Vertaa PF-selostetta

ABSENOR oraaliliuos 60 mg/ml

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml liuosta sisältää 60 mg natriumvalproaattia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

1 ml liuosta sisältää sorbitolia n. 385 mg, natriumia 8,3 mg, metyyli- ja propyyliparahydroksibentsoaattia ja pienen määrän etanolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Oraaliliuos.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Epilepsia. Yleistyneet epilepsiakohtaukset kuten toonis-klooniset kohtaukset (grand mal), absence -kohtaukset (petit mal), myokloniset ja atoniset kohtaukset. Toissijaisena lääkkeenä myös osittaisten (partiaalisten, fokaalisten) kohtausten hoitoon.

Manian hoito kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä, kun litium on vasta-aiheinen tai ei sovellu. Jatkohoitoa voidaan harkita potilaille, jotka ovat reagoineet natriumvalproaattiin maanisen kohtauksen aikana.

Pikkulapsille natriumvalproaatti on ensisijainen lääke vain poikkeustapauksissa. Sitä on käytettävä varovaisuutta noudattaen, kun hoidon hyöty ja riskit on punnittu, ja jos mahdollista, ainoana epilepsialääkkeenä.

Annostus ja antotapa

Annostus

Vuorokausiannos on määritettävä iän ja painon mukaan. Potilaiden hyvin erilainen yksilöllinen herkkyys natriumvalproaatille on otettava huomioon.

Vuorokausiannoksen, seerumin lääkeainepitoisuuden ja hoitotehon välistä yhteyttä ei ole selvitetty perusteellisesti, ja optimaalinen annostus on määritettävä pääasiassa kliinisen vasteen mukaan. Plasman natriumvalproaattipitoisuuden määrittämistä voidaan harkita kliinisen seurannan lisäksi, jos epileptisiä kohtauksia ei saada riittävän tehokkaasti hallintaan tai jos epäillään haittavaikutuksia. Raportoitu tehokas pitoisuusalue on yleensä 40–100 mg/l (300–700 µmol/l).

Epilepsia

Aikuisille hoito suositellaan aloitettavaksi annoksella 600 mg/vrk. Tämän jälkeen annosta nostetaan tarvittaessa 200‑300 mg kerrallaan.

Pediatriset potilaat

Aloitusannostukseksi yli 20 kg painaville lapsille suositellaan 400 mg/vrk. Lasten annos on keskimäärin 15‑30 mg painokiloa kohti vuorokaudessa. Alle 2 kuukauden ikäisillä vauvoilla puoliintumisaika saattaa olla jopa 60 tuntia.

Suun kautta otettavista lääkemuodoista oraaliliuos on tarkoitettu alle 11‑vuotiaille lapsille.

Manian hoito kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä

Aikuiset

Hoitavan lääkärin on määritettävä ja säädettävä vuorokausiannostus yksilöllisesti. Suositeltu aloitusannos on 750 mg vuorokaudessa. Lisäksi, aloitusannos 20 mg natriumvalproaattia/kg on myös osoittautunut kliinisissä tutkimuksissa turvallisuusprofiililtaan hyväksyttäväksi.

Annos on nostettava mahdollisimman pian alimpaan terapeuttiseen annokseen, jolla saavutetaan haluttu kliininen vaikutus. Vuorokausiannos on sovitettava potilaalle yksilöllisesti kliinisen vasteen mukaan alimpaan annokseen, jolla saavutetaan teho.

Keskimääräinen vuorokausiannos vaihtelee yleensä välillä 1 000–2 000 mg natriumvalproaattia. Potilaita, jotka saavat päivittäin suurempia annoksia kuin 45 mg/kg/vuorokausi, on seurattava huolellisesti.

Manian jatkohoito kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä on sovitettava yksilöllisesti käyttäen pienintä tehoavaa annosta.

Pediatriset potilaat

Absenor -valmisteen turvallisuutta ja tehoa manian hoitoon kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä ei ole arvioitu alle 18-vuotiailla potilailla.

Tytöt, nuoret naiset, hedelmällisessä iässä olevat naiset ja raskaana olevat naiset

Absenor -hoidon aloittavalla ja sitä valvovalla erikoislääkärillä on oltava kokemusta epilepsian tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidosta. Hoidon saa aloittaa vain niissä tapauksissa, joissa muut hoidot ovat tehottomia tai niitä ei siedetä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys), ja hoidon hyödyt ja riskit on harkittava huolellisesti säännöllisissä hoidon arvioinneissa. Absenor -hoitoa määrätessä on suosittava monoterapiaa, pienintä tehokasta annosta ja jos mahdollista, pitkävaikutteisia lääkemuotoja suurten huippupitoisuuksien välttämiseksi. Päivittäinen annos on jaettava vähintään kahdeksi annokseksi.

Antotapa

Suun kautta. Oraaliliuos annostellaan kahdesti tai useammin vuorokaudessa.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • Akuutti tai krooninen hepatiitti
  • Potilaalla tai suvussa on aiemmin ilmennyt vaikea hepatiitti
  • Haimasairaudet
  • Maksaporfyria
  • Potilaalla tiedetään olevan ureakierron häiriöitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • Valproaatti on vasta-aiheinen potilailla, joilla tiedetään olevan mitokondriaalista polymeraasi gamma (POLG) -entsyymiä koodaavan tuman geenin mutaatioiden aiheuttama mitokondriotauti (esimerkiksi Alpers-Huttenlocherin oireyhtymä), ja alle kaksivuotiailla lapsilla, joilla epäillään olevan POLG -mutaatioon liittyvä sairaus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tytöt/nuoret naiset/hedelmällisessä iässä olevat naiset/raskaus:

Absenor -hoitoa ei saa käyttää tytöille, nuorille naisille, hedelmällisessä iässä oleville naisille tai raskaana oleville naisille, elleivät muut hoidot ole tehottomia tai huonosti siedettyjä, koska se on erittäin teratogeeninen ja kohdussa valproaatille altistuneella lapsella on riski saada kehityshäiriöitä. Hyödyt ja riskit on harkittava tarkkaan säännöllisissä hoidon arvioinneissa ja potilaan tullessa teini-ikään sekä kiireellisesti, kun Absenor-hoitoa saava hedelmällisessä iässä oleva nainen suunnittelee raskautta tai tulee raskaaksi.

