DESCOVY tabletti, kalvopäällysteinen 200/10 mg, 200/25 mg

Descovy 200 mg/10 mg kalvopäällysteiset tabletit: Yksi tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidifumaraattia määrän, joka vastaa 10 mg tenofoviirialafenamidia.
Descovy 200 mg/25 mg kalvopäällysteiset tabletit: Yksi tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidifumaraattia määrän, joka vastaa 25 mg tenofoviirialafenamidia.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Descovy on tarkoitettu, yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa, aikuisille ja vähintään 12 vuoden ikäisille vähintään 35 kg painaville nuorille ihmisen tyypin 1 immuunikatoviruksen (HIV‑1) aiheuttaman infektion hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa aloittaa HIV‑infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Descovy annetaan taulukossa 1 esitettyjen ohjeiden mukaisesti.

Taulukko 1: Descovy-annos HIV-hoito-ohjelman kolmannen aineen mukaan

¹ Descovy-valmistetta 200/10 mg:n kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina tutkittiin darunaviirin 800 mg:n annoksen ja kobisistaatin 150 mg:n annoksen kanssa aiemmin hoitamattomilla tutkittavilla, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Annoksen unohtuminen
Jos potilas unohtaa ottaa Descovy-annoksen ja muistaa sen 18 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen on otettava Descovy-tablettinsa mahdollisimman pian ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Descovy-annoksen ja muistaa sen vasta yli 18 tunnin kuluttua, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen on otettava seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa Descovy-valmisteen ottamisesta, hänen on otettava toinen tabletti.

Iäkkäät
Descovy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Descovy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa aikuisille tai nuorille (jotka ovat vähintään 12‑vuotiaita ja painavat vähintään 35 kg), joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on ≥ 30 ml/min.

Descovy-hoito on lopetettava, jos potilaan laskennallinen CrCl laskee hoidon aikana arvoon, joka on alle 30 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Descovy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa aikuisille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa. Tällaisilla potilailla on yleensä vältettävä Descovy-hoitoa, mutta Descovy-valmistetta voidaan käyttää varovaisuutta noudattaen, jos mahdollisten hyötyjen katsotaan olevan mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Hemodialyysihoitopäivinä Descovy annetaan hemodialyysihoidon jälkeen.

Descovy-hoitoa on vältettävä, jos potilaan laskennallinen CrCl on ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min tai jos potilaan CrCl on < 15 ml/min eikä hän saa pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, koska Descovy-valmisteen turvallisuutta näiden potilasryhmien hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla annossuositusten antamiseen alle 18-vuotiaille lapsille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus.

Maksan vajaatoiminta
Descovy-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat
Descovy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten tai < 35 kg painavien lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Descovy-tabletit otetaan kerran vuorokaudessa ruuan kanssa tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kalvopäällysteisen tabletin karvaan maun takia sen pureskelemista tai murskaamista ei suositella.

Jos potilaan on vaikea niellä tabletti kokonaisena, tabletin voi puolittaa. Tällöin molemmat puolikkaat otetaan peräkkäin niin, että potilas saa varmasti koko annoksen kerralla.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja hepatiitti B‑ tai hepatiitti C ‑virusinfektio
Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista hoitoa saavilla, kroonista hepatiitti B:tä tai hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla.

Descovy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV‑1- ja hepatiitti C -virusinfektio (HCV).

Tenofoviirialafenamidi tehoaa hepatiitti B -virukseen (HBV). Samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektioita sairastavilla potilailla Descovy-hoidon lopettamiseen saattaa liittyä hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisjaksoja. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja HBV‑infektio ja jotka lopettavat Descovy-hoidon, on seurattava tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä.

Maksasairaus
Descovy-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittävä maksasairaus (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toimintahäiriö, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toiminnan poikkeavuuksia esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä on seurattava vakiintuneen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla todetaan viitteitä maksasairauden pahenemisesta, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Paino ja metaboliset parametrit
Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien osalta on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV‑infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt in utero -altustuksen jälkeen
Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV‑negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV‑infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
CART-hoidon aloitus voi laukaista vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV‑potilailla tulehdusreaktion oireettomille tai residuaalisille opportunistisille patogeeneille, mikä aiheuttaa vakavia kliinisiä sairauksia tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu tyypillisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tällaisista reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on arvioitava ja tarvittaessa on aloitettava niiden hoito.

Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu immuunireaktivaation yhteydessä; raportoitu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.

Potilaat, joiden HIV‑1-infektioon liittyy mutaatioita
Descovy-valmisteen käyttöä on vältettävä aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneilla potilailla, joilla on HIV‑1-infektio ja siihen liittyvä K65R‑mutaatio (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Kolmoisnukleosidihoito
Kun tenofoviiridisoproksiilia on annettu kerran vuorokaudessa annosteltavana hoito-ohjelmana yhdessä lamivudiinin ja akabaviirin kanssa tai yhdessä lamivudiinin ja didanosiinin kanssa, on raportoitu suuria määriä virologisia epäonnistumisia ja resistenssin ilmenemistä varhaisessa vaiheessa. Tämän vuoksi samoja ongelmia voi ilmetä, jos Descovy-valmistetta annetaan jonkin kolmannen nukleosidianalogin kanssa.

Opportunistiset infektiot
Descovy-valmistetta tai jotakin muuta antiretroviraalista hoitoa saaneille potilaille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV‑infektioon liittyviä komplikaatioita, joten HIV:hen liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden on seurattava potilaiden kliinistä tilaa tarkasti.

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti pitkälle edenneen HIV‑infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin tapauksille katsotaan olleen monta syytä (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä ilmenee nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Nefrotoksisuus
Tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä on myyntiluvan myöntämisen jälkeen raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta ja proksimaalinen tubulopatia. Nefrotoksisuuden mahdollista riskiä, joka johtuu tenofoviirialafenamidin antamisesta aiheutuvasta kroonisesta altistuksesta tenofoviirin pienille määrille, ei voida sulkea pois (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On suositeltavaa, että kaikkien potilaiden munuaisten toiminta arvioidaan ennen Descovy-hoitoa tai hoitoa aloitettaessa ja että kaikkien potilaiden munuaisten toimintaa myös seurataan hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. Jos potilaan munuaisten toiminta heikkenee kliinisesti merkittävästi tai ilmenee proksimaalisen tubulopatian merkkejä, Descovy-hoidon lopettamista on harkittava.

Potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa
Potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, on yleensä vältettävä Descovy-hoitoa, mutta Descovy-valmistetta voidaan käyttää varovaisuutta noudattaen, jos mahdolliset hyödyt ovat mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tutkimuksessa, jossa emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää annettiin yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (E/C/F/TAF) HIV-1-infektiota sairastaville aikuisille, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, teho säilyi 48 viikon ajan, mutta emtrisitabiinialtistus oli merkittävästi suurempi kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Vaikka uusia turvallisuuteen liittyviä seikkoja ei todettu, suurentuneen emtrisitabiinialtistuksen vaikutuksista ei ole edelleenkään varmaa tietoa (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö
Descovy-valmistetta ei suositella käytettäväksi samanaikaisesti tiettyjen kouristuslääkkeiden (kuten karbamatsepiinin, okskarbatsepiinin, fenobarbitaalin tai fenytoiinin), mykobakteerilääkkeiden (kuten rifampisiinin, rifabutiinin tai rifapentiinin), mäkikuisman ja muiden HIV-proteaasin estäjien kuin atatsanaviirin, lopinaviirin ja darunaviirin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Descovy-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, tenofoviiridisoproksiilia, emtrisitabiinia, lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Apuaineet
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Descovy-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, tenofoviiridisoproksiilia, emtrisitabiinia, lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Emtrisitabiini
In vitro- ja kliinisten farmakokineettisten yhteisvaikutustutkimusten tulokset osoittavat, että CYP‑välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun emtrisitabiinia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Emtrisitabiinin samanaikainen käyttö aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta eliminoituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa emtrisitabiinin ja/tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuksia. Munuaisten toimintaa heikentävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa emtrisitabiinin pitoisuuksia.

Tenofoviirialafenamidi
Tenofoviirialafenamidin kuljettajaproteiinit ovat P‑glykoproteiini (P‑gp) ja rintasyövän resistenssiproteiini (BCRP). Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat P‑gp:n ja BCRP:n toimintaan voimakkaasti, voivat saada aikaan muutoksia tenofoviirialafenamidin imeytymisessä. P‑gp:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin ja fenobarbitaalin) odotetaan vähentävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä, jolloin tenofoviirialafenamidin pitoisuus plasmassa pienenee. Tämä saattaa johtaa Descovy-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja resistenssin kehittymiseen. Descovy-valmisteen samanaikaisen antamisen muiden P‑gp:n ja BCRP:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden (kuten kobisistaatin, ritonaviirin tai siklosporiinin) kanssa odotetaan lisäävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä ja suurentavan sen pitoisuutta plasmassa. In vitro ‑tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella tenofoviirialafenamidin ja ksantiinioksidaasin estäjien (kuten febuksostaatin) samanaikaisen antamisen ei odoteta lisäävän systeemistä altistusta tenofoviirille in vivo.

Tenofoviirialafenamidi ei estä entsyymejä CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 tai CYP 2D6 in vitro. Se ei estä tai indusoi entsyymiä CYP 3A in vivo. Tenofoviirialafenamidi on OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatti in vitro. OATP1B1:n ja OATP1B3:n aktiivisuus saattaa vaikuttaa tenofoviirialafenamidin jakautumiseen elimistössä.

Muut yhteisvaikutukset
Tenofoviirialafenamidi ei ole ihmisen uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UGT) 1A1 -entsyymin estäjä in vitro. Ei tiedetä, onko tenofoviirialafenamidi muiden UGT-entsyymien estäjä. Emtrisitabiini ei estänyt ei-spesifisen UGT-substraatin glukuronidaatioreaktiota in vitro.

Seuraavassa taulukossa 2 esitetään Descovy-valmisteen aineosien ja mahdollisten samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (taulukossa ”↑” = suurenee, ”↓” = pienenee, ”↔” = ei muutosta). Kuvatut yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, jotka on tehty Descovy-valmisteella tai Descovy-valmisteen aineosilla erikseen ja/tai yhdistelmänä, tai ne ovat mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa ilmetä Descovy-valmistetta käytettäessä.

Taulukko 2: Descovy-valmisteen yksittäisten aineosien ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

¹ Mainitut annokset ovat kliinisissä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksissa käytettyjä annoksia.
² Kun tietoja lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksista on saatavilla.
³ Tämä tutkimus tehtiin käyttäen elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia sisältävää kiinteäannoksista yhdistelmätablettia.
⁴ Tutkimus tehtiin käyttäen emtrisitabiinia, rilpiviriinia ja tenofoviirialafenamidia sisältävää kiinteäannoksista yhdistelmätablettia.
⁵ Descovy-valmistetta käyttäen tehty tutkimus
⁶ Tässä tutkimuksessa emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmä otettiin ruoan kanssa.
⁷ Tutkimus tehtiin käyttäen 100 mg:n lisäannosta voksilapreviiria, jotta saavutettaisiin HCV-infektiopotilailla odotettavissa olevat voksilapreviirialtistukset.

Raskaus
Descovy-valmisteella tai sen aineosilla ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla. Tietoja tenofoviirialafenamidin käytöstä raskaana oleville naisille on saatavilla vain vähän (alle 300 raskaudesta) tai ei lainkaan. Sen sijaan emtrisitabiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa on olemassa laajalti tietoja (yli 1 000 altistustapauksesta), jotka eivät viittaa emtrisitabiinin epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu emtrisitabiinin suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin, tiineyteen, sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Eläimillä tehdyissä tenofoviirialafenamidikokeissa ei ole ilmennyt näyttöä haitallisista vaikutuksista hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin, tiineyteen tai sikiön kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Descovy-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö tenofoviirialafenamidi ihmisen rintamaitoon. Emtrisitabiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa on osoitettu, että tenofoviiri erittyy maitoon.

Ei ole riittävästi tietoja emtrisitabiinin ja tenofoviirin vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen. Sen vuoksi Descovy-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

On suositeltavaa, etteivät HIV‑tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys
Hedelmällisyyttä koskevia tietoja Descovy-valmisteen käytöstä ihmisille ei ole saatavilla. Eläinkokeissa emtrisitabiini ja tenofoviirialafenamidi eivät vaikuttaneet paritteluun tai hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Descovy-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että Descovy-hoidon aikana on raportoitu huimausta.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusten arviointi perustuu turvallisuustietoihin kaikista vaiheen 2 ja 3 tutkimuksista, joissa HIV-1-infektiota sairastavat potilaat saivat emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia sisältäviä lääkevalmisteita, sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeiseen käyttöön. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa aiemmin hoitamattomille aikuispotilaille annettiin emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (elvitegraviiri 150 mg / kobisistaatti 150 mg / emtrisitabiini 200 mg / tenofoviirialafenamidi (fumaraattina) 10 mg) (E/C/F/TAF) 144 viikon ajan, useimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (7 %), pahoinvointi (11 %) ja päänsärky (6 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 3 elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100).

