ODEFSEY tabletti, kalvopäällysteinen 200/25/25 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiinia, rilpiviriinihydrokloridia määrän, joka vastaa 25 mg rilpiviriinia, ja tenofoviirialafenamidifumaraattia määrän, joka vastaa 25 mg tenofoviirialafenamidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 180,3 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Odefsey on tarkoitettu aikuisille ja vähintään 12 vuoden ikäisille vähintään 35 kg painaville nuorille ihmisen tyypin 1 immuunikatoviruksen (HIV‑1) aiheuttaman infektion hoitoon silloin, kun viruksessa ei ole sellaisia tunnettuja mutaatioita, joiden tiedetään aiheuttavan resistenssiä ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI) luokan lääkkeille, tenofoviirille tai emtrisitabiinille ja kun virustaakka on ≤ 100 000 HIV‑1 RNA kopiota/ml (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa aloittaa HIV‑infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Yksi tabletti kerran vuorokaudessa otettuna ruuan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Jos potilas unohtaa ottaa Odefsey-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen on otettava Odefsey-tablettinsa ruuan kanssa mahdollisimman pian ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Odefsey-annoksen ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen on otettava seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa Odefsey-valmisteen ottamisesta, hänen on otettava toinen tabletti ruuan kanssa. Jos potilas oksentaa yli 4 tunnin kuluttua Odefsey-valmisteen ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa toista Odefsey-annosta ennen seuraavaa tavanomaista aikataulun mukaista annosta.

Iäkkäät
Odefsey-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Odefsey-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa aikuisille tai nuorille (jotka ovat vähintään 12‑vuotiaita ja painavat vähintään 35 kg), joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on ≥ 30 ml/min. Odefsey-hoito on lopetettava, jos potilaan laskennallinen CrCl laskee hoidon aikana arvoon, joka on alle 30 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Odefsey-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa aikuisilla potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa. Tällaisilla potilailla on yleensä vältettävä Odefsey-hoitoa, mutta Odefsey-valmistetta voidaan käyttää varovaisuutta noudattaen, jos mahdollisten hyötyjen katsotaan olevan mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Hemodialyysihoitopäivinä Odefsey annetaan hemodialyysihoidon jälkeen.

Odefsey-hoitoa on vältettävä, jos potilaan laskennallinen CrCl on ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min tai jos potilaan CrCl on < 15 ml/min eikä hän saa pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, koska Odefsey-valmisteen turvallisuutta näiden potilasryhmien hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla annossuositusten antamiseen alle 18-vuotiaille lapsille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus.

Maksan vajaatoiminta
Odefsey-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä (Child‑Pugh‑luokka A) tai kohtalainen (Child‑Pugh‑luokka B) maksan vajaatoiminta. Odefsey-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Odefsey-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh‑luokka C); siksi Odefsey-valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Odefsey-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten tai < 35 kg painavien lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Odefsey-tabletit otetaan kerran vuorokaudessa suun kautta, ruuan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kalvopäällysteisen tabletin karvaan maun takia sen pureskelemista, murskaamista tai puolittamista ei suositella.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Odefsey-valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat pienentää merkittävästi rilpiviriinipitoisuuksia plasmassa (sytokromi P450 [CYP]3A ‑entsyymin induktion tai mahalaukun pH:n suurenemisen takia), mikä saattaa johtaa Odefsey-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen (ks. kohta Yhteisvaikutukset), kuten:

• karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
• rifabutiini, rifampisiini, rifapentiini
• omepratsoli, esomepratsoli, dekslansopratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli
• deksametasoni (suun kautta ja parenteraalisesti), paitsi kerta-annoshoitona
• mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Virologinen epäonnistuminen ja resistenssin kehittyminen

Ei ole riittävästi tietoja käytön perustelemiseksi potilaille, joilla NNRTI-hoito on aiemmin epäonnistunut. Resistenssimääritys ja/tai aiemmat resistenssitiedot on otettava huomioon Odefsey-valmisteen käytössä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yhdistetyssä tehoanalyysissä kahdesta 96 viikkoa kestäneestä vaiheen 3 kliinisestä tutkimuksesta (C209 [ECHO] ja C215 [THRIVE]) emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja rilpiviriinin yhdistelmällä hoidetuilla aikuispotilailla, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 HIV‑1 RNA -kopiota/ml, oli suurempi virologisen epäonnistumisen vaara (17,6 % rilpiviriinilla, 7,6 % efavirentsilla) verrattuna potilaisiin, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 HIV‑1 RNA -kopiota/ml (5,9 % rilpiviriinilla, 2,4 % efavirentsilla). Virologisten epäonnistumisten määrä emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja rilpiviriinin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla oli 9,5 % viikolla 48 ja 11,5 % viikolla 96 sekä emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja efavirentsin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla vastaavasti 4,2 % ja 5,1 %. Ero uusien virologisten epäonnistumisten määrässä viikkojen 48 ja 96 analyysien välillä rilpiviriini- ja efavirentsihaarojen välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 HIV‑1 RNA -kopiota/ml ja joilla hoito epäonnistui virologisesti, osoitettiin suurempi hoitoperäinen resistenssi NNRTI-luokan lääkkeille. Lamivudiiniin/emtrisitabiiniin liittyvä resistenssi kehittyi useammin potilaille, joilla rilpiviriinihoito epäonnistui virologisesti, kuin potilaille, joiden efavirentsihoito epäonnistui virologisesti (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tutkimuksessa C213 nuorilla (12–<18-vuotiailla) tehdyt havainnot olivat yleensä samankaltaisia näiden tietojen kanssa (ks. yksityiskohtaiset tiedot kohdasta Farmakodynamiikka).

Rilpiviriinihoitoa tulee antaa vain sellaisille nuorille, joiden odotetaan sitoutuvan hyvin antiretroviraaliseen hoitoon, sillä sellainen sitoutuminen, joka ei ole paras mahdollinen, voi johtaa resistenssin kehittymiseen ja tulevien hoitovaihtoehtojen menetykseen.

Sydän ja verisuonisto

Hoitoannosta suuremmilla annoksilla (75 mg ja 300 mg kerran vuorokaudessa) rilpiviriiniin on liittynyt elektrokardiogrammin (EKG:n) QTc‑välin pitenemistä (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Yliannostus). Suositellulla annoksella 25 mg kerran vuorokaudessa rilpiviriiniin ei liity kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc‑väliin. Odefsey-valmistetta on käytettävä varoen, kun sitä annetaan samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa, joihin liittyy tunnettu kääntyvien kärkien takykardian riski.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja hepatiitti B ‑ tai hepatiitti C ‑virusinfektio

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista hoitoa saavilla kroonista hepatiitti B:tä tai hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla.

Odefsey-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV‑1- ja hepatiitti C -virusinfektio (HCV-infektio).

Tenofoviirialafenamidi tehoaa hepatiitti B -virukseen (HBV). Odefsey-hoidon lopettamiseen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja HBV‑infektio, saattaa liittyä hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisjaksoja. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja HBV‑infektio ja jotka lopettavat Odefsey-hoidon, on seurattava tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä.

Maksasairaus

Odefsey-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittävä maksasairaus.

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toimintahäiriö, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toiminnan poikkeavuuksia esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä on seurattava vakiintuneen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla todetaan viitteitä maksasairauden pahenemisesta, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien osalta on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV‑infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriö in utero –altistuksen jälkeen

Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV‑negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV‑infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

CART-hoidon aloitus voi laukaista vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV‑potilailla tulehdusreaktion oireettomille tai residuaalisille opportunistisille patogeeneille, mikä aiheuttaa vakavia kliinisiä sairauksia tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu tyypillisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tällaisista reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on arvioitava ja tarvittaessa on aloitettava niiden hoito.

Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu immuunireaktivaation yhteydessä; raportoitu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.

Opportunistiset infektiot

Odefsey-valmistetta saaneille potilaille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV‑infektioon liittyviä komplikaatioita, joten HIV:hen liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden on seurattava potilaiden kliinistä tilaa tarkasti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti pitkälle edenneen HIV‑infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin tapauksille katsotaan olleen monta syytä (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä ilmenee nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Nefrotoksisuus

Tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä on myyntiluvan myöntämisen jälkeen raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta ja proksimaalinen tubulopatia. Nefrotoksisuuden mahdollista riskiä, joka johtuu tenofoviirialafenamidin antamisesta aiheutuvasta kroonisesta altistuksesta tenofoviirin pienille määrille, ei voida sulkea pois (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On suositeltavaa, että kaikkien potilaiden munuaisten toiminta arvioidaan ennen Odefsey-hoitoa tai hoitoa aloitettaessa ja että kaikkien potilaiden munuaisten toimintaa myös seurataan hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. Jos potilaan munuaisten toiminta heikkenee kliinisesti merkittävästi tai ilmenee proksimaalisen tubulopatian merkkejä, Odefsey-hoidon lopettamista on harkittava.

Potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa

Potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, on yleensä vältettävä Odefsey-hoitoa, mutta Odefsey-valmistetta voidaan käyttää varovaisuutta noudattaen, jos mahdolliset hyödyt ovat mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tutkimuksessa, jossa emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää annettiin yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (E/C/F/TAF) HIV-1-infektiota sairastaville aikuisille, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, teho säilyi 48 viikon ajan, mutta emtrisitabiinialtistus oli merkittävästi suurempi kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Vaikka uusia turvallisuuteen liittyviä seikkoja ei todettu, suurentuneen emtrisitabiinialtistuksen vaikutuksista ei ole edelleenkään varmaa tietoa (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Raskaus

Rilpiviriinialtistuksen havaittiin pienentyneen, kun potilaat olivat saaneet raskauden aikana rilpiviriinia 25 mg kerran vuorokaudessa. Vaiheen 3 tutkimuksissa (C209 ja C215) pienentyneeseen rilpiviriinialtistukseen (joka vastasi raskauden aikana havaittua altistusta) liittyi suurentunut virologisen epäonnistumisen riski. Siksi virustaakkaa on seurattava huolellisesti (ks. kohdat Raskaus ja imetys, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Vaihtoehtoisesti voidaan harkita vaihtamista toiseen antiretroviraaliseen hoitoon.