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta raskaudenehkäisyä hoidon aikana ja heille on kerrottava riskeistä, jotka liittyvät Absenor-valmisteen käyttöön raskauden aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Lääkkeen määrääjän on varmistettava, että potilaalle annetaan kattavat tiedot riskeistä sekä niihin liittyvät tärkeät materiaalit, kuten potilaan tietovihko, jonka tarkoitus on auttaa potilasta ymmärtämään riskit.

Lääkkeen määrääjän on erityisesti varmistettava, että potilas ymmärtää:

  • raskaudenaikaisen altistumisen riskin luonteen ja suuruusluokan, erityisesti teratogeenisuus- ja kehityshäiriöiden riskin
  • tehokkaan ehkäisyn käytön tarpeen
  • säännöllisten hoidon arviointien tarpeen
  • kiireellisen tarpeen konsultoida lääkäriä, jos hän suunnittelee raskautta tai on mahdollista, että hän on raskaana.

Jos nainen suunnittelee raskautta, on yritettävä tehdä kaikki mahdollinen hoidon vaihtamiseksi sopivaan vaihtoehtoiseen hoitoon ennen hedelmöitystä, jos mahdollista (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Valproaattihoitoa saa jatkaa vasta sen jälkeen, kun lääkäri, jolla on kokemusta epilepsian tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidosta, on arvioinut uudelleen valproaattihoidon hyödyt ja riskit potilaalle.

Maksavauriot

Natriumvalproaatin on kuvattu aiheuttaneen vakavia, jopa kuolemaan johtaneita maksavaurioita. Erityinen vakavien maksavaurioiden riski on potilailla, joilla on aiemmin ollut maksasairaus ja alle 3-vuotiailla, usealla epilepsialääkkeellä hoidettavilla lapsilla, joilla on geneettinen metabolinen häiriö ja joilla vaikeaan epilepsiaan liittyy aivovaurio ja henkinen jälkeenjääneisyys. Edellä mainituissa potilasryhmissä natriumvalproaattia on käytettävä erityistä varovaisuutta noudattaen. Riski on merkittävästi vähentynyt kolmannen ikävuoden jälkeen ja pienenee edelleen iän myötä. Useimmissa tapauksissa maksavaurioita ilmeni kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Maksavaurioon viittaavat merkit

Kliiniset oireet ovat tärkeitä varhaiselle diagnosoinnille. Vakavaa maksavauriota saattaa edeltää hyvin epämääräiset oireet, kuten huonovointisuus, heikkous, uneliaisuus, ruokahaluttomuus, letargia, oksentelu, vatsakipu ja natriumvalproaattilääkityksen tehon huononeminen. Oireet ovat yleensä äkillisiä. Lääkitys on tällöin keskeytettävä.

Epilepsiapotilailla kohtausten toistuminen voi olla maksavaurion oire.

Potilaita (tai lapsipotilaiden vanhempia) on neuvottava ilmoittamaan välittömästi lääkärille, jos näitä merkkejä ilmenee. Tutkimukset, kuten kliininen tutkimus ja maksantoimintakokeet, on tehtävä välittömästi.

Maksavaurioiden havaitseminen

Maksantoimintakokeet on tehtävä ennen hoidon aloittamista (ks. kohta Vasta-aiheet) ja sen jälkeen säännöllisesti kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana erityisesti riskiryhmään kuuluvien potilaiden kohdalla. Kuten muidenkin epilepsialääkkeiden kohdalla, vähäistä, ohimenevää yksittäisten maksaentsyymien nousua voidaan todeta, erityisesti hoidon alussa. Riskipotilaille suositellaan laajempia biologisia tutkimuksia. Tärkeimpiä tavanomaisia tutkimuksia ovat tutkimukset proteiinisynteesistä; erityisesti protrombiinin määrästä. Jos vahvistuu, että potilaan protrombiinin määrä on poikkeuksellisen alhainen, erityisesti jos siihen liittyy muita biologisia poikkeavuuksia (fibrinogeenin ja hyytymistekijöiden merkittävä lasku; kohonneet bilirubiini- ja transaminaasipitoisuudet), hoito on lopetettava. Varotoimenpiteenä salisylaattihoito on myös lopetettava, jos niitä käytetään samanaikaisesti, koska ne noudattavat samaa metaboliareittiä. Annosmuutoksia pitää tehdä tarvittaessa ja tutkimuksia on toistettava aina tarpeen mukaan.

Haimatulehdus

Natriumvalproaattia on käytettävä varoen potilaille, joilla on haimasairaus. Tämän vuoksi potilaille, joilla esiintyy akuuttia vatsakipua, on tehtävä huolellinen sairaustilan arviointi. Jos kyseessä on haimatulehdus, on natriumvalproaattilääkitys lopetettava.

Erittäin harvinaisina tapauksina on raportoitu vaikeaa haimatulehdusta, joka voi olla hengenvaarallinen. Riskiryhmään kuuluvat erityisesti pienet lapset, ja riski pienenee iän myötä. Hankalat kohtaukset, neurologiset poikkeavuudet tai muu samanaikainen antikonvulsiivinen lääkitys voivat lisätä haimatulehdusriskiä. Maksan vajaatoiminta haimatulehduksen yhteydessä lisää kuolleisuusriskiä.

Itsemurha-ajatukset ja –käyttäytyminen

Potilailla, joita on hoidettu epilepsialääkkeillä useissa indikaatioissa, on raportoitu itsetuhoajatuksia ja ‑käyttäytymistä. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta-analyysi osoitti myös itsetuhoajatusten ja ‑käyttäytymisen riskin vähäistä lisääntymistä. Riskin lisääntymisen mekanismia ei tunneta, eikä saatavilla olevan tiedon perusteella natriumvalproaatin aiheuttaman lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois. Tästä syystä potilaita tulee seurata itsetuhoajatusten ja ‑käyttäytymisen varalta ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän huoltajiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos itsetuhoajatuksia tai ‑käyttäytymistä esiintyy.

Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään olevan jokin mitokondriotauti

Valproaatin käyttö saattaa tuoda esiin tai pahentaa mitokondriotautien kliinisiä löydöksiä. Näitä tauteja aiheuttavat mitokondriaalisen DNA:n sekä tuman POLG -geenin mutaatiot. Varsinkin valproaatin aiheuttamia akuutteja maksavaurioita ja maksaperäisiä kuolemantapauksia on raportoitu enemmän potilailla, joilla on mitokondriaalista POLG -entsyymiä koodaavan geenin mutaatioiden aiheuttamia perinnöllisiä neurometabolisia oireyhtymiä, esimerkiksi Alpers-Huttenlocherin oireyhtymä.

