Vertaa PF-selostetta

LIXIANA tabletti, kalvopäällysteinen 15 mg, 30 mg, 60 mg

Lääketurva

Lääketurvatiedotteet

Mahdollisesti suurentunut verisuonitukosten uusiutumisriski

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 15 mg edoksabaania (tosilaattina).
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 30 mg edoksabaania (tosilaattina).
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 60 mg edoksabaania (tosilaattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hypertensio, ikä ≥ 75 vuotta, diabetes mellitus, aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA).

Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito sekä uusiutuvan SLT:n ja KE:n ehkäisy aikuisille (hemodynaamisesti epävakaat keuhkoemboliapotilaat, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus ja antotapa

Annostus

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy
Suositusannos on 60 mg edoksabaania kerran vuorokaudessa.
Ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavien potilaiden edoksabaanihoidon pitää olla pitkäaikaista.

SLT:n ja KE:n hoito sekä uusiutuvan SLT:n ja KE:n (laskimotromboembolian) ehkäisy
Suositusannos on 60 mg edoksabaania kerran vuorokaudessa sen jälkeen, kun parenteraalista antikoagulanttia on käytetty vähintään 5 vuorokauden ajan (ks. kohta Farmakodynamiikka). Edoksabaania ja ensimmäistä kertaa annettavaa parenteraalista antikoagulanttia ei saa antaa samanaikaisesti. SLT:n ja KE:n (laskimotromboembolian) hoidossa sekä uusiutuvan laskimotromboembolian ehkäisyssä hoidon kesto arvioidaan yksilöllisesti ottaen perusteellisesti huomioon hoidosta saatava hyöty ja vastaavasti hoidon aiheuttama verenvuotoriski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lyhytkestoisen hoidon (vähintään 3 kuukautta) on perustuttava ohimeneviin riskitekijöihin (esim. äskettäinen leikkaus, trauma, immobilisaatio). Pidempikestoisten hoitojen pitää perustua pysyviin riskitekijöihin tai idiopaattiseen SLT:hen tai KE:hen.

Edoksabaanin suositeltu annos ei-läppäperäisessä eteisvärinässä ja laskimotromboemboliassa on 30 mg kerran vuorokaudessa potilaille, joilla on vähintään yksi seuraavista kliinisistä tekijöistä:

  • Keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma (CrCl) 15 ‑ 50 ml/min)
  • Pieni ruumiinpaino ≤ 60 kg
  • Seuraavien P‑glykoproteiinin (P‑gp:n) estäjien samanaikainen käyttö: siklosporiini, dronedaroni, erytromysiini tai ketokonatsoli.

Taulukko 1:Yhteenveto annostuksesta ei-läppäperäisessä eteisvärinässä ja laskimotromboemboliassa (SLT ja KE)

Annostusohjeiden yhteenveto

Suositusannos

 

60 mg kerran vrk:ssa

Annossuositus potilaille, joilla on yksi tai useampi seuraavista kliinisistä tekijöistä:

Munuaisten vajaatoiminta

Keskivaikea tai vaikea (CrCl 15–50 ml/min)

30 mg kerran vrk:ssa

Pieni ruumiinpaino

 60 kg

P‑gp:n estäjät

Siklosporiini, dronedaroni, erytromysiini, ketokonatsoli

Annoksen jääminen väliin
Jos Lixiana-annos unohtuu, se on otettava välittömästi, jonka jälkeen päivittäisen annoksen ottamista jatketaan suositellulla tavalla seuraavana päivänä. Potilaan ei pidä ottaa kaksinkertaista hänelle määrättyä annosta samana päivänä väliin jääneen annoksen korvaamiseksi.

Lixiana-hoidosta ja Lixiana-hoitoon vaihtaminen
On tärkeää, että ei-läppäperäistä eteisvärinää ja laskimotromboemboliaa sairastavat potilaat saavat jatkuvaa antikoagulanttihoitoa. Tietyissä tilanteissa antikoagulanttihoidon vaihtaminen voi olla tarpeen (taulukko 2).

Taulukko 2:Antikoagulanttihoidon vaihtaminen

Vaihtaminen Lixiana-hoitoon

Mistä

Mihin

Suositus

K-vitamiiniantagonisti (VKA)

Lixiana

Lopeta VKA-hoito ja aloita Lixiana-hoito, kun INR-arvo ≤ 2,5.

Muut suun kautta otettavat antikoagulantit kuin VKA (ei-VKA)

• dabigatraani

• rivaroksabaani

• apiksabaani

Lixiana

Lopeta dabigatraani-, rivaroksabaani- tai apiksabaanihoito ja aloita Lixiana-hoito suun kautta otettavan antikoagulantin seuraavan annoksen ottamisaikaan (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Parenteraaliset antikoagulantit

Lixiana

Näitä lääkevalmisteita ei pidä antaa samanaikaisesti.

Subkutaanit antikoagulantit (pienimolekyylinen hepariini, fondaparinuuksi):

Lopeta hoito subkutaanilla antikoagulantilla ja aloita Lixiana-hoito seuraavan subkutaanin antikoagulanttiannoksen ottamisaikaan.

Laskimonsisäinen fraktioimaton hepariini:

Lopeta infuusio, ja aloita Lixiana-hoito 4 tuntia myöhemmin.

Lixiana-hoidosta vaihtaminen

Mistä

Mihin

Suositus

Lixiana

K-vitamiiniantagonisti (VKA)

Riittämätön antikoagulaatio on mahdollista Lixiana-hoidosta VKA-hoitoon vaihtamisen yhteydessä. Riittävän antikoagulaation jatkuminen on aina varmistettava antikoagulanttia vaihdettaessa.

Oraalinen vaihtoehto: Jos potilaan tämänhetkinen annos on 60 mg, anna 30 mg:n Lixiana-annos kerran vuorokaudessa yhdessä asianmukaisen VKA-annoksen kanssa.

Jos potilaan tämänhetkinen annos on 30 mg (yhden tai useamman seuraavan kliinisen tekijän vuoksi: keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl 15–50 ml/min), pieni ruumiinpaino tai tiettyjen P‑gp:n estäjien samanaikainen käyttö), anna 15 mg:n Lixiana-annos kerran vuorokaudessa yhdessä asianmukaisen VKA-annoksen kanssa.

Potilaan ei pidä ottaa VKA-latausannosta vakaan INR-arvon nopeaksi saavuttamiseksi välille 2 ja 3. On suositeltavaa ottaa huomioon VKA-ylläpitoannos sekä onko potilas aiemmin ottanut VKA:ta, tai käyttää INR-arvoon perustuvaa validia VKA-hoitoalgoritmia paikallisen käytännön mukaisesti.

Kun vakaa INR-arvo ≥ 2,0 on saavutettu, lopeta Lixiana-hoito. Useimpien potilaiden (85 %) tulisi saavuttaa INR-arvo ≥ 2,0 kahden viikon (14 vuorokauden) Lixiana-VKA-yhteishoidon aikana. Näiden kahden viikon jälkeen on suositeltavaa lopettaa Lixiana-hoito ja jatkaa VKA:n titraamista INR-arvon 2–3 on saavuttamiseksi.

On suositeltavaa, että INR-arvo mitataan vähintään 3 kertaa yhteishoidon ensimmäisten 14 vuorokauden aikana ja että mittaukset tehdään juuri ennen päivittäistä Lixiana-annosta, jotta Lixianan vaikutus INR-arvoon on mahdollisimman pieni. Lixianan ja VKA:n samanaikainen anto voi suurentaa Lixiana-annoksen jälkeistä INR-arvoa enintään 46 %.

Parenteraalinen vaihtoehto: Lopeta Lixiana-hoito ja aloita parenteraalinen antikoagulanttihoito sekä VKA-hoito seuraavan Lixiana-annoksen ottamisaikaan. Kun vakaa INR-arvo ≥ 2,0 on saavutettu, lopeta parenteraalinen antikoagulanttihoito ja jatka VKA-hoitoa.

Lixiana

Muut suun kautta otettavat antikoagulantit kuin VKA (ei-VKA)

Lopeta Lixiana-hoito ja aloita ei-VKA-antikoagulanttihoito seuraavan Lixiana-annoksen ottamisaikaan.

Lixiana

Parenteraaliset antikoagulantit

Näitä lääkkeitä ei pidä antaa samanaikaisesti. Lopeta Lixiana-hoito ja aloita parenteraalinen antikoagulanttihoito seuraavan Lixiana-annoksen ottamisaikaan.

Erityisryhmät

Munuaistoiminnan arviointi:

  • Jokaisen potilaan munuaistoiminta on arvioitava laskemalla kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ennen Lixiana-hoidon aloittamista niiden potilaiden poissulkemiseksi, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (CrCl < 15 ml/min), oikean Lixiana-annoksen antamiseksi niille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 15–50 ml/min (30 mg kerran vuorokaudessa) tai > 50 ml/min (60 mg kerran vuorokaudessa), sekä silloin, kun päätetään Lixianan antamisesta potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on lisääntynyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Munuaistoiminta on arvioitava myös silloin, kun munuaistoiminnassa epäillään muutosta hoidon aikana (esim. hypovolemian ja dehydraation yhteydessä sekä tiettyjen lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön tapauksessa).

Munuaistoiminnan arvioinnissa (CrCl ml/min) käytetty menetelmä Lixianan kliinisen kehittämisen aikana oli Cockcroft-Gault -menetelmä. Menetelmän kaava on seuraava:

  • Kreatiniini, µmol/l:

1,23 × (140 - ikä [vuotta]) × paino [kg] (× 0,85, jos nainen)

seerumin kreatiniini [µmol/l]

  • Kreatiniini, mg/dl:

(140 - ikä [vuotta]) × paino [kg] (× 0,85, jos nainen)

72 × seerumin kreatiniini [mg/dl]

Tätä menetelmää suositellaan käytettäväksi arvioitaessa potilaiden kreatiniinipuhdistumaa ennen Lixiana-hoitoa ja hoidon aikana.

Munuaisten vajaatoiminta
Suositusannos lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinipuhdistuma CrCl > 50–80 ml/min) on 60 mg Lixiana-valmistetta kerran vuorokaudessa.

Suositusannos keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (CrCl 15−50 ml/min) on 30 mg Lixiana-valmistetta kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Lixiana-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (CrCl < 15 ml/min) tai jotka saavat dialyysihoitoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Lixiana on vasta-aiheinen potilaille, joiden maksasairauteen liittyy hyytymishäiriö ja kliinisesti merkittävä verenvuotoriski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Lixiana-valmistetta ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Suositusannos lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on 60 mg Lixiana-valmistetta kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lixiana-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joiden maksaentsyymiarvot olivat koholla (ALAT/ASAT > 2 x viitealueen yläraja) tai kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x viitealueen yläraja). Tämän vuoksi Lixiana-valmistetta on käytettävä varoen tässä populaatiossa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Ennen Lixiana-hoidon aloittamista on maksan toimintakyky arvioitava.

Ruumiinpaino
Suositusannos ≤ 60 kg painaville potilaille on 30 mg Lixiana-valmistetta kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat
Annoksen pienentäminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Sukupuoli
Annoksen pienentäminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Lixiana-valmisteen ja P-glykoproteiinin (P-gp:n) estäjien samanaikainen käyttö
Suositusannos potilaille, jotka ottavat Lixiana-valmistetta samanaikaisesti seuraavien P-gp:n estäjien kanssa: siklosporiini, dronedaroni, erytromysiini tai ketokonatsoli, on 30 mg Lixiana-valmistetta kerran vuorokaudessa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Annoksen pienentäminen ei ole tarpeen samanaikaisessa käytössä amiodaronin, kinidiinin tai verapamiilin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Lixiana-valmisteen samanaikaista käyttöä P-gp:n estäjien mukaan lukien HIV-proteaasin estäjien kanssa ei ole tutkittu.

