Vertaa PF-selostetta

ACTIKERALL liuos iholle 5/100 mg/g

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

1 g (= 1,05 ml) liuosta iholle sisältää 5 mg fluorourasiilia ja 100 mg salisyylihappoa.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: 80 mg dimetyylisulfoksidia/g liuosta.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Liuos iholle.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Actikerall on tarkoitettu käytettäväksi immunokompetenttien aikuispotilaiden lievästi palpoitavan ja/tai kohtalaisen paksun hyperkeratoottisen aktiinikeratoosin (aste I/II) paikallishoidossa.

Asteen I/II intensiteetti perustuu neliportaiseen asteikkoon (Olsen et al. 1991). Ks. kohta Farmakodynamiikka.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset

Actikerallia levitetään hoidettavalle alueelle (enintään 25 cm2) kerran vuorokaudessa, kunnes leesiot ovat kokonaan hävinneet, tai enintään 12 viikon ajan. Jos vaikeita haittavaikutuksia esiintyy, lääkkeen käyttö harvennetaan kolmeen kertaan viikossa, kunnes haittavaikutukset häviävät. Jos hoidetaan ihoalueita, joilla epidermis on ohut, liuosta tulee käyttää harvemmin ja hoitoa seurata useammin.

Vaste voidaan nähdä jo neljän viikon kuluessa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Vaste paranee ajan myötä, ja tietoja on saatavissa hoidosta 12 viikon kestoon saakka. Täydellinen leesion (leesioiden) paraneminen tai optimaalinen terapeuttinen vaikutus ei mahdollisesti ilmene kuin vasta kahdeksan viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Hoitoa on jatkettava, vaikka vastetta ei ilmenisikään ensimmäisen neljän viikon jälkeen.

Harkitessaan uusiutuvien leesioiden hoitovaihtoehtoja lääkärin tulee ottaa huomioon, että uusintahoidon tehokkuutta Actikerallilla ei ole muodollisesti mitattu kliinisissä tutkimuksissa.

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää Actikerallia pediatristen potilaiden aktiinikeratoosin hoitoon.

Iäkkäät
Annostusta ei ole tarpeen muuttaa.

Antotapa
Actikerall on tarkoitettu käytettäväksi vain iholle. Kokemuksia on jopa kymmenen yksittäisen leesion samanaikaisesta hoidosta. Useita aktiinikeratooseja ja niitä ympäröivää ihoa voidaan hoitaa samanaikaisesti, jos mieluummin käytetään kenttähoitoa. Actikerallilla samanaikaisesti hoidettavan ihoalueen kokonaispinta-ala ei saa olla yhteensä suurempi kuin 25 cm2 (5 cm x 5 cm).

Actikerall annostellaan korkkiin kiinnitetyn applikointisiveltimen avulla. Jottei siveltimeen tulisi liikaa liuosta, se pyyhitään pullon kaulaa vasten ennen levitystä, mutta siihen jätetään kuitenkin riittävästi valmistetta kalvon muodostumiseksi valmisteen kuivuessa. Hoidettua aluetta ei saa peittää liuoksen levityksen jälkeen, ja nesteen on annettava kuivua, jotta se muodostaa kalvon hoidetun alueen päälle. Aina kun Actikerallia levitetään uudelleen, entinen kalvo irrotetaan hellävaraisesti kuorimalla se pois. Lämmin vesi voi auttaa kalvon irrottamisessa. Actikerallia ei saa annostella karvaiselle iholle. Käyttö karvaiselle iholle voi aiheuttaa hoidettavalla alueella kasvavien karvojen yhteen liimautumista. Jos valmistetta annostellaan karvaiselle iholle, karvojen ajamista tai muita sopivia karvanpoistokeinoja on harkittava ennen Actikerallin käyttöä.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Actikerall on vasta-aiheinen raskauden ja imetyksen aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).
  • Actikerallia ei saa käyttää munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon.
  • Actikerallia ei saa käyttää yhdessä brivudiinin, sorivudiinin tai niiden analogien kanssa. Brivudiini, sorivudiini ja niiden analogit ovat potentteja fluorourasiilia hajottavan dihydropyrimidiinidehydrogenaasientsyymin (DPD) estäjiä (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
  • Actikerall ei saa joutua kosketuksiin silmien tai limakalvojen kanssa.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

DPD-entsyymi
Dihydropyrimidiinidehydrogenaasientsyymillä (DPD) on tärkeä osuus fluorourasiilin hajottamisessa. Tämän entsyymin esto, puutos tai aktiivisuuden aleneminen voi aiheuttaa fluorourasiilin kumuloitumisen.

