Vertaa PF-selostetta

DARZALEX infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 100 mg daratumumabia (20 mg daratumumabia per ml).

Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 400 mg daratumumabia (20 mg daratumumabia per ml).

Daratumumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG1κ-vasta-aine CD38-antigeenia vastaan. Se tuotetaan rekombinantti-DNA-tekniikalla nisäkässolulinjassa (kiinanhamsterin munasarja).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 5 ml:n Darzalex-injektiopullo sisältää 0,4 mmol (9,3 mg) natriumia, ja yksi 20 ml:n Darzalex-injektiopullo sisältää 1,6 mmol (37,3 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Darzalex on tarkoitettu

  • yhdistelmänä bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin kanssa äskettäin diagnosoidun multippelin myelooman hoitoon aikuispotilaille, jotka eivät sovellu autologiseen kantasolusiirtoon
  • monoterapiana relapsoituneen ja hoitoon reagoimattoman multippelin myelooman hoitoon aikuispotilaille, joiden aiempi hoito on sisältänyt proteasomin estäjää ja immunomodulatiivista ainetta ja joiden taudin on osoitettu edenneen viimeisimmän hoidon aikana
  • yhdistelmänä lenalidomidin ja deksametasonin tai bortetsomibin ja deksametasonin kanssa multippelin myelooman hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa.

Ehto

Valmiste pitää antaa kokeneen lääkärin tarkassa valvonnassa hoitopaikassa, jossa kaikki elvytysvälineet ovat heti saatavissa.

Annostus ja antotapa

Darzalex-valmisteen saa antaa terveydenhuollon ammattilainen hoitopaikassa, jossa on elvytysvälineistö saatavissa.

Potilaalle pitää antaa ennen infuusiota ja sen jälkeen lääkehoitoa daratumumabi-infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi. Ks. jäljempänä Samanaikaisesti suositellut lääkkeet, Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Annostus

Äskettäin diagnosoitu multippeli myeloomaa
Hoitoaikataulu yhdistelmähoidossa bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin kanssa (6 viikon hoitosyklit) potilaille, jotka eivät sovellu autologiseen kantasolusiirtoon:

Suositeltu Darzalex-annos on 16 mg/painokg infuusiona laskimoon taulukossa 1 esitetyn hoitoaikataulun mukaisesti.

Taulukko 1: Darzalex-hoitoaikataulu yhdistelmähoidossa bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin kanssa ([VMP]; kuuden viikon hoitosykli)
ViikotAjankohta
Viikot 1–6viikoittain (yhteensä 6 annosta)
Viikot 7–54ajoka kolmas viikko (yhteensä 16 annosta)
Viikosta 55 alkaen, kunnes tauti eteneebjoka neljäs viikko
a Siirryttäessä joka kolmas viikko tapahtuvaan annosteluun ensimmäinen annos annetaan viikolla 7
b Siirryttäessä joka neljäs viikko tapahtuvaan annosteluun ensimmäinen annos annetaan viikolla 55

Bortetsomibia annetaan ensimmäisen 6 viikon hoitosyklin aikana kaksi kertaa viikossa viikoilla 1, 2, 4 ja 5, minkä jälkeen seuraavien kahdeksan 6 viikon hoitosyklin aikana bortetsomibia annetaan kerran viikossa viikoilla 1, 2, 4 ja 5. Lisätietoja Darzalex-valmisteen kanssa annettavan VMP-hoidon annoksesta ja hoitoaikataulusta, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Relapsoitunut tai hoitoon reagoimaton multippeli myelooma
Hoitoaikataulu monoterapiassa ja yhdistelmänä lenalidomidin kanssa (neljän viikon hoitosykli):
Suositeltu Darzalex-annos on 16 mg/painokg infuusiona laskimoon taulukossa 2 esitetyn hoitoaikataulun mukaisesti.

Taulukko 2: Darzalex-hoitoaikataulu monoterapiassa ja yhdistelmänä lenalidomidin kanssa (neljän viikon hoitosykli)

Viikot

Ajankohta

Viikot 1–8

viikoittain (yhteensä 8 annosta)

Viikot 9–24a

joka toinen viikko (yhteensä 8 annosta)

Viikosta 25 alkaen, kunnes tauti eteneeb

joka neljäs viikko

a Siirryttäessä joka toinen viikko tapahtuvaan annosteluun ensimmäinen annos annetaan viikolla 9

b Siirryttäessä joka neljäs viikko tapahtuvaan annosteluun ensimmäinen annos annetaan viikolla 25

Darzalex-infuusioliuoksen kanssa annettavien lääkevalmisteiden annos ja hoitoaikataulu, ks. kohta Farmakodynamiikka ja kyseisen valmisteen valmisteyhteenveto.

Hoitoaikataulu käytettäessä yhdistelmänä bortetsomibin kanssa (kolmen viikon hoitosykli):
Suositeltu Darzalex-annos on 16 mg/painokg infuusiona laskimoon taulukossa 3 esitetyn hoitoaikataulun mukaisesti.

Taulukko 3: Darzalex-hoitoaikataulu käytettäessä yhdistelmänä bortetsomibin kanssa (kolmen viikon hoitosykli)

Viikot

Ajankohta

Viikot 1–9

viikoittain (yhteensä 9 annosta)

Viikot 10–24a

joka kolmas viikko (yhteensä 5 annosta)

Viikosta 25 alkaen, kunnes tauti eteneeb

joka neljäs viikko

a Siirryttäessä joka kolmas viikko tapahtuvaan annosteluun ensimmäinen annos annetaan viikolla 10

b Siirryttäessä joka neljäs viikko tapahtuvaan annosteluun ensimmäinen annos annetaan viikolla 25

Darzalex-infuusioliuoksen kanssa annettavien lääkevalmisteiden annos ja hoitoaikataulu, ks. kohta Farmakodynamiikka ja kyseisen valmisteen valmisteyhteenveto.

Infuusionopeus

Kun Darzalex-infuusioliuos on laimennettu, se pitää antaa laskimoon aloitusnopeudella, joka mainitaan jäljempänä taulukossa 4. Infuusionopeuden lisäämistä voidaan harkita vain, jos potilaalle ei ole ilmaantunut infuusioreaktioita.

Taulukko 4.Darzalex-infuusion antonopeudet

 

Laimennustilavuus

Infuusion aloitusnopeus (ensimmäinen tunti)

Infuusionopeuden lisäysa

Infuusion maksiminopeus

Ensimmäinen infuusio

1 000 ml

50 ml/tunti

50 ml/tunti joka tunti

200 ml/tunti

Toinen infuusiob

500 ml

50 ml/tunti

50 ml/tunti joka tunti

200 ml/tunti

Seuraavat infuusiotc

500 ml

100 ml/tunti

50 ml/tunti joka tunti

200 ml/tunti

a Infuusionopeuden lisäämistä voidaan harkita vain, jos potilaalle ei ole ilmaantunut infuusioreaktioita.

b Laimennustilavuutta 500 ml voidaan käyttää vain, jos potilaalle ei ole ilmaantunut infuusioon liittyneitä reaktioita ensimmäisten kolmen tunnin aikana. Muussa tapauksessa jatketaan laimennustilavuuden 1 000 ml käyttöä ja noudatetaan ensimmäistä infuusiota koskevia ohjeita.

c Infuusionopeutta tulisi muuttaa seuraavien infuusioiden yhteydessä (eli kolmannesta infuusiosta eteenpäin) vain, jos potilaalle ei ole ilmaantunut kahden ensimmäisen infuusion yhteydessä infuusioon liittyneitä reaktioita annettaessa infuusio loppunopeudella ≥ 100 ml/h. Muussa tapauksessa noudatetaan toista infuusiota koskevia ohjeita.

Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito

Potilaalle pitää antaa ennen Darzalex-infuusiota esilääkitys, jotta infuusioon liittyvien reaktioiden riskiä voidaan vähentää.

Jos potilaalle ilmaantuu minkä tahansa graduksen/vakavuusasteen infuusioon liittyvä reaktio, Darzalex-infuusion antaminen pitää heti keskeyttää ja oireet hoitaa.

Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito saattaa edellyttää myös infuusionopeuden hidastamista tai Darzalex-hoidon lopettamisen, kuten jäljempänä esitetään (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

  • Gradus 1–2 (lievä tai keskivaikea): Kun reaktion oireet häviävät, infuusiota pitää jatkaa vähintään puolta hitaammalla antonopeudella siihen infuusionopeuteen nähden, jolla infuusioon liittyvä reaktio ilmaantui. Jos potilaalle ei ilmaannu muita infuusioon liittyvän reaktion oireita, infuusionopeutta voidaan lisätä kliinisesti sopivin lisäyksin ja väliajoin enintään nopeuteen 200 ml/tunti (taulukko 4).
  • Gradus 3 (vaikea-asteinen): Kun reaktion oireet häviävät, infuusion aloittamista uudelleen voidaan harkita vähintään puolta hitaammalla antonopeudella siihen infuusionopeuteen nähden, jolla infuusioon liittyvä reaktio ilmaantui. Jos potilaalle ei ilmaannu lisäoireita, infuusionopeutta voidaan taas lisätä sopivin lisäyksin ja väliajoin (taulukko 4). Jos graduksen 3 oireet uusiutuvat, edellä mainitut toimenpiteet pitää toistaa. Jos graduksen ≥ 3 infuusioreaktio ilmaantuu kolmannen kerran, Darzalex-hoito pitää lopettaa pysyvästi.
  • Gradus 4 (hengenvaarallinen): Lopeta Darzalex-hoito pysyvästi.