Pediatriset potilaat
Lixiana-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Potilaat, joille tehdään kardioversio
Lixiana-hoito voidaan aloittaa tai sitä voidaan jatkaa potilaille, joille kardioversio saattaa olla tarpeen. Kun ruokatorven kautta tehtävällä sydämen ultraäänitutkimuksella (transesofageaalisella sydämen kaikukuvauksella, TEE) ohjattava kardiografia tehdään potilaille, jotka eivät aikaisemmin ole saaneet antikoagulanttihoitoa, Lixiana-hoito on aloitettava viimeistään 2 tuntia ennen kardioversiota riittävän antikoagulanttivaikutuksen varmistamiseksi (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Kardioversio on tehtävä viimeistään 12 tuntia toimenpidepäivänä annettavan Lixiana-annoksen jälkeen.
Seuraava koskee kaikkia potilaita, joille tehdään kardioversio: Ennen kardioversiota on varmistuttava siitä, että potilas on ottanut Lixiana-valmistetta lääkärin määräyksen mukaisesti. Hoidon aloittamiseen ja kestoaikaan liittyvissä päätöksissä on noudatettava kardioversiopotilaiden antikoagulanttihoitoa koskevia hoitosuosituksia.

Antotapa
Suun kautta.
Lixiana-valmiste voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Kliinisesti merkittävä aktiivinen verenvuoto.
  • Maksasairaus, johon liittyy hyytymishäiriö ja kliinisesti merkittävä verenvuotoriski.
  • Leesio tai sairaus, jos sen katsotaan olevan merkittävä vakavan verenvuodon riski. Näitä voivat olla nykyinen tai äskettäinen maha-suolikanavan haavauma, pahanlaatuiset kasvaimet, joiden vuotoriski on suuri, äskettäinen aivo- tai selkäydinvaurio, äskettäinen aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus, äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto, todetut tai epäillyt ruokatorven laskimonlaajentumat, valtimo-laskimoepämuodostumat, verisuonipullistumat tai merkittävät selkärangan- tai aivojensisäiset verisuonipoikkeavuudet.
  • Kontrolloimaton vaikea hypertensio
  • Samanaikaisesti käytetty muu antikoagulantti, esim. fraktioimaton hepariini, pienimolekyyliset hepariinit (enoksapariini, daltepariini jne.), hepariinijohdokset (fondaparinuuksi jne.), oraaliset antikoagulantit (varfariini, dabigatraanieteksilaatti, rivaroksabaani, apiksabaani jne.), paitsi kun suun kautta annettavaa antikoagulanttihoitoa vaihdetaan tietyissä tilanteissa (ks. kohta Annostus ja antotapa) tai kun fraktioimatonta hepariinia annetaan annoksena, jonka tarkoituksena on pitää keskuslaskimo- tai -valtimokatetri avoimena (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
  • Raskaus ja imetys, ks. kohta Raskaus ja imetys.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Lixiana 15 mg ei ole tarkoitettu annettavaksi monoterapiana, sillä sen teho saattaa silloin vähentyä. Se on tarkoitettu annettavaksi ainoastaan vaihdettaessa hoitoa Lixiana 30 mg -hoidosta (potilaat, joilla on vähintään yksi kliininen suurentuneen altistumisen tekijä, ks. taulukko 1) VKA-hoitoon, jolloin se annetaan yhdessä asianmukaisen VKA-annoksen kanssa (ks. taulukko 2, kohta Annostus ja antotapa).

Verenvuotoriski
Edoksabaani lisää verenvuotoriskiä ja saattaa aiheuttaa vakavaa, mahdollisesti kuolemaan johtavaa verenvuotoa. Muiden antikoagulanttien tavoin Lixiana-valmistetta on suositeltavaa käyttää varoen potilaille, joilla on suurentunut verenvuotoriski. Jos potilaalla ilmenee vakavaa verenvuotoa, Lixiana-valmisteen käyttö lopetetaan (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Yliannostus).

Kliinisissä tutkimuksissa limakalvoverenvuotoja (esim. nenän, ienten, maha-suolikanavan, virtsateiden) ja anemiaa havaittiin useammin pitkäkestoisen edoksabaanihoidon aikana kuin VKA-hoidon aikana. Riittävän kliinisen seurannan lisäksi voidaan siksi tarvittaessa harkita hemoglobiinin tai hematokriitin määrittämistä piilevän verenvuodon havaitsemiseksi.

Useisiin alaryhmiin (ks. alla) kuuluvilla potilailla on tavallista suurempi verenvuotoriski. Näitä potilaita pitää hoidon aloittamisen jälkeen tarkkailla huolellisesti verenvuotokomplikaatioiden ja anemian löydösten ja oireiden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset). Mikäli hemoglobiini tai verenpaine laskee tuntemattomasta syystä, vuotokohta on selvitettävä.

Edoksabaanin antikoagulanttivaikutusta ei voida luotettavasti arvioida tavanomaisten laboratoriokokeiden avulla.

Edoksabaanille spesifistä antikoagulantin vastalääkettä ei ole saatavilla (ks. kohta Yliannostus).

Hemodialyysi ei vaikuta merkittävällä tavalla edoksabaanin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat
Yhteishoitoa Lixiana-valmisteella ja asetyylisalisyylihapolla on käytettävä varoen iäkkäille potilaille mahdollisesti lisääntyneen verenvuotoriskin vuoksi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Munuaisten vajaatoiminta
Plasman AUC-arvo munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä suureni seuraavasti verrattuna koehenkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaalia: Lievä vajaatoiminta (CrCl > 50–80 ml/min): 32 %; keskivaikea vajaatoiminta (CrCl 30–50 ml/min): 74 %; vaikea vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min, mutta potilas ei dialyysihoidossa): 72 % (ks. ohjeet annoksen pienentämiselle kohdassa Annostus ja antotapa).

Lixiana-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus tai jotka saavat dialyysihoitoa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Munuaistoiminta ei-läppäperäisessä eteisvärinässä
Edoksabaanin teholla havaittiin olevan taipumus vähentyä kreatiniinipuhdistuman lisääntyessä verrattuna hyvin hallinnassa olleeseen varfariiniin (ks. kohta Farmakodynamiikka). Edoksabaania on sen vuoksi käytettävä ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastaville potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on suuri, ainoastaan potilaan yksilöllisen tromboembolian ja verenvuodon riskin huolellisen arvioinnin jälkeen.

Munuaistoiminnan arviointi: Kreatiniinipuhdistumaa (CrCl) on tarkkailtava hoidon alussa kaikilla potilailla sekä myöhemmin silloin kun se on kliinisesti tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Lixiana-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Lixiana-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joiden maksaentsyymiarvot olivat koholla (ALAT/ASAT > 2 x viitealueen yläraja) tai kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x viitealueen yläraja). Tämän vuoksi Lixiana-valmistetta on käytettävä varoen tässä populaatiossa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Ennen Lixiana-hoidon aloittamista on maksan toimintakyky arvioitava. Potilaille, joiden Lixiana-hoito jatkuu yli vuoden, suositellaan ajoittaista maksan toiminnan seurantaa.

Keskeyttäminen leikkauksen tai muiden interventioiden vuoksi
Jos antikoagulanttihoito on keskeytettävä verenvuotoriskin pienentämiseksi leikkauksen tai muun toimenpiteen yhteydessä, Lixiana-hoito pitää keskeyttää mahdollisimman pian, mielellään vähintään 24 tuntia ennen toimenpidettä.

Päätettäessä, onko toimenpidettä lykättävä, kunnes viimeisestä Lixiana-annoksesta on kulunut vähintään 24 tuntia, lisääntynyttä verenvuotoriskiä on arvioitava suhteessa toimenpiteen kiireellisyyteen. Lixiana-hoito aloitetaan uudelleen leikkauksen tai toimenpiteen jälkeen heti, kun riittävä hemostaasi on saavutettu, ja edoksabaanin antikoagulanttivaikutuksen alkamista edeltävä aika, joka on 1‑2 tuntia, otetaan huomioon. Jos potilas ei voi ottaa suun kautta annettavia lääkevalmisteita kirurgisen toimenpiteen aikana tai sen jälkeen, harkitse parenteraalisen antikoagulantin antamista ensin ja siirry sen jälkeen kerran vuorokaudessa suun kautta annettavaan Lixiana-annokseen (ks. Annostus ja antotapa).

Yhteisvaikutukset muiden hemostaasiin vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa
Hemostaasiin vaikuttavien lääkkeiden samanaikainen käyttö saattaa lisätä verenvuotoriskiä. Näihin lääkkeisiin kuuluvat asetyylisalisyylihappo (ASA), P2Y12-reseptorin salpaajat, muut antitromboottiset lääkkeet, fibrinolyyttinen hoito, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI) sekä pitkäaikaisesti käytettävät ei-steroidaaliset tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Sydämen tekoläpät ja keskivaikea tai vaikea hiippaläpän ahtauma
Edoksabaania ei ole tutkittu potilailla, joilla on mekaaninen tekoläppä, biologisen tekoläpän saaneilla potilailla ensimmäisten 3 kuukauden aikana implantaatiosta, riippumatta siitä, oliko heillä eteisvärinää vai ei, eikä potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea hiippaläpän ahtauma. Edoksabaania ei siksi suositella näille potilaille.

Hemodynaamisesti epävakaat keuhkoemboliapotilaat tai potilaat, jotka tarvitsevat trombolyyttistä hoitoa tai keuhkoveritulpan poistoleikkauksen
Lixiana-valmistetta ei suositella fraktioimattoman hepariinin vaihtoehdoksi keuhkoemboliapotilaille, jotka ovat hemodynaamisesti epävakaita tai jotka voivat saada trombolyyttistä hoitoa tai tarvita keuhkoveritulpan poistoleikkauksen, sillä edoksabaanin turvallisuutta ja tehoa näissä kliinisissä tilanteissa ei ole vahvistettu.

Aktiivista syöpää sairastavat potilaat
Edoksabaanin turvallisuutta ja tehoa aktiivista syöpää sairastavien potilaiden laskimotromboembolian hoidossa ja/tai ehkäisyssä ei ole varmistettu.

Fosfolipidivasta-aineoireyhtymää sairastavat potilaat
Suun kautta otettavia suoravaikutteisia antikoagulantteja, jotka sisältävät edoksabaania, ei suositella potilaille, joilla on ollut verisuonitukos ja joilla on diagnosoitu fosfolipidivasta-aineoireyhtymä. Erityisesti potilailla, joilla on positiivinen tulos kaikissa kolmessa testissä (lupusantikoagulantti, kardiolipiinivasta-aineet ja beeta-2-glykoproteiini I -vasta-aineet), hoito suun kautta otettavilla suoravaikutteisilla antikoagulanteilla saattaa aiheuttaa uusiutuvia verisuonitukoksia useammin kuin K‑vitamiinin antagonistihoito.

Laboratoriokokeiden koagulaatioparametrit
Vaikka edoksabaanihoidon yhteydessä ei tarvita rutiininomaista seurantaa, hyytymisen estoon kohdistuvaa vaikutusta voidaan arvioida kalibroitua kvantitatiivista antifaktori Xa -aktiivisuustestiä käyttämällä, mistä voi olla hyötyä tietyissä tilanteissa, esim. yliannostuksen tai hätäleikkauksen yhteydessä (ks. myös kohta Farmakokinetiikka).

Hyytymistekijä Xa:n eston vuoksi edoksabaani suurentaa tavanomaisten hyytymiskokeiden tuloksia, kuten protrombiiniaikaa (PT), INR-arvoa ja aktivoitua osittaista tromboplastiiniaikaa (aPTT). Näissä hyytymistutkimuksissa todetut muutokset oletetulla hoitoannoksella ovat kuitenkin vähäisiä ja voivat vaihdella suuresti, minkä vuoksi niistä ei ole hyötyä edoksabaanin antikoagulanttivaikutuksen seurannassa.

Yhteisvaikutukset

Edoksabaani imeytyy pääasiassa ylemmässä maha-suolikanavassa. Näin ollen lääkkeet tai sairaustilat, jotka nopeuttavat mahan tyhjentymistä ja suolen liikkeitä, saattavat vähentää edoksabaanin liukenemista ja imeytymistä.

