1148G

F383C

c.1150A>T

c.A1150T

I384F

c.1151T>C

c.T1151C

I384T

c.1152C>G

c.C1152G

I384M

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1154C>T

c.C1154T

T385I

c.1156C>A

c.C1156A

Q386K

c.1157A>T

c.A1157T

Q386L

c.1158G>C

c.G1158C

Q386H

c.1159C>A

c.C1159A

L387I

c.1159C>T

c.C1159T

L387F

c.1160T>A

c.T1160A

L387H

c.1160T>G

c.T1160G

L387R

c.1162C>A

c.C1162A

L388I

c.1162C>G

c.C1162G

L388V

c.1162C>T

c.C1162T

L388F

c.1163T>A

c.T1163A

L388H

c.1163T>G

c.T1163G

L388R

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1171A>C

c.A1171C

K391Q

c.1171A>G

c.A1171G

K391E

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1172A>G

c.A1172G

K391R

c.1172A>T

c.A1172T

K391I

c.1173A>T

c.A1173T

K391N

c.1174A>G

c.A1174G

R392G

c.1174A>T

c.A1174T

R392W

c.1175G>A

c.G1175A

R392K

c.1175G>C

c.G1175C

R392T

c.1175G>T

c.G1175T

R392M

c.1177A>C

c.A1177C

K393Q

c.1177A>G

c.A1177G

K393E

c.1178A>C

c.A1178C

K393T

c.1179G>C

c.G1179C

K393N

c.1180C>A

c.C1180A

L394I

c.1181T>A

c.T1181A

L394Q

c.1181T>C

c.T1181C

L394P

c.1181T>G

c.T1181G

L394R

c.1183G>C

c.G1183C

G395R

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1186T>A

c.T1186A

F396I

c.1186T>G

c.T1186G

F396V

c.1187T>G

c.T1187G

F396C

c.1188C>G

c.C1188G

F396L

c.1189T>A

c.T1189A

Y397N

c.1189T>C

c.T1189C

Y397H

c.1190A>C

c.A1190C

Y397S

c.1190A>G

c.A1190G

Y397C

c.1190A>T

c.A1190T

Y397F

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1192G>C

c.G1192C

E398Q

c.1193A>G

c.A1193G

E398G

c.1195T>A

c.T1195A

W399R

c.1195T>G

c.T1195G

W399G

c.1198A>C

c.A1198C

T400P

c.1198A>G

c.A1198G

T400A

c.1198A>T

c.A1198T

T400S

c.1199C>A

c.C1199A

T400N

c.1199C>T

c.C1199T

T400I

c.1201T>A

c.T1201A

S401T

c.1201T>G

c.T1201G

S401A

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1202C>T

c.C1202T

S401L

c.1204A>G

c.A1204G

R402G

c.1204A>T

c.A1204T

R402W

c.1205G>C

c.G1205C

R402T

c.1205G>T

c.G1205T

R402M

c.1206G>C

c.G1206C

R402S

c.1207T>G

c.T1207G

L403V

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1209A>T

c.A1209T

L403F

c.1210A>G

c.A1210G

R404G

c.1211G>A

c.G1211A

R404K

c.1211G>C

c.G1211C

R404T

c.1211G>T

c.G1211T

R404I

c.1212A>T

c.A1212T

R404S

c.1213A>G

c.A1213G

S405G

c.1216C>G

c.C1216G

H406D

c.1217A>T

c.A1217T

H406L

c.1218C>G

c.C1218G

H406Q

c.1219A>T

c.A1219T

I407L

c.1220T>C

c.T1220C

I407T

c.1221A>G

c.A1221G

I407M

c.1222A>C

c.A1222C

N408H

c.1222A>G

c.A1222G

N408D

c.1222A>T

c.A1222T

N408Y

c.1223A>C

c.A1223C

N408T

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1226C>T

c.C1226T

P409L

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1228A>T

c.A1228T

T410S

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1231G>A

c.G1231A

G411S

c.1231G>T

c.G1231T

G411C

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1232G>C

c.G1232C

G411A

c.1232G>T

c.G1232T

G411V

c.1234A>C

c.A1234C

T412P

c.1234A>G

c.A1234G

T412A

c.1234A>T

c.A1234T

T412S

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1235C>T

c.C1235T

T412I

c.1237G>A

c.G1237A

V413I

c.1237G>T

c.G1237T

V413F

c.1238T>G

c.T1238G

V413G

c.1240T>G

c.T1240G

L414V

c.1242G>C

c.G1242C

L414F

c.1243C>A