Jos on tarkoituksenmukaista, DPD-entsyymin aktiivisuuden määritys on indikoitua ennen hoidon aloittamista fluorourasiililla tai muilla fluoropyrimidiineillä.

Jos potilaalla on DPD-puutos, tulee harkita fenytoiinin plasmatasojen mittausta, mikäli fenytoiinia käytetään samanaikaisesti Actikerallin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tuntohäiriöt
Jos potilaalla on tuntohäiriöitä (esim. diabeetikot), on hoitoalueen huolellinen lääketieteellinen seuranta välttämätöntä.

Auringonvalolle altistuminen
Aktiinikeratoosi johtuu kroonisesta UV-vauriosta, ja mahdollinen paikallinen ärsytys Actikerallin käyttökohdassa saattaa pahentua auringonvalolle altistuttaessa. Potilaita tulee neuvoa suojaamaan iho lisäaltistukselta tai kumuloituvalta altistukselta erityisesti aktiivisesti hoidettavilla alueilla.

Muut ihosairaudet
Ei ole olemassa kokemuksia aktiinikeratoosin hoidosta alueella, jolla on jokin muu ihosairaus, ja lääkärin tulee ottaa huomioon, että hoitotulos voi vaihdella.

Tyvisolukarsinooman ja Bowenin taudin hoidosta ei ole kokemuksia, eikä näitä tauteja saa sen vuoksi hoitaa tällä valmisteella.

Yleistä
Actikerall sisältää sytostaattista ainetta, fluorourasiilia.

Actikerallia ei saa käyttää vuotavien leesioiden hoidossa.

Pullo pitää sulkea tiiviisti käytön jälkeen, tai muuten liuos kuivuu nopeasti eikä sitä voi enää käyttää oikein.

Liuosta ei saa käyttää, jos siinä on kiteitä.

Actikerall-liuos ei saa joutua kosketuksiin tekstiilien tai akryylien (kuten akryylisten kylpyammeiden) kanssa, koska se saattaa aiheuttaa pysyviä värjäymiä.

Herkästi syttyvää: pidä poissa tulen läheltä ja liekeistä.

Tämä lääkevalmiste sisältää dimetyylisulfoksidia, joka saattaa ärsyttää ihoa.

Yhteisvaikutukset

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasientsyymillä (DPD) on tärkeä osuus fluorourasiilin hajottamisessa. Antiviraaliset nukleosidianalogit, kuten brivudiini ja sorivudiini, saattavat aiheuttaa fluorourasiilin tai muiden fluoropyrimidiinien plasmapitoisuuksien voimakkaan nousun ja siten olla yhteydessä toksisuuden lisääntymiseen. Siksi fluorourasiilin ja brivudiinin/sorivudiinin/analogien käytön välissä tulee pitää vähintään 4 viikon tauko.

Jos nukleosidianalogeja, kuten brivudiinia ja sorivudiinia, annetaan vahingossa potilaille, joita hoidetaan fluorourasiililla, on ryhdyttävä tehokkaisiin toimiin fluorourasiilin toksisuuden vähentämiseksi. Potilaan ottaminen sairaalaan voi olla tarpeen. Potilas on suojattava systeemisiltä infektioilta ja kuivumiselta kaikin tarpeellisin toimenpitein.