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Joitakin lääkevalmisteita ei pidä antaa samanaikaisesti Odefsey-valmisteen kanssa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Odefsey-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Odefsey-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, lamivudiinia, tenofoviiridisoproksiilia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Apuaineet

Odefsey sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Odefsey on tarkoitettu käytettäväksi täydellisenä hoito-ohjelmana HIV‑1-infektion hoitoon eikä sitä saa antaa muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa. Siksi ei ole esitetty tietoja yhteisvaikutuksista muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa. Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Emtrisitabiini

In vitro- ja kliinisten farmakokineettisten yhteisvaikutustutkimusten tulokset osoittavat, että CYP‑välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun emtrisitabiinia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Emtrisitabiinin samanaikainen käyttö aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta eliminoituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa emtrisitabiinin ja/tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuksia. Munuaisten toimintaa heikentävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa emtrisitabiinin pitoisuuksia.

Rilpiviriini

Rilpiviriini metaboloituu pääasiassa CYP 3A:n välityksellä. CYP 3A:ta indusoivat tai estävät lääkevalmisteet saattavat siten vaikuttaa rilpiviriinin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Rilpiviriini estää P‑glykoproteiinia (P‑gp) in vitro (50 %:n estopitoisuus [IC₅₀] on 9,2 µM). Kliinisessä tutkimuksessa rilpiviriini ei vaikuttanut merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan. Lisäksi tenofoviirialafenamidilla, joka on herkempi suoliston P‑gp:n estolle, tehdyssä kliinisessä yhteisvaikutustutkimuksessa rilpiviriini ei vaikuttanut tenofoviirialafenamidialtistuksiin samanaikaisesti annettuna. Tämä osoittaa, että rilpiviriini ei ole P‑gp:n estäjä in vivo.

Rilpiviriini on kuljettajaproteiini MATE‑2K:n in vitro estäjä, jonka IC₅₀ on < 2,7 nM. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin kuljettajaproteiinit ovat P‑gp ja rintasyövän resistenssiproteiini (BCRP). Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat P‑gp:n ja BCRP:n toimintaan voimakkaasti, voivat saada aikaan muutoksia tenofoviirialafenamidin imeytymisessä (ks. taulukko 1). P‑gp:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin ja fenobarbitaalin) odotetaan vähentävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä, jolloin tenofoviirialafenamidin pitoisuus plasmassa pienenee. Tämä saattaa johtaa Odefsey-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen. Odefsey-valmisteen samanaikaisen antamisen P‑gp:n ja BCRP:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden (kuten ketokonatsolin, flukonatsolin, itrakonatsolin, posakonatsolin, vorikonatsolin, siklosporiinin) kanssa odotetaan lisäävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä ja suurentavan sen pitoisuutta plasmassa. In vitro -tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella tenofoviirialafenamidin ja ksantiinioksidaasin estäjien (kuten febuksostaatin) samanaikaisen antamisen ei odoteta lisäävän systeemistä altistusta tenofoviirille in vivo.

Tenofoviirialafenamidi ei estä entsyymejä CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 tai CYP 2D6 in vitro. Tenofoviirialafenamidi ei estä eikä indusoi CYP 3A -entsyymiä in vivo. Tenofoviirialafenamidi on orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin (OATP) 1B1 ja OATP1B3 substraatti in vitro. OATP1B1:n ja OATP1B3:n aktiivisuus saattaa vaikuttaa tenofoviirialafenamidin jakautumiseen elimistössä.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista

Odefsey-valmisteen ja CYP 3A:ta indusoivien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on todettu aiheuttavan plasman rilpiviriinipitoisuuksien pienenemistä, mikä saattaa johtaa Odefsey-valmisteen virologisen vasteen häviämiseen (ks. kohta Vasta-aiheet) ja mahdolliseen resistenssiin rilpiviriinille ja NNRTI-luokan lääkkeille.

Odefsey-valmisteen ja protonipumpun estäjien samanaikaisen käytön on todettu aiheuttavan plasman rilpiviriinipitoisuuksien pienenemistä (mahalaukun suurentuneen pH:n takia), mikä saattaa johtaa Odefsey-valmisteen virologisen vasteen häviämiseen (ks. kohta Vasta-aiheet) ja mahdolliseen resistenssiin rilpiviriinille ja NNRTI-luokan lääkkeille.

Samanaikainen käyttö, jossa suositellaan varovaisuutta

CYP-entsyymien estäjät
Odefsey-valmisteen antamisen samanaikaisesti CYP 3A -entsyymin toimintaa estävien lääkevalmisteiden kanssa on todettu aiheuttavan plasman rilpiviriinipitoisuuksien suurenemista.

QT-väliä pidentävät lääkevalmisteet
Odefsey-valmistetta on käytettävä varoen, kun sitä annetaan samanaikaisesti lääkevalmisteen kanssa, johon liittyy tunnettu kääntyvien kärkien takykardian riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut yhteisvaikutukset

Tenofoviirialafenamidi ei ole ihmisen uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UGT) 1A1 -entsyymin estäjä in vitro. Ei tiedetä, ovatko emtrisitabiini tai tenofoviirialafenamidi muiden UGT-entsyymien estäjiä. Emtrisitabiini ei estänyt ei-spesifisen UGT-substraatin glukuronidaatioreaktiota in vitro.

Seuraavassa taulukossa 1 esitetään Odefsey-valmisteen tai sen yksittäisten aineosien ja samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (taulukossa ”↑” = suurenee, ”↓” = pienenee, ”↔” = ei muutosta).

Taulukko 1: Odefsey-valmisteen tai sen yksittäisten aineosien ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

N/A = ei oleellinen
1 Tämä yhteisvaikutustutkimus on tehty suositeltua rilpiviriinihydrokloridiannosta suuremmalla annoksella samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen enimmäistehon arviointia varten. Annossuositus koskee rilpiviriinin suositeltua annosta 25 mg kerran vuorokaudessa.
2 Tutkimuksessa käytettiin kiinteäannoksista emtrisitabiini/rilpiviriini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti-yhdistelmätablettia.
3 Tutkimus tehtiin käyttäen 100 mg:n lisäannosta voksilapreviiria, jotta saavutettaisiin HCV-infektiopotilailla odotettavissa olevat voksilapreviirialtistukset.

Muilla lääkevalmisteilla tehdyt tutkimukset

Odefsey-valmisteen aineosilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten perusteella kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei uskota ilmenevän käytettäessä Odefsey-valmistetta yhdessä seuraavien lääkevalmisteiden kanssa: buprenorfiini, naloksoni ja norbuprenorfiini.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/ehkäisy miehillä ja naisilla

Odefsey-hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisyä.

Raskaus

Odefsey-valmisteella tai sen aineosilla ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla.

On vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) tenofoviirialafenamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Kohtalaisen laajat tiedot (300–1 000 raskaudesta) rilpiviriinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Rilpiviriinialtistuksen havaittiin pienentyneen raskauden aikana. Siksi virustaakkaa on seurattava huolellisesti. Emtrisitabiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa on olemassa laajalti tietoja (yli 1 000 altistustapauksesta), jotka eivät viittaa emtrisitabiinin epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) Odefsey-valmisteen vaikuttavilla aineilla.

Odefsey-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

Imetys

Emtrisitabiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö rilpiviriini tai tenofoviirialafenamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa on osoitettu, että tenofoviiri erittyy maitoon. Rilpiviriini erittyy maitoon rotilla.

Odefsey-valmisteen kaikkien vaikuttavien aineiden vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen ei ole riittävästi tietoja.

Imetettävään lapseen mahdollisesti kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi naisia on kehotettava olemaan imettämättä, jos he saavat Odefsey-valmistetta.

On suositeltavaa, etteivät HIV‑tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys

Tietoja Odefsey-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu emtrisitabiinin, rilpiviriinihydrokloridin tai tenofoviirialafenamidin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Odefsey-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille tulee kertoa, että väsymystä, huimausta ja uneliaisuutta on raportoitu hoidettaessa potilaita Odefsey-valmisteen vaikuttavilla aineilla (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämä on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa tai käyttää koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa olivat pahoinvointi (11 %), ripuli (7 %) ja päänsärky (6 %) potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja jotka saivat emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa. Useimmin raportoituja haittavaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa olivat pahoinvointi (9 %), huimaus (8 %), epänormaalit unet (8 %), päänsärky (6 %), ripuli (5 %) ja unettomuus (5 %) potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän kanssa.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutusten arviointi perustuu turvallisuustietoihin kaikista vaiheen 2 ja 3 tutkimuksista, joissa potilaat saivat emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina, yhdistettyihin tietoihin kontrolloiduista TMC278‑C209- ja TMC278‑C215-tutkimuksista, joissa potilaat saivat 25 mg rilpiviriinia kerran vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa, tietoihin GS-US-366-1216- ja GS-US-366-1160-tutkimuksista, joissa potilaat saivat Odefsey-valmistetta, sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeisiin tietoihin.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 2 elinjärjestelmän ja suurimman havaitun esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10) tai melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100).