P‑gp:n estäjät
Edoksabaani on effluksikuljettajaproteiini P-gp:n substraatti. Farmakokineettisissä tutkimuksissa edoksabaanin pitoisuus plasmassa suureni, kun edoksabaania annettiin samanaikaisesti seuraavien P-gp:n estäjien kanssa: siklosporiini, dronedaroni, erytromysiini, ketokonatsoli, kinidiini ja verapamiili. Jos edoksabaania käytetään samanaikaisesti siklosporiinin, dronedaronin, erytromysiinin tai ketokonatsolin kanssa, annos on pienennettävä 30 mg:aan kerran vuorokaudessa. Jos edoksabaania käytetään samanaikaisesti kinidiinin, verapamiilin tai amiodaronin kanssa, annoksen pienentäminen ei ole tarpeen kliinisten tietojen perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Edoksabaanin samanaikaista käyttöä P-gp:n estäjien mukaan lukien HIV-proteaasin estäjien kanssa ei ole tutkittu.

Lixiana-annoksen pitää olla 30 mg kerran vuorokaudessa samanaikaisessa käytössä seuraavien P-gp:n estäjien kanssa:

  • Siklosporiini: Kun siklosporiinia annettiin 500 mg:n kerta-annos samanaikaisesti 60 mg:n edoksabaanikerta-annoksen kanssa, edoksabaanin AUC-arvo suureni 73 %:lla ja Cmax-arvo 74 %:lla.
  • Dronedaroni: Kun dronedaronia annettiin 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan ja edoksabaania 60 mg:n kerta-annos vuorokautena 5, edoksabaanin AUC-arvo suureni 85 %:lla ja Cmax-arvo 46 %:lla.
  • Erytromysiini: Kun erytromysiiniä annettiin 500 mg neljä kertaa vuorokaudessa 8 vuorokauden ajan ja edoksabaania 60 mg:n kerta-annos vuorokautena 7, edoksabaanin AUC-arvo suureni 85 %:lla ja Cmax-arvo 68 %:lla.
  • Ketokonatsoli: Kun ketokonatsolia annettiin 400 mg kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan ja edoksabaania 60 mg:n kerta-annos vuorokautena 4, edoksabaanin AUC-arvo suureni 87 %:lla ja Cmax-arvo 89 %:lla.

Lixiana-annokseksi suositellaan 60 mg kerran vuorokaudessa samanaikaisessa käytössä seuraavien P-gp:n estäjien kanssa:

  • Kinidiini: Kun kinidiiniä annettiin 300 mg kerran vuorokaudessa vuorokausina 1 ja 4 ja kolme kertaa vuorokaudessa vuorokausina 2 ja 3 ja edoksabaania 60 mg:n kerta-annos vuorokautena 3, edoksabaanin AUC-arvo suureni 77 %:lla ja Cmax-arvo 85 %:lla.
  • Verapamiili: Kun verapamiilia annettiin 240 mg kerran vuorokaudessa 11 vuorokauden ajan ja edoksabaania 60 mg:n kerta-annos vuorokautena 10, edoksabaanin AUC- ja Cmax-arvot suurenivat noin 53 %:lla.
  • Amiodaroni: Kun amiodaronia annettiin 400 mg kerran vuorokaudessa ja edoksabaania samanaikaisesti 60 mg kerran vuorokaudessa, AUC-arvo suureni 40 %:lla ja Cmax-arvo 66 %:lla. Tätä ei pidetty kliinisesti merkittävänä. ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavilla potilailla turvallisuutta koskevat tulokset olivat samankaltaisia koehenkilöillä, jotka käyttivät ja jotka eivät käyttäneet samanaikaisesti amiodaronia.

P‑gp:n indusoijat
Kun edoksabaania annettiin samanaikaisesti P-gp:n indusoija rifampisiinin kanssa, edoksabaanin keskimääräinen AUC-arvo laski, puoliintumisaika lyheni ja sen farmakodynaamiset vaikutukset saattoivat vähentyä. Edoksabaanin samanaikainen käyttö muiden P-gp:n indusoijien (esim. fenytoiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin tai mäkikuisman) kanssa saattaa pienentää edoksabaanin pitoisuutta plasmassa. Edoksabaania on käytettävä varoen, kun sitä annetaan samanaikaisesti P-gp:n indusoijien kanssa.

P‑gp:n substraatit
Digoksiini:
Kun edoksabaania annettiin 60 mg kerran vuorokaudessa vuorokausina 1–14 ja digoksiinia 0,25 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (vuorokausina 8 ja 9) sekä 0,25 mg kerran vuorokaudessa (vuorokausina 10–14), edoksabaanin Cmax-arvo suureni 17 %:lla. AUC-arvossa tai vakaan tilan munuaispuhdistumassa ei havaittu merkittävää muutosta. Edoksabaanin vaikutusta digoksiinin farmakokinetiikkaan tarkasteltaessa digoksiinin Cmax-arvo suureni noin 28 %:lla ja AUC-arvo 7 %:lla. Tätä ei pidetty kliinisesti merkittävänä. Annoksen säätäminen ei ole tarpeen, kun Lixiana-valmistetta annetaan digoksiinin kanssa.

Antikoagulantit, verihiutaleiden estäjät, NSAID-lääkkeet ja selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI)
Antikoagulantit: Edoksabaanin antaminen samanaikaisesti muiden antikoagulanttien kanssa on vasta-aiheista suurentuneen verenvuotoriskin vuoksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Asetyylisalisyylihappo (ASA): ASA:n (100 mg tai 325 mg) ja edoksabaanin samanaikainen antaminen pidensi vuotoaikaa suhteessa kumpaankin lääkkeeseen yksinään. Suuren ASA-annoksen (325 mg) samanaikainen antaminen suurensi edoksabaanin vakaan tilan Cmax-arvoa 35 %:lla ja AUC-arvoa 32 %:lla. Suuren ASA-annoksen (325 mg) pitkäaikaista käyttöä samanaikaisesti edoksabaanin kanssa ei suositella. Yli 100 mg:n asetyylisalisyylihappoannoksia saa antaa samanaikaisesti ainoastaan lääkärin valvonnassa.

Kliinisissä tutkimuksissa sallittiin ASA:n (pieni annos, ≤ 100 mg/vrk), muiden verihiutaleiden estäjien sekä tienopyridiinien samanaikainen käyttö, mikä johti vakavien verenvuotojen esiintyvyyden suurin piirtein kaksinkertaistumiseen verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet näitä lääkkeitä samanaikaisesti. Esiintyvyys tosin kasvoi suurin piirtein yhtä paljon edoksabaani- ja varfariiniryhmissä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Pieniannoksisen (≤ 100 mg) ASA:n samanaikainen antaminen ei vaikuttanut edoksabaanille altistuksen huippu- tai kokonaisarvoon kerta-annoksen jälkeen tai vakaassa tilassa.Edoksabaania voidaan antaa samanaikaisesti pienten ASA-annosten kanssa (≤ 100 mg/vrk).

Verihiutaleiden estäjät: ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa sallittiin tienopyridiinien (esim. klopidogreelin) samanaikainen käyttö monoterapiana, mikä lisäsi kliinisesti merkittävän verenvuodon esiintyvyyttä. Tosin edoksabaanilla vuotoriski oli pienempi kuin varfariinilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kokemukset edoksabaanin käytöstä kaksois-verihiutaleidenestohoidon tai fibrinolyyttisten lääkkeiden kanssa ovat hyvin rajallisia.

NSAID-lääkkeet: Naprokseenin ja edoksabaanin samanaikainen antaminen pidensi vuotoaikaa suhteessa kumpaankin lääkkeeseen yksinään. Naprokseeni ei vaikuttanut edoksabaanin Cmax- ja AUC-arvoihin. Kliinisissä tutkimuksissa NSAID-lääkkeiden samanaikainen antaminen lisäsi kliinisesti merkittävän verenvuodon esiintyvyyttä. NSAID-lääkkeiden pitkäaikaista käyttöä samanaikaisesti edoksabaanin kanssa ei suositella.

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI): Muiden antikoagulanttien tavoin tämän valmisteen samanaikainen käyttö selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI) kanssa voi suurentaa potilaiden verenvuotoriskiä niillä raportoidun,verihiutaleisiin kohdistuvan vaikutuksen vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Edoksabaanin vaikutus muihin lääkkeisiin
Edoksabaani suurensi samanaikaisesti annetun digoksiinin Cmax-arvoa 28 %:lla, mutta ei vaikuttanut digoksiinin AUC-arvoon. Edoksabaani ei vaikuttanut kinidiinin Cmax- ja AUC-arvoihin.

Edoksabaani pienensi samanaikaisesti annetun verapamiilin Cmax-arvoa 14 %:lla ja AUC-arvoa 16 %:lla.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on vältettävä raskaaksi tulemista edoksabaanihoidon aikana.

Raskaus
Edoksabaanin turvallisuutta ja tehoa raskaana olevien naisten hoidossa ei ole varmistettu. Eläintutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lixiana on vasta-aiheinen raskauden aikana mahdollisen lisääntymistoksisuuden ja verenvuodon olennaisen riskin vuoksi ja koska edoksabaanin on osoitettu läpäisevän istukan (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys
Edoksabaanin turvallisuutta ja tehoa imettävien naisten hoidossa ei ole varmistettu. Eläinkokeiden tiedot viittaavat siihen, että edoksabaania erittyy rintamaitoon. Sen vuoksi Lixiana on vasta-aiheinen imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). On päätettävä joko imettämisen lopettamisesta tai hoidon keskeyttämisestä / hoidosta luopumisesta.

Hedelmällisyys
Erityisiä tutkimuksia edoksabaanin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty. Uros- ja naarasrotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa ei havaittu vaikutuksia rottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lixiana-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Edoksabaanin turvallisuutta on arvioitu kahdessa faasin 3 tutkimuksessa, joihin osallistui 21 105 ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavaa potilasta (ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimus) ja 8 292 laskimotromboemboliaa (SLT ja KE) sairastavaa potilasta (Hokusai-VTE-tutkimus).

Keskimääräinen altistus edoksabaanin 60 mg:n annokselle (ml. 30 mg:aan pienennetyt annokset) oli 2,5 vuotta 7012 potilaalla ENGAGE AF‑TIMI 48 -tutkimuksessa ja 251 vuorokautta 4118 potilaalla Hokusai-VTE -tutkimuksessa. Näistä 60 mg:n edoksabaaniannoksella (ml. 30 mg:aan pienennetyt annokset) hoidetuista potilaista haittavaikutuksia esiintyi 2256:lla (32,2 %) ENGAGE AF‑TIMI 48 -tutkimuksessa ja 1249:llä (30,3 %) Hokusai-VTE -tutkimuksessa.

Kummassakin tutkimuksessa yleisimmät verenvuotoon liittyvät haittavaikutukset 60 mg:n edoksabaaniannoksella olivat määritettyihin termeihin perustuen ihon pehmytkudoksen verenvuoto (enintään 5,9 %) ja nenäverenvuoto (enintään 4,7 %), kun taas Hokusai-VTE -tutkimuksessa yksinään yleisin verenvuotoon liittyvä haittavaikutus oli emätinverenvuoto (9,0 %).

Verenvuotoa saattaa esiintyä missä tahansa, ja se saattaa olla vakavaa ja jopa kuolemaan johtavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muita yleisiä edoksabaanin haittavaikutuksia olivat anemia, ihottuma ja poikkeavat arvot maksan toimintakokeessa.