Taulukko 3: Haittavaikutustaulukko¹

¹ Kaikki haittavaikutukset angioedeemaa, anemiaa ja urtikariaa lukuun ottamatta (ks. alaviitteet 2, 3 ja 4) todettiin F/TAF-aineosia sisältävien valmisteiden kliinisissä tutkimuksissa. Esiintymistiheydet saatiin vaiheen 3 kliinisistä E/C/F/TAF-tutkimuksista, joihin osallistui 866 aiemmin hoitamatonta aikuispotilasta 144 hoitoviikon ajan (GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111).
² Tätä haittavaikutusta ei havaittu F/TAF-aineosia sisältävien valmisteiden kliinisissä tutkimuksissa, vaan se todettiin emtrisitabiinin kliinisissä tutkimuksissa tai myyntiluvan myöntämisen jälkeen, kun emtrisitabiinia käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.
³ Tämä haittavaikutus todettiin emtrisitabiinia sisältävien valmisteiden seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.
⁴ Tämä haittavaikutus todettiin tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV‑potilailla CART-hoidon aloitus saattaa laukaista tulehdusreaktion oireettomille tai residuaalisille opportunistisille infektioille. Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu; ilmoitettu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV‑infektio tai jotka saavat pitkäaikaista CART-hoitoa. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lipidiarvojen muutokset laboratoriokokeissa
Tutkimuksissa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, paastolipidien, kuten kokonaiskolesterolin, LDL (low‑density lipoprotein) -kolesterolin, HDL (high‑density lipoprotein) -kolesterolin ja triglyseridien, kohonneita arvoja lähtötilanteeseen nähden havaittiin sekä tenofoviirialafenamidifumaraatti- että tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoitoryhmässä viikolla 144. Näiden arvojen suurenemisen mediaani lähtötilanteeseen nähden oli suurempi E/C/F/TAF-ryhmässä kuin ryhmässä, jossa potilaat saivat elvitegraviiria 150 mg / kobisistaattia 150 mg / emtrisitabiinia 200 mg / tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 245 mg (E/C/F/TDF), viikolla 144 (p < 0,001 erolle hoitoryhmien välillä kokonaiskolesterolin, LDL- ja HDL‑kolesterolin ja triglyseridien paastoarvojen osalta). Mediaani (Q1, Q3) kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin välisen suhteen muutokselle lähtötilanteeseen nähden viikolla 144 oli 0,2 (‑0,3; 0,7) E/C/F/TAF-ryhmässä ja 0,1 (0,4; 0,6) E/C/F/TDF-ryhmässä (p = 0,006 ryhmien väliselle erolle).

Virologisen vasteen saavuttaneilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa, jossa siirryttiin emtrisitabiini-tenofoviiridisoproksiilifumaraattiyhdistelmästä Descovy-valmisteeseen samalla kun jatkettiin hoitoa kolmannella antiretroviraalisella lääkkeellä (tutkimus GS‑US‑311‑1089), kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin ja triglyseridien paastoarvojen havaittiin kohonneen Descovy-hoitohaarassa lähtötilanteeseen verrattuna, kun taas emtrisitabiini-tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä muutokset olivat vähäisiä (p ≤ 0,009, ryhmien välinen ero, muutokset lähtötilanteeseen verrattuna). HDL-kolesterolin ja glukoosin mediaanipaastoarvojen muutokset sekä kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin paastoarvojen välisen suhteen muutokset olivat pieniä lähtötilanteeseen verrattuna kummassakin hoitohaarassa viikolla 96. Minkään näistä muutoksista ei katsottu olevan kliinisesti merkityksellinen.

Virologisen vasteen saavuttaneilla aikuispotilailla tehdyssä tutkimuksessa, jossa siirryttiin abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmästä Descovy-valmisteeseen samalla kun jatkettiin hoitoa kolmannella antiretroviraalisella lääkkeellä (tutkimus GS-US-311-1717), muutokset lipidiarvoissa olivat hyvin vähäisiä.

Metaboliset parametrit
Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑0106), jossa 12 − < 18-vuotiaat pediatriset HIV‑1‑infektiopotilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, saivat emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia samanaikaisesti elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa annetun emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidiyhdistelmän turvallisuusprofiili 50 nuorella potilaalla oli samanlainen kuin aikuisten turvallisuusprofiili (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Muut erityisryhmät
Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin turvallisuutta arvioitiin viikkoon 144 asti avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑0112), jossa 248 HIV‑1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (n = 6) tai jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen (n = 242) ja joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus Cockcroft‑Gault-menetelmän avulla [eGFR_CG]: 30−69 ml/min), sai emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia samanaikaisesti elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Turvallisuusprofiili oli lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti yksihaaraisessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑1825), jossa 55:lle virologisen vasteen saavuttaneelle HIV‑1-infektiopotilaalle, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR_CG < 15 ml/min) ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, annettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Uusia turvallisuuteen liittyviä seikkoja ei todettu loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla, jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja joille annettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja HBV‑infektio
Kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa annettujen emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän (elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi [E/C/F/TAF]) turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti 72 potilaalla, joilla oli samanaikaisesti HIV- ja HBV‑infektio ja jotka saivat hoitoa HIV‑infektioon, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑1249), jossa potilaat vaihdettiin toisesta antiretroviraalisesta hoidosta (jossa 69 potilasta 72:sta sai tenofoviiridisoproksiilifumaraattia [TDF]) E/C/F/TAF-hoitoon. Näiden vähäisten tietojen perusteella emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin sekä elvitegraviirin ja kobisistaatin muodostaman kiinteäannoksisen yhdistelmätabletin turvallisuusprofiili oli HIV‑ ja HBV‑infektioita sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla on vain HIV‑1‑infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilasta täytyy seurata myrkytysoireiden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset). Descovy-valmisteen yliannostusta hoidetaan tavanomaisella tukihoidolla, johon kuuluvat potilaan peruselintoimintojen tarkkailu ja potilaan kliinisen tilan seuranta.

Emtrisitabiinia voidaan poistaa hemodialyysillä, joka poistaa noin 30 % emtrisitabiiniannoksesta 3 tunnin dialyysijakson aikana, joka aloitetaan 1,5 tunnin sisällä emtrisitabiiniannoksen antamisesta. Tenofoviiri poistuu tehokkaasti hemodialyysillä, jolloin sen poistumiskerroin on noin 54 %. Ei ole tietoa siitä, voidaanko emtrisitabiinia tai tenofoviiria poistaa peritoneaalidialyysillä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV‑infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC‑koodi: J05AR17.