Taulukko 2: Haittavaikutustaulukko

1 Rilpiviriinin kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset.
2 Tätä haittavaikutusta ei havaittu vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa, eikä vaiheen 3 Odefsey-tutkimuksissa, vaan se todettiin emtrisitabiinin kliinisissä tutkimuksissa tai myyntiluvan myöntämisen jälkeen, kun emtrisitabiinia käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.
3 Emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden kliinisissä tutkimuksissa tunnistetut haittavaikutukset.
4 Haittavaikutus todettiin emtrisitabiinin/rilpiviriinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.
5 Haittavaikutus todettiin emtrisitabiinia sisältävien valmisteiden seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.
6 Haittavaikutus todettiin tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Seerumin kreatiniiniarvojen muutokset rilpiviriinia sisältävissä hoito-ohjelmissa
Yhdistetyt tiedot vaiheen 3 tutkimuksista TMC278‑C209 ja TMC278‑C215, joissa tutkittiin aiemmin hoitamattomia potilaita, osoittivat myös, että seerumin kreatiniiniarvo suureni ja glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) pieneni 96 viikkoa kestäneen rilpiviriinihoidon aikana. Suurin osa kreatiniinin suurenemisesta ja eGFR:n pienenemisestä tapahtui rilpiviriinihoidon ensimmäisen neljän viikon aikana. 96 viikkoa kestäneen rilpiviriinihoidon aikana keskimääräinen muutos oli 0,1 mg/dl (vaihteluväli: -0,3‑0,6 mg/dl) kreatiniinin osalta ja -13,3 ml/min/1,73 m² (vaihteluväli: ‑63,7‑40,1 ml/min/1,73 m²) eGFR:n osalta. Potilailla, joilla oli lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta tutkimuksen alkaessa, havaittu seerumin kreatiniinipitoisuuden kasvu muistutti normaalin munuaistoiminnan potilailla esiintynyttä kasvua. Näitä muutoksia ei katsota kliinisesti merkittäviksi, koska ne eivät heijasta muutosta glomerulusten todellisessa suodosnopeudessa (GFR).

Lipidiarvojen muutokset laboratoriokokeissa
Tutkimuksissa, joissa potilaat eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja saivat emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää (FTC + TAF) tai emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää (FTC + TDF), jotka kummatkin annettiin yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisina yhdistelmätabletteina, havaittiin paastolipidien, kuten kokonaiskolesterolin, suoran LDL- (low‑density lipoprotein) kolesterolin, HDL- (high‑density lipoprotein) kolesterolin ja triglyseridien, suurentuneita arvoja lähtötilanteeseen nähden molemmissa hoitoryhmissä viikolla 144. Näiden arvojen suurenemisen mediaani lähtötilanteeseen nähden oli suurempi potilailla, jotka saivat FTC + TAF -yhdistelmää, verrattuna potilaisiin, jotka saivat FTC + TDF -yhdistelmää (p < 0,001 hoitoryhmien väliselle erolle kokonaiskolesterolin, suoran LDL- ja HDL‑kolesterolin ja triglyseridien paastoarvojen osalta). Mediaani (Q1, Q3) kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin välisen suhteen muutokselle lähtötilanteeseen nähden viikolla 144 oli 0,2 (‑0,3; 0,7) potilailla, jotka saivat FTC + TAF -yhdistelmää, ja 0,1 (‑0,4; 0,6) potilailla, jotka saivat FTC + TDF -yhdistelmää (p = 0,006 hoitoryhmien väliselle erolle).

Vaihtaminen TDF-pohjaisesta hoito-ohjelmasta Odefsey-valmisteeseen saattaa hieman suurentaa lipidiarvoja. Tutkimuksessa, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita potilaita, jotka vaihtoivat FTC/RPV/TDF-hoidosta Odefsey-valmisteeseen (GS-US-366-1216-tutkimus), havaittiin kokonaiskolesterolin, suoran LDL-kolesterolin, HDL-kolesterolin ja triglyseridien paastoarvojen suurenemista lähtötasoon verrattuna Odefsey-valmistetta saaneessa hoitohaarassa. Lisäksi viikkoon 96 mennessä kummassakaan hoitohaarassa ei havaittu lähtötasoon verrattuna kliinisesti merkittäviä muutoksia kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin paastoarvojen välisen suhteen mediaanissa. Tutkimuksessa, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita potilaita, jotka vaihtoivat EFV/FTC/TDF-hoidosta Odefsey-valmisteeseen (GS-US-366-1160-tutkimus), havaittiin kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin paastoarvojen pienenemistä lähtötasoon verrattuna Odefsey-valmistetta saaneiden hoitohaarassa. Lisäksi viikkoon 96 mennessä kummassakaan hoitohaarassa ei havaittu lähtötasoon verrattuna kliinisesti merkittäviä muutoksia kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin paastoarvojen välisen suhteen mediaanissa, suoran LDL-kolesterolin tai triglyseridien paastoarvojen mediaanissa.

Kortisoli
Yhdistetyissä vaiheen 3 tutkimuksissa TMC278‑C209 ja TMC278‑C215 potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, viikolla 96 todettu yleinen keskimääräinen muutos lähtötason peruskortisolipitoisuuksiin verrattuna oli ‑19,1 (‑30,85; ‑7,37) nmol/l rilpiviriinihaarassa ja ‑0,6 (‑13,29; 12,17) nmol/l efavirentsihaarassa. Viikolla 96 keskimääräinen muutos ACTH:n stimuloiman kortisolin määrässä lähtötasoon verrattuna oli alhaisempi rilpiviriinihaarassa (+18,4 ± 8,36 nmol/l) kuin efavirentsihaarassa (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Rilpiviriinihaarassa sekä peruskortisolin että ACTH:n stimuloiman kortisolin keskimääräiset arvot viikolla 96 olivat normaalin rajoissa. Nämä muutokset lisämunuaisten turvallisuusparametreissa eivät olleet kliinisesti merkittäviä. Lisämunuaisten tai sukupuolirauhasten toimintahäiriöön viittaavia kliinisiä löydöksiä tai oireita ei ollut aikuisilla.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Metaboliset parametrit
Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV‑potilailla CART-hoidon aloitus saattaa laukaista tulehdusreaktion oireettomille tai residuaalisille opportunistisille infektioille. Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu; ilmoitettu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV‑infektio tai jotka saavat pitkäaikaista CART-hoitoa. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeat ihoreaktiot
Myyntiin tulon jälkeen emtrisitabiinin/rilpiviriinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käytön yhteydessä on raportoitu vaikeita ihoreaktioita, joihin liittyy systeemisiä oireita, mukaan lukien ihottumia, joihin liittyy kuume, rakkuloita, konjunktiviittia, angioedeemaa, kohonneita maksa-arvoja ja/tai eosinofiliaa.

Pediatriset potilaat

Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑0106), jossa 50 iältään 12 – < 18-vuotiasta pediatrista HIV‑1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, sai emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää samanaikaisesti elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Tässä tutkimuksessa nuorten potilaiden turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin aikuisten turvallisuusprofiili (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Rilpiviriinin turvallisuusarvio perustuu viikon 48 tietoihin yhdestä yksihaaraisesta avoimesta kliinisestä tutkimuksesta (TMC278‑C213), jossa oli mukana 36 iältään 12 ‑ < 18-vuotiasta ja vähintään 32 kg painavaa pediatrista potilasta. Kukaan potilaista ei keskeyttänyt rilpiviriinihoitoa haittavaikutusten takia. Uusia haittavaikutuksia verrattuna aikuisilla havaittuihin ei todettu. Suurin osa haittavaikutuksista oli vaikeusasteeltaan 1 tai 2. Hyvin yleisiä haittavaikutuksia (kaikki vaikeusasteet) olivat päänsärky, masennus, uneliaisuus ja pahoinvointi. Vaikeusasteen 3–4 laboratorioarvojen poikkeavuuksia ASAT-/ALAT-arvojen osalta tai vaikeusasteen 3–4 haittavaikutuksia transaminaasiarvojen suurenemisen osalta ei ole raportoitu (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin viikkoon 144 asti avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑0112), jossa 248 HIV‑1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (n = 6) tai jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen (n = 242) ja joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus Cockcroft‑Gault-menetelmän avulla [eGFR_CG]: 30–69 ml/min), sai emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Turvallisuusprofiili oli lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti yksihaaraisessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑1825), jossa 55:lle virologisen vasteen saavuttaneelle HIV‑1-infektiopotilaalle, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR_CG < 15 ml/min) ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, annettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Uusia turvallisuuteen liittyviä seikkoja ei todettu loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla, jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja joille annettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV‑infektio
Kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa annetun emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän (elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi [E/C/F/TAF]) turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti 72 potilaalla, joilla oli samanaikaisesti HIV‑ ja HBV‑infektio ja jotka saivat hoitoa HIV‑infektioon, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑1249), jossa potilaat vaihdettiin toisesta antiretroviraalisesta hoidosta (jossa 69 potilasta 72:sta sai TDF:ää) E/C/F/TAF-hoitoon. Näiden vähäisten tietojen perusteella emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin sekä elvitegraviirin ja kobisistaatin muodostaman kiinteäannoksisen yhdistelmätabletin turvallisuusprofiili oli HIV‑ ja HBV‑infektiota sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla on vain HIV‑1-infektio.

Suurentuneiden maksan entsyymiarvojen esiintyvyys on suurempaa rilpiviriinia saaneilla potilailla, joilla oli samanaikainen hepatiitti B‑ tai hepatiitti C ‑infektio, kuin rilpiviriinia saaneilla potilailla, joilla ei ollut samanaikaista infektiota. Farmakokineettinen rilpiviriinialtistus oli samankaltainen potilailla, joilla oli samanaikainen infektio, kuin potilailla, joilla ei ollut samanaikaista infektiota.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilaita on seurattava myrkytysoireiden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset) ja tarvittaessa heille on aloitettava tavanomainen tukihoito, mukaan lukien potilaan kliinisen tilan tarkkailu sekä elintoimintojen ja EKG:n (QT‑väli) seuranta.

Odefsey-valmisteen yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Korkeintaan 30 % emtrisitabiiniannoksesta on poistettavissa hemodialyysillä. Tenofoviiri poistuu tehokkaasti hemodialyysillä, jolloin sen poistumiskerroin on noin 54 %. Ei ole tietoa siitä, voidaanko emtrisitabiinia tai tenofoviiria poistaa peritoneaalidialyysillä. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, dialyysi ei todennäköisesti poista vaikuttavaa ainetta merkittävästi. Jatkohoito valitaan kliinisen tarpeen tai mahdollisen kansallisen myrkytystietokeskuksen suositusten mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV‑infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR19

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Emtrisitabiini on nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NRTI) ja 2’‑deoksisytidiinin nukleosidianalogi. Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi. Emtrisitabiinitrifosfaatti estää kilpailevasti HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymin (RT), jonka seurauksena deoksiribunukleiinihapon (DNA) ketju päättyy. Emtrisitabiini tehoaa HIV‑1-, HIV‑2- ja hepatiitti B -viruksiin.