Fenytoiinimyrkytyksen oireisiin johtavista kohonneista fenytoiinin plasmatasoista on raportoitu systeemisen fluorourasiilin ja fenytoiinin samanaikaisen annon yhteydessä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Salisyylihapon relevantista systeemisestä imeytymisestä ei ole näyttöä, mutta imeytyneellä salisyylihapolla saattaa kuitenkin olla yhteisvaikutus metotreksaatin ja sulfonyyliureoiden kanssa.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja paikallisen fluorourasiilin käytöstä raskaana oleville naisille. Systeemisesti annetulla fluorourasiililla on todettu olevan teratogeeninen vaikutus eläimiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Salisyylihappo voi vaikuttaa haitallisesti jyrsijöiden tiineyteen.
Actikerall on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys
Ei tiedetä, erittyvätkö fluorourasiili tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon paikallisen käytön jälkeen. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.
Actikerall on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys
Hedelmällisyystutkimukset fluorourasiililla osoittivat uroksen ohimenevää hedelmättömyyttä ja tiineyksien vähenemistä naarasrotilla. Tämä ei kuitenkaan todennäköisesti ole relevanttia ihmisen hoidossa, koska Actikerallin vaikuttavien aineiden imeytyminen on erittäin vähäistä iholle levittämisen jälkeen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Actikerallilla ei ole vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Lievää tai kohtalaista antopaikan ärsytystä ja tulehdusta esiintyi suurimmalla osalla potilaista, joiden aktiinikeratoosia hoidettiin liuoksella. Vaikeiden reaktioiden yhteydessä hoitojen väliä voidaan pidentää.

Koska tällä lääkevalmisteella on hyvin voimakas pehmittävä vaikutus sarveiskerrokseen, ihossa saattaa esiintyä vaaleita värjäymiä ja hilseilyä erityisesti aktiinikeratoosia ympäröivillä alueilla.

Salisyylihapposisällön takia tämän lääkevalmisteen käyttö saattaa aiheuttaa lieviä ärsytysoireita, kuten dermatiittia ja kosketusallergiareaktioita niihin taipuvaisilla potilailla. Tällainen kosketusallergia saattaa ilmetä kutinana, punoituksena ja pieninä rakkuloina jopa hoitoalueen ulkopuolella.

Haittavaikutustaulukko
Jäljempänä luetellaan haittavaikutukset MedDRA-järjestelmän elinluokituksen mukaan alenevassa esiintymisjärjestyksessä. Esiintyvyydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Järjestelmän elinluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Antopaikassa: punoitus, tulehdus, ärsytys (kuumotus mukaan lukien), kipu, kutina.

Yleinen

Antopaikassa: verenvuoto, eroosio, rupi

Melko harvinainen

Antopaikassa: turvotus, haavauma, dermatiitti

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Ihon hilseily

Hermosto

Yleinen

Päänsärky

Silmät

Melko harvinainen

Silmien kuivuminen ja kutina, lisääntynyt kyynelehtiminen

Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Antopaikan reaktioita on raportoitu usein Actikerall-hoidon aikana ja niitä odotetaan esiintyvän, koska ne liittyvät vaikuttavien aineiden, fluorourasiilin ja salisyylihapon, farmakologiseen aktiivisuuten iholla. Vaikeita antopaikan reaktioita hoidetaan harventamalla annostelua (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos esiintyy verenvuotoa, hoito lopetetaan, kunnes haittavaikutus paranee (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Antopaikan reaktioiden yleisyys saattaa suurentua yhtenäisen hoitoalueen koon kasvaessa (kenttä enintään 25 cm2). Etenkin dermatiitin, ruven, eroosion, verenvuodon ja turvotuksen yleisyysluokka voi olla hyvin yleinen, ja haavauman yleisyysluokka voi olla yleinen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea,
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Kun valmistetta levitetään iholle suositusten mukaisesti, kummankaan vaikuttavan aineen aiheuttama systeeminen intoksikaatio ei ole todennäköinen. Jos valmistetta käytetään huomattavasti enemmän kuin on suositeltu, reaktioita esiintyy käyttöalueella useammin ja ne ovat vakavampia.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat; antimetaboliitit; pyrimidiinianalogit , ATC-koodi: L01BC52

Fluorourasiilin vaikutusmekanismi
Vaikuttava aine fluorourasiili (FU) on sytostaatti, jolla on antimetaboliittivaikutus. Koska FU:n rakenne muistuttaa nukleiinihapoissa esiintyvän tymiinin (5-metyyliurasiili) rakennetta, se estää tämän muodostusta ja hyväksikäyttöä ja siten estää sekä DNA- että RNA-synteesiä, mikä johtaa kasvun estymiseen.