POLG -entsyymin toimintahäiriöihin liittyviä tauteja on aihetta epäillä, jos potilaan suvussa on POLG -geenivirheitä tai potilaalla itsellään näihin tauteihin viittaavia oireita. Löydöksiä ovat esimerkiksi selittämätön enkefalopatia, vaikeahoitoinen epilepsia (paikallisalkuinen, myoklonioita), status epilepticus, kehitysviiveet, psykomotorinen taantuminen, aksonaalinen sensorimotorinen neuropatia, myopatia, pikkuaivoataksia, silmälihashalvaus tai komplisoitunut migreeni, johon liittyy oksipitaalinen aura. POLG -geenin mutaatioiden tutkimus on tehtävä osana näiden tautien diagnostista arviota nykyisen kliinisen käytännön mukaisesti (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kouristusten pahentuminen

Muiden epilepsialääkkeiden tavoin valproaatti voi aiheuttaa joillekin potilaille voinnin parantumisen sijaan ohimenevää kouristusten yleistymistä ja vaikeutumista (mukaan lukien epileptinen sarjakohtaus) tai uudentyyppisten kouristusten ilmaantumista. Jos kouristukset pahentuvat, potilasta on neuvottava ottamaan yhteys lääkäriin välittömästi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muut varotoimet

Verikokeita (verenkuva, mukaan lukien trombosyyttitaso, vuotoajan ja hyytymisajan tutkimukset) suositellaan ennen hoidon aloittamista tai ennen kirurgisia toimenpiteitä, ja jos potilaalla on itsestään ilmaantuvia mustelmia tai verenvuotoja (ks. kohta Haittavaikutukset).

Alkoholin nauttimista natriumvalproaattihoidon aikana ei suositella.

Natriumvalproaattia on käytettävä varoen potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Sen sitoutuminen seerumin albumiiniin vähenee ja jakautumistilavuus kasvaa. Annostusta voi olla tarpeen pienentää. Plasmapitoisuuksien seuranta voi olla harhaanjohtavaa, joten annostusta on muutettava kliinisen vasteen perusteella.

Natriumvalproaatti erittyy munuaisten kautta virtsaan osittain ketoneina, mikä saattaa häiritä virtsan ketoniaineiden määritystä ja voi antaa väärän positiivisen tuloksen diabetespotilaille.

Epäiltäessä ureakierron entsyymivajausta veren ammoniakkipitoisuus on määritettävä ennen hoidon aloittamista, sillä natriumvalproaatin käyttöön liittyy hyperammonemian vaara.

Potilaita on varoitettava painonnoususta hoidon alussa, koska painonnousu on polykystisen munasarjaoireyhtymän riskitekijä (ks. kohta Haittavaikutukset). Asianmukaiset toimenpiteet tämän riskin pienentämiseksi on otettava käyttöön. Myös mahdollisia muutoksia kuukautiskierrossa on syytä seurata. Jos asianmukaisesta dieetistä huolimatta painonnousu jatkuu, on syytä arvioida lääkityksen tarpeellisuus tapauskohtaisesti uudelleen.

Vaikka immuunijärjestelmän häiriöitä on havaittu natriumvalproaatin käytön aikana vain poikkeustapauksissa, sen käytöstä mahdollisesti saatavaa hyötyä on verrattava siitä mahdollisesti koituvaan riskiin systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla.

Natriumvalproaattilääkityksen lopettaminen tai vaihto toiseen epilepsialääkitykseen on tehtävä varoen ja asteittain. Liian nopea muutos voi johtaa kohtausten äkilliseen lisääntymiseen.

Natriumvalproaatin on todettu stimuloivan HI-viruksen replikaatiota joissakin in vitro –tutkimuksissa; kuitenkin tämä vaikutus on vähäistä ja riippuvaista käytössä olleista koemalleista ja/tai yksittäisen solun vasteesta natriumvalproaatille in vitro. Kliininen merkitys on epäselvä. Kuitenkin tämä on pidettävä mielessä tulkittaessa HIV-positiivisen natriumvalproaattia saavan potilaan virusnäytteen monitorointituloksia.

Potilaita, joilla on karnitiinipalmityylitransferaasin (CPT) tyyppi II puutos, on varoitettava normaalia suuremmasta rabdomyolyysin riskistä natriumvalproaatin käytön yhteydessä.

Karbapeneemit

Natriumvalproaatin ja karbapeneemien samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat

Alle 3-vuotiaille lapsille Absenor-valmistetta suositellaan monoterapiana, mutta näillä potilailla Absenor –valmisteen hyöty on punnittava suhteessa maksavaurio- tai pankreatiittiriskiin ennen hoidon aloittamista.

Apuaineet

Absenor 60 mg/ml oraaliliuos sisältää sorbitolia n. 385 mg/ml. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Absenor 60 mg/ml oraaliliuos sisältää natriumia 8,3 mg/ml. Tämä on otettava huomioon potilailla, joilla on ruokavalion natriumrajoitus.

Lisäksi oraaliliuos sisältää säilöntäaineina metyyli- ja propyyliparahydroksibentsoaattia, jotka saattavat aiheuttaa (mahdollisesti viivästyneitä) allergisia reaktioita. Oraaliliuos sisältää myös pienen määrän etanolia.

Yhteisvaikutukset

Natriumvalproaatin vaikutukset muihin lääkkeisiin

Neuroleptit, MAO:n estäjät, masennuslääkkeet ja bentsodiatsepiinit

Natriumvalproaatti saattaa voimistaa muiden psyykenlääkkeiden, kuten neuroleptien, MAO:n estäjien, masennuslääkkeiden ja bentsodiatsepiinien, vaikutusta, minkä vuoksi kliininen seuranta on suositeltavaa ja annosta on tarvittaessa muutettava.

Litium

Natriumvalproaatilla ei ole vaikutusta seerumin litiumpitoisuuksiin.

Fenobarbitaali

Natriumvalproaatti suurentaa plasman fenobarbitaalipitoisuutta (maksakatabolian eston vuoksi), ja sedaatiota saattaa ilmetä, etenkin lapsilla. Siksi kliininen seuranta on suositeltavaa yhdistelmähoidon 15 ensimmäisen päivän ajan. Fenobarbitaaliannosta on pienennettävä heti, jos sedaatiota ilmenee, ja plasman fenobarbitaalipitoisuus on määritettävä tarvittaessa.