Rilpiviriini on HIV‑1:n diaryylipyrimidinen NNRTI-estäjä. Rilpiviriinin toiminta välittyy HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymien (RT) ei-kilpailevan eston kautta. Rilpiviriini ei estä ihmissolujen DNA‑polymeraaseja α, β eikä mitokondrioiden DNA-polymeraasia γ.

Tenofoviirialafenamidi on nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NtRTI) ja tenofoviirin aihiolääke (2’‑deoksiadenosiinimonofosfaattianalogi). Koska tenofoviirialafenamidi on stabiilimpi plasmassa ja se aktivoituu intrasellulaarisesti katepsiini A:n katalysoiman hydrolyysin ansiosta, tenofoviirialafenamidi kuormittaa tehokkaammin tenofoviiria perifeerisen veren mononukleaarisoluihin (lymfosyytit ja muut HI‑viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageihin kuin tenofoviiridisoproksiilifumaraatti. Tämän jälkeen intrasellulaarinen tenofoviiri fosforyloituu aktiiviseksi tenofoviiridifosfaattimetaboliitiksi. Tenofoviiridifosfaatti estää HIV RT -entsyymin, jonka seurauksena DNA-ketju päättyy. Tenofoviiri tehoaa HIV‑1-, HIV‑2- ja HBV‑infektioihin.

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmät eivät olleet antagonistisia ja osoittivat synergistisiä vaikutuksia toisiinsa antiviraalista aktiivisuutta mitanneissa soluviljely-yhdistelmissä.

Emtrisitabiinin antiviraalinen vaikutus HIV‑1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI‑CCR5‑solulinjassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Emtrisitabiinin 50-prosenttisesti tehoavan pitoisuuden (EC₅₀) arvot vaihtelivat välillä 0,0013–0,64 μM. Emtrisitabiinilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV‑1:n alatyyppejä A, B, C, D, E, F ja G vastaan (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,007–0,075 µM), ja sillä osoitettiin olevan vaikutus HIV‑2-virusta vastaan (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,007‑1,5 µM).

Rilpiviriinilla osoitettiin olevan vaikutus villityypin HIV‑1:n laboratoriokantoja vastaan akuutisti infektoituneessa T-solulinjassa HIV‑1/IIIB:n keskimääräisen EC₅₀-arvon ollessa 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpiviriinilla havaittiin myös olevan antiviraalinen vaikutus HIV‑1:n M-ryhmän (alatyypit A, B, C, D, F, G, H) monia primaareja isolaatteja vastaan EC₅₀-arvojen vaihdellessa välillä 0,07–1,01 nM (0,03–0,37 ng/ml) ja ryhmän O primaareille isolaateille EC₅₀-arvojen vaihdellessa välillä 2,88–8,45 nM (1,06‑3,10 ng/ml). Rilpiviriinilla osoitettiin olevan vähäinen in vitro -vaikutus HIV‑2:ta vastaan EC₅₀-arvojen vaihdellessa välillä 2 510 ‑ 10 830 nM (920 ‑ 3 970 ng/ml).

Tenofoviirialafenamidin antiviraalinen vaikutus HIV‑1:n alatyypin B laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, PBMC-soluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4+ T-lymfosyyteissä. Tenofoviirialafenamidin EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 2,0–14,7 nM. Tenofoviirialafenamidilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä kaikkia HIV‑1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F ja G (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,10–12,0 nM), ja sillä osoitettiin olevan vaikutus HIV‑2-virusta vastaan (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,91–2,63 nM).

Resistenssi

Huomioiden kaikki käytettävissä olevat in vitro -tiedot ja tiedot potilaista, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa, seuraavat resistenssiin liittyvät mutaatiot HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä saattavat lähtötasolla esiintyessään vaikuttaa Odefsey-valmisteen aktiivisuuteen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L sekä L100I:n ja K103N:n yhdistelmä.

Muiden kuin edellä mainittujen NNRTI-mutaatioiden negatiivista vaikutusta ei voida sulkea pois, sillä tätä ei ole tutkittu in vivo riittävän suurella määrällä potilaita (esim. mutaatiot K103N tai L100I yksittäisinä mutaatioina).

Kuten muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kohdalla, resistenssimääritykset ja/tai aiemmat resistenssitiedot on huomioitava Odefsey-valmisteen käytössä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

In vitro
Heikentynyt herkkyys emtrisitabiinille liittyy M184V/I‑mutaatioihin HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä.

Rilpiviriinille resistentit kannat valittiin soluviljelyssä alkaen eri alkuperää olevista villityypin HIV‑1:stä ja alatyypeistä sekä NNRTI-estäjille resistentistä HIV‑1:stä. Useimmin todetut aminohapposubstituutiot olivat L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I.

HIV‑1-isolaatit, joiden herkkyys tenofoviirialafenamidille on heikentynyt, ilmentävät K65R‑mutaatiota HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä, minkä lisäksi HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä on havaittu ohimenevästi K70E‑mutaatiota.

Potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa
Viikon 144 yhdistetyssä analyysissä potilaista, jotka eivät olleet saaneet aiemmin antiretroviraalista hoitoa ja jotka saivat elvitegraviiria/kobisistaattia/emtrisitabiinia/tenofoviirialafenamidia (E/C/F/TAF) vaiheen 3 tutkimuksissa GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111, 12 potilaalla 866:sta (1,4 %) E/C/F/TAF-hoitoa saaneesta potilaasta havaittiin yksi tai useampi primaariin resistenssiin liittyvä mutaatio HIV‑1-isolaateissa. Näissä 12 HIV‑1-isolaatissa ilmaantuneet mutaatiot olivat M184V/I (n = 11) ja K65R/N (n = 2) käänteiskopioijaentsyymissä ja T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ja N155H (n = 2) integraasissa.

Viikon 96 yhdistetyssä analyysissä potilaista, jotka saivat emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (FTC/TDF) ja rilpiviriinihydrokloridia vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa TMC278‑C209 ja TMC278‑C215, 43 potilaan HIV‑1-isolaateissa oli NNRTI- (n = 39) tai NRTI-resistenssiin (n = 41) liittyvä aminohapposubstituutio. Useimmiten kehittyneet NNRTI-resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Mutaatioiden V90I ja V189I ilmeneminen lähtötasolla ei vaikuttanut vasteeseen. 52 %:lla rilpiviriinihaaran HIV‑1-isolaateista, joissa ilmeni resistenssiä, kehittyi samanaikaisesti NNRTI- ja NRTI-mutaatiot, useimmiten E138K ja M184V. Kolmen tai useamman potilaan isolaateissa kehittyneet mutaatiot, jotka liittyivät NRTI-resistenssiin, olivat K65R, K70E, M184V/I ja K219E.

Viikkoon 96 mennessä niillä rilpiviriinihaaran potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml, ilmeni harvemmin resistenssiin liittyviä substituutioita ja/tai fenotyyppistä resistenssiä rilpiviriinille (7/288) kuin potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml (30/262).

Potilaat, joilla saavutettiin virologinen vaste
Kliinisessä tutkimuksessa tunnistettiin yksi potilas, jolle oli kehittynyt resistenssi (M184M/I). Tutkimukseen osallistui virologisen vasteen saavuttaneita potilaita, jotka vaihtoivat emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää sisältäneestä hoito-ohjelmasta kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina annettavaan E/C/F/TAF-yhdistelmään (GS‑US‑292‑0109, n = 959).

Viikkoon 96 mennessä ei havaittu hoitoperäisiä resistenssiin liittyviä mutaatioita potilailla, jotka vaihtoivat Odefsey-valmisteeseen emtrisitabiini/rilpiviriini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (FTC/RPV/TDF) ‑hoidosta tai efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (EFV/FTC/TDF) ‑hoidosta (GS-US-366-1216- ja GS-US-366-1160-tutkimukset; n = 754).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio
Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste HI-viruksen suhteen ja joilla oli samanaikainen krooninen hepatiitti B -infektio, potilaille annettiin E/C/F/TAF-valmistetta 48 viikon ajan (GS‑US‑292‑1249, n = 72). Näistä potilaista 2 oli sopivia resistenssianalyysiin. Näillä 2 potilaalla ei tunnistettu HIV-1:ssä eikä HBV:ssä yhtään aminohapposubstituutiota, joka olisi liittynyt resistenssiin jollekin E/C/F/TAF-valmisteen aineosalle.

Ristiresistenssi

Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I‑substituutio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille mutta edelleen herkkiä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

67:ssä rekombinantin HIV‑1-laboratoriokannan sarjassa, jossa oli yksi resistenssiin liittyvä mutaatio NNRTI-resistenssiin liittyvissä käänteiskopioijaentsyymin asemissa, ainoat yksittäiset resistenssiin liittyvät mutaatiot, joihin liittyi herkkyyden menetys rilpiviriinille, olivat K101P ja Y181V/I. K103N-substituutio yksin ei heikentänyt herkkyyttä rilpiviriinille, mutta K103N- ja L100I-substituutioiden yhdistelmä aiheutti 7-kertaisesti heikentyneen herkkyyden rilpiviriinille. Toisessa tutkimuksessa Y188L-substituution seurauksena oli kliinisten isolaattien osalta 9-kertaisesti ja kohdennettujen mutaatioiden osalta 6-kertaisesti heikentynyt herkkyys rilpiviriinille.

Potilailla, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia yhdessä FTC/TDF-yhdistelmän kanssa vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa (tutkimusten TMC278‑C209 ja TMC278‑C215 yhdistetyt tiedot), useimmissa HIV‑1-isolaateissa, joihin oli kehittynyt fenotyyppinen resistenssi rilpiviriinille, oli ristiresistenssi vähintään yhdelle toiselle NNRTI-lääkkeelle (28/31).