c.C1243A

L415I

c.1244T>A

c.T1244A

L415H

c.1246C>G

c.C1246G

Q416E

c.1247A>T

c.A1247T

Q416L

c.1248G>C

c.G1248C

Q416H

c.1249C>A

c.C1249A

L417I

c.1252G>A

c.G1252A

E418K

c.1252G>C

c.G1252C

E418Q

c.1253A>C

c.A1253C

E418A

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1254A>T

c.A1254T

E418D

c.1255A>G

c.A1255G

N419D

c.1255A>T

c.A1255T

N419Y

c.1256A>C

c.A1256C

N419T

c.1256A>G

c.A1256G

N419S

c.1256A>T

c.A1256T

N419I

c.1258A>C

c.A1258C

T420P

c.1258A>T

c.A1258T

T420S

c.1259C>A

c.C1259A

T420K

c.1259C>G

c.C1259G

T420R

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

c.1261A>T

c.A1261T

M421L

c.1262T>A

c.T1262A

M421K

c.1262T>C

c.T1262C

M421T

c.1262T>G

c.T1262G

M421R

c.1263G>C

c.G1263C

M421I

c.1265A>C

c.A1265C

Q422P

c.1267A>T

c.A1267T

M423L

c.1268T>A

c.T1268A

M423K

c.1268T>C

c.T1268C

M423T

c.1269G>C

c.G1269C

M423I

c.1271C>T

c.C1271T

S424L

c.1275A>C

c.A1275C

L425F

c.1279G>A

c.G1279A

D427N

c.1286T>G

c.T1286G

L429R


Farmakodynaamiset vaikutukset

Vaiheen 2 farmakodynaamisissa tutkimuksissa Galafold-hoito aiheutti yleensä endogeenisen α-Gal A:n toiminnan lisääntymistä valkosoluissa sekä ihossa ja munuaisissa suurimmalla osalla potilaista. Potilailla, joilla oli hoitoon vastaavia mutaatioita, GL-3-pitoisuudet laskivat yleensä virtsassa ja munuaisten interstitiaalisissa hiussuonissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Galafoldin kliinistä tehoa ja turvallisuutta on arvioitu kahdessa vaiheen 3 kliinisessä päätutkimuksessa ja kahdessa avoimessa kliinisessä jatkotutkimuksessa (OLE). Kaikki potilaat saivat suositellun Galafold-annoksen 123 mg joka toinen päivä.

Ensimmäinen vaiheen 3 kliininen tutkimus (ATTRACT) oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa käytettiin aktiivista vertailulääkettä. Kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin Galafoldin tehoa ja turvallisuutta vertaamalla sitä entsyymikorvaushoitoon (ERT) (beeta-agalsidaasi, alfa-agalsidaasi) 52:lla Fabryn tautia sairastavalla mies- ja naispotilaalla, jotka saivat entsyymikorvaushoitoa ennen kliiniseen tutkimukseen osallistumista ja joilla oli hoitoon vastaavia mutaatioita (entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneita potilaita koskeva kliininen tutkimus). Kliininen tutkimus oli rakenteeltaan kaksi jaksoa sisältävä. Ensimmäisen jakson aikana (18 kuukautta) entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneet potilaat oli satunnaistettu vaihtamaan entsyymikorvaushoito Galafoldiin tai jatkamaan entsyymikorvaushoitoa. Toinen jakso oli valinnainen, 12 kuukautta kestävä avoin jatkotutkimus, jossa kaikki tutkittavat saivat Galafoldia.

Toinen vaiheen 3 kliininen tutkimus (FACETS) oli kuuden kuukauden satunnaistettu lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus (kuukauden 6 loppuun), jota seurasi 18 kuukauden avoin jakso. Tutkimuksessa arvioitiin Galafoldin tehoa ja turvallisuutta 50:llä Fabryn tautia sairastavalla mies- ja naispotilaalla, jotka eivät olleet saanet aiemmin entsyymikorvaushoitoa tai jotka olivat lopettaneet entsyymikorvaushoidon vähintään kuudeksi kuukaudeksi ja joilla oli hoitoon vastaavia mutaatiota (entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomia potilaita koskeva tutkimus).