Primidoni

Natriumvalproaatti suurentaa plasman primidonipitoisuutta ja pahentaa primidonin haittavaikutuksia (kuten sedaatiota); nämä oireet häviävät pitkäaikaishoidon myötä. Kliinistä seurantaa suositellaan etenkin yhdistelmähoidon alussa, ja annostusta on muutettava tarvittaessa.

Fenytoiini

Natriumvalproaatti vähentää fenytoiinin kokonaispitoisuutta plasmassa. Toisaalta natriumvalproaatti lisää vapaassa muodossa olevan fenytoiinin määrää ja saattaa siten aiheuttaa yliannostusoireita (valproiinihappo syrjäyttää fenytoiinin sen sitoutusmiskohdista plasmassa ja vähentää sen hajoamista maksassa). Siksi kliinistä seurantaa suositellaan; plasman fenytoiinipitoisuutta määritettäessä on arvioitava vapaassa muodossa olevan fenytoiinin määrä.

Etosuksimidi

Natriumvalproaatti nostaa plasman etosuksimidipitoisuutta. Plasman etosuksimidipitoisuuden seurantaa suositellaan yhdistelmähoidon aikana.

Nimodipiini

Natriumvalproaatti estää nimodipiinin metaboliaa. Yhteisvaikutus saattaa olla kliinisesti merkitsevä.

Karbamatsepiini

Kliinistä toksisuutta on ilmoitettu esiintyneen annettaessa natriumvalproaattia samanaikaisesti karbamatsepiinin kanssa, koska natriumvalproaatti saattaa voimistaa karbamatsepiinin toksista vaikutusta. Kliinistä seurantaa suositellaan etenkin yhdistelmähoidon alussa, ja annostusta on muutettava tarvittaessa.

Lamotrigiini

Natriumvalproaatti vähentää lamotrigiinin metaboliaa ja pidentää sen puoliintumisaikaa lähes kaksinkertaiseksi. Tämä yhteisvaikutus saattaa lisätä lamotrigiinin toksisuutta, erityisesti vakavia ihottumia. Tästä syystä kliinistä seurantaa suositellaan ja lamotrigiiniannosta on pienennettävä tai lamotrigiinihoito on lopetettava tarvittaessa.

Tsidovudiini

Natriumvalproaatti saattaa suurentaa plasman tsidovudiinipitoisuutta, mikä voi johtaa tsidovudiinin toksisuuden lisääntymiseen.

Felbamaatti

Valproiinihappo voi vähentää felbamaatin keskimääräistä puhdistumaa jopa 16 %.

Olantsapiini

Valproiinihappo voi pienentää olantsapiinipitoisuutta plasmassa.

Rufinamidi

Valproiinihappo voi nostaa rufinamidipitoisuutta plasmassa. Tämä nousu riippuu valproiinihapon pitoisuudesta. Erityisesti lasten hoidossa on oltava varovainen, sillä tämä vaikutus on suurempi lapsipopulaatiossa.

Propofoli

Valproiinihappo voi nostaa propofolipitoisuutta veressä. Propofoliannoksen pienentämistä on harkittava, jos sitä käytetään yhdessä valproaatin kanssa.

Muiden lääkkeiden vaikutukset natriumvalproaattiin

Epilepsialääkkeet, joilla on entsyymejä indusoiva vaikutus (mm. fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini) pienentävät seerumin valproiinihappopitoisuutta. Annostusta on muutettava kliinisen vasteen ja seerumin pitoisuusmäärityksien mukaan yhdistelmähoitoa annettaessa.

Felbamaatin ja natriumvalproaatin yhdistäminen sen sijaan pienentää valproiinihapon puhdistumaa 22‑50 % ja siksi myös lisää valproiinihapon pitoisuutta plasmassa. Natriumvalproaattiannostusta on seurattava.

Valproiinihapon metaboliittien pitoisuus voi nousta, jos samaan aikaan käytetään fenytoiinia tai fenobarbitaalia. Sen vuoksi näillä kahdella lääkkeellä hoidettuja potilaita on seurattava tarkkaan hyperammonemian merkkien ja oireiden varalta.

Meflokiini lisää valproiinihapon metaboliaa ja sillä on konvulsiivinen vaikutus; siksi yhdistelmähoidon aikana saattaa esiintyä epileptisiä kohtauksia.

Jos natriumvalproaattia käytetään samanaikaisesti voimakkaasti proteiiniin sitoutuvien lääkkeiden kanssa (asetyylisalisyylihappo), vapaassa muodossa olevan valproiinihapon pitoisuus seerumissa voi suurentua.

Protrombiinin määrää on seurattava tarkkaan, jos samanaikaisesti käytetään K-vitamiinista riippuvaa hyytymistekijää estävää antikoagulanttia.

Seerumin valproiinihappopitoisuus saattaa suurentua (maksametabolian vähenemisen seurauksena), jos samanaikaisesti käytetään simetidiiniä tai erytromysiiniä.

Klonatsepaami

Natriumvalproaatin ja klonatsepaamin yhteiskäytön on joskus raportoitu aiheuttaneen petit mal -statuksen.

Karbapeneemit (kuten panipeneemi, meropeneemi, imipeneemi): Seerumin valproaattipitoisuuden on raportoitu pienenevän, kun sitä käytetään samanaikaisesti karbapeneemien kanssa. Valproaattipitoisuus laskee noin kahdessa päivässä 60–100 %. Pitoisuuden alenemisen nopeudesta ja suuruudesta johtuen karbapeneemien käyttö valproaattihoidossa olevilla potilailla on vaikea toteuttaa ja siksi sitä on vältettävä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rifampisiini

Rifampisiini voi pienentää veren valproiinihappopitoisuutta, jolloin terapeuttinen vaikutus jää saavuttamatta. Siksi natriumvalproaatin annostusta voi olla tarpeen muuttaa, jos sitä käytetään samanaikaisesti rifampisiinin kanssa.

Proteaasin estäjät

Proteaasin estäjät, kuten lopinaviiri ja ritonaviiri, pienentävät valproaatin pitoisuutta plasmassa samaan aikaan annettuna.

Kolestyramiini

Kolestyramiini voi pienentää valproaatin pitoisuutta plasmassa samaan aikaan annettuna.