K65R- ja myös K70E‑substituutio heikentävät herkkyyttä abakaviirille, didanosiinille, lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille, mutta säilyttävät herkkyyden tsidovudiinille.

Kliiniset tiedot

Odefsey-valmisteen kliininen teho todettiin tutkimuksilla, jotka tehtiin emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidi-yhdistelmällä annettaessa elvitegraviiri + kobisistaatin kanssa E/C/F/TAF FDC –tablettina, tutkimuksista, jotka tehtiin rilpiviriinillä kun se annettiin FTC/TDF:n kanssa yksittäisinä komponentteina tai FTC/RPV/TDF FDC -tablettina, sekä tutkimuksilla, jotka tehtiin Odefsey-valmisteella.

Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän sisältävät hoidot
Aikuispotilaat, joilla oli HIV‑1-infektio, jotka eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa ja joilla saavutettiin virologinen vaste
Tutkimuksissa GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111 potilaat saivat joko E/C/F/TAF-yhdistelmää (n = 866) tai elvitegraviiria/kobisistaattia/emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (E/C/F/TDF) (n = 867) kerran vuorokaudessa, kumpikin annettiin kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina.

Potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta (vaihteluväli 18–76), 85 % oli miehiä, 57 % valkoihoisia, 25 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia. HIV‑1 RNA:n lähtötilanteen keskiarvo plasmassa oli 4,5 log₁₀ kopiota/ml (vaihteluväli 1,3–7,0) ja 23 %:lla potilaista lähtötilanteen virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml. Lähtötilanteen CD4+‑solumäärän keskiarvo oli 427 solua/mm³ (vaihteluväli 0 ‑ 1 360) ja 13 %:lla potilaista CD4+‑solumäärä oli < 200 solua/mm³.

GS‑US‑292‑0104- ja GS‑US‑292‑0111-tutkimuksissa E/C/F/TAF osoittautui tilastollisesti paremmaksi HIV‑1 RNA -arvon < 50 kopiota/ml saavuttamisessa verrattuna E/C/F/TDF-hoitoon viikolla 144. Prosentuaalinen ero oli 4,2 % (95 %:n luottamusväli: 0,6–7,8 %). Yhdistetyt hoitotulokset viikoilla 48 ja 144 esitetään taulukossa 3.

Lääkevaihdon tehoa ja turvallisuutta siirryttäessä joko EFV/FTC/TDF-hoidosta, FTC/TDF-hoidosta yhdistettynä atatsanaviiriin (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla) tai E/C/F/TDF-hoidosta E/C/F/TAF-hoitoon kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa GS‑US‑292‑0109, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) aikuisia, joilla oli HIV‑1-infektio (n = 959 vaihtoi E/C/F/TAF-hoitoon, n = 477 pysyi lähtötilanteen hoito-ohjelmassaan). Potilaiden keski-ikä oli 41 vuotta (vaihteluväli 21–77), 89 % oli miehiä, 67 % valkoihoisia ja 19 % mustaihoisia. Lähtötilanteen CD4+‑solumäärän keskiarvo oli 697 solua/mm³ (vaihteluväli 79 ‑ 1 951).

Tutkimuksessa GS‑US‑292‑0109 vaihtaminen tenofoviiridisoproksiilifumaraatti-pohjaisesta hoito‑ohjelmasta E/C/F/TAF-hoitoon oli parempi HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml -tason säilyttämisessä verrattuna lähtötilanteen hoito-ohjelmassa pysymiseen. Yhdistetyt hoitotulokset viikolla 48 esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3: Virologiset tulokset: tutkimukset GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111 viikolla 48 ja viikolla 144^a sekä tutkimus GS‑US‑292‑0109 viikolla 48^a

a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 294 ja 377 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna), viikon 144 aikaikkuna sisälsi päivien 966 ja 1 049 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
b Molemmissa tutkimuksissa potilaat ositettiin lähtötilanteen HIV‑1 RNA:n mukaan (≤ 100 000 kopiota/ml, > 100 000 ‑ ≤ 400 000 kopiota/ml tai > 400 000 kopiota/ml), CD4+‑solumäärän mukaan (< 50 solua/μl, 50–199 solua/μl tai ≥ 200 solua/μl) ja alueen mukaan (Yhdysvallat tai muu kuin Yhdysvallat).
c Paremmuustestin p‑arvo, jolla verrataan virologista onnistumista prosentuaalisesti, otettiin CMH (Cochran‑Mantel‑Haenszel) -testistä ositettuna aiemman hoito-ohjelman mukaan (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF + tehostettu atatsanaviiri tai E/C/F/TDF).
d Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai viikon 144 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
e Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tästä ei saatu virologisia tietoja hoidosta tietyn aikaikkunan aikana.
f Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai putosivat pois seurannasta.

Tutkimuksissa GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111 virologinen onnistuminen oli yhtä yleistä potilasalaryhmien välillä (ikä, sukupuoli, rotu, lähtötilanteen HIV‑1 RNA tai lähtötilanteen CD4+‑solumäärä).

CD4+-solumäärä oli suurentunut lähtötilanteesta keskimäärin 230 solua/mm³ E/C/F/TAF-hoidetuilla potilailla ja 211 solua/mm³ E/C/F/TDF‑hoidetuilla potilailla (p = 0,024) viikolla 48 ja 326 solua/mm³ E/C/F/TAF-hoidetuilla potilailla ja 305 solua/mm³ E/C/F/TDF-hoidetuilla potilailla (p = 0,06) viikolla 144.

Rilpiviriinia sisältävät hoidot
Aikuispotilaat, joilla oli HIV‑1-infektio ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Rilpiviriinin teho perustuu kahden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, kontrolloidun tutkimuksen tietojen analyysiin 96 viikon ajalta. Tutkimuksiin osallistui potilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (tutkimus TMC278‑C209 ja tutkimuksen TMC278‑C215 emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää saanut alaryhmä).

Tutkimusten TMC278‑C209 ja TMC278‑C215 yhdistetyssä analyysissa demografiset ja lähtötason tiedot FTC/TDF-taustahoitoa saaneista 1 096 potilaasta tasapainotettiin rilpiviriini- ja efavirentsi (EFV) -haaraan. Potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta, 78 % oli miehiä, 62 % valkoihoisia ja 24 % mustaihoisia/afroamerikkalaisia. HIV‑1 RNA:n mediaani plasmassa oli 5,0 log₁₀ kopiota/ml ja mediaani CD4+-solumäärä oli 255 solua/mm³.

Taulukossa 4 esitetään yleinen vaste ja virologisen vasteen (< 50 HIV‑1 RNA kopiota/ml) alaryhmäanalyysi sekä viikolla 48 että viikolla 96 sekä virologinen epäonnistuminen lähtötason virustaakan mukaan (yhdistetyt tiedot kahdesta vaiheen 3 kliinisestä tutkimuksesta, TMC278‑C209 ja TMC278‑C215, joissa potilaat saivat FTC/TDF-taustahoitoa).

Taulukko 4: Tutkimusten TMC278‑C209 ja TMC278‑C215 satunnaistetun hoidon virologiset tulokset (yhdistetyt tiedot potilaista, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia tai efavirentsia yhdessä FTC/TDF-hoidon kanssa) viikolta 48 (ensisijainen) ja viikolta 96

EFV = efavirentsi; RPV = rilpiviriini
a ITT TLOVR = Satunnaistamisaika suhteessa virologisen vasteen häviämiseen.
b Vastemäärän ero viikolla 48 on 1 % (95 %:n luottamusväli: -3‑6 %) käyttäen normaalia approksimointia
c Viikon 48 (ensisijainen analyysi) ja viikon 96 välillä ilmeni 17 uutta virologista epäonnistumista (6 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml ja 11 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml). Viikon 48 ensisijaisessa analyysissä tapahtui myös uudelleenluokituksia, joista yleisin oli uudelleenluokitus virologisesta epäonnistumisesta hoidon lopettamiseen muun syyn kuin haittatapahtuman vuoksi.
d Viikon 48 (ensisijainen analyysi) ja viikon 96 välillä ilmeni 10 uutta virologista epäonnistumista (3 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml ja 7 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml). Viikon 48 ensisijaisessa analyysissä tapahtui myös uudelleenluokituksia, joista yleisin oli uudelleenluokitus virologisesta epäonnistumisesta hoidon lopettamiseen muun syyn kuin haittatapahtuman vuoksi.
e Esim. seurannan katkeaminen, ohjeiden noudattamattomuus, suostumuksen peruutus.

FTC/TDF-hoidon ja rilpiviriinihydrokloridin yhdistelmän on osoitettu olevan yhtä hyvä HIV‑1 RNA:n < 50 kopion/ml saavuttamisessa kuin FTC/TDF-hoidon ja efavirentsin yhdistelmän.

Odefsey-hoito-ohjelma
Aikuispotilaat, joilla on HIV-1-infektio ja joilla saavutettiin virologinen vaste
GS‑US‑366‑1216-tutkimuksessa arvioitiin FTC/RPV/TDF-hoidosta Odefsey-hoitoon siirtymisen tehoa ja turvallisuutta. Satunnaistettuun kaksoissokkoutettuun tutkimukseen osallistui virologisen vasteen saavuttaneita aikuispotilaita, joilla oli HIV-1-infektio. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 45 vuotta (vaihteluväli 23−72), 90 % potilaista oli miehiä, 75 % oli valkoihoisia ja 19 % oli mustaihoisia. Lähtötason keskimääräinen CD4+-solumäärä oli 709 solua/mm³ (vaihteluväli 104−2 527).

GS‑US‑366‑1160-tutkimuksessa arvioitiin EFV/FTC/TDF-hoidosta Odefsey-hoitoon siirtymisen tehoa ja turvallisuutta. Satunnaistettuun kaksoissokkoutettuun tutkimukseen osallistui virologisen vasteen saavuttaneita aikuispotilaita, joilla oli HIV-1-infektio. Potilaiden keski-ikä oli 48 vuotta (vaihteluväli 19−76), 87 % potilaista oli miehiä, 67 % oli valkoihoisia ja 27 % oli mustaihoisia. Lähtötason keskimääräinen CD4+-solumäärä oli 700 solua/mm³ (vaihteluväli 140−1 862).