Ensimmäisessä avoimessa kliinisessä jatkotutkimuksessa (AT1001-041) oli mukana potilaita vaiheen 2 ja vaiheen 3 tutkimuksista, ja se on saatu valmiiksi. Keskimääräinen altistus migalastaatin markkinoilla olevalle annokselle, yksi 123 mg:n kapseli kerran kahdessa vuorokaudessa, AT1001-041-tutkimuksessa oli 3,57 (± 1,23) vuotta (n=85). Maksimialtistus oli 5,6 vuotta.

Toisessa avoimessa kliinisessä jatkotutkimuksessa (AT1001-042) on mukana potilaita, jotka siirtyivät joko avoimesta jatkotutkimuksesta AT1001-041 tai suoraan vaiheen 3 ATTRACT-tutkimuksesta. Keskimääräinen altistus Galafold-valmisteen markkinoilla olevalle annokselle (123 mg joka toinen päivä) tässä tutkimuksessa oli 32,3 (± 12,3) kuukautta (n = 84). Maksimialtistus oli 51,9 kuukautta.

Munuaistoiminta

Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneita potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa munuaistoiminta pysyi vakaana, kun potilas sai Galafold-hoitoa 18 kuukauden ajan. eGFRCKD-EPI:n keskimääräinen muutos vuodessa oli -0,40 ml/min/1,73 m2 (95 %:n luottamusväli: -2,272, 1,478, n = 34) Galafold-ryhmässä ja -1,03 ml/min/1,73 m2 (95 %:n luottamusväli: -3,636, 1,575, n = 18) entsyymikorvaushoitoa saaneessa ryhmässä. eGFRCKD-EPI:n keskimääräinen muutos lähtötasosta vuodessa potilailla, joita hoidettiin 30 kuukauden ajan Galafoldilla, oli -1,72 ml/min/1,73 m2 (95 %:n luottamusväli: -2,653, -0,782; n = 31).

Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomia potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa ja avoimessa jatkotutkimuksessa munuaistoiminta pysyi vakaana, kun potilas sai Galafold-hoitoa enintään viiden vuoden ajan. Keskimäärin 3,4 hoitovuoden jälkeen eGFRCKD-EPI:n keskimääräinen muutos vuodessa oli -0,74 ml/min/1,73 m2 (95 %:n luottamusväli: -1,89; 0,40; n=41). Kliinisesti merkittäviä eroja ei havaittu alustavassa kuuden kuukauden lumekontrolloidussa tutkimusvaiheessa.

eGFRCKD-EPI:n vuotuiset muutostiedot yhdistettiin entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomien tutkittavien ja tutkittavien, jotka olivat saaneet aiemmin entsyymikorvaushoitoa ja joilla oli soveltuvat mutaatiot, osalta. Tulosten perusteella munuaistoiminta pysyi vakaana jopa 8,6 vuotta vuositasoisen muutoksen perusteella. Keskimäärin 5,2 seurantavuoden jälkeen, entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomilla tutkittavilla vuotuinen muutos lähtötasosta oli keskimäärin -1,71 ml/min/1,73 m2 (luottamusväli: -2,83, -0,60; n = 47). Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneilla tutkittavilla seurannan kesto oli keskimäärin 4,3 vuotta, ja vuotuinen muutos lähtötasosta oli keskimäärin ‑1,78 ml/min/1,73 m2 (luottamusväli: -3,76, 0,20; n = 49).

Vasemman kammion massaindeksi (LVMi)

Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneita potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa LVMi (p < 0,05) laski tilastollisesti merkitsevästi 18 kuukauden Galafold-hoidon jälkeen. Lähtöarvot olivat 95,3 g/m2 Galafold-hoitohaarassa ja 92,9 g/m2 ERT-hoitohaarassa, ja LVMi:n keskimääräinen muutos lähtöarvosta kuukauden 18 kohdalla oli -6,6 (95 %:n luottamusväli: -11,0, -2,1; n = 31)
Galafold-hoitohaarassa ja ‑2,0 (95 %:n luottamusväli: -11,0, 7,0; n = 13) ERT-hoitohaarassa. Potilailla, joilla oli vasemman kammion hypertrofia, LVMi-arvon (g/m2) muutos lähtötasosta kuukauteen 18 (naisten lähtötason LVMi > 95 g/m2 ja miesten lähtötason LVMi > 115 g/m2) oli -8,4 (95 %:n luottamusväli: -15,7, 2,6; n = 13), kun potilas sai Galafoldia, ja 4,5 (95 %:n luottamusväli: ‑10,7, 18,4; n = 5), kun potilas sai entsyymikorvaushoitoa. 30 kuukauden Galafold-hoidon jälkeen LVMi-arvon keskimääräinen muutos lähtötasosta oli -3,8 (95 %:n luottamusväli: -8,9, 1,3; n = 28) ja potilailla, joilla oli lähtötilanteessa vasemman kammion hypertrofia, LVMi-arvon keskimääräinen muutos lähtötasosta oli -10,0 (95 %:n luottamusväli: -16,6, -3,3; n = 10).

Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomia potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa Galafold laski LVMi-arvoa (p < 0,05) tilastollisesti merkitsevästi. Keskimääräinen muutos lähtötason LVMi-arvosta kuukauteen 18–24 oli -7,7 (95 %:n luottamusväli: -15,4, -0,01; n = 27). Avoimessa jatkotutkimuksessa (OLE) keskimääräinen LVMi-arvon muutos lähtötasosta kuukauteen 36 oli -8,3 (95 %:n luottamusväli: -17,1, 0,4; n = 25), ja kuukauteen 48 muutos oli -9,1 (95 %:n luottamusväli: -20,3; 2,0; n=18).Potilailla, joilla oli lähtötilanteessa vasemman kammion hypertrofia, LVMi-arvon keskimääräinen muutos lähtötasosta kuukauteen 18–24 (naisten lähtötason LVMi > 95 g/m2 ja miesten lähtötason LVMi > 115 g/m2) oli -18,6 (95 %:n luottamusväli: -38,2, 1,0; n = 8). Avoimessa jatkotutkimuksessa (OLE) potilailla, joilla oli lähtötilanteessa vasemman kammion hypertrofia, keskimääräinen LVMi-arvon muutos lähtötasosta oli ‑30,0 (95 %:n luottamusväli: -57,9; -2,2; n = 4) 36 kuukauden kohdalla ja ‑33,1 (luottamusväli: -60,9; -5,4; n = 4) 48 kuukauden kohdalla. Kliinisesti merkittäviä eroja LVMi-arvoissa ei havaittu alustavassa kuuden kuukauden lumekontrolloidussa tutkimusvaiheessa.

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että kliinisen OLE-tutkimuksen AT1001-042 seurannan jälkeen keskimääräinen muutos LVMi:ssä AT1001-042-tutkimuksen lähtötasoon verrattuna oli entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneilla tutkittavilla1,2 g/m2 (95 %:n luottamusväli: -5,3, 7,7; n = 15) ja entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomilla tutkittavilla -5,6 g/m2 (95 %:n luottamusväli: -28,5, 17,2; n = 4), kun tutkittavia hoidettiin Galafold-valmisteella keskimäärin 2,4 vuotta (korkeintaan 4,0 vuotta) entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneilla tutkittavilla ja 2,9 vuotta (korkeintaan 4,3 vuotta) entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomilla tutkittavilla.

Sairauteen liittyvä substraatti

Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneita potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa lyso-Gb3:n pitoisuudet plasmassa kohosivat hieman, mutta pysyivät pieninä tutkimuksen koko 30 kuukauden ajan Galafoldilla hoidetuilla potilailla. Myös 18 kuukautta entsyymikorvaushoitoa saaneilla potilailla lyso-Gb3:n pitoisuudet plasmassa pysyivät pieninä.

Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomia potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa Galafold vähensi tilastollisesti merkitsevästi lyso-Gb3:n pitoisuutta plasmassa ja munuaisten interstitiaalisten hiussuonten GL-3-inkluusioita potilailla, joilla oli hoitoon vastaavia mutaatiota. Potilailla, jotka satunnaistettiin Galafold-ryhmään vaiheessa 1, GL-3:n keskimääräinen kertyminen interstitiaalisiin hiussuoniin väheni kuukautena 6 tilastollisesti merkitsevästi enemmän (± SEM) (-0,25 ± 0,10; -39 %) kuin lumeryhmässä (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p = 0,008). Myös potilailla, jotka satunnaistettiin lumeryhmään vaiheessa 1 ja joiden lääkitykseksi vaihdettiin Galafold kuukautena 6 (vaihe 2), interstitiaalisten hiussuonten GL-3-inkluusiot vähenivät tilastollisesti merkitsevästi kuukautena 12 (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p = 0,014). GL-3-pitoisuuksien laadullista vähenemistä havaittiin useissa munuaissolutyypeissä: podosyyteissä, mesangiosyyteissä ja munuaiskerästen endoteelisoluissa 12 kuukauden Galafold-hoidon aikana.