Annoksen/annosten antamatta jääminen

Jos suunniteltu Darzalex-annos jää antamatta, annos pitää antaa mahdollisimman pian ja hoitoaikataulua pitää muuttaa vastaavasti siten, että annosväli säilyy ennallaan.

Annosmuutokset

Darzalex-annoksen pienentämistä ei suositella. Jos potilaalla on hematologista toksisuutta, annoksen antamista saattaa olla tarpeen siirtää myöhempään ajankohtaan, jotta verisolujen määrät voivat korjautua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tiedot Darzalex-infuusioliuoksen kanssa yhdistelmänä annettavista lääkevalmisteista, ks. kyseisen valmisteen valmisteyhteenveto.

Samanaikaisesti suositellut lääkkeet

Ennen infuusiota annettava lääkitys

Kaikille potilaille pitää antaa 1–3 tuntia ennen jokaista Darzalex-infuusiota lääkitys infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi seuraavasti:

  • kortikosteroidia (pitkä- tai keskipitkävaikutteista)
    Monoterapia:
    100 mg metyyliprednisolonia tai tätä vastaavaa laskimoon. Kortikosteroidiannosta voidaan pienentää (60 mg metyyliprednisolonia suun kautta tai laskimoon) toisen infuusion jälkeen.
    Yhdistelmähoito:
    20 mg deksametasonia (tai vastaavaa) ennen jokaista Darzalex-infuusiota (ks. kohta Farmakodynamiikka).
    Deksametasoni annetaan ennen ensimmäistä Darzalex-infuusiota laskimoon, ja seuraavien infuusioiden yhteydessä voidaan harkita sen antamista suun kautta. Jos potilas on saanut deksametasonia esilääkityksenä, Darzalex-infuusion antopäivinä ei pidä ottaa lisäksi peruslääkityksenä runkohoitospesifistä kortikosteroidia (esim. prednisonia).
  • antipyreettejä (650–1 000 mg parasetamolia suun kautta)
  • antihistamiinia (25–50 mg difenhydramiinia suun kautta tai laskimoon tai vastaavaa).

Infuusion jälkeen annettava lääkitys

Infuusion jälkeen on annettava lääkitystä viivästyneiden infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi seuraavasti:

Monoterapia:

Kortikosteroidia suun kautta (20 mg metyyliprednisolonia tai vastaava annos keskipitkä- tai pitkävaikutteista kortikosteroidia paikallisen hoitokäytännön mukaan) kahtena infuusion jälkeisenä päivänä (infuusion antoa seuraavasta päivästä alkaen).

Yhdistelmähoito:

Harkitse pientä metyyliprednisoloniannosta suun kautta (≤ 20 mg) tai vastaavaa Darzalex-infuusion jälkeisenä päivänä. Jos Darzalex-infuusion jälkeisenä päivänä annetaan peruslääkityksenä runkohoitospesifistä kortikosteroidia (esim. deksametasonia, prednisonia), muuta infuusion jälkeen annettavaa lääkitystä ei välttämättä tarvita (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos potilaalla on aiemmin ollut krooninen ahtauttava keuhkosairaus, lyhyt- ja pitkävaikutteista keuhkoputkia laajentavaa lääkitystä ja inhaloitavia kortikosteroideja pitää lisäksi harkita osaksi infuusion jälkeistä lääkitystä. Jos potilaalle ei neljän ensimmäisen infuusion jälkeen ilmaannu vakavia infuusioon liittyviä reaktioita, infuusion jälkeen käytettyjen inhaloitavien lääkkeiden käyttö voidaan lääkärin harkinnan mukaan lopettaa.

Herpes zoster ‑viruksen reaktivaation estohoito

Herpes zoster ‑viruksen reaktivaation estämiseksi pitää harkita estohoitoa viruslääkkeillä.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Daratumumabin käyttöä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu varsinaisissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Daratumumabin käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu varsinaisissa tutkimuksissa.

Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät

Annosmuutoksia ei katsota tarpeellisiksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Darzalex-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Darzalex on tarkoitettu annettavaksi laskimoon. Se annetaan infuusiona laskimoon sen jälkeen, kun se on laimennettu 0,9-prosenttisella (9 mg/ml) natriumkloridiliuoksella. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Infuusioon liittyvät reaktiot

Darzalex voi aiheuttaa vakavia infuusioon liittyviä reaktioita, mukaan lukien anafylaktisia reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kaikkia potilaita pitää seurata koko infuusion ajan infuusioon liittyvien reaktioiden havaitsemiseksi. Jos potilaalle ilmaantuu minkä tahansa graduksen infuusioon liittyvä reaktio, seurantaa jatketaan infuusion jälkeen, kunnes oireet häviävät.

Infuusioon liittyviä reaktioita raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa noin puolella kaikista Darzalex-hoitoa saaneista potilaista.

Suurin osa infuusioon liittyneistä reaktioista ilmaantui ensimmäisen infuusion yhteydessä, ja niiden vaikeusaste oli gradus 1–2 (ks. kohta Haittavaikutukset). Neljälle prosentille potilaista ilmaantui infuusioon liittynyt reaktio useammin kuin yhden infuusion yhteydessä. Vaikea-asteisia reaktioita, kuten bronkospasmia, hypoksiaa, hengenahdistusta, hypertensiota, kurkunpään turvotusta ja keuhkoedeemaa, on esiintynyt. Oireita olivat pääasiassa nenän tukkoisuus, yskä, kurkun ärsytys, vilunväristykset, oksentelu ja pahoinvointi. Harvinaisempia oireita olivat hengityksen vinkuminen, allerginen nuha, kuume, epämukavat tuntemukset rintakehässä, kutina ja hypotensio (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaille pitää antaa ennen Darzalex-hoitoa esilääkityksenä antihistamiineja, antipyreettejä ja kortikosteroideja, jotta infuusioon liittyvien reaktioiden riskiä voidaan vähentää. Jos potilaalle ilmaantuu minkä tahansa vaikeusasteen infuusioon liittyvä reaktio, Darzalex-infuusion antaminen pitää keskeyttää, ja infuusioon liittyvään reaktioon pitää tarvittaessa aloittaa hoito tai tukitoimenpiteet. Kun infuusion antamista jatketaan potilaalle, jolle on ilmaantunut graduksen 1, 2 tai 3 infuusioon liittyvä reaktio, infuusionopeutta pitää hidastaa. Jos potilaalle ilmenee anafylaktinen reaktio tai hengenvaarallinen (gradus 4) infuusioon liittyvä reaktio, asianmukaiset kiireelliset elvytystoimenpiteet pitää käynnistää heti. Darzalex-hoito pitää lopettaa heti ja pysyvästi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet).

Potilaille pitää antaa Darzalex-infuusion jälkeen kortikosteroideja suun kautta viivästyneiden infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi. Infuusion jälkeistä lääkitystä (esim. inhaloitavia kortikosteroideja, lyhyt- ja pitkävaikutteisia keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä) pitää lisäksi harkita mahdollisten hengityselinkomplikaatioiden hoitoon, jos potilaalla on aiemmin ollut krooninen ahtauttava keuhkosairaus (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Neutropenia/Trombosytopenia

Darzalex saattaa lisätä runkohoidosta aiheutuvaa neutropeniaa ja trombosytopeniaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Seuraa täydellistä verenkuvaa hoidon aikana säännöllisin väliajoin runkohoitoon kuuluvien valmisteiden valmistetietojen mukaisesti. Tarkkaile neutropeenisilla potilailla infektion oireita. Darzalex-hoidon siirtäminen myöhempään ajankohtaan saattaa olla tarpeen, jotta verisolujen määrät voivat korjautua. Darzalex-annoksen pienentämistä ei suositella. Harkitse verensiirtoja tai kasvutekijöitä tukihoitona.

Vaikutukset epäsuoraan antiglobuliinikokeeseen (epäsuoraan Coombsin kokeeseen)

Daratumumabi sitoutuu CD38-proteiiniin, jota on pieninä pitoisuuksina veren punasolujen pinnalla, ja se saattaa aiheuttaa epäsuoran Coombsin kokeen positiivisen testituloksen. Epäsuoran Coombsin kokeen tulokset voivat olla daratumumabin vaikutuksesta positiivisia enimmillään kuuden kuukauden ajan viimeisen daratumumabi-infuusion jälkeen. On syytä huomioida, että veren punasoluihin sitoutunut daratumumabi saattaa häiritä minor-antigeeneihin kohdistuvien vasta-aineiden havaitsemista potilaan seerumista. Potilaan ABO- ja Rh-veriryhmien määritys ei häiriinny.

Potilaalle pitää tehdä tyypitys ja seulonta ennen daratumumabihoidon aloittamista. Ennen daratumumabihoidon aloittamista pitää harkita fenotyypitystä paikallisen käytännön mukaisesti. Daratumumabi ei vaikuta veren punasolujen genotyypitykseen, joten se voidaan tehdä milloin tahansa.