GS‑US‑366‑1216- ja GS‑US‑366‑1160-tutkimusten hoitotulokset on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5: Tutkimusten GS-US-366-1216 ja GS-US-366-1160 virologiset tulokset viikoilla 48^a ja 96^b

ODE = Odefsey
a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 295 ja 378 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
b Viikon 96 aikaikkuna sisälsi päivien 631 ja 714 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
c Yksi potilas, joka ei saanut FTC/RPV/TDF-hoitoa ennen seulontaa, jätettiin pois analyysistä.
d Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai viikon 96 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin tehon puutteen tai häviämisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
e Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai katosivat pois seurannasta.

Viikolla 96 vaihto Odefsey-hoitoon osoittautui HIV‑1 RNA ‑pitoisuuden < 50 kopiota/ml säilyttämisen suhteen vähintään samanveroiseksi kuin tutkimus, jossa potilaat jatkoivat FTC/RPV/TDF-hoitoa tai tutkimus, jossa potilaat jatkoivat EFV/FTC/TDF-hoitoa.

GS‑US‑366‑1216-tutkimuksessa CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötasoon verrattuna viikolla 96 oli 12 solua/mm³ potilailla, jotka vaihtoivat Odefsey-valmisteeseen, ja 16 solua/mm³ potilailla, jotka jatkoivat FTC/RPV/TDF-hoitoa. GS‑US‑366‑1160-tutkimuksessa CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötasoon verrattuna viikolla 96 oli 12 solua/mm³ potilailla, jotka vaihtoivat Odefsey-valmisteeseen, ja 6 solua/mm³ potilailla, jotka jatkoivat EFV/FTC/TDF-hoitoa.

HIV‑1-infektiota sairastavat aikuispotilaat, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta
E/C/F/TAF-hoidon kiinteäannoksisen yhdistelmätabletin teho ja turvallisuus arvioitiin avoimessa kliinisessä GS‑US‑292‑0112-tutkimuksessa 242 HIV‑1-infektiopotilaalla, jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen ja joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR_CG: 30‑69 ml/min).

Potilaiden keski-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli 24‑82); 63 potilasta (26 %) oli ≥ 65-vuotiaita. 79 % oli miehiä, 63 % valkoihoisia, 18 % mustaihoisia ja 14 % aasialaisia. 35 % potilaista sai hoitoa, joka ei sisältänyt tenofoviiridisoproksiilifumaraattia. Lähtötilanteessa eGFR_CG:n mediaani oli 56 ml/min ja 33 %:lla potilaista eGFR_CG oli 30–49 ml/min. Lähtötilanteen CD4+‑solumäärän keskiarvo oli 664 solua/mm³ (vaihteluväli 126 ‑ 1 813).

Viikolla 144 E/C/F/TAF-hoitoon (kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina) vaihtamisen jälkeen 83,1 %:lla potilaista (197/237) HIV‑1 RNA oli edelleen < 50 kopiota/ml.

E/C/F/TAF-hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yksihaaraisessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa GS‑US‑292‑1825, johon osallistui 55 HIV‑1-infektiota sairastavaa potilasta, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR_CG < 15 ml/min) ja jotka olivat saaneet pitkäaikaista hemodialyysihoitoa vähintään 6 kuukauden ajan ennen vaihtamista E/C/F/TAF-hoitoon (kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina). Potilailla oli saavutettu virologinen vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukautta ennen hoidon vaihtamista.

Potilaiden keskimääräinen ikä oli 48 vuotta (vaihteluväli 23–64). 76 % oli miehiä, 82 % mustaihoisia ja 18 % valkoihoisia. 15 % potilaista määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli 545 solua/mm³ (vaihteluväli 205 – 1 473). Viikolla 48 81,8 %:lla potilaista (45/55) HIV‑1 RNA ‑pitoisuus oli edelleen < 50 kopiota/ml E/C/F/TAF-hoitoon vaihtamisen jälkeen. Hoitoa vaihtaneilla potilailla ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia laboratoriokokeissa todetuissa lipidien paastoarvoissa.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio
Avoimessa tutkimuksessa GS‑US‑292‑1 249 arvioitiin E/C/F/TAF-valmisteen tehoa ja turvallisuutta aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti HIV‑1- ja krooninen hepatiitti B -infektio. Yhteensä 69 potilasta 72:sta sai aiemmin TDF:ää sisältävää antiretroviraalista hoitoa. E/C/F/TAF-hoidon alussa näillä 72 potilaalla oli ollut HIV-suppressio (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukauden ajan HBV DNA -suppression kanssa tai sitä ilman ja heillä oli kompensoitunut maksan toiminta. Potilaiden keski-ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli 28–67), 92 % potilaista oli miehiä, 69 % valkoihoisia, 18 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli 636 solua/mm³ (vaihteluväli 263–1 498). 86 %:lla potilaista (62/72) todettiin HBV-suppressio (HBV DNA < 29 ky/ml) ja 42 % potilaista (30/72) oli HBeAg-positiivisia lähtötilanteessa.

Lähtötilanteessa HBeAg-positiivisista potilaista 1/30 (3,3 %) oli saavuttanut serokonversion anti‑HBe:ksi viikolla 48. Lähtötilanteessa HBsAg-positiivisista potilaista 3/70 (4,3 %) oli saavuttanut serokonversion anti‑HBs:ksi viikolla 48.

Viikolla 48 92 %:lla potilaista (66/72) HIV‑1 RNA säilyi tasolla < 50 kopiota/ml sen jälkeen, kun he vaihtoivat E/C/F/TAF-valmisteeseen. Keskimääräinen CD4+-solumäärän muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli ‑2 solua/mm³. 92 %:lla (66 potilaalla 72:sta) HBV DNA oli < 29 ky/ml käytettäessä analyysiä, jossa puuttuva tieto tulkittiin niin, että vastetta ei saavutettu, viikolla 48. 62 potilaasta, joilla oli todettu HBV-suppressio lähtötilanteessa, 59:llä suppressio oli edelleen säilynyt ja 3 potilaasta puuttui tietoja. 10 potilaasta, joilla ei todettu HBV-suppressiota lähtötilanteessa (HBV DNA ≥ 29 ky/ml), seitsemän (7) saavutti suppression, kaksi (2) pysyi havaittavalla tasolla ja 1 potilaasta puuttui tietoja. Alaniiniaminotransferaasin (ALAT) normaalistuminen saavutettiin 40 %:lla (4/10) tutkittavista, joilla ALAT oli normaalin ylärajaa suurempi lähtötilanteessa.

Kliinisiä tietoja E/C/F/TAF-valmisteen käytöstä potilaille, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV‑infektio ja jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, on vain vähän.

Muutokset luun mineraalitiheyttä kuvaavissa arvoissa
Tutkimuksissa aikuispotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, E/C/F/TAF-hoidon yhteydessä luun mineraalitiheys (BMD), mitattuna lonkan (keskimääräinen muutos: -0,8 % vs. -3,4 %, p < 0,001) ja lannerangan (keskimääräinen muutos: -0,9 vs. -3,0 %, p < 0,001) kaksienergiasella röntgenabsorptiometrialla (DXA-tutkimus), pieneni vähemmän verrattuna E/C/F/TDF-valmisteeseen 144 hoitoviikon jälkeen.

BMD:n havaittiin hiukan parantuneen 48 viikon jälkeen, kun oli vaihdettu E/C/F/TAF-hoitoon, verrattuna hoito-ohjelmaan, jossa potilaat jatkoivat tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävää hoito-ohjelmaa.

Virologisen vasteen saavuttaneilla aikuispotilailla tehdyssä Odefsey-tutkimuksessa havaittiin viikolla 96, että luun mineraalitiheys oli suurentunut Odefsey-hoitoon siirtymisen jälkeen verrattuna FTC/RPV/TDF- tai EFV/FTC/TDF-hoitojen jatkamisen aiheuttamiin minimaalisiin muutoksiin lonkassa (keskimääräinen muutos 1,6 % Odefsey-hoidolla vs. ‑0,6 % FTC/RPV/TDF-hoidolla, p < 0,001; 1,8 % Odefsey-hoidolla vs. ‑0,6 % EFV/FTC/TDF-hoidolla, p < 0,001) ja selkärangassa (keskimääräinen muutos 2,0 % Odefsey-hoidolla vs. -0,3 % FTC/RPV/TDF-hoidolla, p < 0,001; 1,7 % Odefsey-hoidolla vs. 0,1 % EFV/FTC/TDF-hoidolla, p < 0,001).

Muutokset munuaisten toimintaa kuvaavissa arvoissa
Tutkimuksissa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, E/C/F/TAF-hoitoon liittyi pienempi vaikutus munuaisten turvallisuusparametreihin (mitattuna 144 hoitoviikon jälkeen eGFR_CG-arvona ja virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhteena [UPCR] sekä 96 hoitoviikon jälkeen virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhteena [UACR]) verrattuna E/C/F/TDF-valmisteeseen.144 hoitoviikon aikana yksikään tutkittava ei keskeyttänyt E/C/F/TAF-hoitoa munuaisiin liittyvän hoidosta johtuvan haittatapahtuman vuoksi, kun taas 12 tutkittavaa keskeytti E/C/F/TDF‑hoidon (p < 0,001). Virologisen vasteen saavuttaneilla aikuispotilailla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin 96 hoitoviikon aikana, että albuminuria (UACR) muuttui hyvin vähän tai väheni Odefsey-valmistetta saaneilla potilailla verrattuna FTC/RPV/TDF- tai EFV/FTC/TDF-hoitoa jatkaneisiin potilaisiin, joiden arvot suurenivat lähtötasoon nähden. Ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Pediatriset potilaat

Emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidihoito
Tutkimuksessa GS‑US‑292‑0106 E/C/F/TAF FDC -tabletin tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa tutkimuksessa, jossa oli 50 nuorta HIV‑1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet saaneet hoitoa. Potilaiden keski-ikä oli 15 vuotta (vaihteluväli: 12–17) ja 56 % potilaista oli naispuolisia, 12 % oli aasialaisia ja 88 % oli mustaihoisia. Lähtötilanteessa plasman HIV‑1 RNA ‑pitoisuuden mediaani oli 4,7 log₁₀ kopiota/ml, CD4+‑solumäärän mediaani oli 456 solua/mm³ (vaihteluväli 95 ‑ 1 110) ja CD4+‑solujen prosentuaalisen osuuden mediaani oli 23 % (vaihteluväli 7–45 %). Kaiken kaikkiaan 22 %:lla potilaista plasman HIV‑1 RNA ‑pitoisuus oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/ml.