Haittavaikutusten luettelo
Taulukossa 3 on luettelo haittavaikutuksista kahdessa keskeisessä faasin 3 tutkimuksessa laskimotromboemboliaa (SLT ja KE) sairastavilla potilailla (Hokusai-VTE-tutkimus) ja eteisvärinää sairastavilla potilailla (ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimus). Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja seuraavien esiintyvyysluokkien mukaan:

Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 3:Luettelo haittavaikutuksista ei-läppäperäistä eteisvärinää ja laskimotromboemboliaa sairastavilla potilailla

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Veri ja imukudos

 

Anemia

Yleinen

TrombosytopeniaMelko harvinainen

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys

Melko harvinainen

Anafylaktinen reaktio

Harvinainen

Allerginen edeema

Harvinainen

Hermosto

 
HuimausYleinen
PäänsärkyYleinen

Kallonsisäinen verenvuoto (ICH)

Melko harvinainen

Lukinkalvonalainen verenvuoto

Harvinainen

Silmät

 

Sidekalvon/kovakalvon verenvuoto

Melko harvinainen

Silmänsisäinen verenvuoto

Melko harvinainen

Sydän

 

Sydänpussin verenvuoto

Harvinainen

Verisuonisto

 

Muu verenvuoto

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Nenäverenvuoto

Yleinen

Veriyskä

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

 
VatsakipuYleinen

Alemman maha-suolikanavan verenvuoto

Yleinen

Ylemmän maha-suolikanavan verenvuoto

Yleinen

Suun/nielun verenvuoto

Yleinen

Pahoinvointi

Yleinen

Vatsakalvontakainen verenvuoto

Harvinainen

Maksa ja sappi

 

Veren bilirubiinin kohoaminen

Yleinen

Gammaglutamyylitransferaasin kohoaminen

Yleinen

Veren alkalisen fosfataasin kohoaminen

Melko harvinainen

Transaminaasien kohoaminen

Melko harvinainen

Aspartaattiaminotransferaasin kohoaminen

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihon pehmytkudoksen verenvuoto

Yleinen

Ihottuma

Yleinen

Kutina

Yleinen

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihaksensisäinen verenvuoto (ei aitio-oireyhtymää)

Harvinainen

Nivelensisäinen verenvuoto

Harvinainen

Munuaiset ja virtsatiet

 

Makroskooppinen verivirtsaisuus / virtsaputken verenvuoto

Yleinen

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Emätinverenvuoto1

Yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Pistokohdan verenvuoto

Yleinen

Tutkimukset

 

Poikkeavat arvot maksan toimintakokeessa

Yleinen

Vammat ja myrkytykset

 

Leikkausalueen verenvuoto

Melko harvinainen

Kovakalvonalainen verenvuoto

Harvinainen

Toimenpiteeseen liittyvä verenvuoto

Harvinainen

1 Esiintyvyys perustuu kliinisten tutkimusten naispopulaatioon. Emätinverenvuotoa raportoitiin yleisesti alle 50-vuotiailla naisilla. Yli 50-vuotialla naisilla emätinverenvuoto oli melko harvinaista.

Kuvaus valituista haittavaikutuksista
Farmakologisesta vaikutusmekanismista johtuen Lixiana-valmisteen käyttöön saattaa liittyä lisääntynyt piilevän tai avoimen verenvuodon riski mistä tahansa kudoksesta tai elimestä, mikä saattaa johtaa verenvuodon aiheuttamaan anemiaan. Löydökset, oireet ja vakavuus (mukaan lukien kuolema) vaihtelevat verenvuodon paikan ja määrän tai laajuuden ja/tai anemian mukaan (ks. kohta Yliannostus Verenvuodon tyrehdyttäminen). Kliinisissä tutkimuksissa limakalvoverenvuotoja (esim. nenän, maha‑suolikanavan, urogenitaalialueen) ja anemiaa havaittiin pitkäkestoisen edoksabaanihoidon aikana useammin kuin VKA-hoidon aikana. Sen vuoksi asianmukaisen kliinisen seurannan lisäksi hemoglobiinin/hematokriitin määrittämisestä voi olla hyötyä piilevän verenvuodon havaitsemisessa, mikäli em. määrityksiä pidetään tarkoituksenmukaisina. Verenvuotoriski voi olla tavallista suurempi tietyissä potilasryhmissä, kuten potilailla, joilla on vaikea kontrolloimaton hypertensio ja/tai jotka saavat samanaikaista hemostaasiin vaikuttavaa hoitoa (ks. Verenvuotoriski kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kuukautisvuoto saattaa olla tavallista runsaampaa ja/tai kestää pidempään. Verenvuotokomplikaatioiden oireita voivat olla heikkous, kalpeus, huimaus, päänsärky tai selittämätön turvotus, dyspnea ja selittämätön sokki.

Tunnettuja vakavan verenvuodon aiheuttamia komplikaatioita, kuten lihasaitio-oireyhtymää ja hypoperfuusiosta johtuvaa munuaistoimintahäiriötä, on raportoitu Lixiana-valmisteella. Sen vuoksi verenvuodon mahdollisuus on otettava huomioon arvioitaessa hyytymisenestohoitoa saaneen potilaan vointia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Edoksabaanin yliannostus saattaa johtaa verenvuotoon. Kokemukset yliannostustapauksista ovat hyvin rajallisia.

Edoksabaanin farmakodynaamisen vaikutuksen kumoamiseen ei ole käytettävissä erityistä vastalääkettä.

Imeytymisen vähentämiseksi edoksabaanin yliannostuksen yhteydessä voidaan harkita varhaista lääkehiilen antamista. Tämä suositus perustuu lääkeyliannostusten yleiseen hoitokäytäntöön sekä samankaltaisia yhdisteitä koskeviin saatavilla oleviin tietoihin. Lääkehiilen käyttöä edoksabaanin imeytymisen vähentämiseen ei ole erikseen tutkittu edoksabaanin kliinisessä ohjelmassa.

Verenvuodon tyrehdyttäminen
Jos edoksabaania saavalla potilaalla ilmenee verenvuotokomplikaatio, seuraavaa edoksabaanin antoa pitää lykätä tai hoito on tarvittaessa keskeytettävä. Edoksabaanin puoliintumisaika on noin 10–14 tuntia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Verenvuodon tyrehdyttämistoimenpiteet valitaan potilaskohtaisesti verenvuodon vaikeusasteen ja vuotokohdan mukaan. Asianmukaista oireenmukaista hoitoa voidaan antaa tarvittaessa. Tällaista hoitoa voi olla esimerkiksi mekaaninen kompressio (esim. vaikeassa nenäverenvuodossa), kirurginen hemostaasi ja verenvuodon tyrehdytystoimenpiteet, nestehoito ja hemodynaaminen tuki, verivalmisteet (punasolutiiviste tai jääplasma, riippuen anemiasta tai hyytymishäiriöstä) tai trombosyyttien anto.

Hengenvaarallisessa verenvuodossa, jota ei saada tyrehtymään toimenpiteillä kuten transfuusiolla tai hemostaasilla, neljää hyytymistekijää sisältävän protrombiinikompleksikonsentraatin (PCC) antamisen 50 IU/kg:n annoksena on osoitettu kumoavan Lixiana-valmisteen vaikutukset 30 minuutin kuluessa infuusion päättymisestä.

Myös rekombinantti tekijä VIIa:n (r-FVIIa) antamista voidaan harkita. Kliininen kokemus tämän tuotteen käytöstä edoksabaania saavilla henkilöillä on kuitenkin rajallista.

Vakavien verenvuotojen yhteydessä on harkittava veren hyytymisasiantuntijan konsultointia mahdollisuuksien mukaan.

Protamiinisulfaatin ja K-vitamiinin ei oleteta vaikuttavan edoksabaanin veren hyytymistä estävään vaikutukseen.

Antifibrinolyyttisistä aineista (traneksaamihappo, aminokapronihappo) ei ole kokemusta edoksabaania saavilla henkilöillä. Systeemiseen hemostaasiin vaikuttavien lääkeaineiden (desmopressiini, aprotiniini) hyödystä ei ole tieteellisiä todisteita eikä käytöstä ole kokemuksia edoksabaania saavilla henkilöillä. Suuren plasman proteiineihin sitoutumisen vuoksi edoksabaanin ei odoteta olevan dialysoitavissa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut antitromboottiset lääkeaineet, ATC-koodi: B01AF03

Vaikutusmekanismi
Edoksabaani on erittäin selektiivinen, suora, reversiibeli hyytymistekijä Xa:n – hyytymiskaskadin viimeisellä yhteisellä aktivaatioreitillä sijaitsevan seriiniproteaasin – estäjä. Edoksabaani inhiboi vapaata hyytymistekijä Xa:ta sekä protrombinaasin toimintaa. Hyytymistekijä Xa:n inhibitio hyytymiskaskadissa vähentää trombiininmuodostusta, pidentää hyytymisaikaa ja vähentää veritulpan muodostumisen riskiä.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Edoksabaanin farmakodynaamiset vaikutukset alkavat nopeasti, noin 1–2 tunnin sisällä, mikä vastaa edoksabaanille altistuksen huippua (Cmax). Antifaktori Xa -aktiivisuustestillä mitatut farmakodynaamiset vaikutukset ovat ennustettavia, ja ne korreloivat edoksabaanin annoksen ja pitoisuuden kanssa. Hyytymistekijä Xa:n eston vuoksi edoksabaani suurentaa hyytymiskokeiden tuloksia, kuten protrombiiniaikaa (PT) ja aktivoitua osittaista tromboplastiiniaikaa (aPTT). Näissä tuloksissa havaittavat muutokset terapeuttisella annoksella ovat kuitenkin vähäisiä ja herkkiä suurelle vaihtelulle, minkä vuoksi niistä ei ole hyötyä edoksabaanin antikoagulanttivaikutuksen seurannassa.

Vaikutukset koagulaatiomarkkereihin vaihdettaessa rivaroksabaanista, dabigatraanista tai apiksabaanista edoksabaaniin
Kliinisissä farmakologiatutkimuksissa terveet koehenkilöt saivat 20 mg rivaroksabaania kerran vuorokaudessa, 150 mg dabigatraania kaksi kertaa vuorokaudessa tai 5 mg apiksabaania kaksi kertaa vuorokaudessa, minkä jälkeen heille annettiin 4. vuorokautena 60 mg:n kerta-annos edoksabaania. Vaikutus protrombiiniaikaan ja muihin koagulaation biomarkkereihin (esim. anti-FXa, aPTT) mitattiin. Edoksabaaniin vaihdon jälkeen vuorokautena 4 rivaroksabaania ja apiksabaania saaneiden koehenkilöiden protrombiiniajat vastasivat vuorokauden 3 arvoja. Dabigatraania saaneiden koehenkilöiden aPTT-aktiivisuus oli suurempaa edoksabaanin annon jälkeen verrattuna pelkkään edoksabaanihoitoon. Tämän katsotaan olevan dabigatraanihoidon jälkivaikutus; se ei kuitenkaan johtanut vuotoajan pidentymiseen.

Näiden tietojen perusteella ensimmäinen edoksabaaniannos edellä mainituista antikoagulanteista edoksabaaniin vaihdettaessa voidaan ottaa edellisen antikoagulantin seuraavan annoksen ottamisaikaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliininen teho ja turvallisuus

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy
Edoksabaanin eteisvärinää koskevan kliinisen ohjelman tarkoitus oli osoittaa kahden edoksabaaniannosryhmän teho ja turvallisuus varfariiniin verrattuna aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavilla potilailla, joilla oli kohtalainen tai suuri aivohalvauksen ja systeemisten embolisten tapahtumien (SEE) riski.

Keskeisessä ENGAGE AF‑TIMI 48 -tutkimuksessa (tapahtumapohjainen, faasin 3, monikeskuksinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kahden dummy-muuttujan rinnakkaisryhmätutkimus) 21 105 koehenkilöä, joiden keskimääräiset CHADS2-pisteet olivat 2,8, satunnaistettiin saamaan 30 mg edoksabaania kerran vuorokaudessa, 60 mg edoksabaania kerran vuorokaudessa tai varfariinia. Kummassakin edoksabaania saavassa hoitoryhmässä koehenkilön annos puolitettiin, jos hänellä oli yksi tai useampi seuraavista kliinisistä tekijöistä: keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl 30–50 ml/min), pieni ruumiinpaino (≤ 60 kg) tai tiettyjen P-gp:n estäjien (verapamiili, kinidiini, dronedaroni) samanaikainen käyttö.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli yhdistetty aivohalvaus ja systeeminen embolinen tapahtuma. Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat: Yhdistetty aivohalvaus, systeeminen embolinen tapahtuma ja kardiovaskulaarinen kuolema; suuri kardiovaskulaarinen haittatapahtuma (MACE), joka käsitti ei-fataalin sydäninfarktin, ei-fataalin aivohalvauksen, ei-fataalin systeemisen embolisen tapahtuman ja kardiovaskulaarisesta syystä tai verenvuodosta johtuvan kuoleman; sekä yhdistetty aivohalvaus, systeeminen embolinen tapahtuma ja muusta syystä johtuva kuolema.