Jos potilaalle suunnitellaan verensiirtoa, veripalveluyksikölle pitää kertoa epäsuorien antiglobuliinitestien tällaisesta häiriintymisestä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Jos verensiirto on tarpeen hätätilanteessa, voidaan antaa ABO/RhD-yhteensopivia punasoluja ilman sopivuuskoetta paikallisen veripalveluyksikön käytännön mukaan.

Täydellisen vasteen määrittämisen häiriintyminen

Daratumumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG-kappa-vasta-aine, joka voidaan havaita sekä seerumin proteiinielektroforeesi- (SPE) että immunofiksaatio- (IFE) määrityksellä, joita käytetään endogeenisen M-proteiinin kliiniseen seurantaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Tämä voi häiritä täydellisen vasteen ja taudin etenemisen määrittämistä joillakin potilailla, joilla on IgG-kappamyeloomaproteiinia.

Apuaineet

Yksi 5 ml:n Darzalex-injektiopullo sisältää 0,4 mmol (9,3 mg) natriumia, joka vastaa 0,46 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille. Yksi 20 ml:n Darzalex-injektiopullo sisältää 1,6 mmol (37,3 mg) natriumia, joka vastaa 1,86 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero pitää kirjata selkeästi potilastietoihin.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Daratumumabi on monoklonaalinen IgG1қ-vasta-aine, joten erittyminen munuaisten kautta tai maksaentsyymivälitteinen metabolia eivät ole muuttumattoman daratumumabin todennäköisiä pääasiallisia eliminaatioreittejä. Lääkkeitä metaboloivissa entsyymeissä esiintyvän vaihtelun ei sinänsä oleteta vaikuttavan daratumumabin eliminaatioon. Daratumumabi sitoutuu suurella affiniteetilla CD38-proteiinin yksilölliseen epitooppiin, joten se ei oletettavasti muuta lääkkeitä metaboloivia entsyymejä.

Pomalidomidin, talidomidin ja bortetsomibin kliininen farmakokineettinen arviointi ei osoittanut kliinisesti oleellisia yhteisvaikutuksia Darzalex-infuusioliuoksen ja näiden yhdistelmähoitojen välillä.

Vaikutukset epäsuoraan antiglobuliinikokeeseen (epäsuoraan Coombsin kokeeseen)

Daratumumabi sitoutuu veren punasolujen pinnalla CD38-proteiiniin ja häiritsee yhteensopivuustestausta, vasta-aineiden seulonta ja veriryhmien sopivuuskoe (ristikoe) mukaan lukien (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Daratumumabin testejä häiritsevää vaikutusta voidaan vähentää mm. käsittelemällä reagenssin punasolut ditiotreitolilla (DTT), jotta daratumumabin sitoutuminen häiriintyy, tai muilla paikallisesti validoiduilla menetelmillä. Koska Kell-veriryhmäjärjestelmä on myös herkkä DTT-käsittelylle, potilaalle pitää antaa Kell-negatiivisia yksikköjä sen jälkeen, kun allovasta-aineet on suljettu pois tai tunnistettu DTT-käsiteltyjen punasolujen avulla. Vaihtoehtoisesti voidaan harkita myös fenotyypitystä tai genotyypitystä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikutukset seerumin proteiinielektroforeesi- ja immunofiksaatiokokeisiin

Daratumumabi voidaan havaita sekä seerumin proteiinielektroforeesi- (SPE) että immunofiksaatio (IFE) ‑määrityksellä, joita käytetään sairauden monoklonaalisten immunoglobuliinien (M-proteiinin) seurantaan. Se voi aiheuttaa SPE- ja IFE-määritysten virheellisesti positiivisen tuloksen, jos potilaalla on IgG-kappamyeloomaproteiinia, mikä vaikuttaa International Myeloma Working Group (IMWG) ‑kriteerien mukaiseen täydellisen vasteen arviointiin. Jos potilaalla on pitkään erittäin hyvä osittainen vaste ja daratumumabin epäillään häiritsevän määritystä, on harkittava validoitua daratumumabispesifistä immunofiksaatiomääritystä, jotta daratumumabi ja potilaan seerumissa mahdollisesti jäljellä oleva endogeeninen M-proteiini voidaan erottaa toisistaan ja täydellinen vaste saadaan siten paremmin määritetyksi.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/Raskauden ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää käyttää tehokasta ehkäisyä daratumumabihoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Raskaudenaikaisen daratumumabihoidon riskien arvioimiseksi ei ole ihmisistä eikä eläimistä saatuja tietoja. Monoklonaalisten IgG1-vasta-aineiden tiedetään läpäisevän istukan ensimmäisen raskauskolmanneksen jälkeen. Siksi daratumumabia tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon hyötyjen äidille arvioidaan olevan suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit. Jos potilas tulee raskaaksi tämän lääkkeen käytön aikana, potilaalle on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö daratumumabi ihmisen rintamaitoon tai eläimen maitoon.

Äidin IgG erittyy ihmisen rintamaitoon, mutta ei pääse merkittävinä määrinä vastasyntyneen ja imeväisen verenkiertoon, koska se hajoaa maha-suolikanavassa eikä imeydy.

Daratumumabin vaikutusta vastasyntyneeseen/imeväiseen ei tunneta. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Darzalex-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Daratumumabista miehen tai naisen hedelmällisyyteen mahdollisesti aiheutuvien vaikutusten arvioimiseksi ei ole tietoja saatavissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Darzalex-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Daratumumabia käyttäneillä potilailla on kuitenkin raportoitu uupumusta, mikä pitää ottaa huomioon autoa ajettaessa ja koneita käytettäessä.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 20 %) olivat infuusioreaktiot, uupumus, pahoinvointi, ripuli, lihasspasmit, kuume, yskä, neutropenia, trombosytopenia, anemia, perifeerinen sensorinen neuropatia ja ylähengitysteiden infektio. Vakavia haittavaikutuksia olivat keuhkokuume, ylähengitysteiden infektio, keuhkoedeema, influenssa, kuume, ripuli ja eteisvärinä.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 5 esitetään yhteenveto Darzalex-hoitoa saaneilla potilailla esiintyneistä haittavaikutuksista. Tiedot kuvastavat Darzalex-altistusta (16 mg/kg) 1166 multippelia myeloomaa sairastavalla potilaalla. Tässä potilasryhmässä oli mukana 872 potilasta kolmesta vaiheen III aktiivisella aineella kontrolloidusta tutkimuksesta, joissa potilaat saivat Darzalex-infuusioliuosta yhdistelmänä joko lenalidomidin ja deksametasonin (DRd; n = 283; tutkimus MMY3003), bortetsomibin ja deksametasonin (DVd; n = 243; tutkimus MMY3004) tai bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin (D-VMP, n = 346; tutkimus MMY3007) kanssa, sekä viidestä avoimesta kliinisestä tutkimuksesta, joissa potilaat saivat Darzalex-infuusioliuosta yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa (DPd; n = 103), yhdistelmänä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa (n = 35) tai monoterapiana (n = 156). Myös markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutukset mainitaan taulukossa.

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (> 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on oleellisilta osin esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 5. Haittavaikutukset Darzalex-hoitoa annoksella 16 mg/kg saaneilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla

Elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Esiintyvyys

Ilmaantuvuus (%)

Kaikki gradukset

Gradus

34

Infektiot

Keuhkokuumea

Hyvin yleinen

16

11

Ylähengitystieinfektioa

50

5

Influenssa

Yleinen

4

1*

Veri ja imukudos

Neutropeniaa

Hyvin yleinen

46

38

Trombosytopeniaa

40

27

Anemiaa

30

16

Lymfopeniaa

10

8

ImmuunijärjestelmäAnafylaktinen reaktiobHarvinainen--

Hermosto

Perifeerinen sensorinen neuropatia

Hyvin yleinen

22

2

Päänsärky

Hyvin yleinen

11

< 1*

Sydän

Eteisvärinä

Yleinen

4

1

VerisuonistoHypertensioaHyvin yleinen105

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yskäa

Hyvin yleinen

27

< 1*

Hengenahdistusa

19

3

KeuhkoedeemaaYleinen11

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Hyvin yleinen

31

3

Pahoinvointi

22

1*

Oksentelu

15

1*

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihasspasmit

Hyvin yleinen

13

< 1*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Uupumus

Hyvin yleinen

28

5

Kuume

21

1*

Raajojen turvotusa

19

1

Vammat ja myrkytykset

Infuusioon liittyvät reaktiotc

Hyvin yleinen

42

5

* Ei gradus 4

a Viittaa termien yhdistelmään

b Markkinoille tulon jälkeinen haittavaikutus

c Infuusioon liittyvät reaktiot sisältävät myös tutkijan infuusioon liittyviksi määrittelemät termit, ks. jäljempänä

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyvien reaktioiden minkä tahansa graduksen ilmaantuvuus kliinisissä tutkimuksissa (monoterapia ja yhdistelmähoidot; N = 1166) oli ensimmäisen Darzalex-infuusion yhteydessä 40 %, toisen infuusion yhteydessä 2 % ja seuraavien infuusioiden yhteydessä 4 %. Alle 1 %:lla potilaista oli graduksen 3 infuusioon liittynyt reaktio toisen tai sitä myöhempien infuusioiden yhteydessä. Graduksen 4 infuusioon liittyneitä reaktioita raportoitiin kahdella potilaalla yhteensä 1166 potilaasta (0,2 %).