Vaikutusmekanismi
Emtrisitabiini on nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NRTI) ja 2’‑deoksisytidiinin nukleosidianalogi. Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi. Emtrisitabiinitrifosfaatti estää HI‑viruksen replikaatiota liittymällä viruksen deoksiribonukleiinihappoon (DNA) HIV:n käänteiskopiojaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen. Emtrisitabiini tehoaa HIV‑1-, HIV‑2- ja HBV-infektioihin.

Tenofoviirialafenamidi on nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NtRTI) ja tenofoviirin fosfonamidaattiaihiolääke (2’‑deoksiadenosiinimonofosfaattianalogi). Tenofoviirialafenamidi pystyy siirtymään soluihin läpäisemällä solukalvon. Koska tenofoviirialafenamidi on stabiilimpi plasmassa ja aktivoituu intrasellulaarisesti katepsiini A:n katalysoiman hydrolyysin ansiosta, tenofoviirialafenamidi konsentroi tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tehokkaammin tenofoviiria perifeerisen veren mononukleaarisoluihin tai muihin HI‑viruksen kohdesoluihin, kuten lymfosyytteihin ja makrofageihin. Tämän jälkeen intrasellulaarinen tenofoviiri fosforyloituu farmakologisesti aktiiviseksi tenofoviiridifosfaattimetaboliitiksi. Tenofoviiridisfosfaatti estää HI‑viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopiojaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen.

Tenofoviiri tehoaa HIV‑1-, HIV‑2- ja HBV‑infektioihin.

Antiviraalinen vaikutus in vitro
Emtrisitabiinille ja tenofoviirialafenamidille on osoitettu synergistinen antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä. Emtrisitabiiniin tai tenofoviirialafenamidiin liittyvää antagonismia ei havaittu, kun niitä käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Emtrisitabiinin antiviraalinen vaikutus HIV‑1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI‑CCR5‑solulinjassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Emtrisitabiinin 50-prosenttisesti tehoavan pitoisuuden (EC50) arvot olivat välillä 0,0013−0,64 μM. Emtrisitabiinilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV‑1:n linjoja A, B, C, D, E, F ja G vastaan (EC50‑arvot olivat 0,007−0,075 μM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV‑2-virusta vastaan (EC50‑arvot olivat 0,007−1,5 μM).

Tenofoviirialafenamidin antiviraalinen vaikutus HIV‑1:n alatyypin B laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4+‑T-lymfosyyteissä. Tenofoviirialafenamidin EC50‑arvot olivat 2,0−14,7 nM. Tenofoviirialafenamidilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä kaikkia HIV‑1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F ja G (EC50‑arvot olivat 0,10−12,0 nM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV‑2-virusta vastaan (EC50-arvot olivat 0,91−2,63 nM).

Resistenssi
In vitro
Heikentynyt herkkyys emtrisitabiinille liittyy M184V/I‑mutaatioihin HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä.

HIV‑1-isolaatit, joiden herkkyys tenofoviirialafenamidille on heikentynyt, ilmentävät K65R‑mutaatiota HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä, minkä lisäksi HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä on havaittu ohimenevästi K70E‑mutaatiota.

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa
Vaiheen 3 tutkimusten GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111 potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalisia lääkkeitä ja jotka saivat emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia (10 mg) elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina, tehdyssä yhdistetyssä analyysissä suoritettiin genotyypitys plasman HIV‑1-isolaateille kaikilla potilailla, joilla HIV‑1 RNA ‑määrä oli ≥ 400 kopiota/ml vahvistetun virologisen epäonnistumisen hetkellä, viikolla 144 tai tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisen lopettamisen hetkellä. Viikkoon 144 asti havaittiin yhden tai useamman emtrisitabiini-, tenofoviirialafenamidi- tai elvitegraviiriresistenssiin liittyvän primaarimutaation kehittyminen HIV‑1-isolaateissa 12 potilaalla 22 potilaasta, joilla oli arvioitavia genotyyppitietoja pareiksi järjestetyistä lähtötilanteen ja epäonnistuneen E/C/F/TAF-hoidon isolaateista (12 potilasta 866:sta [1,4 %]), verrattuna 12 potilaaseen 20 potilaasta, joilta saatiin epäonnistuneen hoidon isolaatit ja joilla oli arvioitavia genotyyppitietoja E/C/F/TDF-hoitoa saaneessa ryhmässä (12 potilasta 867:sta [1,4 %]). E/C/F/TAF-ryhmässä ilmaantuneet mutaatiot olivat M184V/I (n = 11) ja K65R/N (n = 2) käänteiskopioijaentsyymissä ja T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ja N155H (n = 2) integraasissa. Niiden 12 E/C/F/TDF -ryhmän potilaan, joille kehittyi resistenssi, HIV-1-isolaateissa ilmaantuneet mutaatiot olivat M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) ja L210W (n = 1) käänteiskopioijaentsyymissä ja E92/Q/V (n = 4) ja Q148R (n = 2) ja N155H/S (n = 3) integraasissa. Molempien hoitoryhmien potilailla, joille kehittyi resistenssimutaatioita elvitegraviirille integraasissa, kehittyi myös useimmissa HIV‑1-isolaateissa resistenssimutaatioita emtrisitabiinille käänteiskopioijaentsyymissä.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio
Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste HI-viruksen suhteen ja joilla oli samanaikainen krooninen hepatiitti B -infektio, potilaille annettiin emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (E/C/F/TAF) 48 viikon ajan (GS‑US‑292‑1249, n = 72). Näistä potilaista 2 oli sopivia resistenssianalyysiin. Näillä 2 potilaalla ei tunnistettu HIV-1:ssä eikä HBV:ssä yhtään aminohapposubstituutiota, joka olisi liittynyt resistenssiin jollekin E/C/F/TAF-valmisteen aineosalle.

Ristiresistenssi HIV‑1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa tai joilla oli saavutettu virologinen vaste
Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I‑substituutio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta edelleen herkkiä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

K65R- ja K70E‑mutaatiot heikentävät herkkyyttä abakaviirille, didanosiinille, lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille, mutta säilyttävät herkkyyden tsidovudiinille.

Moninukleosidiresistentillä HIV‑1:llä, jossa on T69S:n kaksoisinsertiomutaatio tai jossa on Q151M-mutaatioyhdistelmä, joka sisältää mutaation K65R, todettiin heikentynyt herkkyys tenofoviirialafenamidille.