Tutkimuslääkkeelle altistuksen mediaani sekä edoksabaanin 60 mg:n että 30 mg:n hoitoryhmissä oli 2,5 vuotta. Tutkimuksen seurannan mediaani sekä edoksabaanin 60 mg:n että 30 mg:n hoitoryhmissä oli 2,8 vuotta. Altistuksen potilasvuosien mediaani oli 60 mg:n hoitoryhmässä 15 471 ja 30 mg:n hoitoryhmässä 15 840, ja seurannan potilasvuosien mediaani oli 60 mg:n hoitoryhmässä 19 191 ja 30 mg:n hoitoryhmässä 19 216.

Varfariiniryhmässä TTR:n (time in therapeutic range, eli aika INR-alueella 2,0–3,0) mediaani oli 68,4 %.

Ensisijaisen tehon analyysin avulla aiottiin osoittaa edoksabaanin vertailukelpoisuus (non-inferiority) verrattuna varfariiniin ensimmäisessä aivohalvauksessa tai systeemisessä embolisessa tapahtumassa, joka esiintyi hoidon aikana tai 3 vuorokauden kuluessa viimeisestä otetusta annoksesta, mITT-populaatiossa. Edoksabaani 60 mg osoitti vertailukelpoisuuden (non-inferiority) varfariiniin verrattuna ensisijaisessa tehon päätetapahtumassa, joka oli aivohalvaus tai systeeminen embolinen tapahtuma (riskisuhteen 97,5 %:n luottamusvälin yläraja oli alle määritelmän mukaisen vertailukelpoisuus‑marginaalin 1,38) (taulukko 4).

Taulukko 4:Aivohalvaukset ja systeemiset emboliset tapahtumat ENGAGE AF-TIMI 48 ‑tutkimuksessa (mITT, on-treatment)

Ensisijainen päätetapahtuma

Edoksabaani 60 mg (ml. 30 mg:aan pienennetyt annokset) (N = 7 012)

Varfariini

(N = 7 012)

Ensimmäinen aivohalvaus/SEEa

  

n

182

232

Tapahtumatiheys (%/vuosi)b

1,18

1,50

HR (97,5 % CI)

0,79 (0,63, 0,99)

 

p-arvo (vertailukelpoisuus, non-inferiority)c

< 0,0001

 

Ensimmäinen iskeeminen aivohalvaus

  

n

135

144

Tapahtumatiheys (%/vuosi)b

0,87

0,93

HR (95 % CI)

0,94 (0,75, 1,19)

 

Ensimmäinen verenvuodosta johtuva aivohalvaus

  

n

40

76

Tapahtumatiheys (%/vuosi)b

0,26

0,49

HR (95 % CI)

0,53 (0,36, 0,78)

 

Ensimmäinen SEE

  

n (%/vuosi)a

8 (0,05)

13 (0,08)

HR (95 % CI)

0,62 (0,26, 1,50)

 

Lyhenteet: HR = riskisuhde vs. varfariini, CI = luottamusväli, n = tapahtumien lukumäärä, mITT = modifioitu hoitoaikeen mukainen, N = koehenkilöiden määrä mITT-populaatiossa, SEE = systeeminen embolinen tapahtuma.

a Koehenkilö voi olla edustettuna useammalla kuin yhdellä rivillä.
b Tapahtumatiheys (%/vuosi) lasketaan tapahtumien lukumääränä altistuksen potilasvuotta kohden.
c Kaksisuuntainen p-arvo perustuu vertailukelpoisuus-marginaaliin 1,38.

Tutkimuksen kokonaisjakson aikana hoitoaikeen mukaisessa ITT-populaatiossa (analyysi tehtiin paremmuuden osoittamiseksi) esiintyi määritelmän mukainen aivohalvaus tai systeeminen embolinen tapahtuma 296 koehenkilöllä edoksabaanin 60 mg:n hoitoryhmässä (1,57 %/vuosi) ja 337 koehenkilöllä varfariiniryhmässä (1,80 %/vuosi). Varfariinia saaneisiin koehenkilöihin verrattuna riskisuhde edoksabaani 60 mg:n ryhmässä oli 0,87 (99 %:n luottamusväli: 0,71, 1,07, p = 0,08 paremmuudelle).

Alaryhmien analyyseissa tapahtumatiheys 60 mg:n hoitoryhmän koehenkilöillä, joiden annos pienennettiin 30 mg:aan ENGAGE AF‑TIMI 48 -tutkimuksessa (≤ 60 kg:n ruumiinpainon, keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan tai samanaikaisen P‑gp:n estäjien käytön vuoksi), oli 2,29 %/vuosi ensisijaiselle päätetapahtumalle. Varfariiniryhmän vastaavien koehenkilöiden tapahtumatiheys oli 2,66 %/vuosi [riskisuhde: 0,86 (95 %:n luottamusväli: 0,66, 1,13)].

Tehoa koskevat tulokset etukäteen määritetyillä suurilla alaryhmillä (annoksen pienennys tarvittaessa) olivat yleisesti ottaen yhdenmukaisia tutkimuksen yleisen koehenkilöpopulaation ensisijaisten tehoa koskevien tulosten kanssa. Nämä alaryhmät oli luokiteltu iän, ruumiinpainon, sukupuolen, munuaistoiminnan statuksen, aiemman aivohalvauksen tai TIA:n, diabeteksen ja P-gp:n estäjien käytön mukaan.

Riskisuhde (edoksabaani 60 mg vs. varfariini) ensisijaiselle päätetapahtumalle keskuksissa, joissa keskimääräinen aika INR-kohdealueella (INR TTR) oli lyhyempi varfariinilla, oli 0,73–0,80 kolmelle alimmalle neljännekselle (INR TTR ≤ 57,7 % - ≤ 73,9 %). Keskuksissa, joissa varfariinihoito oli parhaiten kontrolloitua, riskisuhde oli 1,07 (4. neljännes, jossa INR-arvoista oli kohdealueella > 73,9 %).

Edoksabaanin vs. varfariinin vaikutuksen välillä oli tilastollisesti merkitsevä yhteisvaikutus ensisijaiseen päätetapahtumaan (aivohalvaus / systeeminen embolinen tapahtuma) ja munuaistoimintaan (p-arvo 0,0042; mITT, tutkimuksen kokonaisjakso).

Taulukossa 5 on esitetty iskeemiset aivohalvaukset / systeemiset emboliset tapahtumat kreatiniinipuhdistuman (CrCl) luokan mukaan ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavilla potilailla ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa. Kreatiniinipuhdistuman suurentuessa tapahtumat vähenevät kummassakin hoitoryhmässä.

Taulukko 5: Iskeemisten aivohalvausten / systeemisten embolisten tapahtumien lukumäärä kreatiniinipuhdistuman (CrCl) luokan mukaan ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa, modifioitu hoitoaikeen mukainen (mITT) populaatio, tutkimuksen kokonaisjakso

CrCl-alaryhmä (ml/min)

Edoksabaani 60 mg

(N = 7 012)

Varfariini

(N = 7 012)

 

n

Tapahtumien

lukumäärä

Tapahtuma-

tiheys

(% /vuosi)

n

Tapahtumien

lukumäärä

Tapahtuma-

tiheys

(% /vuosi)

Riskisuhde (95 % CI)

≥ 30 - ≤ 50

1 302

63

1,89

1 305

67

2.05

0,93 (0,66, 1,31)

> 50 - ≤ 70

2 093

85

1,51

2 106

95

1,70

0,88 (0,66, 1,18)

> 70 - ≤ 90

1 661

45

0,99

1 703

50

1,08

0,92 (0,61, 1,37)

> 90 - ≤ 110

927

27

1,08

960

26

0,98

1,10 (0,64, 1,89)

> 110 - ≤ 130

497

14

1,01

469

10

0,78

1,27 (0,57, 2,85)

> 130

462

10

0,78

418

3

0,25

--*

Lyhenteet: N = potilaiden lukumäärä, modifioitu hoitoaikeen mukainen (mITT) populaatio, tutkimuksen kokonaisjakso,
n = potilaiden lukumäärä alaryhmässä
*Riskisuhdetta ei laskettu, jos tapahtumien lukumäärä < 5 yhdessä hoitoryhmässä.

Munuaistoiminnan mukaisissa alaryhmissä tehon toissijaisten päätetapahtumien tulokset olivat yhdenmukaisia ensisijaisen päätetapahtuman tulosten kanssa.

Hoitoaikeen mukaisella (ITT) tutkimuksen kokonaisjaksolla suoritettiin paremmuustesti.
Aivohalvaus ja systeeminen embolinen tapahtuma esiintyivät harvemmilla koehenkilöillä edoksabaanin 60 mg:n hoitoryhmässä kuin varfariiniryhmässä (1,57 %/vuosi vs. 1,80 %/vuosi), riskisuhde: 0,87 (99 %:n luottamusväli: 0,71, 1,07, p = 0,0807 paremmuudelle).

Etukäteen määritetyt yhdistetyt päätetapahtumat edoksabaanin 60 mg:n hoitoryhmän ja varfariinin vertailulle olivat aivohalvaus, systeeminen embolinen tapahtuma ja kardiovaskulaarinen kuolema [riskisuhde (99 %:n luottamusväli) 0,87 (0,76, 0,99)], suuri kardiovaskulaarinen haittatapahtuma [riskisuhde 0,89 (0,78, 1,00)] sekä aivohalvaus, systeeminen embolinen tapahtuma ja yleinen kuolleisuusriski [riskisuhde 0,90 (0,80, 1,01)].

Yleinen kuolleisuusriski (määritelmän mukaiset kuolemat) ENGAGE AF-TIMI 48 ‑tutkimuksessa oli 769 (3,99 %/vuosi) 60 mg edoksabaania ottaneilla koehenkilöillä (ml. 30 mg:aan pienennetyt annokset) ja 836 (4,35 %/vuosi) varfariinilla [riskisuhde (95 %:n luottamusväli) 0,91 (0,83, 1,01)].

Yleinen kuolleisuusriski (määritelmän mukaiset kuolemat) munuaistoiminnan alaryhmiä kohden (edoksabaani vs. varfariini): CrCl 30 - ≤ 50 ml/min [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCl > 50 - < 80 ml/min [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/min [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 1,15 (0,95, 1,40)].

Edoksabaani 60 mg (ml. 30 mg:aan pienennetyt annokset) vähensi kardiovaskulaarista kuolleisuutta enemmän kuin varfariini [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,86 (0,77, 0,97)].
Määritelmän mukaiset tiedot tehosta kardiovaskulaarisessa kuolleisuudessa munuaistoiminnan alaryhmiä kohden (edoksabaani vs. varfariini): CrCl 30 - ≤ 50 ml/min [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCl > 50 - < 80 ml/min [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/min [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 1,16 (0,92, 1,46)].

Turvallisuus ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavilla potilailla ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa

Ensisijainen turvallisuuden päätetapahtuma oli vakava verenvuoto.

Vakavan verenvuodon riski väheni merkitsevästi enemmän edoksabaanin 60 mg:n hoitoryhmässä kuin varfariiniryhmässä (2,75 %/vuosi vs. 3,43 %/vuosi) [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,80 (0,71, 0,91), p = 0,0009]. Sama koski myös kallonsisäistä verenvuotoa (ICH) (0,39 %/vuosi vs. 0,85 %/vuosi) [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,47 (0,34, 0,63), p < 0,0001] ja muita verenvuodon tyyppejä (taulukko 6).

Myös kuolemaan johtavat verenvuodot vähenivät edoksabaanin 60 mg:n hoitoryhmässä merkitsevästi enemmän kuin varfariiniryhmässä (0,21 % vs. 0,38 %) [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,55 (0,36, 0,84), p = 0,0059 paremmuudelle], pääasiassa fataalien ICH-verenvuotojen vähentymisen vuoksi [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,58 (0,35, 0,95), p = 0,0312].