Salisyylihapon vaikutusmekanismi
Paikallisella salisyylihapolla (SA) on keratolyyttinen vaikutus, ja se vähentää aktiinikeratoosiin liittyvää hyperkeratoosia. Sen vaikutusmekanismin keratolyyttisenä ja korneolyyttisenä aineena ajatellaan liittyvän siihen, että se häiritsee korneosyyttien adheesiota, liuottaa intersellulaarista sementtiä sekä löyhentää ja irrottaa korneosyyttejä.

Kliininen teho ja turvallisuus
Keskeisessä satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa, kolmihaaraisessa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa vaiheen III monikeskustutkimuksessa hoidettiin Actikerallilla tai lumelääkkeellä tai diklofenaakkigeelillä (30 mg/g) (DG) 470 potilasta, joilla oli asteen I–II aktiinikeratoosi (AK) (ks. jäljempänä). 187 potilasta altistettiin kiinteälle Actikerall-yhdistelmälle enintään 12 viikon ajan. Ensisijainen päätetapahtuma oli leesion histologinen puhdistuma 8 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Paikallishoito Actikerallilla osoittautui lumehoitoa paremmaksi ja DG-hoitoon verrattuna. Toissijaiset tehoa osoittavat päätetapahtumat, kuten leesioiden kokonaismäärä, AK-leesioiden yhteiskoko, leesion vaste, lääkärin yleinen arvio ja tutkimushenkilön kokonaisarvio hoidon tehosta, vahvistivat ensisijaisen päätetapahtuman tulokset. Actikerall-ryhmän tutkimushenkilöistä 72,0 %:lla ei voitu enää löytää aktiinikeratoosia biopsiassa, kun sen sijaan puhdistumamäärä DG-ryhmässä oli 59,1 % ja lumelääkeryhmässä 44,8 % (tutkimussuunnitelman mukaisen analyysin mukaan). Myös täydellisen vasteen saavuttaneiden tutkimushenkilöiden (kaikki leesiot kliinisesti puhdistuneet) lukumäärä oli korkein Actikerall-ryhmässä (55,4 %) verrattuna lukemiin DG-ryhmässä (32,0 %) ja lumelääkeryhmässä (15,1 %). Yleisimmät Actikerallin aiheuttamat haittavaikutukset olivat hoitoalueen ärsytys (kuumotus mukaan lukien) (86,1 %) ja antopaikan tulehdus (73,3 %). Myös hoitoalueen kutinaa (44,9 %) ja hoitoalueen kipua (25,1 %) esiintyi usein. Muita haittavaikutuksia olivat hoitoalueen punoitus ja eroosio. Keskeyttäminen ihon ja hoitoalueen reaktioiden takia oli vähäistä (0,5 %).

Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa, kaksihaaraisessa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa vaiheen III monikeskustutkimuksessa hoidettiin Actikerall-valmisteella tai vehikkelillä (suhde 2:1) 166 potilasta, joilla oli asteen I–II aktiinikeratoosi. Potilaat altistettiin enintään 12 viikon ajan hoidolle, jossa Actikerallia tai sen vehikkeliä käytetiin hoidettavalle 25 cm2:n alueelle, jolla oli 4–10 kliinistä AK-leesiota ja 30 potilaan alaryhmässä myös vähintään 3 heijastuskonfokaalimikroskopialla (RCM) todettua subkliinistä leesiota. Ensisijainen päätetapahtuma oli hoidetun kentän AK-leesioiden täydellinen kliininen puhdistuma 8 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Täydellinen kliininen puhdistuma todettiin Actikerall-ryhmässä 49,5 %:lla potilaista (hoitoaikeen mukainen analyysi, ITT) tai 55,1 %:lla potilaista (per protocol ‑analyysi) verrattuna 18,2 %:iin (hoitoaikeen mukainen analyysi) tai 19,6 %:in (per protocol ‑analyysi) vehikkeliryhmän potilaista. Paikallishoito Actikerallilla osoittautui vehikkelihoitoa paremmaksi. Toissijaiset tehoa osoittavat päätetapahtumat, kuten osittainen puhdistuma, leesioiden kokonaismäärä, leesioiden vaikeusaste, lääkärin yleinen arvio ja tutkimushenkilön kokonaisarvio hoidon tehosta, vahvistivat ensisijaisen päätetapahtuman tulokset.
Yksittäisen kliinisen AK-leesion täydellisestä puhdistumasta ja valikoitujen subkliinisten leesioiden lukumäärästä tehdyn RCM-alaryhmäanalyysin perusteella Actikerall osoittautui merkitsevästi tehokkaammaksi kuin vehikkeli (87,5 % vs 44,4 %, p = 0,0352, ja 89,6 % vs 47,1 %, p = 0,0051).