Muut yhteisvaikutukset

Topiramaatti

Natriumvalproaatin ja topiramaatin tai asetatsolamidin samanaikainen annostelu on yhdistetty enkefalopatiaan ja/tai hyperammonemiaan. Näillä kahdella lääkkeellä hoidettavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti hyperammonemisen enkefalopatian merkkien ja oireiden varalta.

Ketiapiini

Natriumvalproaatin ja ketiapiinin samanaikainen annostelu voi suurentaa neutropenian/leukopenian riskiä.

Oraaliset ehkäisyvalmisteet

Natriumvalproaatti ei vähennä oraalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa.

Alkoholi

Natriumvalproaatin on kuvattu potentoivan keskushermostoa lamaavien aineiden vaikutusta.

Raskaus ja imetys

Hedelmällisyys

Absenor -valmistetta saa käyttää tytöille, nuorille naisille, hedelmällisessä iässä oleville naisille ja raskaana oleville naisille vain, jos muut hoidot ovat tehottomia tai niitä ei siedetä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta raskaudenehkäisyä hoidon aikana. Jos nainen suunnittelee raskautta, on yritettävä tehdä kaikki mahdollinen hoidon vaihtamiseksi sopivaan vaihtoehtoiseen hoitoon ennen hedelmöitystä, jos mahdollista.

Epilepsiaa tai kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on saatava asiantuntijan neuvontaa ennen kuin heille määrätään natriumvalproaattia. Sikiöön kohdistuvien mahdollisten riskien vuoksi natriumvalproaatin edut riskeihin nähden tulee punnita. Silloin kun natriumvalproaattihoitoa pidetään välttämättömänä, mahdollinen teratogeeninen riski tulee minimoida varotoimilla (katso alla).

Valproaattia käyttäneillä naisilla on raportoitu amennorreaa, monirakkulaisia munasarjoja ja suurentunutta testosteronitasoa (ks. kohta Haittavaikutukset). Valproaatin anto voi heikentää myös miesten hedelmällisyyttä (ks. kohta Haittavaikutukset). Tapausraportit osoittavat, että vaikutukset hedelmällisyyteen menevät ohi hoidon lopettamisen jälkeen.

Raskaus

Antiepileptisiin lääkkeisiin liittyvä riski

Antiepileptistä lääkitystä saaneiden äitien jälkeläisillä on osoitettu maailmanlaajuisesti olevan kaksin-kolminkertaisesti enemmän epämuodostumia kuin mitä on raportoitu väestössä yleensä (noin 3 %). Yleisimmin raportoituja epämuodostumia ovat suuhalkiot, kardiovaskulaariset epämuodostumat ja neuraaliputken sulkeutumishäiriöt.

Sikiöaikainen altistuminen epilepsialääkitykselle saattaa liittyä kehityksen viivästymiseen, jota on raportoitu epilepsiaa sairastavien äitien lapsilta. Raskaudenaikaisen epilepsialääkityksen ohella muita kehityksen viivästymiseen vaikuttavia tekijöitä ovat perimä, vanhempien älykkyysosamäärä, äidin epilepsia, ympäristöolosuhteet ja sosiaalinen tausta.

Hoitamaton epilepsia ja äkillisesti lopetettu antiepileptinen hoito voivat aiheuttaa vakavia kohtauksia, mikä on myös riski sekä äidille että sikiölle.

Valproaatille raskauden aikana altistumiseen liittyvä riski

Valproaatin käyttö sekä monoterapiana että yhdistelmäterapiana liitetään poikkeaviin raskauden lopputuloksiin. Saatavilla olevan tiedon mukaan valproaatin käyttöön yhdistelmähoitona liittyy suurempi epämuodostumien riski kuin valproaattiin monoterapiana.

Synnynnäiset epämuodostumat

Meta-analyysistä saadut tiedot (jotka sisälsivät rekistereitä ja kohorttitutkimuksia) ovat osoittaneet, että 10,73 % epilepsiaa sairastavien naisten raskauden aikana valproaatille altistuneista lapsista kärsii synnynnäisistä epämuodostumista (95 % CI: 8,16 - 13,29). Tämä suurten epämuodostumien riski on suurempi verrattuna taustaväestöön, joiden riski on noin 2–3 %. Riski riippuu annoksesta, mutta raja-arvoa, jota pienemmillä annoksilla riskiä ei olisi, ei ole pystytty määrittämään.

Saatavilla olevat tiedot osoittavat pienten ja suurten epämuodostumien esiintyvyyden kasvun. Tavallisimpia epämuodostumia ovat hermostoputken kehityshäiriö, kasvojen epämuodostumat, huuli- ja suulakihalkio, ahdaskalloisuus, sydämen, munuaisten ja virtsa- ja sukupuolielinten puutteet, raajojen puutteet (sisältäen värttinäluun puutteet molemmin puolin) sekä useat epämuodostumat eri puolilla kehoa.

Kehityshäiriöt

Tiedot osoittavat, että kohdussa valproaatille altistuneilla lapsilla voi olla haittavaikutuksia, jotka kohdistuvat älylliseen ja fyysisen kehitykseen. Riski näyttää riippuvan annoksesta, mutta raja-arvoa, jota pienemmillä annoksilla riskiä ei olisi, ei ole pystytty määrittämään saatavilla olevista tiedoista. On epävarmaa, mikä raskauden jakso on riskialtis näille vaikutuksille, ja riskin mahdollisuutta koko raskauden aikana ei voida poissulkea.

Esikouluikäisille, kohdussa valproaatille altistuneille lapsille tehdyt tutkimukset osoittavat, että jopa 30–40 %:lla on ollut viiveitä varhaisessa kehityksessä, kuten viivästynyt puhumisen ja kävelemisen alkaminen, heillä on alentuneet älylliset taidot, heikentyneet kielelliset taidot (puhuminen ja ymmärtäminen) ja muistiongelmia.

Kouluikäisiltä (6-vuotiailta) kohdussa valproaatille altistuneilta lapsilta mitattu älykkyysosamäärä oli keskimäärin 7–10 pistettä alhaisempi kuin niiden lasten, jotka olivat altistuneet muille epilepsialääkkeille. Vaikka sekoittavien tekijöiden osuutta ei voida poissulkea, on olemassa todisteita siitä, että valproaatille altistuneiden lasten älykkyyden heikkenemisen riski ei riipu äidin älykkyysosamäärästä.

Pitkäaikaistuloksia on vain vähän.

Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että kohdussa valproaatille altistuneet lapset ovat suuremmassa riskissä saada autismikirjon häiriöitä (noin kolminkertainen riski) ja sairastua lapsuusajan autismiin (noin viisinkertainen riski) verrattuna taustaväestöön.

Rajallinen tutkimustieto viittaa siihen, että kohdussa valproaatille altistuneet lapset saattavat olla alttiimpia tarkkaavuus- ja ylivilkkaushäiriön (ADHD) oireiden kehittymiselle.

Tytöt, nuoret naiset ja hedelmällisessä iässä olevat naiset (ks. alla ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Jos nainen haluaa tulla raskaaksi

  • Raskauden aikana äidin toonis-klooniset epileptiset kohtaukset ja epileptiset sarjakohtaukset (status epilepticus), joihin liittyy hapenpuute, voivat sisältää erityisen kuolemanriskin äidille ja syntymättömälle lapselle.
  • Jos nainen suunnittelee raskautta tai on raskaana, valproaattihoito on arvioitava uudelleen.
  • Jos nainen suunnittelee raskautta, on yritettävä tehdä kaikki mahdollinen hoidon vaihtamiseksi sopivaan vaihtoehtoiseen hoitoon ennen hedelmöitystä, jos mahdollista.

Valproaattihoitoa ei saa keskeyttää ilman, että lääkäri, jolla on kokemusta epilepsian tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidosta, arvioi uudelleen potilaaseen kohdistuvat hyödyt ja riskit. Jos valproaattihoidon jatkaminen raskauden aikana on perusteltu huolellisen hyötyjen ja riskien arvioinnin jälkeen, on suositeltavaa:

  • Käyttää pienintä tehokasta annosta ja jakaa päivittäinen valproaattiannos useaksi pieneksi annokseksi, jotka otetaan päivän kuluessa. Pitkävaikutteiset lääkemuodot voivat olla muita lääkemuotoja parempi vaihtoehto suurten huippupitoisuuksien välttämiseksi.
  • Aloittaa foolihappolisä ennen raskautta. Se voi vähentää kaikissa raskauksissa todettuja hermostoputken kehityshäiriöitä. Ei ole kuitenkaan todisteita siitä, että se estäisi valproaatille altistumisesta johtuvia synnynnäisiä vikoja tai epämuodostumia.
  • Aloittaa erityinen raskaudenaikainen seuranta, jossa seurataan sikiön kehitystä mahdollisten hermostoputken kehityshäiriöiden ja muiden epämuodostumien havaitsemiseksi.

Riskit vastasyntyneelle

  • Vastasyntyneiltä, joiden äidit ovat käyttäneet valproaattia raskauden aikana, on raportoitu verenvuoto-oireyhtymätapauksia erittäin harvoin. Tämä verenvuoto-oireyhtymä liittyy trombosytopeniaan, hypofibrinogenemiaan ja/tai muiden hyytymistekijöiden vähenemiseen. On raportoitu myös afibrinogenemiaa, joka voi olla kuolemaan johtava. Tämä oireyhtymä on kuitenkin erotettava K-vitamiinitekijöiden vähenemisestä, jota voivat aiheuttaa fenobarbitaali ja muut entsyymi-induktorit. Siksi on tutkittava vastasyntyneen verihiutalemäärä, plasman fibrinogeenipitoisuus, hyytymiskokeet ja hyytymistekijät.
  • Vastasyntyneiltä, joiden äidit ovat käyttäneet valproaattia raskauden viimeisen kolmanneksen aikana, on raportoitu hypoglykemiatapauksia.
  • Vastasyntyneiltä, joiden äidit ovat käyttäneet valproaattia raskauden aikana, on raportoitu kilpirauhasen vajaatoimintatapauksia.
  • Vastasyntyneille, joiden äidit ovat käyttäneet valproaattia raskauden viimeisen kolmanneksen aikana, voi ilmaantua vieroitusoireyhtymä (kuten erityisesti ahdistuneisuutta, ärtyvyyttä, yliärtyvyyttä, hermostuneisuutta, hyperkinesiaa, toonisuuden häiriöitä, vapinaa, kouristuksia ja ruokintaongelmia).

Imetys

Valproaatti erittyy äidinmaitoon. Pitoisuus äidinmaidossa on 1–10 % äidin seerumin valproaattipitoisuudesta. Hoitoa saaneiden äitien rintaruokituilla vastasyntyneillä/lapsilla on todettu hematologisia häiriöitä (ks. kohta Haittavaikutukset).

On päätettävä keskeytetäänkö rintaruokinta vai keskeytetäänkö/pidättäydytäänkö Absenor-hoidosta ottaen huomioon rintaruokinnan hyödyt lapselle ja hoidon hyödyt äidille.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lääke voi haitata suorituskykyä liikenteessä ja tarkkuutta vaativissa töissä (uneliaisuuden riski erityisesti yhdistelmähoidoissa tai bentsodiatsepiineihin liitettynä, ks. kohta Yhteisvaikutukset). Lääkitystä aloitettaessa tulisi pidättäytyä moottoriajoneuvon kuljettamisesta ja vaarallisten koneiden käyttämisestä, kunnes lääkkeen vaikutukset ovat selvinneet.

Haittavaikutukset

Gastrointestinaaliset oireet ovat yleisimpiä natriumvalproaatin haittavaikutuksista aikuisilla ja ilmenevät hoidon alussa. Yleensä ne ovat luonteeltaan lieviä tai keskivaikeita, ohimeneviä ja harvoin vaativat hoidon keskeyttämistä. Niitä voidaan estää ottamalla lääke ruuan kanssa.

Haittavaikutukset on luokiteltu seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000).