Kliiniset tiedot
Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, ei ole tehty turvallisuutta ja tehoa arvioineita tutkimuksia Descovy-valmisteella.

Descovy-valmisteen kliininen teho vahvistettiin tutkimuksissa, jotka tehtiin emtrisitabiinilla ja tenofoviirilla, jotka annettiin elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena E/C/F/TAF-yhdistelmätablettina.

Potilaat, joilla oli HIV‑1-infektio ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Tutkimuksissa GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko emtrisitabiinia 200 mg ja tenofoviiridialafenamidia 10 mg (n = 866) kerran vuorokaudessa tai emtrisitabiinia 200 mg + tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 245 mg (n = 867 kerran vuorokaudessa), niin että molemmat annettiin elvitegraviirin 150 mg + kobisistaatin 150 mg kanssa kiinteäannoksisina yhdistelmätabletteina. Potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta (vaihteluväli 18−76), 85 % oli miehiä, 57 % valkoihoisia, 25 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia. 19 % potilaista määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. HIV‑1 RNA:n lähtötilanteen keskiarvo plasmassa oli 4,5 log₁₀ kopiota/ml (vaihteluväli 1,3−7,0) ja 23 %:lla lähtötilanteen virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml. Lähtötilanteen CD4+ ‑solumäärän keskiarvo oli 427 solua/mm³ (vaihteluväli 0−1 360) ja 13 %:lla potilaista CD4+ ‑solumäärä oli < 200 solua/mm³.

E/C/F/TAF osoittautui tilastollisesti paremmaksi HIV‑1 RNA -arvon < 50 kopiota/ml saavuttamisessa verrattuna E/C/F/TDF-hoitoon viikolla 144. Prosentuaalinen ero oli 4,2 % (95 %:n luottamusväli: 0,6−7,8 %). Yhdistetyt hoitotulokset viikoilla 48 ja 144 esitetään taulukossa 4.

Taulukko 4: Tutkimusten GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111 yhdistetyt virologiset tulokset viikoilla 48 ja 144^a,b

E/C/F/TAF = elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi
E/C/F/TDF = elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
^a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 294 ja 377 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna); viikon 144 aikaikkuna sisälsi
päivien 966 ja 1 049 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Molemmissa tutkimuksissa potilaat stratifioitiin lähtötilanteen HIV‑1 RNA:n mukaan (≤ 100 000 kopiota/ml, > 100 000, ≤ 400 000 kopiota/ml tai > 400 000 kopiota/ml), CD4+ ‑solumäärän mukaan (< 50 solua/μl, 50−199 solua/μl tai ≥ 200 solua/μl) ja alueen mukaan (Yhdysvallat tai muu kuin Yhdysvallat).
^c Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai 144 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
^d Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tämän vuoksi ei saatu virologisia tietoja hoidosta määritellyn aikaikkunan aikana.
^e Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai putosivat pois seurannasta.

Viikolla 48 CD4+ ‑solumäärä oli suurentunut lähtötilanteesta keskimäärin 230 solua/mm³ E/C/F/TAF-yhdistelmää saaneilla potilailla ja 211 solua/mm³ E/C/F/TDF-yhdistelmää saaneilla potilailla (p = 0,024) ja viikolla 144 keskimäärin 326 solua/mm³ E/C/F/TAF-yhdistelmää saaneilla potilailla ja 305 solua/mm³ E/C/F/TDF-yhdistelmää saaneilla potilailla (p = 0,06).

Descovy-valmisteen kliininen teho potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, vahvistettiin myös tutkimuksessa, jossa annettiin emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia (10 mg) darunaviirin (800 mg) ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (D/C/F/TAF). Tutkimuksessa GS‑US‑299‑0102 potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko kiinteäannoksista D/C/F/TAF-yhdistelmää kerran vuorokaudessa (n = 103) tai darunaviiria ja kobisistaattia emtrisitabiini-tenofoviiridisoproksiilifumaraattiyhdistelmän kanssa kerran vuorokaudessa (n = 50). Niiden potilaiden osuudet, joiden plasman HIV‑1 RNA oli < 50 kopiota/ml ja < 20 kopiota/ml, esitetään taulukossa 5.

Taulukko 5: Tutkimuksen GS‑US‑299‑0102 virologiset tulokset viikolla 24 ja 48^a

D/C/F/TAF = darunaviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi
^a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 294 ja 377 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
^c Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tämän vuoksi ei saatu virologisia tietoja hoidosta määritellyn aikaikkunan aikana.
^d Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai putosivat pois seurannasta jne.

Potilaat, joilla on HIV‑1-infektio ja joilla on saavutettu virologinen vaste
Lääkevaihdon tehoa ja turvallisuutta siirryttäessä emtrisitabiini-tenofoviiridisoproksiilifumaraattiyhdistelmästä Descovy-valmisteeseen samalla, kun jatkettiin hoitoa kolmannella antiretroviraalisella lääkkeellä, arvioitiin satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa GS‑US‑311‑1089, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita aikuisia, joilla oli HIV‑1-infektio (n = 663). Potilailta edellytettiin, että heillä oli säilynyt vakaa vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) lähtötilanteen hoito-ohjelmassa vähintään 6 kuukauden ajan ja että heillä oli HIV‑1, johon ei sisältynyt resistenssimutaatioita emtrisitabiinille tai tenofoviirialafenamidille ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 joko vaihtamaan Descovy-hoitoon (n = 333) tai jatkamaan lähtötilanteen emtrisitabiini-tenofoviiridisoproksiilifumaraattiyhdistelmän sisältävää hoito-ohjelmaansa (n = 330). Potilaat stratifioitiin heidän aiempaan hoito-ohjelmaansa sisältyneen kolmannen lääkeaineen luokan mukaan. Lähtötilanteessa 46 % potilaista sai emtrisitabiini-tenofoviiridisoproksiilifumaraattiyhdistelmää yhdessä tehostetun proteaasin estäjän kanssa ja 54 % potilaista sai emtrisitabiini-tenofoviiridisoproksiilifumaraattiyhdistelmää yhdessä tehostamattoman kolmannen lääkeaineen kanssa.

Tutkimuksen GS‑US‑311‑1089 hoitotulokset viikoille 48 ja 96 saakka esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6: Tutkimuksen GS‑US‑311‑1089 virologiset tulokset viikoilla 48^aja 96^b

PI = proteaasin estäjä
^a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 294 ja 377 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Viikon 96 aikaikkuna sisälsi päivien 630 ja 713 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^c Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai viikon 96 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
^d Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tämän vuoksi ei saatu virologisia tietoja hoidosta määritellyn aikaikkunan aikana.
^e Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai putosivat pois seurannasta jne.