Suurin osa Actikeralliin liittyvistä haittavaikutuksista oli antopaikan reaktioita, jotka olivat enimmäkseen vähäisiä. Actikerall-ryhmässä 27 potilaalla (24,1 %) ilmoitettiin 30 antopaikan verenvuotoa: 26 oli vähäisiä, 3 kohtalaisia ja 1 voimakkaita. Actikerall-hoitoa saaneista potilaista 3 potilaalla (2,8 %) ilmoitettiin 4 antopaikan haavaumatapahtumaa: 3 oli lieviä ja 1 keskivaikea. Keskeyttäminen lääkkeeseen liittyvien ihon ja hoitoalueen reaktioiden takia oli hoitoryhmässä vähäistä (n = 1, 0,9 %).

Kliinistä tehoa tukee myös vaiheen II satunnaistettu, rinnakkaisryhmillä toteutettu monikeskustutkimus, jossa käytettiin kryoterapiaa verrokkina. Actikerall-hoitoa kuusi viikkoa saaneilla histologinen puhdistuma oli parempi viikolla 8 (n=33) kuin kryoterapiaa saaneilla viikolla 14, kun hoitoa annettiin päivänä 1 ja tarvittaessa päivänä 21 (n = 33) (62,1 % vs 41,9 %). Lisäksi aktiinikeratoosin uudelleen ilmaantuminen oli vähäisempää Actikerall-hoitoa saaneiden ryhmässä 6 kuukauden kohdalla tehdyssä seurannassa (27,3 % vs 67,7 %).
Actikerallin teho hoidon keston (≤ 4 – yli 12 viikkoa) suhteen osoitettiin non-interventionaalisessa monikeskustutkimuksessa potilailla, joilla oli asteen I–III aktiinikeratoosi (n=1 051). Noin 8 viikkoa hoidon jälkeen leesioiden määrä oli vähentynyt keskimäärin 69,7 % ja koko pienentynyt keskimäärin 82,1 %. Tämä saavutettiin noin 50 %:lla potilaista alle 6 viikkoa kestävällä hoidolla. Hoidon kestosta riippumatta (korkeintaan 4 viikkoa; >4–alle 6 viikkoa; yli 6≤9 viikkoa; yli 9≤12 viikkoa; sekä yli 12 viikkoa) leesioiden määrä väheni keskimäärin 6570 %.
Sekä vaiheen II tutkimuksessa että non-interventionaalisessa tutkimuksessa Actikerallin turvallisuusprofiilin todettiin olevan linjassa lääkevalmisteen haittavaikutusten kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaiheen IV non-interventionaalisessa monikeskustutkimuksessa, jossa selvitettiin Actikerall-hoidon kestoa tavanomaisessa hoidossa potilailla, joilla oli aktiinikeratoosi (kliininen aste I tai II Olsenin mukaan), tutkittiin ensimmäisen kerran myös käsivarsissa, jaloissa ja vartalossa sijaitsevia AK-leesioita. Leesioiden sijainnista tehdyn analyysin tulokset osoittivat, että Actikerall tehosi kaikkiin hoidettuihin leesioihin niiden sijainnista riippumatta. Päätettäessä muiden kehon alueiden kuin kasvojen, otsan ja kaljun päänahan hoidosta epidermiksen paksuus saatetaan ottaa huomioon. Epidermiksen keskimääräiset paksuudet eri kehon osissa on esitetty kirjallisuudessa seuraavasti: kasvot 49,4 µm, otsa 50,3 µm, ylävartalon etupuoli (dekoltee) 42,2 µm ja käsivarret/sääret 60,1 µm (Koehler 2010, Skin Res Technol 2010, 16:259‑264; Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003; 83(6):410‑3; Whitton et Everall 1973 Br J Dermatol 1973; 89(5):467‑76).