48 viikon kohdalla 92 % (46/50) saavutti HIV‑1 RNA ‑pitoisuuden < 50 kopiota/ml, mikä vastasi vasteiden määrää tutkimuksissa, joihin osallistui aikuisia HIV‑1-infektiopotilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. E/C/F/TAF-valmisteelle ei todettu ilmaantuvan resistenssiä viikkoon 48 mennessä.

Rilpiviriinia sisältävät hoidot
Rilpiviriinin (25 mg kerran vuorokaudessa) ja sen kanssa yhdessä annetun tutkijan valitseman taustahoidon, joka sisälsi kahta NRTI-lääkettä), farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa arvioitiin yksihaaraisessa, avoimessa vaiheen 2 tutkimuksessa TMC278‑C213, jossa oli mukana iältään 12 ‑ < 18-vuotiaita ja vähintään 32 kg painavia pediatrisia HIV‑1-infektiopotilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa. Altistuksen mediaanikesto oli 63,5 viikkoa.

36 potilaan mediaani-ikä oli 14,5 vuotta, ja heistä 55,6 % oli naispuolisia, 88,9 % oli mustaihoisia ja 11,1 % aasialaisia. HIV‑1 RNA:n mediaani lähtötaso plasmassa oli 4,8 log₁₀ kopiota/ml, mediaani lähtötason CD4+-solumäärä oli 414 solua/mm³. Niiden potilaiden osuus, joilla HIV‑1 RNA oli < 50 kopiota/ml viikolla 48, oli 72,2 % (26/36). Useimmiten rilpiviriinin kanssa käytetty NRTI-yhdistelmä oli FTC/TDF (24 tutkittavaa [66,7 %]).

Vasteen saaneiden osuus oli suurempi tutkittavissa, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml (78,6 %, 22/28), verrattuna niihin tutkittaviin, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml (50,0 %, 4/8). Virologisten epäonnistumisten osuus oli 22,2 % (8/36).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Odefsey-valmisteen käytöstä ihmisen HIV‑1‑infektion hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Raskaus

Rilpiviriinia (yhtä Odefsey-valmisteen vaikuttavaa ainetta) yhdessä taustahoidon kanssa arvioitiin tutkimuksessa TMC114HIV3015 19:llä raskaana olevalla naisella 2. ja 3. raskauskolmanneksen aikana ja synnytyksen jälkeen. Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että kun rilpiviriinia käytettiin osana antiretroviraalista hoitoa, kokonaisrilpiviriinialtistus (AUC) oli raskauden aikana noin 30 % pienempi kuin synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa). Virologinen vaste säilyi yleensä koko tutkimuksen ajan: 12 potilaasta, jotka osallistuivat tutkimukseen sen päättymiseen asti, kymmenellä potilaalla oli saavutettu vaste tutkimuksen lopussa ja kahdella potilaalla virustaakan havaittiin suurentuneen vasta synnytyksen jälkeen. Ainakin toisessa näistä tapauksista syyksi epäiltiin heikkoa sitoutumista hoitoon. Yksikään 10 lapsesta ei saanut tartuntaa äidiltään tapauksissa, joissa äiti oli osallistunut tutkimukseen sen päättymiseen asti ja äidin HIV-status tunnettiin. Rilpiviriinia siedettiin hyvin raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen. Uusia turvallisuutta koskevia löydöksiä ei tehty, kun vertailukohtana oli rilpiviriinin tunnettu turvallisuusprofiili HIV‑1-infektiota sairastavien aikuispotilaiden hoidossa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Imeytyminen

Odefsey: Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin altistukset olivat bioekvivalentteja, kun yhtä Odefsey 200/25/25 mg kalvopäällysteistä tablettia verrattiin elvitegraviiriin/kobisistaattiin/emtrisitabiiniin/tenofoviirialafenamidiin (150/150/200/10 mg) kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina kerta-annoksen jälkeen ravituilla terveillä henkilöillä (n = 82). Rilpiviriinin altistukset olivat bioekvivalentteja, kun Odefsey 200/25/25 mg -valmistetta verrattiin yhteen rilpiviriinin (hydrokloridina) 25 mg kalvopäällysteiseen tablettiin kerta-annoksen jälkeen ravituilla terveillä henkilöillä (n = 95).

Suun kautta annettu emtrisitabiini imeytyy nopeasti ja hyvin ja plasman huippupitoisuudet saavutetaan 1–2 tunnin kuluttua annoksen jälkeen. Sen jälkeen kun emtrisitabiinia oli annettu toistuvasti suun kautta 20:lle HIV‑1-infektiota sairastavalle tutkittavalle, emtrisitabiinin pitoisuutta plasmassa ajan funktiona kuvaavan käyrän alla oleva pinta-ala 24 tunnin annosvälillä (AUC) (keskiarvo ± keskihajonta) oli 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Keskimääräinen vakaan tilan pienin pitoisuus plasmassa 24 tunnin kuluttua annostelusta oli yhtä suuri tai suurempi kuin keskimääräinen HIV‑1-virusta vastaan in vitro kohdistuvan vaikutuksen IC₉₀-arvo. Emtrisitabiinin absoluuttisen biologisen hyötyosuuden 200 mg:n kovista kapseleista arvioitiin olevan 93 %. Emtrisitabiinin systeeminen altistus pysyi muuttumattomana, kun emtrisitabiini annettiin aterian yhteydessä.

Suun kautta annon jälkeen rilpiviriinin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yleensä 4‑5 tunnin kuluessa. Rilpiviriinin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tunneta. Odefsey-valmisteen antaminen terveille aikuisille henkilöille ruoan kanssa suurensi rilpiviriinin altistusta (AUC) 13‑72 % verrattuna tyhjään mahaan antamiseen.

Suun kautta annettu tenofoviirialafenamidi imeytyy nopeasti ja plasman huippupitoisuudet saavutetaan 15–45 minuutin kuluttua annoksen jälkeen. Odefsey-valmisteen antaminen terveille aikuisille henkilöille ruoan kanssa suurensi tenofoviirialafenamidin altistusta (AUC) 45‑53 % verrattuna tyhjään mahaan antamiseen.

Odefsey on suositeltava ottaa ruoan kanssa.

Jakautuminen

Emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,02‑200 µg/ml.

Rilpiviriinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro, ensisijaisesti albumiiniin, on noin 99,7 %.

Tenofoviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro on < 0,7 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,01‑25 µg/ml. Tenofoviirialafenamidin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin ex vivo kliinisissä tutkimuksissa kerätyissä näytteissä oli noin 80 %.

Biotransformaatio

Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosan hapettumisen, jolloin muodostuu 3’‑sulfoksididiastereomeerejä (noin 9 % annoksesta), ja konjugaation glukuronihapon kanssa, jolloin muodostuu 2’‑O‑glukuronidia (noin 4 % annoksesta). Emtrisitabiini ei estänyt in vitro -lääkemetaboliaa, jossa välittäjänä oli jokin lääkkeiden biotransformaatioon osallistuva ihmisen tärkeä CYP-isoentsyymi. Emtrisitabiini ei myöskään estänyt glukuronidaatiosta vastaavaa entsyymiä uridiini-5’‑difosfoglukuronyylitransferaasia (UGT).

In vitro -kokeet osoittavat, että rilpiviriinihydrokloridi metaboloituu ensisijaisesti hapettumalla CYP 3A-järjestelmän välityksellä.

Tenofoviirialafenamidin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia, jonka osuus suun kautta otetusta annoksesta on noin > 80 %. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviirialafenamidi metaboloituu tenofoviiriksi (päämetaboliitti) katepsiini A:n vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (lymfosyytit ja muut HI‑viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageissa; ja karboksyyliesteraasi‑1:n vaikutuksesta maksasoluissa. In vivo tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu solujen sisällä, jolloin muodostuu tenofoviiria (päämetaboliitti), joka fosforyloituu vaikuttavaksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi. Ihmisellä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa suun kautta otettu 10 mg:n tenofoviirialafenamidiannos (annettuna emtrisitabiinin, kobisistaatin ja elvitegraviirin kanssa) johti tenofoviiridifosfaattipitoisuuksiin, jotka olivat > 4 kertaa suuremmat perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, ja tenofoviiripitoisuuksiin, jotka olivat > 90 % pienemmät plasmassa, verrattuna suun kautta annettavaan 245 mg:n tenofoviiridisoproksiiliannokseen (fumaraattina) (annettuna emtrisitabiinin, kobisistaatin ja elvitegraviirin kanssa).

Tenofoviirialafenamidi ei metaboloidu in vitro entsyymien CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 tai CYP 2D6 välityksellä. Tenofoviirialafenamidi metaboloituu erittäin vähäisesti CYP 3A4:n välityksellä. Samanaikainen käyttö kohtalaisesti CYP 3A:ta indusoivan efavirentsin kanssa ei vaikuttanut merkittävästi tenofoviirialafenamidialtistukseen. Tenofoviirialafenamidin antamisen jälkeen [¹⁴C]‑radioaktiivisuudella oli plasmassa ajasta riippuvainen profiili, ja tenofoviirialafenamidia esiintyi runsaimmin ensimmäisten tuntien aikana ja virtsahappoa sen jälkeen.