Yhdistetyt kliiniset tulokset

Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneita potilaita koskevan kliinisen tutkimuksen 18 kuukauden hoitotulosten analyysissä, joka koski yhdistettyjä munuais-, sydän- ja aivoverisuonitapahtumia sekä kuolemia, Galafold-ryhmässä havaittujen tapahtumien yleisyys oli 29 prosenttia verrattuna entsyymikorvaushoitoryhmän 44 prosenttiin. 30 kuukautta Galafoldilla hoidetuilla potilailla tapahtumien yleisyys (32 %) oli samankaltainen kuin 18 kuukauden jakson ajan hoidetuilla.

Potilaiden ilmoittama hoitotulos - maha-suolikanavan oireiden arviointiasteikko

Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomia potilaita koskevassa kliinisessä tutkimuksessa maha-suolikanavan oireiden arviointiasteikko osoitti, että Galafold-hoitoa saaneiden potilaiden ripuli- ja refluksioireet olivat parantuneet lähtötasosta kuukauteen 6 tilastollisesti merkitsevästi (p < 0,05) verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Avoimessa jatkotutkimuksessa havaittiin tilastollisesti merkitsevää (p < 0,05) parantumista lähtötasosta ripulin ja ruoansulatusvaivojen osalta, ja ummetuksessakin nähtiin parannusta.

Pediatriset potilaat

Tutkimus AT1001-020 on vuoden pituinen vaiheen 3b, avoin, kontrolloimaton monikeskustutkimus, jossa arvioitiin migalastaattihoidon turvallisuutta, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja tehoa 21 tutkittavalla lapsella, joilla on Fabryn tauti, jotka olivat 12 - < 18-vuotiaita ja painoivat vähintään 45 kg ja joilla on hoitoon vastaavia mutaatioita α-galaktosidaasi A:ta (GLA) koodaavassa geenissä. Tutkittavat eivät olleet saaneet aiemmin entsyymikorvaushoitoa (ERT) tai olivat lopettaneet sen vähintään 14 vrk ennen seulontaa. Keskimääräinen vuosien määrä Fabryn taudin diagnoosista oli 10,2 (± 4,12) vuotta.

Migalastaattihoidon tehosta kertovat tulokset olivat nuorilla yhdenmukaiset kun tarkasteltiin munuais-, sydän- ja farmakodynaamisia päätemuuttujia sekä potilaiden ilmoittamia hoitotuloksia yhden vuoden hoidon jälkeen. Nuoret saivat migalastaattia samalla annosteluohjelmalla kuin aikuiset. eGFR:n keskimääräinen kokonaismuutos (keskihajonta, SD) lähtötasosta oli -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). Vasemman kammion massaindeksin (LVMi) keskimääräinen kokonaismuutos (keskihajonta, SD) lähtötasosta oli -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). LVMi laski 10 tutkittavalla ja kohosi 8 tutkittavalla, mutta kaikkien tutkittavien arvot olivat normaalien rajojen sisällä 12 kuukauden kohdalla. Plasman lyso-Gb3 oli lähtötilanteessa 12,00 ng/ml, ja plasman lyso-Gb3:n keskimääräinen kokonaismuutos (keskihajonta, SD) lähtötasosta oli -0,06 (32,9) (n=19). Entsyymikorvaushoitoa aiemmin saamattomilla potilailla havaittiin plasman lyso-Gb3:n laskua lähtötasosta (mediaani -2,23 ng/ml, n=9) ja entsyymikorvaushoitoa aiemmin saaneilla potilailla taas tasot pysyivät yleisesti ottaen vakaina (mediaani 0,54 ng/ml, n=10). Potilaiden ilmoittamissa hoitotuloksissa ei havaittu merkittäviä muutoksia.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Galafoldin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa käyttöaiheessa Fabryn taudin hoito (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otetun 150 mg:n migalastaattihydrokloridin kerta-annoksen tai yhden kaksi tuntia kestävän 150 mg:n laskimonsisäisen infuusion absoluuttinen hyötyosuus (AUC) oli noin 75 prosenttia. 150 mg:n migalastaattihydrokloridiliuoksen kerta-annoksen jälkeen huippupitoisuus plasmassa saavutettiin noin kolmen tunnin kuluttua. Plasma-altistus migalastaatille (AUC0-∞) ja Cmax osoittivat, että arvot nousivat annossidonnaisesti, kun suun kautta otettu migalastaattihydrokloridiannos oli 50–1 250 mg aikuisilla.