Aktiinikeratoosileesion intensiteetti luokitettiin neliportaisen asteikon (Olsen et al. 1991) mukaan (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738‑743):

Aste

Intensiteetin luokituksen kliininen kuvaus

0

ei keratoosia

ei näkyvää eikä palpoitavissa olevaa aktiinikeratoosia

I

lievä

litteitä, vaaleanpunaisia makuloita ilman hyperkeratoosin löydöksiä ja punoitusta, lievä palpoitavuus, AK tuntuu paremmin kuin näkyy

II

kohtalainen

vaaleanpunaisia tai punaisia papuloita ja punoittavia läiskiä, joissa on hyperkeratoottinen pinta, kohtalaisen paksu AK, joka helposti nähtävissä ja tunnettavissa

III

vaikea

hyvin paksu ja/tai ilmeinen AK

Euroopan lääkevirasto on myöntänytaktiinikeratoosin hoitoa koskevan valmisteryhmäkohtaisen poikkeusluvan perusteella vapautuksen velvoitteesta toimittaaActikerallin tutkimustuloksetkaikistapediatrisenväestön alaryhmistä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeetkäytöstä lapsille).

Farmakokinetiikka

Sioilla tehdyssä imeytymistutkimuksessa fluorourasiilia ei havaittu seerumissa kutaanisen käytön jälkeen – edes suurien määrien yhteydessä – ts. vaikuttava aine ei imeytynyt sellaisina määrinä, jotka olisi voitu havaita normaaleilla analyysimenetelmillä (HPLC).

Yli 0,05 µg/ml:n fluorourasiilipitoisuutta ei voitu todentaa aktiinikeratoosipotilailla (n = 12).

Eräässä farmakokineettisessä tutkimuksessa analysoitiin fluorourasiilin imeytymistä ihmisillä, kun fluorourasiili oli annettu samana formulaationa syyliin. Tutkimuksen mukaan imeytymisen määrä oli huomattavasti alle 0,1 %.

Iholle levittämisen jälkeen Actikerall muodostaa kiinteän kalvon, joka näyttää valkoiselta liuottimen haihtumisen jälkeen. Tämä tuottaa okklusiivisen vaikutuksen edistäen vaikuttavien aineiden tunkeutumista epidermikseen, jossa aktiinikeratoosi sijaitsee.

Salisyylihappoa on lisätty sen keratolyyttisten ominaisuuksien takia, jotta se parantaisi vaikuttavan aineen tunkeutumista, joka on erityisen vaikeaa hyperkeratoottisessa aktiinikeratoosissa. Sama vaikutus saavutetaan dimetyylisulfoksidiapuaineella, joka toimii vaikuttavan aineen fluorourasiilin liuottajana.

Salisyylihapon keratolyyttinen vaikutus perustuu siihen, että se vaikuttaa suoraan intrasellulaarisen sementin aineisiin tai desmosomeihin, jotka edistävät sarveistumisprosessia.

Eläinkokeet ja farmakokineettiset ihmistutkimukset ovat osoittaneet, että salisyylihappo läpäisee pinnan nopeasti substraatin ja muiden tunkeutumiseen vaikuttavien tekijöiden, kuten ihon kunnon, mukaan.

Salisyylihappo metaboloituu konjugoitumalla glysiinin kanssa ja muodostamalla salisyylivirtsahappoa, konjugoitumalla glukuronihapon kanssa tämän fenoliseen OH-ryhmään ja muodostamalla eetteriglukuronidia sekä COOH-ryhmään ja muodostamalla esteriglukuronidia tai hydroksyloitumalla gentisiinihapoksi ja dihydroksibentsoehapoksi. Normaalilla annosalueella systeemisesti imeytyneen salisyylihapon puoliintumisaika on 2-3 tuntia, mutta se saattaa pidentyä 15-30 tuntiin suurien annosten yhteydessä, koska maksa pystyy konjugoimaan salisyylihappoa vain rajoitetusti.