Tutkimuksessa GS-US-311-1717 potilaat, joilla oli säilynyt virologinen vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmää sisältävässä hoito-ohjelmassa vähintään 6 kuukauden ajan, satunnaistettiin suhteessa 1:1 joko vaihtamaan Descovy-hoitoon (n = 280) samalla, kun jatkettiin hoitoa kolmannella lääkeaineella, jota potilaat saivat lähtötilanteessa, tai jatkamaan lähtötilanteen abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmää sisältävää hoito-ohjelmaansa (n = 276).

Potilaat stratifioitiin heidän aiempaan hoito-ohjelmaansa sisältyneen kolmannen lääkeaineen luokan mukaan. Lähtötilanteessa 30 % potilaista sai abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmää yhdessä tehostetun proteaasin estäjän kanssa ja 70 % potilaista sai abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmää yhdessä tehostamattoman kolmannen lääkeaineen kanssa. Viikolla 48 virologinen vaste oli saavutettu seuraavasti: Descovy-valmistetta saaneet: 89,7 % (227 tutkittavaa 253:sta); abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmähoitoa saaneet: 92,7 % (230 tutkittavaa 248:sta). Viikolla 48 siirtyminen Descovy-valmistetta sisältävään hoitoon oli vähintään samanveroinen vaihtoehto kuin lähtötilanteen abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmää sisältävän hoito-ohjelman jatkaminen, kun arviointikriteerinä oli HIV-1 RNA -määrän säilyminen pienempänä kuin 50 kopiota/ml.

HIV‑1-infektiota sairastavat potilaat, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta
Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa GS-US-292-0112, jossa 242 HIV‑1-infektiota sairastavaa potilasta, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR_CG: 30−69 ml/min), siirrettiin saamaan emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia (10 mg), jotka annettiin elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Potilailla oli saavutettu virologinen vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukautta ennen hoidon vaihtamista.

Keskimääräinen ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli 24−82 vuotta) ja potilaista 63 (26 %) oli ≥ 65-vuotiaita. 79 % oli miehiä, 63 % valkoihoisia, 18 % mustaihoisia ja 14 % aasialaisia. 13 % potilaista määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Lähtötilanteessa eGFR:n mediaani oli 56 ml/min ja 33 %:lla potilaista eGFR oli 30−49 ml/min. Lähtötilanteen CD4+ ‑solumäärän keskiarvo oli 664 solua/mm³ (vaihteluväli: 126−1 813).

Viikolla 144 elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina annettuun emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidihoitoon vaihtamisen jälkeen 83,1 %:lla potilaista (197/237) HIV-1 RNA oli edelleen < 50 kopiota/ml.

Elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina annetun emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidihoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yksihaaraisessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa GS‑US‑292‑1825, johon osallistui 55 HIV‑1-infektiota sairastavaa potilasta, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR_CG < 15 ml/min) ja jotka olivat saaneet pitkäaikaista hemodialyysihoitoa vähintään 6 kuukauden ajan ennen vaihtamista elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina annettuun emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidihoitoon. Potilailla oli saavutettu virologinen vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukautta ennen hoidon vaihtamista.

Potilaiden keskimääräinen ikä oli 48 vuotta (vaihteluväli 23–64). 76 % oli miehiä, 82 % mustaihoisia ja 18 % valkoihoisia. 15 % potilaista määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli 545 solua/mm³ (vaihteluväli 205 – 1 473). Viikolla 48 81,8 %:lla potilaista (45/55) HIV-1 RNA -pitoisuus oli edelleen < 50 kopiota/ml elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina annettuun emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidihoitoon vaihtamisen jälkeen. Hoitoa vaihtaneilla potilailla ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia laboratoriokokeissa todetuissa lipidien paastoarvoissa.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio
Avoimessa tutkimuksessa GS‑US‑292‑1249 arvioitiin kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (E/C/F/TAF) elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa annettujen emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin tehoa ja turvallisuutta aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti HIV‑1- ja krooninen hepatiitti B -infektio. Yhteensä 69 potilasta 72:sta sai aiemmin TDF:ää sisältävää antiretroviraalista hoitoa. E/C/F/TAF-hoidon alussa näillä 72 potilaalla oli ollut HIV-suppressio (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukauden ajan HBV DNA -suppression kanssa tai sitä ilman, ja heillä oli kompensoitunut maksan toiminta. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli 28–67), 92 % potilaista oli miehiä, 69 % valkoihoisia, 18 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli 636 solua/mm³ (vaihteluväli 263–1 498). 86 %:lla potilaista (62/72) todettiin HBV-suppressio (HBV DNA < 29 ky/ml) ja 42 % potilaista (30/72) oli HBeAg-positiivisia lähtötilanteessa.

Lähtötilanteessa HBeAg-positiivisista potilaista 1/30 (3,3%) oli saavuttanut serokonversion anti‑HBe:ksi viikolla 48. Lähtötilanteessa HBsAg-positiivisista potilaista 3/70 (4,3 %) oli saavuttanut serokonversion anti‑HBs:ksi viikolla 48.

Viikolla 48 92 %:lla potilaista (66/72) HIV‑1 RNA säilyi tasolla < 50 kopiota/ml sen jälkeen, kun he vaihtoivat emtrisitabiiniin ja tenofoviirialafenamidiin, jotka annettiin elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Keskimääräinen CD4+-solumäärän muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli ‑2 solua/mm³. 92 %:lla (66 potilaalla 72:sta) HBV DNA oli < 29 ky/ml käytettäessä analyysiä, jossa puuttuvat tieto on tulkittu niin, että vastetta ei saavutettu, viikolla 48. 62 potilaasta, joilla oli todettu HBV-suppressio lähtötilanteessa, 59:llä suppressio oli säilynyt ja 3 potilaasta puuttui tietoja. 10 potilaasta, joilla ei todettu HBV-suppressiota lähtötilanteessa (HBV DNA ≥ 29 ky/ml), seitsemän (7) saavutti suppression, kaksi (2) pysyi havaittavalla tasolla ja 1 potilaasta puuttui tietoja.

Kliinisiä tietoja E/C/F/TAF-valmisteen käytöstä potilaille, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV‑infektio ja jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, on vain vähän.