Kun migalastaatti annettiin rasvaisen aterian yhteydessä, tuntia ennen rasvaista tai kevyttä ateriaa tai tunti kevyen aterian jälkeen, keskimääräinen kokonaisaltistus migalastaatille (AUC0-∞) laski merkittävästi ja oli 37–42 prosenttia pienempi kuin paastotilassa ja migalastaatin keskimääräinen huippualtistus (Cmax) oli 15–40 prosenttia pienempi kuin paastotilassa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä migalastaatin jakautumistilavuus (Vz/F) oli suun kautta otettujen suurenevien kerta-annosten (25–675 mg migalastaattihydrokloridia) jälkeen 77–133 litraa, mikä viittaa siihen, että se jakautuu hyvin kudoksiin ja että jakautumistilavuus on suurempi kuin elimistön kokonaisvesimäärä (42 litraa). Sitoutumista plasman proteiineihin ei havaittu, kun [14C]-migalastaattihydrokloridia annettiin pitoisuutena 1–100 µM.

Biotransformaatio

In vivo -tietojen perusteella migalastaatti on UDP-glukuronyylitransferaasin (UGT) substraatti. Kyseessä on merkitykseltään vähäinen poistumisreitti. Migalastaatti ei ole P-glykoproteiinin (P-gP) substraatti in vitro, ja pidetään epätodennäköisenä, että migalastaatilla olisi lääkeyhteisvaikutus sytokromi P450 -entsyymien kanssa. Farmakokineettinen tutkimus, jossa terveille vapaaehtoisille miehille annettiin 150 mg [14C]-migalastaattihydrokloridia, osoitti, että 99 prosenttia plasmassa todetusta radioaktiivisesti merkitystä annoksesta oli muuttumatonta migalastaattia (77 %) ja kolmea dehydrattua O-glukuronidin konjugoitunutta metaboliittia M1–M3 (13 %). Noin 9 prosenttia kokonaisradioaktiivisuudesta oli määrittämätöntä.

Eliminaatio

Farmakokineettinen tutkimus, jossa terveille vapaaehtoisille miehille annettiin 150 mg [14C]-migalastaattihydrokloridia, osoitti, että noin 77 prosenttia radioaktiivisesti merkitystä annoksesta todettiin, josta 55 prosenttia erittyi muuttumattomana migalastaattina ja 4 prosenttia M1-, M2- ja M3-metaboliitteina. Jäljelle jäävä 5 prosenttia koostuu metaboliiteista, joiden pitoisuus ei ollut mitattavissa. Noin 20 prosenttia radioaktiivisesti merkitystä kokonaisannoksesta erittyi ulosteeseen. Ainoa mitattu komponentti oli muuttumaton migalastaatti.

Suun kautta otettujen suurenevien kerta-annosten (25–675 mg migalastaattihydrokloridia) jälkeen ei havaittu puhdistumaa (CL/F) koskevia trendejä. Kun annos oli 150 mg, CL/F oli noin 11–14 litraa tunnissa. Samojen annosten antamisen jälkeen keskimääräinen eliminaatiopuoliintumisaika (t1/2) oli noin 3–5 tuntia.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Galafoldia ei ole tutkittu Fabryn tautia sairastavilla potilailla, joiden glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on alle 30 ml/min/1,73 m2. Kerta-annostutkimuksessa, jossa Galafoldia annettiin potilaille, joilla ei ollut Fabryn tautia ja joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta, altistuminen nousi 4,3-kertaiseksi potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita koskevia tutkimuksia ei ole tehty. Aineenvaihdunta- ja eritysreittien perusteella ei ole odotettavissa, että maksan toiminnan väheneminen vaikuttaisi migalastaatin farmakokinetiikkaan.

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Kliinisiin Galafold-tutkimuksiin osallistui pieni määrä 65-vuotiaita ja sitä vanhempia potilaita. Iän vaikutusta arvioitiin potilasryhmän farmakokineettisessä analyysissä, jossa tutkittiin migalastaatin puhdistumaa plasmasta potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet entsyymikorvaushoitoa. Ero puhdistumassa vähintään 65-vuotiaiden ja alle 65-vuotiaiden Fabryn tautia sairastavien potilaiden välillä oli 20 prosenttia. Eroa ei pidetty kliinisesti merkittävänä.