Salisyylihapon paikallisesta annostelusta ei yleensä ole odotettavissa toksisia sivuvaikutuksia (ks. kuitenkin kohta Vasta-aiheet), koska yli 5 mg/dl:n seerumitasoja ei saavuteta juuri koskaan. Salisylaattimyrkytyksen varhaisia oireita on odotettavissa vain yli 30 mg/dl:n seerumitasoilla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Fluorourasiilin (FU) akuutista ja subkroonisesta toksisuudesta paikallisen käytön jälkeen ei ole saatavissa kokeellista tietoa. Rotilla FU:n systeeminen hyötyosuus on annosriippuvaista ja aiheuttaa vakavia paikallisia reaktioita ja fataaleja systeemisiä vaikutuksia, jotka johtuvat FU:n antimetaboliittivaikutuksista korkeilla annoksilla (jopa 10 000-kertaisilla annoksilla ihmisille käytettäviin annoksiin verrattuna), joita ei saavuteta Actikerallilla, kun sitä käytetään suositusten mukaan.

FU oli in vitro mutageeninen joissakin testikannoissa. Useissa tutkimuksissa on tutkittu FU:n karsinogeenisyyttä jyrsijöissä eikä vaikutuksia ole ilmennyt. Yhdessä tutkimuksessa on kuitenkin näyttöä FU:n karsinogeenisyydestä hiirissä intraperitoneaalisen käytön jälkeen. Useat tutkimukset FU:n systeemisen käytön jälkeen osoittavat suuren annoksen mahdollisen teratogeenisten tai sikiötoksisten vaikutusten riskin, mutta alhaisemman tai olemattoman hedelmällisyyteen tai yleiseen lisääntymistoimintaan vaikuttavan riskin. Systeemisellä FU:lla tehtyjen hedelmällisyystutkimusten tulokset viittasivat uroksen ohimenevään hedelmättömyyteen ja tiineyksien määrän alenemiseen naaraspuolisilla jyrsijöillä. Koska imeytyminen kutaanisen käytön jälkeen on kuitenkin hyvin vähäistä, tällaisella vaikutuksella on hyvin epätodennäköisesti merkitystä ihmiselle.

Salisyylihapon akuutti toksisuus on alhainen, mutta se voi aiheuttaa ihoreaktioita paikallisen käytön jälkeen korkeammilla pitoisuuksilla. Salisyylihapolla ei tiedetä olevan mutageenisiä, genotoksisia, karsinogeenisiä tai teratotoksisia vaikutuksia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Dimetyylisulfoksidi, vedetön etanoli, etyyliasetaatti, pyroksyliini, poly(butyylimetakrylaatti, metyylimetakrylaatti)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Kestoaika avaamisen jälkeen: 3 kuukautta

Säilytys

Säilytä alle 25 °C. Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.
Pidä pullo tiiviisti suljettuna kuivumisen estämiseksi.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ACTIKERALL liuos iholle
5/100 mg/g 25 ml (applikaattorisivellin) (70,72 €)

PF-selosteen tieto

Tämä lääkevalmiste on pakattu ruskeaan lasipulloon, jossa on lapsiturvallinen, valkoinen polypropeenikorkki, sekä pahvipakkaukseen. Pullon korkkiin on kiinnitetty sivellin, jolla liuosta annostellaan. Applikaattorisivellin (CE-merkintä) on valmistettu polyeteenistä (HDPE ja LDPE 1:1), ja sen nailonharjakset on kiinnitetty ruostumattomaan teräsvarteen (V2A).

Pakkauskoko: 25 ml liuos iholle

Valmisteen kuvaus:

Actikerall on kirkas, väritön tai hieman oranssinvalkoinen liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ACTIKERALL liuos iholle
5/100 mg/g 25 ml

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L01BC52

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

24.11.2017

Yhteystiedot

ALMIRALL NORDIC ApS
Strandvejen 102 B
DK-2900 Hellerup
Denmark

+45 7025 7575