Ajan mediaani reaktion ilmaantumiseen oli 1,4 tuntia (vaihteluväli: 0–72,8 tuntia). Infuusioiden muuttamisprosentti reaktioiden vuoksi oli 37 %. Infuusion kestoajan mediaani oli ensimmäisen infuusion yhteydessä 7 tuntia, toisen infuusion yhteydessä 4,3 tuntia ja seuraavien infuusioiden yhteydessä 3,4 tuntia.

Vaikea-asteisia infuusioon liittyneitä reaktioita olivat bronkospasmi, hengenahdistus, kurkunpään turvotus, keuhkoedeema, hypoksia ja hypertensio. Muita infuusioon liittyneitä reaktioita olivat nenän tukkoisuus, yskä, vilunväristykset, kurkun ärsytys, oksentelu ja pahoinvointi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infektiot

Darzalex-yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla raportoitiin graduksen 3 tai 4 infektioita Darzalex-yhdistelmähoitoa ja runkohoitoa annettaessa (DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 27 %, Rd: 23 %; D-VMP: 23 %; VMP: 15 %; DPd: 28 %). Kaikissa tutkimuksissa yleisimmin raportoitu vaikea-asteinen (gradus 3 tai 4) infektio oli keuhkokuume. Infektioiden vuoksi tapahtuneita hoidon keskeyttämisiä raportoitiin 1–5 %:lla potilaista. Kuolemaan johtaneet infektiot, joita olivat lähinnä keuhkokuume ja sepsis, olivat kontrolloiduissa tutkimuksissa yleensä tasapainossa Darzalexia sisältäneitä hoitoja saaneiden ja vaikuttavalla aineella kontrolloitujen hoitoryhmien (< 2 %) välillä.

Hemolyysi

Hemolyysin riski on teoriassa olemassa. Tätä turvallisuutta koskevaa signaalia seurataan jatkuvasti kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeisistä turvallisuutta koskevista tiedoista.

Muut erityispotilasjoukot

Vaiheen III tutkimuksessa MMY3007 verrattiin D-VMP-hoitoa VMP-hoitoon potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma ja jotka eivät soveltuneet autologiseen kantasolusiirtoon. Hoidon turvallisuutta koskeva analyysi niiden potilaiden alaryhmästä, joiden ECOG-toimintakykyluokka oli 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84), oli yhdenmukainen koko potilasjoukon kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen
ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Oireet ja löydökset

Yliannostuksesta ei ole kliinisiin tutkimuksiin perustuvaa kokemusta. Kliinisissä tutkimuksissa on annettu laskimoon annoksia 24 mg:aan/kg saakka.

Hoito

Daratumumabiyliannoksen hoitoon ei tunneta spesifistä vastalääkettä. Yliannoksen yhteydessä potilasta on seurattava haittavaikutusten oireiden ja löydösten havaitsemiseksi ja oireiden tarkoituksenmukainen hoito on aloitettava heti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC24

Vaikutusmekanismi

Daratumumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG1κ-vasta-aine, joka sitoutuu CD38-proteiiniin. CD38-proteiini ilmentyy suurina pitoisuuksina multippelin myelooman kasvainsolujen pinnalla sekä eri pitoisuuksina muissa solutyypeissä ja kudoksissa. CD38-proteiinilla on useita tehtäviä, kuten reseptorivälitteinen adheesio, signaalinvälitys ja entsymaattinen aktiivisuus.

Daratumumabin on osoitettu estävän in vivo tehokkaasti CD38-proteiinia ilmentävien kasvainsolujen kasvua. Daratumumabi saattaa in vitro ‑tutkimusten perusteella hyödyntää useita efektoritoimintoja, jotka aiheuttavat immuunivälitteisen kasvainsolukuoleman. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että daratumumabi voi komplementtiriippuvaisen sytotoksisuuden, vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden ja vasta-aineriippuvaisen solujen fagosytoosin kautta indusoida kasvainsolulyysin CD38-proteiinia ilmentävissä syöpäkasvaimissa. Daratumumabivälitteinen solulyysi vähentää joidenkin myelooisten suppressorisolujen (CD38+MDSCs), säätelijä-T-solujen (CD38+Tregs) ja ‑B-solujen (CD38+Bregs) määrää. Myös T-solujen (CD3+, CD4+ ja CD8+) tiedetään kehitysvaiheesta ja aktivaatiotasosta riippuen ilmentävän CD38-proteiinia. Daratumumabihoidon havaittiin lisäävän huomattavasti ääreisosien kokoveressä ja luuytimessä olevaa T-solujen (CD4+ ja CD8+) absoluuttista määrää ja lymfosyyttien prosenttiosuutta. T-solureseptorien DNA-sekvensointi varmisti lisäksi, että daratumumabihoito lisäsi T-solujen klonaalisuutta. Tämä osoittaa, että daratumumabivalmisteella on immuniteettia muuntavia vaikutuksia, jotka saattavat edistää kliinisen vasteen saamista.

Daratumumabi indusoi in vitro apoptoosia Fc‑välitteisen silloittumisen (cross-linking) jälkeen. Daratumumabi muunsi lisäksi CD38-proteiinin entsymaattista aktiivisuutta. Se esti siten syklaasientsyymin aktiivisuutta ja stimuloi hydrolaasin aktiivisuutta. Näiden in vitro ‑vaikutusten kliininen merkitys ja merkitys kasvaimen kasvun kannalta tunnetaan huonosti.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Luonnolliset tappajasolut (NK-solut) ja T-solumäärä

NK-solujen tiedetään ilmentävän suuria CD38-proteiinipitoisuuksia ja olevan herkkiä daratumumabivälitteiselle solulyysille. Daratumumabihoidon havaittiin vähentävän kaikkien NK-solujen (CD16+CD56+) sekä aktivoitujen NK-solujen (CD16+CD56dim) absoluuttista määrää ja prosenttiosuutta sekä ääreisosien kokoveressä ja luuytimessä. Lähtötilanteen NK-solupitoisuudella ei kuitenkaan osoitettu olevan yhteyttä kliiniseen vasteeseen.

Immunogeenisuus

Daratumumabimonoterapiaa saaneilta potilailta (n = 199) ja yhdistelmähoitoa saaneilta potilailta (n = 412) tutkittiin vasteet daratumumabi‑hoitoa neutraloiville vasta-aineille useita kertoja hoidon aikana ja 8 viikkoon saakka hoidon päättymisen jälkeen. Yhdenkään monoterapiaa saaneen potilaan testitulos ei osoittautunut, daratumumabihoidon alkamisen jälkeen daratumumabin vasta-aineiden suhteen positiiviseksi. Kahden potilaan testitulos yhteensä 412:sta yhdistelmähoitoa saaneesta potilaasta osoittautui positiiviseksi; yhdelle yhdistelmähoitoa saaneelle potilaalle kehittyi tilapäisesti daratumumabia neutraloivia vasta-aineita.

Käytetty määritysmenetelmä havaitsee kuitenkin rajoitetusti daratumumabia neutraloivia vasta-aineita, jos daratumumabipitoisuus on suuri. Vasta-aineiden kehittymisen ilmaantuvuutta ei siksi ole välttämättä luotettavasti selvitetty.

Kliininen teho ja turvallisuus

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma

Bortetsomibista, melfalaanista ja prednisonista (VMP) koostuva yhdistelmähoito potilaille, jotka eivät sovellu autologiseen kantasolusiirtoon:
Tutkimus MMY3007 oli avoin, satunnaistettu, aktiivisella aineella kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa Darzalex-hoitoa annoksina 16 mg/kg yhdistelmänä bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin kanssa (D-VMP) verrattiin VMP-hoitoon äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla. Bortetsomibi annettiin ensimmäisen 6 viikon hoitosyklin aikana (sykli 1; 8 annosta) injektioina ihon alle (s.c.) kehon pinta-alaan suhteutettuina annoksina 1,3 mg/m2 kaksi kertaa viikossa viikoilla 1, 2, 4 ja 5, minkä jälkeen annoksia annettiin kerran viikossa viikoilla 1, 2, 4 ja 5 vielä kahdeksan 6 viikon hoitosykliä (syklit 2–9; 4 annosta per sykli). Melfalaaniannoksia 9 mg/m2 ja prednisoniannoksia 60 mg/m2 annettiin suun kautta yhdeksän 6 viikon hoitosyklin (syklit 1–9) päivinä 1–4. Darzalex-hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.
Yhteensä 706 potilasta satunnaistettiin: 350 potilasta satunnaistettiin D-VMP-ryhmään, ja 356 potilasta satunnaistettiin VMP-ryhmään. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuuksia koskevat parametrit olivat näissä kahdessa hoitoryhmässä samankaltaiset. Potilaiden iän mediaani oli 71 vuotta (vaihteluväli: 40–93 vuotta), ja 30 % potilaista oli ≥ 75-vuotiaita. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (85 %) ja naisia (54 %). ECOG-toimintakykyluokka (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) oli 25 %:lla potilaista 0, 50 %:lla potilaista 1 ja 25 %:lla potilaista 2. Potilailla oli eri myeloomatyyppejä seuraavasti: IgG 64 %, IgA 22 % ja kevytketjumyelooma 10 %. International Staging System (ISS) -levinneisyysluokkaan I kuului 19 %, ISS-levinneisyysluokkaan II 42 % ja ISS-levinneisyysluokkaan III 38 % potilaista. 84 % kuului tavanomaisen riskin sytogeneettiseen kategoriaan. Hoidon tehoa arvioitiin IMWG-kriteerien (International Myeloma Working Group) mukaisella etenemättömyysajalla (Progression Free Survival, PFS).