Pediatriset potilaat

Migalastaatin farmakokinetiikka karakterisoitiin 20 tutkittavalla nuorella (iältään 12 - < 18 vuotta ja painoltaan ≥45 kg), joilla oli Fabryn tauti ja jotka saivat samaa annosta kuin aikuiset (123 mg migalastattikapseli joka toinen päivä) avoimessa vaiheen 3b tutkimuksessa (AT1001-020).

Altistuksen bioekvivalenssin arviointi simuloitiin tutkittavilla nuorilla (iältään 12 - < 18 vuotta ja painoltaan ≥45 kg), jotka saivat migalastaattia 123 mg joka toinen päivä verrattuna aikuisiin, jotka saivat samaa annosta. Malliin perustuva AUCtau tutkittavilla nuorilla (12 - < 18 vuotta) vastasi aikuisten altistusta.

Sukupuoli

Migalastaatin farmakokineettiset ominaisuudet eivät poikenneet merkittävästi naisilla ja miehillä, jotka olivat terveitä vapaaehtoisia tai Fabryn tautia sairastavia potilaita.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliiniset tutkimukset eivät kerta-annosta ja toistuvia annoksia koskevien tutkimusten perusteella viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Poikkeuksena oli migalastaattihoitoon liittyvä urosrottien väliaikainen, täysin palautuva hedelmättömyys. Tätä migalastaattihoitoon liittyvää hedelmättömyyttä ilmoitettiin, kun altistuminen oli kliinisesti merkittävä. Täydellinen palautuminen havaittiin neljä viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Samankaltaisia havaintoja on tehty prekliinisesti muiden iminosokerihoitojen jälkeen. Kanien alkion ja sikiön toksisuustutkimuksissa sellaisia havaintoja kuin alkio- ja sikiökuolemia, sikiön keskipainon laskua, luutumisen viivästymistä ja hieman yleistynyttä vähäistä luuston poikkeavuutta, tehtiin ainoastaan silloin, kun annokset aiheuttivat toksisuutta emälle.

Rottien 104 viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa saarekesoluadenooma yleistyi uroksilla, kun annokset olivat 19 kertaa suurempia kuin altistuminen (AUC) kliinisesti tehokkaalla annoksella. Kyseinen kasvain on yleinen spontaani kasvain urosrotilla, joita ruokitaan ad libitum. Koska vastaavia havaintoja ei tehty naarailla eikä genotoksisuustestisarjassa tai karsinogeenisuustutkimuksessa Tg.rasH2-hiirillä ja koska preneoplastisia haimahavaintoja ei tehty jyrsijöillä tai apinoilla, tätä urosrottia koskevaa havaintoa ei pidetä merkittävänä hoidon kannalta eikä sen merkitystä ihmisille tunneta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö

Esigelatinoitu tärkkelys (maissi), magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Liivate, titaanidioksidi (E171), indigokarmiini (E132)

Painomuste

Sellakka, musta rautaoksidi, kaliumhydroksidi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GALAFOLD kapseli, kova
123 mg 14 fol (15505,51 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PCTFE/PVC/Al, läpipainopakkaus.
Pakkauskoko: 14 kapselia.

Valmisteen kuvaus:

Koon 2 kova kapseli (6,4 x 18,0 mm), jossa on läpinäkymätön sininen kansiosa ja läpinäkymätön valkoinen runko-osa, jossa on musta painatus “A1001”. Kapseli sisältää valkoista tai vaaleanruskeaa jauhetta.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

GALAFOLD kapseli, kova
123 mg 14 fol

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Agalsidaasi alfa, agalsidaasi beeta ja migalastaatti: Fabryn taudin hoito erityisin edellytyksin (195).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Agalsidaasi alfa, agalsidaasi beeta ja migalastaatti: Fabryn taudin hoito erityisin edellytyksin (336).

ATC-koodi

A16AX14

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

02.05.2022

Yhteystiedot

Amicus Therapeutics Europe Limited
Block 1, Blanchardstown Corporate Park, Ballycoolen Road, Blanchardstown
D15 AKK1 Dublin
Ireland

Tel:+353(0)1588 6850