Taulukko 6:Verenvuototapahtumat ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa; turvallisuutta koskeva on-treatment-analyysi

 

Edoksabaani 60 mg

(ml. 30 mg:aan pienennetyt annokset)

(N = 7 012)

Varfariini

(N = 7 012)

Vakava verenvuoto

  

n

418

524

Tapahtumatiheys (%/vuosi)a

2,75

3,43

HR (95 % CI)

0,80 (0,71, 0,91)

 

p-arvo

0,0009

 

ICHb

  

n

61

132

Tapahtumatiheys (%/vuosi)a

0,39

0,85

HR (95 % CI)

0,47 (0,34, 0,63)

 

Fataali verenvuoto

  

n

32

59

Tapahtumatiheys (%/vuosi)a

0,21

0,38

HR (95 % CI)

0,55 (0,36, 0,84)

 

CRNM-verenvuoto

  

n

1 214

1 396

Tapahtumatiheys (%/vuosi)a

8,67

10,15

HR (95 % CI)

0,86 (0,80, 0,93)

 

Mikä tahansa vahvistettu verenvuotoc

  

n

1 865

2 114

Tapahtumatiheys (%/vuosi)a

14,15

16,40

HR (95 % CI)

0,87 (0,82, 0,92)

 

Lyhenteet: ICH = kallonsisäinen verenvuoto, HR = riskisuhde vs. varfariini, CI = luottamusväli, CRNM = kliinisesti merkittävä ei-vakava, n = niiden koehenkilöiden määrä, joilla esiintyi tapahtumia, N = koehenkilöiden määrä turvallisuuspopulaatiossa.

a Tapahtumatiheys (%/vuosi) lasketaan tapahtumien lukumääränä altistuksen potilasvuotta kohden.

b ICH käsittää primaarisen verenvuodosta johtuvan aivohalvauksen, lukinkalvonalaisen verenvuodon, kovakalvon ulkopuolisen/-alaisen verenvuodon sekä vakavaksi verenvuodoksi muuttuvan iskeemisen aivohalvauksen. ICH-lukuihin sisällytettiin kaikki ICH:t, jotka raportoitiin määritelmän mukaisten aivoverisuoni- ja ei-kallonsisäisten verenvuotojen sähköisellä ilmoituslomakkeella (eCRF) ja jotka määritelmien laatijat hyväksyivät.

c ”Mihin tahansa vahvistettuihin verenvuotoihin” laskettiin ne, jotka olivat etukäteen tehdyn määritelmän mukaisesti kliinisesti selkeitä.

Huom: Koehenkilö voi olla edustettuna useammassa kuin yhdessä alakategoriassa, jos hänellä esiintyi niihin kuuluvia tapahtumia. Kunkin kategorian ensimmäinen tapahtuma on sisällytetty analyysiin.

Taulukoissa 7, 8 ja 9 on esitetty ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavien potilaiden vakavat, kuolemaan johtaneet ja kallonsisäiset verenvuodot kreatiniinipuhdistuman luokan mukaan ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa. Kreatiniinipuhdistuman suurentuessa tapahtumat vähenevät kummassakin hoitoryhmässä.

Taulukko 7: Vakavien verenvuototapahtumien lukumäärä kreatiniinipuhdistuman luokan mukaan ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa, turvallisuutta koskeva on-treatment-analyysia

CrCl-alaryhmä (ml/min)

Edoksabaani 60 mg

(N = 7 012)

Varfariini

(N = 7 012)

 

n

Tapahtumien

lukumäärä

Tapahtuma-

tiheys

(% /vuosi)

n

Tapahtumien

lukumäärä

Tapahtuma-

tiheys

(% /vuosi)

Riskisuhde (95 % CI)

≥ 30 - ≤ 50

1 302

96

3,91

1 305

128

5,23

0,75 (0,58, 0,98)

> 50 - ≤ 70

2 093

148

3,31

2 106

171

3,77

0,88 (0,71, 1,10)

> 70 - ≤ 90

1 661

108

2,88

1 703

119

3,08

0,93 (0,72, 1,21)

> 90 - ≤ 110

927

29

1,33

960

56

2,48

0,54 (0,34, 0,84)

> 110 - ≤ 130

497

20

1,70

469

24

2,14

0,79 (0,44, 1,42)

> 130

462

13

1,18

418

21

2,08

0,58 (0,29, 1,15)

Taulukko 8: Kuolemaan johtaneiden verenvuototapahtumien lukumäärä kreatiniinipuhdistuman luokan mukaan ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa, turvallisuutta koskeva on-treatment-analyysia

CrCl-alaryhmä (ml/min)

Edoksabaani 60 mg

(N = 7 012)

Varfariini

(N = 7 012)

 

n

Tapahtumien

lukumäärä

Tapahtuma-

tiheys

(% /vuosi)

n

Tapahtumien

lukumäärä

Tapahtuma-

tiheys

(% /vuosi)

Riskisuhde (95 % CI)

≥ 30 - ≤ 50

1 302

9

0,36

1 305

18

0,72

0,51 (0,23, 1,14)

> 50 - ≤ 70

2 093

8

0,18

2 106

23

0,50

0,35 (0,16, 0,79)

> 70 - ≤ 90

1 661

10

0,26

1 703

9

0,23

1,14 (0,46, 2,82)

> 90 - ≤ 110

927

2

0,09

960

3

0,13

--*

> 110 - ≤ 130

497

1

0,08

469

5

0,44

--*

> 130

462

2

0,18

418

0

0,00

--*

Taulukko 9: Kallonsisäisten verenvuototapahtumien lukumäärä kreatiniinipuhdistuman luokan mukaan ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa, turvallisuutta koskeva on-treatment-analyysia

CrCl-alaryhmä (ml/min)

Edoksabaani 60 mg

(N = 7 012)

Varfariini

(N = 7 012)

 

n

Tapahtumien

lukumäärä

Tapahtuma-

tiheys

(% /vuosi)

n

Tapahtumien

lukumäärä

Tapahtuma-

tiheys

(% /vuosi)

Riskisuhde (95 % CI)

≥ 30 - ≤ 50

1 302

16

0,64

1 305

35

1,40

0,45 (0,25, 0,81)

> 50 - ≤ 70

2 093

19

0,42

2 106

51

1,10

0,38 (0,22, 0,64)

> 70 - ≤ 90

1 661

17

0,44

1 703

35

0,89

0,50 (0,28, 0,89)

> 90 - ≤ 110

927

5

0,23

960

6

0,26

0,87 (0,27, 2,86)

> 110 - ≤ 130

497

2

0,17

469

3

0,26

--*

> 130

462

1

0,09

418

1

0,10

--*

Lyhenteet: N = potilaiden lukumäärä, modifioitu hoitoaikeen mukainen ( mITT) populaatio, tutkimuksen kokonaisjakso, n = potilaiden lukumäärä alaryhmässä
*Riskisuhdetta ei laskettu, jos tapahtumien lukumäärä < 5 yhdessä hoitoryhmässä.
a On-treatment-analyysi: Aika tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta viimeiseen annokseen lisättynä 3 vuorokaudella.

Alaryhmien analyyseissa 60 mg:n hoitoryhmän koehenkilöille, joiden annos pienennettiin 30 mg:aan ENGAGE AF‑TIMI 48 -tutkimuksessa ≤ 60 kg:n ruumiinpainon, keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan tai samanaikaisen P‑gp:n estäjien käytön vuoksi, 104:llä (3,05 %/vuosi) pienennettyä edoksabaaniannosta saaneista koehenkilöistä ja 166:lla (4,85 %/vuosi) pienennettyä varfariiniannosta saaneista koehenkilöistä esiintyi vakava verenvuototapahtuma [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,63 (0,50, 0,81)].

ENGAGE AF‑TIMI 48 -tutkimuksen kliininen nettotulos (ensimmäinen aivohalvaus, systeeminen embolinen tapahtuma, vakava verenvuoto tai syystä riippumaton kuolema; modifioitu hoitoaikeen mukainen (mITT) populaatio, tutkimuksen kokonaisjakso) parani edoksabaanilla merkitsevästi paremmin [riskisuhde (95 %n luottamusväli): 0,89 (0,83, 0,96), p = 0,0024], kun edoksabaanin 60 mg:n hoitoryhmää verrattiin varfariinia saaneisiin.

SLT:n ja KE:n hoito ja uusiutuvan SLT:n ja KE:n (laskimotromboembolian) ehkäisy
Edoksabaanin laskimotromboemboliaa koskevan kliinisen ohjelman tarkoitus oli osoittaa edoksabaanin teho ja turvallisuus SLT:n ja KE:n hoidossa sekä uusiutuvan SLT:n ja KE:n ehkäisyssä.

Keskeisessä Hokusai‑VTE-tutkimuksessa 8 292 koehenkilöä satunnaistettiin saamaan ensin hepariinihoitoa (enoksapariinia tai fraktioimatonta hepariinia) ja sen jälkeen 60 mg edoksabaania kerran vuorokaudessa tai vertailulääkettä. Vertailuhaarassa koehenkilöt saivat ensin hepariinihoitoa yhtä aikaa varfariinin kanssa, joka titrattiin INR-tavoitealueelle 2,0–3,0, ja sen jälkeen pelkkää varfariinia. Hoidon kesto vaihteli 3 kuukaudesta 12 kuukauteen, ja sen määritti tutkija potilaan kliinisten ominaisuuksien perusteella.

Edoksabaanihoitoa saaneista potilaista suurin osa oli valkoihoisia (69,6 %) tai aasialaisia (21,0 %). Tummaihoisia oli 3,8 % ja muuksi roduksi luokiteltuja 5,3 %.

Vähintään 3 kuukautta hoitoa sai 3 718 (91,6 %) edoksabaania saaneista ja 3 727 (91,4 %) varfariinia saaneista koehenkilöistä, vähintään 6 kuukautta hoitoa 3 495 (86,1 %) edoksabaania saaneista ja 3 491 (85,6 %) varfariinia saaneista koehenkilöistä ja 12 kuukautta hoitoa 1 643 (40,5 %) edoksabaania saaneista ja 1 659 (40,4 %) varfariinia saaneista koehenkilöistä.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli oireellisen laskimotromboembolian uusiutuminen koehenkilöillä 12 kuukauden tutkimusjakson aikana, mikä määriteltiin yhdistettynä uusiutuneena oireellisena SLT:nä, ei-fataalina oireellisena KE:na ja fataalina KE:na. Toissijainen tehon päätetapahtuma oli yhdistetty uusiutunut SLT ja syystä riippumaton kuolema.

Edoksabaaniannosta 30 mg kerran vuorokaudessa käytettiin koehenkilöillä, joilla oli yksi tai useampi seuraavista kliinisistä tekijöistä: keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl 30–50 ml/min), pieni ruumiinpaino (≤ 60 kg), tiettyjen P-gp:n estäjien samanaikainen käyttö.

Hokusai-VTE-tutkimuksessa (taulukko 10) osoitettiin edoksabaanin vertailukelpoisuus varfariiniin nähden ensisijaiselle tehon päätetapahtumalle eli uusiutuneelle laskimotromboembolialle, joka edoksabaaniryhmässä esiintyi 130:llä 4 118:stä koehenkilöstä (3,2 %) ja varfariiniryhmässä 146:lla 4 122:sta koehenkilöstä (3,5 %) [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,89 (0,70, 1,13), p < 0,0001 vertailukelpoisuudelle]. Varfariiniryhmässä TTR:n (Time in Therapeutic Range eli aika INR-alueella 2,0‑3,0) mediaani oli 65,6 %. Koehenkilöistä, joilla esiintyi KE (SLT:n kanssa tai ilman), 47:llä (2,8 %) edoksabaaniryhmässä ja 65:lla (3,9 %) varfariiniryhmässä esiintyi uusiutunut laskimotromboembolia [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,73 (0,50, 1,06)].