Tutkimuksessa MMY3007 etenemättömyysajan ensisijainen analyysi osoitti ajan pidentyneen D-VMP-ryhmässä verrattuna VMP-ryhmään; etenemättömyysajan mediaania ei ollut saavutettu D-VMP-ryhmässä ja VMP-ryhmässä se oli 18,1 kuukautta (riskisuhde [HR] = 0,5; 95 %:n luottamusväli: 0.38–0.65; p < 0,0001), mikä tarkoittaa, että D-VMP-hoitoa saaneiden potilaiden taudin etenemisen tai kuoleman riski väheni 50 %. Noin neljä kuukautta alkuperäisen kliinisten tietojen keruun katkaisupäivän jälkeen tehdyn päivitetyn etenemättömyysajan analyysin tulokset osoittivat edelleen, että etenemättömyysaika oli D-VMP-ryhmässä pidentynyt VMP-ryhmään verrattuna. Etenemättömyysajan mediaania ei ollut saavutettu D-VMP-ryhmässä ja VMP-ryhmässä se oli 19,3 kuukautta (riskisuhde [HR] = 0,46; 95 %:n luottamusväli: 0,36–0,60; p < 0,0001).

Kuvio 1: Tutkimuksen MMY3007 etenemättömyysajan (PFS) Kaplan–Meier-käyrä

Tutkimuksen MMY3007 muut tehoa koskevat tulokset esitetään alla olevassa taulukossa 6.

Taulukko 6: Tutkimuksen MMY3007 muut tehoa koskevat tulokseta

 

D-VMP (n = 350)

VMP (n = 356)

Kokonaisvasteluku (sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]

318 (90,9)

263 (73,9)

p-arvob

< 0,0001

 

Täydellinen vaste lisäehdoin (stringent complete response, sCR) [n (%)]

63 (18,0)

25 (7,0)

Täydellinen vaste (complete response, CR) [n (%)]

86 (24,6)

62 (17,4)

Erittäin hyvä osittainen vaste (very good partial response, VGPR) [n (%)]

100 (28,6)

90 (25,3)

Osittainen vaste (partial response, PR) [n (%)]

69 (19,7)

86 (24,2)

MRD-negatiivisten lukumäärä (95 %:n luottamusväli) c (%)

22,3 (18,0; 27,0)

6,2 (3,9; 9,2)

Kerroinsuhde, 95 %:n luottamusvälid

4,36 (2,64; 7,21)

 

p-arvoe

< 0,0001

 

D-VMP = daratumumabi-bortetsomibi-melfalaani-prednisoni; VMP = bortetsomibi-melfalaani-prednisoni; MRD = minimaalinen jäännöstauti (minimal residual disease)

a Perustuu hoitoaikeen mukaiseen potilasjoukkoon (intent-to-treat population)

b Cochran-Mantel-Haenszelin khiin neliötestiin perustuva p-arvo.

c Perustuu raja-arvoon 10-5

d Ositetuissa taulukoissa käytetään yleisten kerroinsuhteiden Mantel-Haenszelin estimaattia. Kerroinsuhde > 1 osoittaa etua D-VMP-hoidon suhteen.

e Fisherin eksaktiin testiin perustuva p-arvo.

Vasteen saaneilla tutkittavilla ajan mediaani vasteeseen oli D-VMP-ryhmässä 0,79 kuukautta (vaihteluväli: 0,4–15,5 kuukautta) ja VMP-ryhmässä 0,82 kuukautta (vaihteluväli: 0,7–12,6 kuukautta). Vasteen keston mediaania ei ollut saavutettu D-VMP-ryhmässä ja VMP-ryhmässä se oli 21,3 kuukautta (vaihteluväli: 18,4 - ei arvioitavissa).

Alaryhmäanalyysi tehtiin seuraavista potilasryhmistä: vähintään 70-vuotiaat; 65–69-vuotiaat, joiden ECOG-toimintakykyluokka oli 2; alle 65-vuotiaat, joilla on samanaikaisesti muita merkittäviä sairauksia tai ECOG-toimintakykyluokka 2 (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Hoidon tehoa koskevat tulokset olivat tutkittavien tässä alaryhmässä yhdenmukaiset koko potilasjoukon kanssa. Tutkittavien tässä osajoukossa etenemättömyysajan mediaania ei saavutettu D-VMP-ryhmässä ja VMP-ryhmässä se oli 17,9 kuukautta (riskisuhde = 0,56; 95 %:n luottamusväli: 0,42–0,75); p < 0,0001). Kokonaisvasteluku oli D-VMP-ryhmässä 90 % ja VMP-ryhmässä 74 % (erittäin hyvän osittaisen vasteen (VGPR) osuus: D-VMP-ryhmässä 29 % ja VMP-ryhmässä 26 %; täydellisen vasteen (CR) osuus: D-VMP-ryhmässä 22 % ja VMP-ryhmässä 18 %; täydellisen vasteen lisäehdoin (sCR) osuus: D-VMP-ryhmässä 20 % ja VMP-ryhmässä 7 %). Myös hoidon turvallisuutta koskevat tulokset olivat tässä tutkittavien osajoukossa yhdenmukaiset koko potilasjoukon kanssa. Lisäksi hoidon turvallisuutta koskeva analyysi potilaiden osajoukosta, jonka ECOG-toimintakykyluokka oli 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84), oli myös yhdenmukainen koko potilasjoukon kanssa.

Relapsoitunut tai hoitoon reagoimaton multippeli myelooma

Monoterapia:
Darzalex‑monoterapian kliininen teho ja turvallisuus relapsoitunutta ja hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastaville aikuispotilaille, joiden aiempaan hoitoon kuului jokin proteasomin estäjä ja jokin immunomodulatiivinen aine ja joiden taudin osoitettiin edenneen viimeisimmän hoidon aikana, osoitettiin kahdessa avoimessa tutkimuksessa.

Tutkimuksessa MMY2002 oli mukana 106 relapsoitunutta ja hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta, ja he saivat Darzalex-hoitoa annoksina 16 mg/kg, kunnes tauti eteni. Potilaiden iän mediaani oli 63,5 vuotta (vaihteluväli 31–84 vuotta), potilaista 11 % oli ≥ 75-vuotiaita, miehiä oli 49 % potilaista, ja valkoihoisia 79 %. Potilaat olivat saaneet viisi (mediaani) aiempaa hoitolinjaa. Kahdeksankymmentä prosenttia potilaista oli saanut aiemmin autologisen kantasolusiirron. Potilaat olivat saaneet aiempina hoitoina bortetsomibia (99 %), lenalidomidia (99 %), pomalidomidia (63 %) ja karfiltsomibia (50 %). Lähtötilanteessa 97 %:lla potilaista tauti ei reagoinut viimeisimpään hoitoon, 95 %:lla tauti ei reagoinut proteasomin estäjähoitoon eikä immunomodulatiiviseen lääkehoitoon, 77 %:lla tauti ei reagoinut alkyloiviin aineisiin, 63 %:lla tauti ei reagoinut pomalidomidiin ja 48 %:lla tauti ei reagoinut karfiltsomibiin.

Riippumattoman arviointikomitean (Independent Review Committee, IRC) arvioon perustuvan etukäteen suunnitellun välianalyysin tehoa koskevat tulokset esitetään jäljempänä taulukossa 7.

Taulukko 7. Riippumattoman arviointikomitean arvio tutkimuksen MMY2002 tehoa koskevista tuloksista

Tehon päätetapahtuma

Darzalex 16 mg/kg

N = 106

Kokonaisvasteluku1 (Overall response rate, ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]

31 (29,2)

95 %:n luottamusväli (%)

(20,8; 38,9)

Täydellinen vaste lisäehdoin (stringent complete response, sCR) [n (%)]

3 (2,8)

Täydellinen vaste (complete response, CR) [n]

0

Erittäin hyvä osittainen vaste (very good partial response, VGPR) [n (%)]

10 (9,4)

Osittainen vaste (partial response, PR) [n (%)]

18 (17,0)

Kliinistä hyötyä osoittava luku (ORR+MR) [n (%)]

36 (34,0)

Vasteen keston mediaani [kuukautta (95 %:n luottamusväli)]

7,4 (5,5; NE)

Ajan mediaani vasteeseen [kuukautta (vaihteluväli)]

1 (0,9; 5,6)

1 Ensisijainen tehon päätetapahtuma (International Myeloma Working Groupin kriteerit)

NE = ei arvioitavissa (not estimable); MR = vähäinen vaste (minimal response)

Tutkimuksen MMY2002 kokonaisvasteluku (ORR) oli samankaltainen myelooman aiemmasta hoidosta riippumatta.

14,7 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen tehdyssä elossaolon päivityksessä kokonaiselossaolon mediaani oli 17,5 kuukautta (95 %:n luottamusväli; 13,7; ei arvioitavissa).