 

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

   

Myelodys-plastinen oireyhtymä

 

Veri ja imukudos

 

Anemia, trombosyto-penia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Pansytopenia, leukopenia

Luuydinlama, mukaan lukien punasoluaplasia, agranulosytoosi, makrosyyttinen anemia, makrosytoosi

Eosinofilia, pienentynyt fibrinogeenipitoisuus

Umpieritys

  

Antidiureettisen hormonin liikaerityshäiriö (SIADH), hyperandrogenismi (hirsutismi, virilismi, akne, miestyyppinen kaljuus, androgeenien liikatuotanto)

Kilpirauhasen vajaatoiminta

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyponatremia, hyperinsulinemia, HDL-kolesterolipitoisuuden pieneneminen, painonlasku, painonnousu7

 

Hyperammonemia1, lihavuus

 

Psyykkiset häiriöt

 

Sekavuustila, hallusinaatiot, aggressiivisuus2, agitaatio2, keskittymisvaikeudet2, ruokahaluttomuus

 

Epänormaali käyttäytyminen2, psykomotorinen ylivilkkaus2, oppimisvaikeudet2, nukahtamisvaikeudet

Psykoosi, ahdistuneisuus, masennus

Hermosto

Vapina

Ekstrapyramidaaliset häiriöt, horros3, uneliaisuus, kouristukset3, muistin heikkeneminen, päänsärky, nystagmus, huimaus4

Kooma3, enkefalopatia3, letargia3, ohimenevä parkinsonismi, ataksia, parestesia, kouristusten pahentuminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Ohimenevä dementia, johon liittyy ohimenevä aivoatrofia, diplopia, dysartria, koordinaatiohäiriöt

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

Kuurous

   

Verisuonisto

 

Verenvuoto (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys)

Vaskuliitti

  

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

  

Pleuraeffuusio

  

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi5

Oksentelu, ienten häiriöt (lähinnä ienhyperplasia), stomatiitti, ylävatsakipu5, ripuli5

Pankreatiitti (joskus kuolemaan johtava ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.)

  

Maksa ja sappi

 

Maksavaurio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

   

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yliherkkyys, alopesia (ohimenevä ja/tai annokseen liittyvä), kynnen ja kynsipedin häiriöt

Angioedeema, ihottuma, hiusten häiriöt (kuten epänormaali rakenne, värin muutokset, epänormaali hiustenkasvu)

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme, lääkeihottuma, johon liittyy eosinofilia ja systeeminen oireyhtymä (DRESS)

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

  

Luun mineraalitiheyden lasku6, osteopenia6, osteoporoosi6 ja luunmurtumat6

Punahukka (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), rabdomyolyysi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

 

Munuaiset ja virtsatiet

  

Munuaisten vajaatoiminta

Enureesi, tubulointerstitiaalinen nefriitti, ohimenevä Fanconin oireyhtymä

 

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Dysmenorrea

Amenorrea

Miehen hedelmättömyys, monirakkulaiset munasarjat

 

Synnynnäiset ja perinnölliset/geneettiset häiriöt

Synnynnäiset epämuodostumat ja kehityshäiriöt (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys)

    

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

  

Hypotermia, ei-vaikea perifeerinen edeema

  

Tutkimukset

   

Hyytymistekijöiden väheneminen, poikkeavat tulokset hyytymiskokeissa (esim. protrombiiniajan piteneminen, aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan piteneminen, trombiiniajanpiteneminen, INR-arvon suureneminen), biotiinin tai biotinidaasin puutos

 

1) Yksittäisiä ja kohtalaisia hyperammonemiatapauksia ilman muutoksia maksan toimintakokeissa voi ilmetä eikä niiden pitäisi johtaa hoidon keskeyttämiseen. Hyperammonemiatapauksia, joihin liittyy neurologisia oireita, on myös raportoitu. Näissä tapauksissa on harkittava lisätutkimuksia.

2) Näitä haittavaikutuksia on todettu pääasiassa lapsilla.

3) Muutamia horros- ja letargiatapauksia on raportoitu, ja ne ovat toisinaan johtaneet ohimenevään koomaan/enkefalopatiaan. Ne olivat yksittäistapauksia tai liittyivät hoidon aikana esiintyvien kouristuskohtausten lisääntymiseen, ja ne vähenivät hoidon lopettamisen tai annostuksen pienentämisen myötä. Nämä tapaukset ilmaantuivat enimmäkseen yhdistelmähoidossa (erityisesti fenobarbitaalin tai topiramaatin kanssa) tai äkillisen natriumvalproaattiannoksen nostamisen jälkeen.

4) Huimaus muutama minuutti laskimoon annetun injektion jälkeen. Se häviää itsestään muutaman minuutin kuluessa.

5) Pahoinvointia, ylävatsakipua ja ripulia ilmaantuu joillekin potilaille usein hoidon alussa. Nämä oireet häviävät yleensä muutaman päivän kuluttua eivätkä vaadi hoidon keskeyttämistä. Pahoinvointia on havaittu myös muutaman minuutin kuluttua laskimoon annetun injektion jälkeen; se häviää itsestään muutamassa minuutissa.

6) Pitkään natriumvalproaattia käyttäneillä potilailla on raporoitu luun mineraalitiheyden laskua, osteopeniaa, osteoporoosia ja luunmurtumia. Mekanismia, jolla natriumvalproaatti vaikuttaa luun aineenvaihduntaan, ei tunneta.

7) Koska painonnousu on munasarjojen monirakkulataudin riskitekijä, sitä on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Markkinoille tulon jälkeen raportoidut haitat

Veri ja imukudos

Yksittäistapauksina on raportoitu heikentynyttä trombosyyttiaggregaatiota ja pidentynyttä vuotoaikaa, joihin ei ole yleensä liittynyt kliinisiä merkkejä. Nämä ovat liittyneet erityisesti suuriin annoksiin (natriumvalproaatilla on estovaikutus trombosyyttiaggregaation toiseen vaiheeseen, ks. myös kohta Raskaus ja imetys).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Merkit ja oireet

Yliannostustapauksissa keskushermostoperäiset oireet uneliaisuudesta syvään tajuttomuuteen ovat yleisimmin kuvattuja vaikutuksia. Seuraavat oireet ovat mahdollisia: pahoinvointi, oksentelu, huimaus (5–6 -kertainen annoksen ylitys) ja keskushermoston depressio, syvä tajuttomuus ja huonontunut hengitystoiminta (10–20 -kertainen annoksen ylitys), hypotensio ja verenkiertokollapsi tai sokki. Suurten yliannostustapausten yhteydessä on raportoitu metabolista asidoosia. Suuret yliannostukset ovat saattaneet johtaa kuolemaan, mutta tämä ei ole tavallista.

Natriumvalproaatin sisältämä natrium saattaa johtaa hypernatremiaan yliannostustapauksissa.