Muutokset luun mineraalitiheyttä kuvaavissa arvoissa
Tutkimuksissa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina annetun emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidihoidon yhteydessä luun mineraalitiheys (BMD) pieneni vähemmän verrattuna yhdistelmään E/C/F/TDF 144 hoitoviikon aikana, mitattuna lonkan (keskimääräinen muutos: -0,8 % vs. -3,4 %, p < 0,001) ja lannerangan (keskimääräinen muutos: -0,9 % vs. -3,0 %, p < 0,001) kaksienergiaisella röntgenabsorptiometrialla (DXA-tutkimuksella). Myös erillisessä tutkimuksessa darunaviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina annetun emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidihoidon yhteydessä BMD (mitattuna lonkan ja lannerangan DXA-tutkimuksella) pieneni vähemmän 48 hoitoviikon aikana verrattuna darunaviiriin, kobisistaattiin, emtrisitabiiniin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin.

Virologisen vasteen saavuttaneilla aikuispotilailla tehdyssä tutkimuksessa BMD:n havaittiin parantuneen 96 viikon jälkeen, kun oli vaihdettu TDF:ää sisältävästä hoito-ohjelmasta Descovy-valmisteeseen, kun taas hoito-ohjelmassa, jossa potilaat jatkoivat TDF:n käyttöä, muutokset olivat vähäisiä. Mittauksessa käytettiin lonkan DXA-tutkimusta (keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna: 1,9 % vs. ‑0,3 %, p < 0,001) ja lannerangan DXA-tutkimusta (keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna: 2,2 % vs. ‑0,2 %, p < 0,001).

Virologisen vasteen saavuttaneilla aikuispotilailla tehdyssä tutkimuksessa BMD ei muuttunut merkittävästi 48 viikon aikana potilailla, jotka siirtyivät abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmää sisältävästä hoito-ohjelmasta Descovy-valmisteeseen, verrattuna potilaisiin, jotka jatkoivat lähtötilanteen abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmää sisältävää hoito-ohjelmaa. Mittauksessa käytettiin lonkan DXA-tutkimusta (keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna: 0,3 % vs. 0,2 %, p = 0,55) ja lannerangan DXA-tutkimusta (keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna: 0,1 % vs. < 0,1 %, p = 0,78).

Muutokset munuaisten toimintaa kuvaavissa arvoissa
Tutkimuksissa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa, kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina 144 viikon ajan annettuun emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidihoitoon liittyi pienempi vaikutus munuaisten turvallisuusparametreihin (mitattuna144 hoitoviikon jälkeeneGFR_CG-arvona ja virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhteena sekä 96 hoitoviikon jälkeenvirtsan albumiinin ja kreatiniinin suhteena) verrattuna E/C/F/TDF-valmisteeseen. 144 hoitoviikon aikana yksikään tutkittava ei keskeyttänyt E/C/F/TAF-hoitoa munuaisiin liittyvän hoidosta johtuvan haittatapahtuman vuoksi, kun taas 12 tutkittavaa keskeytti E/C/F/TDF-hoidon (p < 0,001).

Erillisessä tutkimuksessa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, darunaviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina annettuun emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidihoitoon liittyi pienempi vaikutus munuaisten turvallisuusparametreihin 48 hoitoviikon aikana verrattuna darunaviiriin ja kobisistaattiin, jotka annettiin emtrisitabiini-tenofoviiridisoproksiiliyhdistelmän kanssa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Virologisen vasteen saavuttaneilla aikuispotilailla tehdyssä tutkimuksessa tubulaarisen proteinurian mitta-arvot olivat samanlaiset Descovy-valmistetta sisältävään hoito-ohjelmaan siirtyneillä potilailla ja lähtötilanteen abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmää sisältävää hoito-ohjelmaa jatkaneilla potilailla. Viikolla 48 virtsan retinolia sitovan proteiinin ja kreatiniinin välisen suhteen mediaanimuutos oli 4 % Descovy-ryhmässä ja 16 % abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmää sisältävää hoito-ohjelmaa jatkaneilla potilailla. Virtsan beeta-2-mikroglobuliinin ja kreatiniinin välisen suhteen mediaanimuutos viikolla 48 oli 4 % Descovy-ryhmässä ja 5 % abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmää sisältävää hoito-ohjelmaa jatkaneilla potilailla.

Pediatriset potilaat

Tutkimuksessa GS‑US‑292‑0106 emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa tutkimuksessa, johon osallistui 50 nuorta HIV‑1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja jotka saivat emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia (10 mg), jotka annettiin elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 15 vuotta (vaihteluväli: 12−17) ja 56 % potilaista oli naispuolisia, 12 % oli aasialaisia ja 88 % oli mustaihoisia. Lähtötilanteessa plasman HIV‑1 RNA ‑pitoisuuden mediaani oli 4,7 log₁₀ kopiota/ml, CD4+ ‑solumäärän mediaani oli 456 solua/mm³ (vaihteluväli 95−1 110) ja CD4+ ‑solujen prosentuaalisen osuuden mediaani oli 23 % (vaihteluväli 7−45 %). Kaikkiaan 22 %:lla potilaista plasman HIV‑1 RNA ‑pitoisuus oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/ml. 48 viikon kohdalla 92 % (46/50) saavutti HIV‑1 RNA ‑pitoisuuden < 50 kopiota/ml, mikä vastasi vasteiden määrää tutkimuksissa, joihin osallistui aikuisia HIV‑1-infektiopotilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. CD4+ ‑solumäärä oli suurentunut lähtötilanteesta viikolle 48 keskimäärin 224 solua/mm³. E/C/F/TAF-valmisteelle ei todettu ilmaantuvan resistenssiä viikkoon 48 mennessä.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Descovy-valmisteen käytöstä HIV-1-infektion hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen
Suun kautta annettu emtrisitabiini imeytyy nopeasti ja hyvin ja plasman huippupitoisuudet saavutetaan 1–2 tunnin kuluttua annoksen jälkeen. Sen jälkeen, kun emtrisitabiinia oli annettu toistuvasti suun kautta 20:lle HIV‑1-infektiota sairastavalle tutkittavalle, emtrisitabiinin vakaan tilan huippupitoisuudet (C_max) (keskiarvo ± keskihajonta) olivat 1,8 ± 0,7 μg/ml ja pitoisuutta plasmassa ajan funktiona kuvaavan käyrän alla oleva pinta-ala 24 tunnin annosvälillä (AUC) oli 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Keskimääräinen vakaan tilan pienin pitoisuus plasmassa 24 tunnin kuluttua annostelusta oli yhtä suuri tai suurempi kuin keskimääräinen HIV‑1-virusta vastaan in vitro kohdistuvan vaikutuksen IC90-arvo.