Tutkimuksessa GEN501 oli mukana 42 relapsoitunutta ja hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta, jotka saivat Darzalex-hoitoa annoksina 16 mg/kg, kunnes tauti eteni. Potilaiden iän mediaani oli 64 vuotta (vaihteluväli 44–76 vuotta), miehiä oli 64 % potilaista, ja valkoihoisia 76 %. Tutkimuksen potilaat olivat saaneet neljä (mediaani) aiempaa hoitolinjaa. Seitsemänkymmentäneljä prosenttia potilaista oli saanut aiemmin autologisen kantasolusiirron. Potilaat olivat saaneet aiempina hoitoina bortetsomibia (100 %), lenalidomidia (95 %), pomalidomidia (36 %) ja karfiltsomibia (19 %). Lähtötilanteessa 76 %:lla potilaista tauti ei reagoinut viimeisimpään hoitoon, 64 %:lla tauti ei reagoinut proteasomin estäjähoitoon eikä immunomodulatiiviseen lääkehoitoon, 60 %:lla tauti ei reagoinut alkyloiviin aineisiin, 36 %:lla tauti ei reagoinut pomalidomidiin ja 17 %:lla tauti ei reagoinut karfiltsomibiin.

Ennalta suunniteltu välianalyysi osoitti, että annoksina 16 mg/kg annetun daratumumabihoidon kokonaisvasteluku oli 36 % ja että täydellisen vasteen sai 5 % ja erittäin hyvän osittaisen vasteen sai 5 % potilaista. Ajan mediaani vasteen saamiseen oli 1 kuukausi (vaihteluväli: 0,5–3,2). Vasteen kestoajan mediaania ei saavutettu (95 %:n luottamusväli: 5,6 kuukautta; ei arvioitavissa).

15,2 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen tehdyssä elossaolon päivityksessä kokonaiselossaolon mediaania ei saavutettu (95 %:n luottamusväli: 19,9 kuukautta; ei arvioitavissa), ja 74 % tutkittavista oli edelleen elossa.

Yhdistelmähoito lenalidomidin kanssa:
Tutkimus MMY3003 oli avoin, satunnaistettu, aktiivisella aineella kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa Darzalex-hoitoa annoksina 16 mg/kg yhdistelmänä lenalidomidin ja matala-annoksisen deksametasonin kanssa (DRd) verrattiin hoitoon lenalidomidilla ja matala-annoksisella deksametasonilla (Rd) relapsoitunutta tai hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa. Lenalidomidi (25 mg kerran päivässä suun kautta 28 päivän [4 viikon] pituisten toistuvien syklien päivinä 1–21) annettiin yhdessä matala-annoksisen deksametasonin 40 mg/viikko (tai pienennetty annos 20 mg/viikko, jos potilas oli > 75-vuotias tai potilaan painoindeksi [BMI] oli < 18,5) kanssa. Darzalex-infuusion antopäivinä annettiin ennen infuusiota 20 mg:n deksametasoniannos ja loput annettiin infuusion jälkeisenä päivänä. Hoitoa jatkettiin kummassakin hoitoryhmässä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Yhteensä 569 potilasta satunnaistettiin; 286 satunnaistettiin DRd-ryhmään ja 283 satunnaistettiin Rd-ryhmään. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuuksia koskevat tiedot olivat Darzalex-ryhmässä ja vertailuryhmässä samankaltaiset. Potilaiden iän mediaani oli 65 vuotta (vaihteluväli 34−89 vuotta), ja 11 % potilaista oli ≥ 75-vuotiaita. Suurin osa potilaista (86 %) oli saanut aiemmin jotakin proteasomin estäjää, 55 % potilaista oli saanut aiemmin jotakin immunomodulatiivista lääkehoitoa, ja näistä potilaista 18 % oli saanut aiemmin lenalidomidia, ja 44 % oli saanut aiemmin sekä jotakin proteasomin estäjää että immunomodulatiivista lääkehoitoa. Lähtötilanteessa 27 % potilaista ei ollut reagoinut viimeiseen hoitolinjaan. Kahdeksantoista prosenttia (18 %) potilaista ei ollut reagoinut pelkästään johonkin proteasomin estäjään, ja 21 % potilaista ei ollut reagoinut bortetsomibiin. Lenalidomidihoitoon reagoimattomia potilaita ei otettu tutkimukseen mukaan.

Tutkimuksessa MMY3003 etenemättömyysajan (Progression Free Survival, PFS) osoitettiin pidentyneen DRd-ryhmässä Rd-ryhmään verrattuna; etenemättömyysajan mediaania ei saavutettu DRd-ryhmässä, ja se oli Rd-ryhmässä 18,4 kuukautta (riskisuhde = 0,37; 95 %:n luottamusväli: 0,27; 0,52; p < 0,0001), mikä tarkoittaa DRd-hoitoa saaneiden potilaiden sairauden etenemisen tai kuoleman riskin vähenemistä 63 %:lla (ks. kuvio 2).

Kuvio 2. Tutkimuksen MMY3003 etenemättömyysajan (PFS) Kaplan–Meier-käyrä

Tutkimuksen MMY3003 muut tehoa koskevat tulokset esitetään jäljempänä taulukossa 8.

Taulukko 8. Tutkimuksen MMY3003 muut tehoa koskevat tulokset

Arvioitavissa olleiden potilaiden lukumäärä

DRd (n = 281)

Rd (n = 276)

Kokonaisvaste (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)

261 (92,9)

211 (76,4)

p-arvoa

< 0,0001

 

Täydellinen vaste lisäehdoin (sCR)

51 (18,1)

20 (7,2)

Täydellinen vaste (CR)

70 (24,9)

33 (12,0)

Erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR)

92 (32,7)

69 (25,0)

Osittainen vaste (PR)

48 (17,1)

89 (32,2)

Ajan mediaani vasteeseen [kuukautta (95 %:n luottamusväli)]

1,0 (1,0; 1,1)

1,3 (1,1; 1,9)

Vasteen keston mediaani [kuukautta (95 %:n luottamusväli))]

NE (NE; NE)

17,4 (17,4; NE)

MRD-negatiivisten lukumäärä (95 %:n luottamusväli) b (%)

29,0 (23,8; 34,7)

7,8 (4,9; 11,5)

Kerroinsuhde, 95 %:n luottamusvälic

4,85 (2,93; 8,03)

 

P-arvod

< 0,000001

 

DRd = daratumumabi-lenalidomidi-deksametasoni; Rd = lenalidomidi-deksametasoni; MRD = minimaalinen jäännöstauti (minimal residual disease); NE = ei arvioitavissa (not estimable).

a Cochran Mantel-Haenszelin khiin neliötestin p-arvo.

b Perustuu hoitoaikeen mukaiseen potilasjoukkoon (Intent-to-treat population) ja raja-arvoon 10-4

c Yleisen kerroinsuhteen khiin neliön estimaatin mukaan. Kerroinsuhde > 1 viittaa etuun DRd-hoidon suhteen.

d p-arvo perustuu khiin neliötestin todennäköisyyssuhteeseen.

Kummassakaan hoitoryhmässä ei saavutettu kokonaiselossaoloajan mediaania. 13,5 kuukauden (mediaani) seuranta-ajan jälkeen kokonaiselossaoloajan riskisuhde oli 0,64 (95 %:n luottamusväli: 0,40; 1,01; p = 0,0534).

Yhdistelmähoito bortetsomibin kanssa:
Tutkimus MMY3004 oli avoin, satunnaistettu, aktiivisella aineella kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa Darzalex-hoitoa annoksina 16 mg/kg yhdistelmänä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa (DVd) verrattiin bortetsomibin ja deksametasonin yhdistelmään (Vd) relapsoitunutta tai hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa. Bortetsomibi annettiin injektiona ihon alle tai infuusiona laskimoon kehon pinta-alaan perustuvina annoksina 1,3 mg/m2 kaksi kertaa viikossa kahden viikon ajan 21 päivän (kolmen viikon) pituisten toistuvien hoitosyklien (päivinä 1, 4, 8 ja 11) ajan yhteensä 8 hoitosykliä. Deksametasoni annettiin suun kautta annoksina 20 mg kunkin kahdeksan bortetsomibihoitosyklin (80 mg/viikko kahdessa kolmesta bortetsomibihoitosyklistä) päivinä 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12 tai pienennettyinä annoksina 20 mg/viikko, jos potilas oli > 75-vuotias tai potilaan painoindeksi (BMI) oli < 18,5, potilaalla oli huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes mellitus tai potilas ei ollut aiemmin sietänyt steroidihoitoa. Darzalex-infuusion antopäivinä annettiin ennen infuusiota 20 mg:n annos deksametasonia. Darzalex-hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Yhteensä 498 potilasta satunnaistettiin; 251 satunnaistettiin DVd-ryhmään, ja 247 satunnaistettiin Vd-ryhmään. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuuksia koskevat tiedot olivat Darzalex-ryhmässä ja vertailuryhmässä samankaltaiset. Potilaiden iän mediaani oli 64 vuotta (vaihteluväli 30−88 vuotta), ja 12 % oli ≥ 75-vuotiaita. Kuusikymmentäyhdeksän prosenttia (69 %) potilaista oli aiemmin saanut jotakin proteasomin estäjää (66 % oli saanut bortetsomibia) ja 76 % potilaista oli saanut jotakin immunomodulatiivista lääkehoitoa (42 % oli saanut lenalidomidia). Lähtötilanteessa 32 % potilaista ei ollut reagoinut viimeiseen hoitolinjaan. Kolmekymmentäkolme prosenttia (33 %) potilaista ei ollut reagoinut immunomodulatiiviseen lääkehoitoon, ja 28 % ei ollut reagoinut lenalidomidiin. Bortetsomibihoitoon reagoimattomia potilaita ei otettu tutkimukseen mukaan.