Eliminaatio

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta, ja koko annos erittyy virtsaan (noin 86 %) ja ulosteeseen (noin 14 %). 13 % emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta antamisen jälkeen emtrisitabiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 10 tuntia.

Rilpiviriinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 45 tuntia. Suun kautta otetun yksittäisen [¹⁴C]-rilpiviriiniannoksen jälkeen keskimäärin 85 % radioaktiivisuudesta voitiin kerätä ulosteessa ja 6,1 % virtsassa. Ulosteessa muuttumatonta rilpiviriinia oli keskimäärin 25 % annetusta annoksesta. Virtsassa havaittiin ainoastaan vähäisiä määriä muuttumatonta rilpiviriinia (< 1 % annoksesta).

Muuttumaton tenofoviirialafenamidi erittyy vähäisemmin munuaisten kautta; tätä reittiä < 1 % annoksesta poistuu virtsaan. Tenofoviirialafenamidi eliminoituu pääasiassa tenofoviiriksi metaboloitumisensa jälkeen. Tenofoviiri eliminoituu munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Ikä, sukupuoli ja etninen tausta
Iästä, sukupuolesta tai etnisestä taustasta johtuvia kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä eroavaisuuksia ei ole todettu emtrisitabiinilla tai tenofoviirialafenamidilla.

Pediatriset potilaat
Rilpiviriinin farmakokinetiikka 12 ‑ < 18-vuotiailla pediatrisilla HIV‑1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa ja jotka saivat rilpiviriinia 25 mg kerran vuorokaudessa, oli samankaltainen kuin aikuisilla, joilla oli HIV‑1-infektio, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja jotka saivat rilpiviriinia 25 mg kerran vuorokaudessa. Painolla ei ollut vaikutusta rilpiviriinin farmakokinetiikkaan pediatrisilla potilailla tutkimuksessa C213 (33‑93 kg). Sama havaittiin aikuisilla. Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa tutkitaan < 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla.

Altistukset 24 pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 12 ‑ < 18-vuotiaita ja jotka saivat emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa, olivat samanlaisia kuin saavutetut altistukset aikuisilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (taulukko 6).

Taulukko 6: Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikka nuorilla ja aikuisilla, jotka eivät ole saaneet aiemmin antiretroviraalista hoitoa

FTC = emtrisitabiini; TAF = tenofoviirialafenamidi; TFV = tenofoviiri, N/A = ei oleellinen
Tiedot on ilmoitettu keskiarvoina (% CV).
a n = 24 nuorta (GS‑US‑292‑0106); n = 19 aikuista (GS‑US‑292‑0102)
b n = 23 nuorta (GS‑US‑292‑0106, populaatiofarmakokineettinen analyysi)
c n = 539 (TAF) tai 841 (TFV) aikuista (GS‑US‑292‑0111 ja GS‑US‑292‑0104, populaatiofarmakokineettinen analyysi)

Munuaisten vajaatoiminta
Tenofoviirialafenamidin tai tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja terveiden tutkittavien ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) sairastavien potilaiden välillä tenofoviirialafenamidia koskevassa vaiheen 1 tutkimuksessa. Erillisessä vaiheen 1 tutkimuksessa, jossa tutkittiin vain emtrisitabiinia, keskimääräinen systeeminen emtrisitabiinialtistus oli suurempi potilailla, jotka sairastivat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (11,8 µg•h/ml). Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min).

Emtrisitabiini- ja tenofoviirialtistukset olivat merkittävästi suuremmat 12 potilaalla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min), jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja joille annettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (E/C/F/TAF) tutkimuksessa GS‑US‑292‑1825, kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikassa verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Uusia tuvallisuuteen liittyviä seikkoja ei todettu loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla, jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja joille annettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (ks. kohta Haittavaikutukset).

Emtrisitabiinia tai tenofoviirialafenamidia koskevia farmakokineettisiä tietoja ei ole olemassa potilaista, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka eivät saa pitkäaikaista hemodialyysihoitoa. Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin turvallisuutta ei ole varmistettu näillä potilailla.

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Rilpiviriinin poistuminen munuaisten kautta on vähäistä. Vaikeasti heikentyneestä munuaisten toiminnasta tai loppuvaiheen munuaissairaudesta kärsivillä potilailla plasman pitoisuudet saattavat olla kohonneita munuaisten heikentyneestä toiminnasta aiheutuvien lääkkeen imeytymis-, jakautumis- ja/tai metaboliamuutosten vuoksi. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että sitä voidaan merkittävästi poistaa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä (ks. kohta Yliannostus).

Maksan vajaatoiminta
Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on eriasteista maksan vajaatoimintaa. Emtrisitabiini ei kuitenkaan metaboloidu merkittävästi maksan entsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen.

Rilpiviriinihydrokloridi metaboloituu ja poistuu pääasiassa maksan kautta. Tutkimuksessa, jossa verrattiin 8 lievästi heikentyneestä maksan toiminnasta (Child‑Pugh-luokka A) kärsivää potilasta 8 vakioituun kontrolliin sekä 8 kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta (Child‑Pugh-luokka B) kärsivää potilasta 8 vakioituun kontrolliin, rilpiviriinin toistuvien annosten altistus oli 47 % korkeampi lievästi heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla ja 5 % korkeampi kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla. Farmakologisesti aktiivisen, sitoutumattoman rilpiviriinin altistuksen merkittävää lisääntymistä kohtalaisesti heikentyneessä maksan toiminnassa ei kuitenkaan voida sulkea pois. Rilpiviriinia ei ole tutkittu vaikeasti heikentyneestä maksan toiminnasta (Child‑Pugh-luokka C) kärsivillä potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu tenofoviirialafenamidin tai sen metaboliitin tenofoviirin farmakokinetiikassa kliinisesti merkityksellisiä muutoksia. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, tenofoviirialafenamidin ja tenofoviirin kokonaispitoisuudet plasmassa ovat pienempiä kuin tutkittavilla, joilla maksa toimii normaalisti. Kun mitatut arvot korjataan proteiineihin sitoutumisen suhteen, tenofoviirialafenamidin sitoutumattomat (vapaat) pitoisuudet plasmassa ovat samansuuruisia potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ja potilailla, joiden maksa toimii normaalisti.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C ‑infektio
Emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikkaa ei ole täysin selvitetty potilailla, joilla on samanaikaisesti hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -virus.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika
Kun rilpiviriinia otettiin 25 mg kerran vuorokaudessa osana antiretroviraalista hoitoa, kokonaisrilpiviriinialtistus oli pienempi raskauden aikana (samansuuruinen 2. ja 3. raskauskolmanneksella) kuin synnytyksen jälkeen. Altistus sitoutumattomalle, vapaalle (eli aktiiviselle) rilpiviriinifraktiolle oli pienempi raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen, mutta tämä ero ei ollut yhtä huomattava kuin kokonaisrilpiviriinialtistuksen kohdalla.

Naisilla, jotka saivat rilpiviriinia 25 mg kerran vuorokaudessa 2. raskauskolmanneksen aikana, kokonaisrilpiviriinin keskimääräiset potilaskohtaiset C_max-arvot olivat 21 %, AUC_24h-arvot 29 % ja C_min-arvot 35 % pienempiä kuin synnytyksen jälkeen. Kolmannen raskauskolmanneksen aikana C_max‑arvot olivat 20 %, AUC_24h-arvot 31 % ja C_min-arvot 42 % pienempiä kuin synnytyksen jälkeen.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, emtrisitabiinilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmakologista turvallisuutta, lääkeaineen kulkeutumista, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, rilpiviriinihydrokloridilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Jyrsijöillä havaittiin maksaentsyymien induktioon liittyvää maksan toksisuutta. Koirilla havaittiin kolestaasia muistuttavia vaikutuksia.

Rilpiviriinin karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla osoittivat kasvaimia synnyttävän potentiaalin, joka oli näille lajeille ominainen, mutta sillä ei katsota olevan merkitystä ihmisille.

Rotilla ja koirilla tehdyissä ei-kliinisissä tenofoviirialafenamiditutkimuksissa ilmeni, että luusto ja munuaiset ovat toksisuuden ensisijaiset kohde-elimet. Luustotoksisuus on havaittu pienentyneenä luun mineraalitiheytenä rotilla ja koirilla tenofoviirialtistuksilla, jotka olivat vähintään neljä kertaa suurempia kuin Odefsey-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset. Koirien silmissä havaittiin hyvin vähäinen histiosyytti-infiltraatio tenofoviirialafenamidialtistuksen ollessa noin 4 kertaa suurempi ja tenofoviirialtistuksen ollessa noin 17 kertaa suurempi kuin Odefsey-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset.

Tenofoviirialafenamidi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Koska tenofoviirialtistus on rotilla ja hiirillä tenofoviirialafenamidin annon jälkeen pienempi tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin verrattuna, karsinogeenisuustutkimukset ja rotan peri-postnataalinen tutkimus tehtiin vain tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla. Karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti kuitenkin pienensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisilla annoksilla.

Tabletin ydin: kroskarmelloosinatrium, laktoosi (monohydraattina), magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa, polysorbaatti 20, povidoni

Kalvopäällyste: makrogoli, polyvinyylialkoholi, talkki, titaanidioksidi (E171), musta rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ODEFSEY tabletti, kalvopäällysteinen
200/25/25 mg 30 kpl (1155,35 €)

PF-selosteen tieto

Suurtiheyspolyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki varustettuna polypropeenista valmistetulla lapsiturvallisella kierrekorkilla, joka on tiivistetty induktioaktivoidulla alumiinikalvotiivisteellä. Purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia. Kukin purkki sisältää silikageelikuivausainetta ja polyesteripehmusteen.

Saatavilla on seuraavat pakkauskoot: ulkopakkaus, jossa on yksi purkki, joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia, ja ulkopakkaus, jossa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 30 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Harmaa, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 15 mm x 7 mm, tabletin toisella puolella merkintä ”GSI” ja tabletin toisella puolella merkintä ”255”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ODEFSEY tabletti, kalvopäällysteinen
200/25/25 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR19

16.02.2023