Hoito

Yleensä tärkein hoito yliannostustapauksissa on imeytymisen esto lääkehiilellä ja sen teho on sitä parempi mitä nopeammin se annetaan. Potilaalle pitää antaa normaalia supportiivista hoitoa. Lisäksi on huolehdittava riittävästä virtsanerityksestä lääkkeen eliminoitumisen turvaamiseksi. Hemodialyysiä, hemoperfuusiota sekä naloksonia on käytetty suurissa yliannostustapauksissa. Mahahuuhtelusta saattaa olla hyötyä tilanteissa, joissa potilas on nauttinut hitaasti imeytyvää valmistetta.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Epilepsialääkkeet, rasvahappojohdokset, ATC-koodi: N03AG01.

Natriumvalproaatin on todettu vaikuttavan antiepileptisesti koe-eläinmalleissa. Sen on todettu olevan tehokas myös epilepsian hoidossa ihmisellä. Natriumvalproaatin vaikutusmekanismia ei tunneta. Useita eri hypoteeseja on esitetty sen vaikutusmekanismiksi. Vaikutuksen on oletettu ainakin osittain johtuvan hermoston inhibitorisen välittäjäaineen gamma-aminovoihapon (GABA) pitoisuuden kasvusta aivoissa.

Natriumvalproaatin on todettu vaikuttavan epilepsiapotilaiden aivosähkökäyrään (EEG). Sen on todettu esimerkiksi vähentävän yleistyviä poissaolokohtauksia saavien potilaiden piikki-hidasaalto (spike wave) -purkauksia. Natriumvalproaatilla ei ole todettu merkittävää hypnoottista vaikutusta. Sillä ei myöskään ole merkittävää vaikutusta hengitykseen, verenpaineeseen, munuaisten toimintaan tai ruumiinlämpötilaan.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Natriumvalproaatin keskimääräinen hyötyosuus on 90–100 % oraalisen tai laskimonsisäisen annon jälkeen eikä se merkittävästi eroa terveiden vapaaehtoisten ja epilepsialääkkeitä saavien potilaiden välillä. Huippupitoisuus saavutetaan oraaliliuoksen jälkeen 1–2 tunnissa. Ruoka hidastaa jonkin verran natriumvalproaatin imeytymistä, mutta sillä ei ole merkitystä hyötyosuuteen jatkuvassa hoidossa. Annetun annoksen ja tehon tai plasman lääkeainepitoisuuden ja tehon välistä yhteyttä ei ole selvitetty perusteellisesti.

Jakautuminen

Natriumvalproaatin jakautumistilavuus vaihtelee 0,1–0,4 l/kg välillä. Jakautumistilavuus rajoittuu lähinnä veritilaan, josta tapahtuu nopeaa siirtymistä solunulkoiseen nesteeseen. Natriumvalproaatista noin 90 % sitoutuu seerumin proteiineihin, pääasiassa albumiiniin. Proteiineihin sitoutuminen on annoksesta riippuvaa ja kyllästyvää. Voimakas sitoutuminen proteiineihin voi lisätä kliinisesti merkittävien interaktioiden vaaraa muiden epilepsialääkkeiden, erityisesti fenytoiinin, kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Aivoselkäydinnesteen valproiinihappopitoisuus on lähellä plasmassa tavattavaa vapaata pitoisuutta. Absenor läpäisee istukan. Jos Absenor-valmistetta annetaan imettäville äideille, se erittyy äidinmaitoon hyvin pieninä pitoisuuksina (1-10 % kokonaispitoisuudesta seerumissa).

Natriumvalproaatti erittyy vähäisessä määrin sylkeen. Syljen natriumvalproaattipitoisuus ei riipu plasmapitoisuudesta.

Puoliintumisaika on noin 8-20 tuntia ja se on yleensä lyhyempi lapsilla.

Puoliintumisaika pitenee, jos munuaisten toiminta on heikentynyt.

Vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutetaan nopeasti (3‑4 päivässä) oraalisen annon jälkeen.

Biotransformaatio

Natriumvalproaatti metaboloituu pääasiassa maksassa. Se ei kiihdytä omaa metaboliaansa eikä lisää muiden aineiden, kuten estrogeenin ja progestiinin yhdistelmävalmisteiden, hajoamista. Tämä johtuu siitä, että sillä ei ole sytokromi P450 -järjestelmään vaikuttavaa entsyymejä indusoivaa vaikutusta. Muut lääkkeet voivat nopeuttaa natriumvalproaatin metaboliaa kiihdyttämällä maksan mikrosomaalisten entsyymien toimintaa.

Eliminaatio

Natriumvalproaatti erittyy pääasiassa virtsaan glukuronidikonjugaatioon ja beetaoksidaatioon perustuvan metaboloitumisen jälkeen.

Vain vähäisiä määriä natriumvalproaattia erittyy muuttumattomana virtsaan.

Natriumvalproaattimolekyyli voidaan dialysoida, mutta vain sen vapaa muoto (noin 10 % erittyy).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Natriumvalproaatin on todettu olevan teratogeeninen aiheuttaen synnynnäisiä poikkeavuuksia, kuten munuaisten ja luuston defektejä, sekä hiirillä, rotilla että kaneilla. Kroonisissa toksisuustutkimuksissa rotilla ja koirilla on todettu spermatogeneesin vähenemistä ja testikulaarista atrofiaa. Natriumvalproaatin mahdollisia vaikutuksia kivesten kehittymiseen, siittiöiden muodostumiseen ja fertiliteettiin ihmisillä ei voida poissulkea.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Metyyliparahydroksibentsoaatti (E 218)

Propyyliparahydroksibentsoaatti (E 216)

Sakkariininatrium

Sorbitoli, nestemäinen (kiteytymätön) (E 420)

Puhdistettu vesi

Kirsikka-aromi: luontainen kirsikka-aromi, muut luontaiset aromiaineet, etanoli, maltoli.

Vadelma-aromi: aromiaineita, etanoli, glyseroli, propyleeniglykoli, vesi.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C. Ei saa jäätyä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ABSENOR oraaliliuos
60 mg/ml 200 ml (10,16 €)

PF-selosteen tieto

Ruskea lasipullo (200 ml), tyyppi III; alumiinikierrekorkki.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas väritön tai hiukan kellertävä liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

ABSENOR oraaliliuos
60 mg/ml 200 ml

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Epilepsia ja siihen verrattavat kouristustilat (111), Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
  • Peruskorvaus (40 %).
  • Epilepsian hoidossa ei lääkevaihtoa.

ATC-koodi

N03AG01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

21.11.2016

Yhteystiedot

ORION OYJ ORION PHARMA
Orionintie 1, PL 65
02101 Espoo

010 4261
www.orion.fi
etunimi.sukunimi@orionpharma.com