Tutkimuksessa MMY3004 etenemättömyysajan (Progression Free Survival, PFS) osoitettiin pidentyneen DVd-ryhmässä Vd-ryhmään verrattuna; etenemättömyysajan mediaania ei saavutettu DVd-ryhmässä, ja se oli Vd-ryhmässä 7,2 kuukautta (riskisuhde [95 %:n luottamusväli]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-arvo < 0,0001), mikä tarkoittaa DVd-hoitoa saaneiden potilaiden sairauden etenemisen tai kuoleman riskin vähenemistä 61 %:lla Vd-hoitoon verrattuna (ks. kuvio 3).

Kuvio 3. Tutkimuksen MMY3004 etenemättömyysajan (PFS) Kaplan–Meier-käyrä

Tutkimuksen MMY3004 muut tehoa koskevat tulokset esitetään jäljempänä taulukossa 9.

Taulukko 9. Tutkimuksen MMY3004 muut tehoa koskevat tulokset

Arvioitavissa olleiden potilaiden lukumäärä

DVd (n = 240)

Vd (n = 234)

Kokonaisvaste (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)

199 (82,9)

148 (63,2)

P-arvoa

< 0,0001

 

Täydellinen vaste lisäehdoin (sCR)

11 (4,6)

5 (2,1)

Täydellinen vaste (CR)

35 (14,6)

16 (6,8)

Erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR)

96 (40,0)

47 (20,1)

Osittainen vaste (PR)

57 (23,8)

80 (34,2)

Ajan mediaani vasteeseen [kuukautta (vaihteluväli)]

0,9 (0,8; 1,4)

1,6 (1,5; 2,1)

Vasteen keston mediaani [kuukautta (95 %:n luottamusväli)]

NE (11,5; NE)

7,9 (6,7; 11,3)

MRD-negatiivisten lukumäärä (95 %:n luottamusväli)b

13,5 % (9,6 %; 18,4 %)

2,8 % (1,1 %; 5,8 %)

Kerroinsuhde, 95 %:n luottamusvälic

5,37 (2,33; 12,37)

 

P-arvod

0,000006

 

DVd = daratumumabi-bortetsomibi-deksametasoni; Vd = bortetsomibi-deksametasoni; MRD = minimaalinen jäännöstauti (minimal residual disease); NE = ei arvioitavissa (not estimable).

a Cochran Mantel-Haenszelin khiin neliötestin p-arvo.

b Perustuu hoitoaikeen mukaiseen potilasjoukkoon (Intent-to-treat population) ja raja-arvoon 10-4

c Yleisen kerroinsuhteen khiin neliön estimaatin mukaan. Kerroinsuhde > 1 viittaa etuun DVd-hoidon suhteen.

d p-arvo perustuu khiin neliötestin todennäköisyyssuhteeseen.

Kummassakaan hoitoryhmässä ei saavutettu kokonaiselossaoloajan mediaania. 7,4 kuukauden (mediaani) (95 %:n luottamusväli: 0,0; 14,9) seuranta-ajan jälkeen kokonaiselossaoloajan riskisuhde oli 0,77 (95 %:n luottamusväli: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Sydämen elektrofysiologia

Daratumumabi on suurikokoinen proteiini, joten yhteisvaikutukset suoran ionikanavan kanssa ovat epätodennäköisiä. Avoimessa tutkimuksessa ( GEN501), jossa oli mukana 83 relapsoitunutta ja hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta, tutkittiin daratumumabin vaikutusta QTc-aikaan daratumumabi-infuusioiden (4–24 mg/kg) jälkeen. Lineaariset farmakokineettiset ja farmakodynaamiset seka-analyysit eivät osoittaneet daratumumabin huippupitoisuuksilla (Cmax) keskimääräisen QTcF-ajan merkittävää pidentymistä (eli yli 20 ms).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Darzalex-hoidon käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien multippelin myelooman hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Daratumumabin farmakokinetiikkaa tutkittiin laskimoon annoksina 0,1–24 mg/kg annetun daratumumabimonoterapian jälkeen potilailla, jotka sairastivat relapsoitunutta tai hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa.

Seerumin huippupitoisuus (Cmax) suureni annoksia 1–24 mg/kg saaneissa kohorteissa ensimmäisen annoksen jälkeen lähes suhteessa annokseen, ja jakautumistilavuus oli yhdenmukainen alkuvaiheen plasmatilaan jakautumisen kanssa. Cmax suureni viimeisen viikoittaisen infuusion jälkeen enemmän kuin suhteessa annokseen, mikä on yhdenmukaista lääkkeen kohdevälitteisen jakautumisen (target mediated drug disposition, TMDD) kanssa. AUC suureni enemmän kuin suhteessa annokseen, ja puhdistuma väheni, kun annosta suurennettiin. Nämä havainnot viittaavat siihen, että CD38 saattaa saturoitua suuremmilla annoksilla, minkä jälkeen kohteeseen sitoutuneen aineen puhdistuman vaikutus minimoituu ja daratumumabin puhdistuma on suunnilleen sama kuin endogeenisen IgG1:n lineaarinen puhdistuma. Puhdistuma vähenee myös toistuvien annosten yhteydessä, mikä saattaa liittyä kasvaintaakan vähenemiseen.

Terminaalinen puoliintumisaika pitenee, kun annoksia suurennetaan ja annetaan toistuvasti. Daratumumabin keskimääräinen (keskihajonta) arvioitu terminaalinen puoliintumisaika oli ensimmäisen annoksen 16 mg/kg jälkeen 9 (4,3) vuorokautta. Daratumumabin arvioitu terminaalinen puoliintumisaika viimeisen daratumumabiannoksen 16 mg/kg jälkeen piteni, mutta luotettavan arvion tekemiseksi ei ole riittävästi tietoa. Epäspesifiseen lineaariseen eliminaatioon liittyvä keskimääräinen (keskihajonta) puoliintumisaika oli populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella noin 18 (9) vuorokautta. Terminaalisen puoliintumisajan voidaan siten olettaa olevan tämänpituinen lääkkeen kohdevälitteisen puhdistuman saturoituessa täydellisesti samoin kuin annettaessa daratumumabia toistuvasti.

Monoterapian suositellulla hoitoaikataululla annoksina 16 mg/kg viikoittain annetun hoidon päättyessä seerumin keskimääräinen (keskihajonta) Cmax-arvo oli 915 (410,3) mikrogrammaa/ml, mikä on noin 2,9-kertainen ensimmäisen infuusion jälkeiseen arvoon verrattuna. Keskimääräinen (keskihajonta) pitoisuus seerumissa ennen annoksen antamista (pienin pitoisuus) oli viikoittain annetun hoidon päättyessä 573 (331,5) mikrogrammaa/ml.

Daratumumabin farmakokineettisten ominaisuuksien kuvaamiseksi ja daratumumabin jakautumiseen liittyvien kovariaattien vaikutuksen arvioimiseksi multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehtiin kolme populaatiofarmakokineettistä analyysiä: analyysi 1 (n = 223) tehtiin Darzalex-monoterapiaa saavista potilaista, kun taas analyysi 2 (n = 694) ja analyysi 3 (n = 352) tehtiin multippelia myeloomaa sairastavista potilaista, jotka saivat daratumumabia sisältäviä yhdistelmähoitoja. Analyysissa 2 oli mukana 694 potilaan tiedot (n = 326 lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmä, n = 246 bortetsomibin ja deksametasonin yhdistelmä, n = 99 pomalidomidin ja deksametasonin yhdistelmä, n = 11 bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin yhdistelmä ja n = 12 bortetsomibin, talidomidin ja deksametasonin yhdistelmä), ja analyysissa 3 oli mukana 352 potilaan tiedot (bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin yhdistelmä).

Daratumumabin vakaa tila saavutetaan daratumumabimonoterapian populaatiofarmakokineettisen analyysin (analyysi 1) perusteella neljän viikon hoitojaksojen yhteydessä noin 5 kuukaudessa (21. infuusioon mennessä). Vakaan tilan Cmax-arvon ja ensimmäisen annoksen jälkeisen Cmax-arvon keskimääräinen (keskihajonta) suhde oli 1,6 (0,5). Keskustilan keskimääräinen (keskihajonta) jakautumistilavuus on 56,98 (18,07) ml/kg.

Multippelia myeloomaa sairastavista potilaista, jotka saivat daratumumabia yhdistelmähoitoina, tehtiin kaksi populaatiofarmakokineettistä lisäanalyysia (analyysi 2 ja analyysi 3). Daratumumabin pitoisuus-aikakäyrät olivat monoterapiassa ja yhdistelmähoidoissa samankaltaiset. Yhdistelmähoidossa lineaariseen puhdistumaan liittyvä keskimääräinen arvioitu terminaalinen puoliintumisaika oli noin 22–23 vuorokautta.