Taulukko 10:Tehoa koskevat tulokset Hokusai‑VTE-tutkimuksessa; mITT-populaatio, tutkimuksen kokonaisjakso

Ensisijainen päätetapahtumaa

Edoksabaani 60 mg (ml. 30 mg:aan pienennetyt annokset)

(N = 4 118)

Varfariini

(N = 4 122)

Edoksabaani vs. varfariini

HR (95 % CI)b

p-arvoc

Kaikki koehenkilöt, joilla oireellinen uusiutunut laskimotromboembolia,c n (%)

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70, 1,13) p-arvo < 0,0001

(vertailukelpoisuus, non-inferiority)

KE SLT:n kanssa tai ilman

73 (1,8)

83 (2,0)

 

Fataali KE tai kuolema, jossa KE:ta ei voida sulkea pois

24 (0,6)

24 (0,6)

 

Ei-fataali KE

49 (1,2)

59 (1,4)

 

Vain SLT

57 (1,4)

63 (1,5)

 

Lyhenteet: CI = luottamusväli; SLT = syvä laskimotukos; mITT = modifioitu hoitoaikeen mukainen; HR = riskisuhde vs. varfariini; n = koehenkilöiden määrä; N = koehenkilöiden määrä mITT-populaatiossa; KE = keuhkoembolia; VTE = laskimotromboemboliset tapahtumat.

a Ensisijainen tehon päätetapahtuma on määritelmän mukainen oireellinen, uusiutunut laskimotromboembolia (SLT:n, ei-fataalin KE:n ja fataalin KE:n muodostama yhdistetty päätetapahtuma).

b Riskisuhde ja kaksipuolinen luottamusväli perustuvat Coxin suhteellisten hasardien regressiomalliin, mukaan lukien hoito ja seuraavat satunnaisuuden stratifikaatiotekijät kovariaatteina: Nykyinen diagnoosi (KE yhdessä SLT:n kanssa tai ilman, SLT ainoastaan), lähtötilanteen riskitekijät (ohimenevät tekijät, kaikki muut) ja 30 mg:n edoksabaaniannoksen / edoksabaanin lumelääkeannoksen tarve satunnaistamisvaiheessa (kyllä/ei).

c P-arvo perustuu etukäteen määritettyyn vertailukelpoisuus-marginaaliin 1,5.

Koehenkilöistä, joiden annos pienennettiin 30 mg:aan (pääasiassa pienen ruumiinpainon tai munuaisten vajaatoiminnan vuoksi), 15:llä (2,1 %) edoksabaaniryhmässä ja 22:lla (3,1 %) varfariiniryhmässä esiintyi uusiutunut laskimotromboembolia [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,69 (0,36, 1,34)].

Toissijainen yhdistetty päätetapahtuma eli yhdistetty uusiutunut laskimotromboembolia ja syystä riippumaton kuolema esiintyi 138:lla koehenkilöllä (3,4 %) edoksabaaniryhmässä ja 158:lla koehenkilöllä (3,9 %) varfariiniryhmässä [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,87 (0,70, 1,10)].

Yleinen kuolleisuusriski (määritelmän mukaiset kuolemat) Hokusai-VTE-tutkimuksessa oli 136 (3,3 %) 60 mg edoksabaania ottaneilla koehenkilöillä (ml. 30 mg:aan pienennetyt annokset) ja 130 (3,2 %) varfariinia ottaneilla.

Etukäteen määritetyssä KE:ta sairastavien koehenkilöiden alaryhmäanalyysissa 447:llä (30,6 %) edoksabaanilla hoidetuista 483:lla (32,2 %) varfariinilla hoidetuista koehenkilöistä todettiin KE ja NT‑proBNP-arvo ≥ 500 pg/ml. Ensisijainen tehon päätetapahtuma esiintyi 14:llä (3,1 %) edoksabaaniryhmän ja 30:llä (6,2 %) varfariiniryhmän koehenkilöistä [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,50 (0,26, 0,94)].

Tehoa koskevat tulokset etukäteen määritetyillä suurilla alaryhmillä (annoksen pienennys tarvittaessa) olivat yhdenmukaisia tutkimuksen yleisen koehenkilöpopulaation ensisijaisten tehoa koskevien tulosten kanssa. Nämä alaryhmät oli luokiteltu iän, ruumiinpainon, sukupuolen ja munuaistoiminnan statuksen mukaan.

Turvallisuus laskimotromboemboliaa (SLT ja KE) sairastavilla potilailla Hokusai-VTE-tutkimuksessa

Ensisijainen turvallisuuden päätetapahtuma oli kliinisesti merkittävä verenvuoto (vakava tai kliinisesti merkittävä ei-vakava).

Taulukko 11 sisältää yhteenvedon määritelmän mukaisista verenvuototapahtumista on-treatment-jaksoa koskevassa turvallisuusanalyysissa.

Riskin vähenemä ensisijaiselle tehon päätetapahtumalle eli kliinisesti merkittävälle verenvuodolle, joka käsitti yhdistetyn vakavan verenvuodon ja kliinisesti merkittävän ei-vakavan verenvuodon (CRNM), oli edoksabaanilla merkitsevästi suurempi kuin varfariinilla. Päätetapahtuma esiintyi 349:llä edoksabaaniryhmän 4 118:sta koehenkilöstä (8,5 %) ja 423:lla varfariiniryhmän 4 122:sta koehenkilöstä (10,3 %) [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,81 (0,71, 0,94), p < 0,004 paremmuudelle].

Taulukko 11:Verenvuototapahtumat Hokusai‑VTE-tutkimuksessa; on-treatment-jaksoaa koskeva turvallisuusanalyysi

 

Edoksabaani 60 mg

(ml. 30 mg:aan pienennetyt annokset)

(N = 4 118)

Varfariini

(N = 4 122)

Kliinisesti merkittävä verenvuoto

(vakava ja CRNM),b n (%)

  

n

349 (8,5)

423 (10,3)

HR (95 % CI)

0,81 (0,71, 0,94)

 

p-arvo

0,004 (paremmuudelle)

 

Vakava verenvuoto n (%)

  

n

56 (1,4)

66 (1,6)

HR (95 % CI)

0,84 (0,59, 1,21)

 

Fataali ICH

0

6 (0,1)

Ei-fataali ICH

5 (0,1)

12 (0,3)

CRNM-verenvuoto

  

n

298 (7,2)

368 (8,9)

HR (95 % CI)

0,80 (0,68, 0,93)

 

Kaikki verenvuodot

  

n

895 (21,7)

1 056 (25,6)

HR (95 % CI)

0,82 (0,75, 0,90)

 

Lyhenteet: ICH = kallonsisäinen verenvuoto, HR = riskisuhde vs. varfariini, CI = luottamusväli, N = koehenkilöiden määrä turvallisuuspopulaatiossa, n = tapahtumien määrä, CRNM = kliinisesti merkittävä ei-vakava.

a On-treatment-jakso: Aika ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta viimeiseen annokseen + 3 vuorokautta.

b Ensisijainen turvallisuuden päätetapahtuma: Kliinisesti merkittävä verenvuoto (yhdistetty vakava ja kliinisesti merkittävä ei-vakava verenvuoto).

Alaryhmien analyyseissa koehenkilöille, joiden annos pienennettiin 30 mg:aan Hokusai-VTE-tutkimuksessa ≤ 60 kg:n ruumiinpainon, keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan tai samanaikaisen P‑gp:n estäjien käytön vuoksi, 58:lla (7,9 %) 30 mg:n pienennettyä edoksabaaniannosta saaneista koehenkilöistä ja 92:lla (12,8) varfariinia saaneista koehenkilöistä esiintyi vakavaa verenvuotoa tai CRNM-tapahtuma [riskisuhde (95 %:n luottamusväli): 0,62 (0,44, 0,86)].

Hokusai-VTE-tutkimuksen kliinisen nettotuloksen (uusiutunut laskimotromboembolia, vakava verenvuoto tai syystä riippumaton kuolema; modifioitu hoitoaikeen mukainen (mITT) populaatio, tutkimuksen kokonaisjakso) riskisuhde (95 %:n luottamusväli) oli 1,00 (0,85, 1,18), kun edoksabaania verrattiin varfariiniin.

Potilaat, joille tehdään kardioversio
Monikeskuksinen, prospektiivinen, satunnaistettu, avoin tutkimus (ENSURE-AF), jossa käytettiin sokkoutettua arviointia päätetapahtuman suhteen, tehtiin 2 199 koehenkilölle (suun kautta annettavilla antikoagulanteilla hoidetuille tai hoitamattomille koehenkilöille), joiden ei-läppäperäinen eteisvärinä oli päätetty hoitaa kardioversion avulla. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 kerran vuorokaudessa annettavan 60 mg:n edoksabaaniannoksen vertaamiseksi enoksapariiniin/varfariiniin terapeuttisen INR-arvon ylläpitämiseksi tasolla 2,0–3,0. Varfariinilla keskimääräinen aika INR-alueella oli 70,8 %. Yhteensä 2 149 koehenkilöä sai joko edoksabaani- (N = 1067) tai enoksapariini-/varfariinihoitoa (N = 1082). Koehenkilöt edoksabaaniryhmässä saivat 30 mg kerran vuorokaudessa, jos henkilöllä oli yksi tai useampi seuraavista kliinisistä tekijöistä: keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl 30–50 ml/min), alhainen ruumiinpaino (£ 60 kg) tai tiettyjen P‑gp:n estäjien samanaikainen käyttö. Suurimmalle osalle koehenkilöistä edoksabaaniryhmässä (83,7 %) ja varfariiniryhmässä (78,9 %) tehtiin kardioversio tai rytminsiirto defibrillaattorilla (edoksabaaniryhmässä 6,6 %:lla ja varfariiniryhmässä 8,6 %:lla). Tutkimuksessa käytettiin transesofageaalista sydämen kaikukuvausta (TEE) (3 vuorokauden kuluessa lääkityksen aloittamisesta) tai konventionaalista kardioversiota (vähintään 21 vuorokauden jälkeen lääkityksen aloittamisesta). Koehenkilöiden hoitoa jatkettiin 28 vuorokauden ajan kardioversion jälkeen.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli yhdistetty aivohalvaus, systeeminen embolinen tapahtuma, sydäninfarkti ja kardiovaskulaarinen kuolema. Yhteensä 5 (0,5 %, 95 %:n luottamusväli 0,15–1,06 %) tapahtumaa esiintyi edoksabaaniryhmän koehenkilöillä (N = 1 095) ja 11 tapahtumaa (1,0 %, 95 %:n luottamusväli 0,50–1,78 %) varfariiniryhmän koehenkilöillä (N = 1 104); ristitulossuhde 0,46 (95 %:n luottamusväli 0,12–1,43); hoitoaikeen mukainen (ITT) analyysijoukko, tutkimusjakson keskimääräinen kesto 66 vuorokautta.

Ensisijainen turvallisuuden päätetapahtuma oli yhdistetty vakava verenvuoto ja CRNM-verenvuototapahtuma. Yhteensä 16 tapahtumaa (1,5 %, 95 %:n luottamusväli 0,86–2,42 %) esiintyi edoksabaaniryhmän koehenkilöillä (N = 1 067) ja 11 tapahtumaa (1,0 %, 95 %:n luottamusväli 0,51–1,81 %) varfariiniryhmässä (N = 1 082); ristitulossuhde 1,48 (95 %:n luottamusväli 0,64–3,55); turvallisuutta koskeva analyysijoukko, on-treatment-jakso.

Tämän eksploratiivisen tutkimuksen perusteella vakavan verenvuodon ja CRNM-verenvuodon sekä tromboembolian esiintyvyydet näissä kahdessa hoitoryhmässä olivat pieniä kardioversiotilanteessa.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset edoksabaanin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa valtimotromboosin ehkäisyssä, tromboembolian hoidossa ja tromboembolian ehkäisyssä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Edoksabaanin imeytyessä huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1–2 tunnissa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 62 %. Ruoka suurentaa altistuksen huippua vaihtelevasti, mutta sen vaikutus kokonaisaltistukseen on minimaalinen. ENGAGE AF-TIMI 48- ja Hokusai-VTE-tutkimuksissa edoksabaania annettiin ruoan kanssa tai ilman. Edoksabaani liukenee huonosti, kun pH on 6,0 tai suurempi. Protonipumpun estäjien samanaikainen antaminen ei vaikuttanut merkittävästi edoksabaanille altistukseen.

Jakautuminen
Jakautuminen on kaksivaiheista. Keskimääräinen jakautumistilavuus on 107 l (SD 19,9).
Sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 55 % in vitro. Edoksabaani ei kumuloidu kliinisesti merkittävästi (kumulaatiokerroin 1,14) kerran vuorokaudessa annettuna. Vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 3 vuorokauden kuluessa.

Biotransformaatio
Muuttumaton edoksabaani on pääasiallinen muoto plasmassa. Edoksabaani metaboloituu hydrolysoitumalla (karboksyyliesteraasi 1 -välitteisesti), konjugoitumalla tai hapettumalla CYP3A4/5-entsyymin avulla (< 10 %). Edoksabaanilla on kolme aktiivista metaboliittia. Hydrolisoitumalla muodostuva päämetaboliitti (M-4) on aktiivinen, ja sille altistus on alle 10 % emäyhdisteelle altistuksesta terveillä henkilöillä. Muille metaboliiteille altistus on alle 5 % emäyhdisteelle altistuksesta. Edoksabaani on effluksikuljettajaproteiini P-gp:n substraatti, mutta ei sisäänkuljettajaproteiinien kuten orgaanisen anionin kuljettajapolypeptidi OATP1B1:n, orgaanisen anionin kuljettaja OAT1:n tai OAT3:n tai orgaanisen kationin kuljettaja OCT2:n substraatti. Edoksabaanin aktiivinen metaboliitti on OATP1B1:en substraatti.

Eliminaatio
Terveillä henkilöillä kokonaispuhdistuman arvioidaan olevan 22 (± 3) l/h, josta 50 % tapahtuu munuaisten kautta (11 l/h). Munuaispuhdistuman osuus annetusta annoksesta on noin 35 %. Metaboloituminen ja sappeen/suoleen erittyminen vastaavat jäljellä olevasta puhdistumasta. Suun kautta annetun annoksen t½ on 10–14 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Edoksabaanin farmakokinetiikka on suurin piirtein suhteessa annokseen annosvälillä 15–60 mg terveillä henkilöillä.

Erityisryhmät
Iäkkäät potilaat
Kun munuaistoiminta ja ruumiinpaino oli otettu huomioon, iällä ei ollut merkittävää kliinistä lisävaikutusta edoksabaanin farmakokinetiikkaan ei-läppäperäistä eteisvärinää koskevan keskeisen faasin 3 tutkimuksen (ENGAGE AF-TIMI 48) populaatiofarmakokineettisessä analyysissa.

Sukupuoli
Kun ruumiinpaino oli otettu huomioon, sukupuolella ei ollut merkittävää kliinistä lisävaikutusta edoksabaanin farmakokinetiikkaan ei-läppäperäistä eteisvärinää koskevan faasin 3 tutkimuksen (ENGAGE AF-TIMI 48) populaatiofarmakokineettisessä analyysissa.

Etninen alkuperä
ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksen populaatiofarmakokineettisessä analyysissa huippu- ja kokonaisaltistus olivat samankaltaisia aasialaisilla ja ei-aasialaisilla potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta
Plasman AUC-arvo munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä suureni seuraavasti verrattuna koehenkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaalia: Lievä vajaatoiminta (CrCl > 50‑80 ml/min): 32 %; keskivaikea vajaatoiminta (CrCl 30–50 ml/min): 74 %; vaikea vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min, mutta potilas ei dialyysihoidossa): 72 %. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla aineenvaihduntaprofiili muuttuu ja aktiivisia metaboliitteja muodostuu enemmän.
Plasman edoksabaanipitoisuuden ja anti-FXa-aktiivisuuden välillä on lineaarinen riippuvuussuhde munuaistoiminnasta riippumatta.
Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien, peritoneaalidialyysihoitoa saavien koehenkilöiden kokonaisaltistus oli 93 % suurempi kuin terveillä koehenkilöillä.
Populaatiofarmakokineettinen mallinnus osoittaa altistuksen noin kaksinkertaistuvan vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCl 15–29 ml/min) sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaalia.

Anti-FXa-aktiivisuus kreatiniinipuhdistuman luokan mukaan
Alla olevassa taulukossa 12 on esitetty edoksabaanin anti-FXa-aktiivisuus kreatiniinipuhdistuman luokan mukaan kussakin käyttöaiheessa.

Taulukko 12: Edoksabaanin anti-FXa-aktiviteetti kreatiniinipuhdistuman mukaan

Edoksabaanin annos

CrCl

(ml/min)

Edoksabaanin anti-FXa-aktiivisuus

annoksen jälkeen (IU/ml)1

Edoksabaanin anti-FXa-aktiivisuus

ennen annosta (IU/ml)2

 

Mediaani [vaihteluvälillä 2,5–97,5 %]

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy: ei-läppäperäinen eteisvärinä

30 mg QD

≥ 30 - ≤ 50

2,92

[0,33–5,88]

0,53

[0,11–2,06]

60 mg QD*

> 50 - ≤ 70

4,52

[0,38–7,64]

0,83

[0,16–2,61]

> 70 - ≤ 90

4,12

[0,19–7,55]

0,68

[0,05–2,33]

> 90 - ≤ 110

3,82

[0,36–7,39]

0,60

[0,14–3,57]

> 110 - ≤ 130

3,16

[0,28–6,71]

0,41

[0,15–1,51]

> 130

2,76

[0,12–6,10]

0,45

[0,00–3,10]

Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito sekä uusiutuvan syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian (laskimotromboembolian) ehkäisy

30 mg QD

≥ 30 - ≤ 50

2,21

[0,14–4,47]

0,22

[0,00–1,09]

60 mg QD*

> 50 - ≤ 70

3,42

[0,19–6,13]

0,34

[0,00–3,10]

> 70 - ≤ 90

2,97

[0,24–5,82]

0,24

[0,00–1,77]

> 90 - ≤ 110

2,82

[0,14–5,31]

0,20

[0,00–2,52]

> 110 - ≤ 130

2,64

[0,13–5,57]

0,17

[0,00–1,86]

> 130

2,39

[0,10–4,92]

0,13

[0,00–2,43]

*Annoksen pienentäminen 30 mg:aan, kun potilaan paino on alhainen ≤ 60 kg, tai erityisten samanaikaisesti annettavien P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien yhteydessä

1 Annoksen jälkeinen aktiivisuus on yhdenmukainen Cmax-arvon kanssa (annoksen jälkeiset näytteet otettiin 1–3 tuntia edoksabaanin annon jälkeen)

2 Annosta edeltävä aktiivisuus on yhdenmukainen Cmin-arvon kanssa

Vaikka edoksabaanihoito ei edellytä rutiininomaista tarkkailua, hyytymiseneston vaikutusta voidaan arvioida kalibroidulla kvantitatiivisella anti-FXa-analyysilla, joka saattaa olla hyödyllinen poikkeustapauksissa, joissa tieto edoksabaanialtistuksesta saattaa helpottaa kliinistä päätöksentekoa, esim. yliannostustapauksissa ja kiireellisissä leikkauksissa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hemodialyysi
Neljä tuntia kestänyt hemodialyysihoitokerta vähensi kokonaisaltistusta edoksabaanille alle 9 %:lla.

Maksan vajaatoiminta
Farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli samankaltainen kuin verrokkiryhmän terveillä koehenkilöillä. Edoksabaania ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ruumiinpaino
Ei-läppäperäistä eteisvärinää koskevan ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksen populaatiofarmakokineettisessä analyysissa potilailla, joiden ruumiinpaino vastasi pienen ruumiinpainon mediaania (55 kg), oli 40 % suurempi Cmax-arvo ja 13 % suurempi AUC-arvo kuin potilailla, joiden ruumiinpaino vastasi suuren ruumiinpainon mediaania (84 kg). Faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa (sekä ei-läppäperäisen eteisvärinän että laskimotromboembolian käyttöaiheet) potilaat, joiden ruumiinpaino oli ≤ 60 kg, saivat 50 %:lla pienennettyä edoksabaaniannosta. Teho näillä potilailla oli samankaltainen kuin varfariinia saaneilla potilailla, ja verenvuotoa esiintyi vähemmän kuin varfariinia saaneilla.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet
PT, INR, aPTT ja antifaktori Xa -aktiivisuus korreloivat lineaarisesti edoksabaanin pitoisuuden kanssa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta ja fototoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Lisääntymistoksisuus
Edoksabaani aiheutti suurilla annoksilla emättimen verenvuotoa rotilla ja kaneilla, mutta ei vaikuttanut rottien lisääntymiseen.

Vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen ei havaittu rotilla.

Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa kanien sappirakon poikkeamat lisääntyivät 200 mg/kg:n annoksella, joka on noin 65 kertaa suurempi kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos (MRHD) 60 mg/vrk kehon kokonaispinta-alan perusteella (mg/m2). Implantaation jälkeiset keskenmenot lisääntyivät rotilla 300 mg/kg/vrk:n annoksella (noin 49 kertaa MRHD) ja kaneilla 200 mg/kg/vrk:n annoksella (noin 65 kertaa MRHD).

Edoksabaania erittyi imettävien rottien rintamaitoon.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi
Vaikuttava aine edoksabaanitosilaatti hajoaa hitaasti luonnossa (ohjeet hävittämiselle, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin:
Mannitoli (E421), esigelatinoitu tärkkelys, krospovidoni, hydroksipropyyliselluloosa, magnesiumstearaatti (E470b).

Kalvopäällyste:
Hypromelloosi (E464), makrogoli 8000, titaanidioksidi (E171), talkki, karnaubavaha, 15 mg:n ja 60 mg:n kalvopäällysteiset tabletit: keltainen rautaoksidi (E172), 15 mg:n ja 30 mg:n kalvopäällysteiset tabletit: punainen rautaoksidi (E172).

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

5 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LIXIANA tabletti, kalvopäällysteinen
15 mg 10 fol (29,44 €)
30 mg 30 fol (85,03 €), 100 fol (259,28 €)
60 mg 30 fol (85,03 €), 100 fol (259,28 €)

PF-selosteen tieto

15 mg:n kalvopäällysteiset tabletit:
PVC/alumiini-läpipainopakkaukset. Rasiat, joissa 10 kalvopäällysteistä tablettia.
Rei’itetyt PVC/alumiini-kerta-annosläpipainopakkaukset, joissa 10 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.

30 mg:n ja 60 mg:n kalvopäällysteiset tabletit:
PVC/alumiini-läpipainopakkaukset. Rasiat, joissa 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia.
Rei’itetyt PVC/alumiini-kerta-annosläpipainopakkaukset, joissa 10 x 1, 50 x 1 ja 100 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

15 mg:n kalvopäällysteinen tabletti: oranssi, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti (halkaisijaltaan 6,7 mm), johon on kaiverrettu ”DSC L15”.

30 mg:n kalvopäällysteinen tabletti: vaaleanpunainen, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti (halkaisijaltaan 8,5 mm), johon on kaiverrettu ”DSC L30”.

60 mg:n kalvopäällysteinen tabletti: keltainen, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti (halkaisijaltaan 10,5 mm), johon on kaiverrettu ”DSC L60”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

LIXIANA tabletti, kalvopäällysteinen
15 mg 10 fol
30 mg 30 fol, 100 fol
60 mg 30 fol, 100 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Apiksabaani, dabigatraani, edoksabaani ja rivaroksabaani: Eteisvärinän hoito erityisin edellytyksin (290).
  • Rajoitettu peruskorvaus reseptimerkinnällä (40 %). Merkintä lääkemääräyksen 'Perustelut'-kohdassa: Syvä laskimotukos/Keuhkoemb.+pvm(6kk); Rytminsiirto,lääkehoidon aloitus+pvm(3kk).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Apiksabaani, dabigatraani, edoksabaani ja rivaroksabaani: Eteisvärinän hoito erityisin edellytyksin (351), Apiksabaani, dabigatraani, edoksabaani ja rivaroksabaani: Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen pitkäaikainen ehkäisy erityisin edellytyksin (379).

ATC-koodi

B01AF03

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

21.06.2019

Yhteystiedot

MSD FINLAND OY
Keilaranta 3, PL 46
02151 Espoo

09 804 650
www.msd.fi
info@msd.fi