Kehon paino todettiin näiden kolmen populaatiofarmakokineettisen analyysin (analyysit 1–3) perusteella daratumumabin puhdistuman tilastollisesti merkitseväksi kovariaatiksi. Sen vuoksi multippelia myeloomaa sairastaville potilaille sopiva annos perustuu painoon.

Erityiset potilasryhmät

Ikä ja sukupuoli

Iällä (vaihteluväli: 31–93 vuotta) ei daratumumabimonoterapiaa tai erilaisia yhdistelmähoitoja (analyysit 1–3) saaneiden potilaiden kolmen eri populaatiofarmakokineettisen analyysin (analyysit 1–3) perusteella ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta daratumumabin farmakokinetiikkaan. Daratumumabialtistus oli samankaltainen nuoremmilla (ikä < 65 vuotta, n = 515) ja vanhemmilla (ikä ≥ 65 – < 75 vuotta, n = 562; ikä ≥ 75 vuotta, n = 181) potilailla.

Sukupuoli ei vaikuttanut populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä kliinisesti merkittävästi daratumumabialtistukseen.

Munuaisten vajaatoiminta

Daratumumabin käyttöä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu varsinaisissa tutkimuksissa. Kolme populaatiofarmakokineettistä analyysiä perustui etukäteen saatavissa olleisiin tietoihin daratumumabimonoterapiahoitoa tai erilaisia yhdistelmähoitoja (analyysit 1–3) saavien potilaiden munuaisten toiminnasta. Analyyseissä oli mukana tiedot yhteensä 381 potilaasta, joiden munuaisten toiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma [CRCL] ≥ 90 ml/min), 480 potilaasta, joilla oli lievää munuaisten vajaatoimintaa (CRCL < 90, mutta ≥ 60 ml/min), 376 potilaasta, joilla oli keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CRCL < 60, mutta ≥ 30 ml/min), ja 20 potilaasta, joilla oli vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairaus (CRCL < 30 ml/min). Daratumumabialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja sen mukaan, sairastiko potilas munuaisten vajaatoimintaa vai oliko potilaan munuaisten toiminta normaali.

Maksan vajaatoiminta

Daratumumabin käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu varsinaisissa tutkimuksissa. Maksan toiminnan muutokset eivät todennäköisesti vaikuta daratumumabin eliminaatioon, koska IgG1-molekyylit, kuten daratumumabi, eivät metaboloidu maksareittien kautta.

Daratumumabimonoterapiaa tai erilaisia yhdistelmähoitoja saaneista potilaista tehtiin kolme erillistä populaatiofarmakokineettistä analyysia (analyysit 1–3). Analyyseissa oli mukana tiedot yhteensä 1081 potilaasta, joiden maksan toiminta oli normaali (kokonaisbilirubiinipitoisuus ja aspartaattiaminotransferaasipitoisuus [ASAT] ≤ normaalin ylärajan [upper limit of normal, ULN]), 159 potilaasta, joilla oli lievää maksan vajaatoimintaa (kokonaisbilirubiinipitoisuus 1,0x – 1,5x ULN tai ASAT > ULN), ja 7 potilaasta, joilla oli keskivaikeaa (kokonaisbilirubiinipitoisuus > 1,5x – 3,0x ULN; n = 6) tai vaikeaa (kokonaisbilirubiinipitoisuus > 3,0x ULN; n = 1) maksan vajaatoimintaa. Niiden potilaiden välillä, joilla oli maksan vajaatoimintaa tai joiden maksan toiminta oli normaali, ei havaittu daratumabialtistuksessa kliinisesti merkittäviä eroja.

Rotu

Daratumumabimonoterapiaa tai erilaisia yhdistelmähoitoja saaneista potilaista tehtyjen kolmen erillisen populaatiofarmakokineettisen analyysin (analyysit 1–3) perusteella altistus daratumumabille oli samankaltainen valkoihoisilla (n = 1046) ja muilla kuin valkoihoisilla (n = 212) tutkittavilla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksikologiset tiedot on saatu simpansseilla tehdyistä daratumumabitutkimuksista sekä cynomolgus-apinoiden korvaavasta anti-CD38-vasta-aineesta. Kroonista toksisuutta ei ole tutkittu.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Daratumumabin mahdollista karsinogeenisuutta ei ole selvitetty eläinkokeissa.

Lisääntymistoksikologia

Daratumumabin mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen ja kehitykseen ei ole tutkittu eläinkokeissa.

Hedelmällisyys

Mahdollisia vaikutuksia urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen ei ole tutkittu eläinkokeissa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Etikkahappo, väkevä

Mannitoli (E421)

Polysorbaatti 20

Natriumasetaattitrihydraatti

Natriumkloridi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

24 kuukautta

Laimentamisen jälkeen

Valmiste pitää mikrobiologiselta kannalta käyttää heti, paitsi jos injektiopullo on avattu / valmiste on laimennettu sellaisella menetelmällä, joka sulkee pois mikrobikontaminaation riskin. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi ylittää 24 tuntia jääkaapissa (2 °C – 8 °C) valolta suojattuna ja sen jälkeen 15 tuntia (infuusion kesto mukaan lukien) huoneenlämmössä (15 °C – 25 °C) ja huonevalaistuksessa.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 ºC).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DARZALEX infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 5 ml (100 mg/5 ml) (629,35 €), 20 ml (400 mg/20 ml) (2396,47 €)

PF-selosteen tieto

5 ml konsentraattia tyypin I lasisessa injektiopullossa, jossa elastomeerisuljin ja alumiinisinetti sekä irtinapsautettava suojalevy ja joka sisältää 100 mg daratumumabia. Pakkauskoko 1 injektiopullo.

20 ml konsentraattia tyypin I lasisessa injektiopullossa, jossa elastomeerisuljin ja alumiinisinetti sekä irtinapsautettava suojalevy ja joka sisältää 400 mg daratumumabia. Pakkauskoko 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on väritön tai keltainen.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Tämä lääkevalmiste on yhtä käyttökertaa varten.

Valmista infuusioliuos aseptista tekniikkaa noudattaen seuraavasti:

  • Laske annos (mg), tarvittava Darzalex-liuoksen kokonaistilavuus (ml) ja tarvittava Darzalex-injektiopullojen lukumäärä potilaan painon perusteella.
  • Tarkista, että Darzalex-liuos on väritöntä tai keltaista. Älä käytä liuosta, jos siinä on havaittavissa läpinäkymättömiä hiukkasia, värimuutoksia tai muita vierashiukkasia.
  • Ota aseptista tekniikkaa noudattaen infuusiopussista/pakkauksesta 0,9-prosenttista (0,9 %) natriumkloridiliuosta tilavuus, joka vastaa tarvittavaa Darzalex-liuoksen tilavuutta.
  • Vedä tarvittava määrä Darzalex-liuosta ja laimenna sopivaan tilavuuteen lisäämällä se 0,9-prosenttista (0,9 %) natriumkloridiliuosta sisältävään infuusiopussiin/pakkaukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Infuusiopussien/pakkausten pitää olla valmistettu polyvinyylikloridista (PVC), polypropeenista (PP), polyeteenistä (PE) tai polyolefiiniseoksesta (PP+PE). Laimenna aseptisesti. Hävitä injektiopulloon käyttämättä jäävä lääke.
  • Sekoita liuos kääntelemällä pussia/pakkausta varovasti. Ei saa ravistaa.
  • Tarkista parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet silmämääräisesti ennen antoa, ettei niissä ole havaittavissa hiukkasia eikä värimuutoksia. Laimennettuun liuokseen saattaa muodostua hyvin pieniä, läpikuultavia tai valkoisia proteiinipitoisia hiukkasia, sillä daratumumabi on proteiini. Älä käytä liuosta, jos siinä näkyy läpinäkymättömiä hiukkasia, värimuutoksia tai muita vierashiukkasia.
  • Darzalex ei sisällä säilytysainetta, joten laimennettu liuos pitää käyttää 15 tunnin kuluessa (infuusion kesto mukaan lukien) huoneenlämmössä (15 °C – 25 °C) ja huonevalaistuksessa.
  • Jos laimennettua liuosta ei käytetä heti, sitä voidaan säilyttää ennen antoa enintään 24 tuntia jääkaapissa (2 ºC – 8 ºC) valolta suojattuna. Ei saa jäätyä.
  • Anna laimennettu liuos infuusiona laskimoon käyttämällä infuusionantolaitetta, jossa on virtauksensäädin ja letkun sisällä steriili, pyrogeeniton, niukasti proteiineja sitova polyeetterisulfonisuodatin (PES) (huokoskoko 0,22 tai 0,2 mikrometriä). Käytettävän antolaitteen pitää olla valmistettu polyuretaanista (PU), polybutadieenista (PBD), PVC:stä, PP:stä tai PE:stä.
  • Älä infusoi Darzalex‑valmisteen kanssa saman letkun kautta muita aineita laskimoon.
  • Älä säilytä käyttämättä jäävää infuusioliuosta myöhempää käyttöä varten. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

DARZALEX infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 5 ml, 20 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC24

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

31.08.2018

Yhteystiedot

JANSSEN-CILAG OY
Vaisalantie 2
02130 Espoo

020 753 1300
www.janssen.com/finland
jacfi@its.jnj.com
Vain tekstiviestit: 04573 950 730