Emtrisitabiinin systeeminen altistus pysyi muuttumattomana, kun emtrisitabiini annettiin aterian yhteydessä.

Kun tenofoviirialafenamidia oli annettu F/TAF-valmisteena (25 mg) tai E/C/F/TAF-valmisteena (10 mg) suun kautta aterian jälkeen terveille tutkittaville, huippupitoisuudet plasmassa havaittiin noin 1 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Keskimääräinen C_max-arvo (keskiarvo ± keskihajonta) oli aterian yhteydessä Descovy-valmisteena annetun yhden 25 mg tenofoviirialafenamidikerta-annoksen jälkeen 0,21 ± 0,13 μg/ml ja keskimääräinen AUC_last-arvo 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Keskimääräinen C_max‑arvo yhden E/C/F/TAF-valmisteena annetun 10 mg tenofoviirialafenamidikerta-annoksen jälkeen oli 0,21 ± 0,10 μg/ml ja keskimääräinen AUC_last‑arvo 0,25 ± 0,08 μg•h/ml.

Verrattuna tyhjään mahaan antamiseen tenofoviirialafenamidin antaminen runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä (∼ 800 kcal, 50 % rasvaa) pienensi tenofoviirialafenamidin C_max-arvoa (15–37 %) ja suurensi AUC_last-arvoa (17–77 %).

Jakautuminen
Emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,02−200 μg/ml. Kun huippupitoisuus plasmassa oli saavutettu, plasman ja veren lääkepitoisuuden suhde oli keskimäärin ∼ 1,0, ja siemennesteen ja plasman lääkepitoisuuden suhde oli keskimäärin ∼ 4,0.

Tenofoviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro on < 0,7 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,01−25 µg/ml. Kliinisten tutkimusten aikana kerätyissä näytteissä tenofoviirialafenamidi sitoutui ihmisen plasman proteiineihin ex vivo noin 80‑prosenttisesti.

Biotransformaatio
In vitro ‑tutkimusten mukaan emtrisitabiini ei ole ihmisen CYP-entsyymien estäjä. [¹⁴C]‑emtrisitabiinin antamisen jälkeen koko emtrisitabiiniannos erittyi virtsaan (∼ 86 %) ja ulosteeseen (∼ 14 %). 13 % emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena oletettuna metaboliittina. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosan hapettumisen, jolloin muodostuu 3’‑sulfoksididiastereomeerejä (∼ 9 % annoksesta), ja konjugaation glukuronihapon kanssa, jolloin muodostuu 2’‑O‑glukuronidia (∼ 4 % annoksesta). Muita metaboliitteja ei ollut tunnistettavissa.

Tenofoviirialafenamidin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia, jonka osuus suun kautta otetusta annoksesta on noin > 80 %. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviirialafenamidi metaboloituu tenofoviiriksi (päämetaboliitti) katepsiini A:n vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (lymfosyytit ja muut HI‑viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageissa; ja karboksyyliesteraasi‑1:n vaikutuksesta maksasoluissa. In vivo tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu solujen sisällä, jolloin muodostuu tenofoviiria (päämetaboliitti), joka fosforyloituu vaikuttavaksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi. Ihmisellä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa suun kautta otettu 10 mg:n tenofoviirialafenamidiannos (annettuna emtrisitabiinin, elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa) johti tenofoviiridifosfaattipitoisuuksiin, jotka olivat > 4 kertaa suuremmat perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, ja tenofoviiripitoisuuksiin, jotka olivat > 90 % pienemmät plasmassa, verrattuna suun kautta annettavaan 245 mg:n tenofoviiridisoproksiiliannokseen (fumaraattina) (annettuna emtrisitabiinin, elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa).

Tenofoviirialafenamidi ei metaboloidu in vitro entsyymien CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 tai CYP 2D6 välityksellä. Tenofoviirialafenamidi metaboloituu erittäin vähäisesti CYP 3A4:n välityksellä. Samanaikainen käyttö kohtalaisesti CYP 3A:ta indusoivan efavirentsin kanssa ei vaikuttanut merkittävästi tenofoviirialafenamidialtistukseen. Tenofoviirialafenamidin antamisen jälkeen [¹⁴C]‑radioaktiivisuudella oli plasmassa ajasta riippuvainen profiili, ja tenofoviirialafenamidia esiintyi runsaimmin ensimmäisten tuntien aikana ja virtsahappoa sen jälkeen.

Eliminaatio
Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta, ja koko annos erittyy virtsaan (noin 86 %) ja ulosteeseen (noin 14 %). 13 % emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta antamisen jälkeen emtrisitabiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 10 tuntia.

Muuttumaton tenofoviirialafenamidi erittyy vain vähän munuaisten kautta; tätä reittiä < 1 % annoksesta poistuu virtsaan. Tenofoviirialafenamidi eliminoituu pääasiassa tenofoviiriksi metaboloitumisensa jälkeen. Tenofoviirialafenamidin puoliintumisajan mediaani plasmassa on 0,51 tuntia ja tenofoviirin vastaavasti 32,37 tuntia. Tenofoviiri poistuu elimistöstä munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Ikä, sukupuoli ja etninen tausta
Iästä, sukupuolesta tai etnisestä taustasta johtuvia kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä eroavaisuuksia ei ole todettu emtrisitabiinilla tai tenofoviirialafenamidilla.

Pediatriset potilaat

24 pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 12 − < 18-vuotiaita ja jotka saivat emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa tutkimuksessa GS‑US‑292‑0106, saavutetut emtrisitabiini- ja tenofoviirialafenamidialtistukset (kun ne annettiin elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa) olivat samanlaisia kuin saavutetut altistukset aikuisilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (taulukko 7).

Taulukko 7: Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikka nuorilla ja aikuisilla, jotka eivät ole saaneet aiemmin antiretroviraalista hoitoa

E/C/F/TAF = elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidifumaraatti
FTC = emtrisitabiini; TAF = tenofoviirialafenamidifumaraatti; TFV = tenofoviiri
N/A = ei oleellinen
Tiedot on ilmoitettu keskiarvoina (% CV).
a n = 24 nuorta (GS‑US‑292‑0106); n = 19 aikuista (GS‑US‑292‑0102)
b n = 23 nuorta (GS‑US‑292‑0106, populaatiofarmakokineettinen analyysi)
c n = 539 (TAF) tai 841 (TFV) aikuista (GS‑US‑292‑0111 ja GS‑US‑292‑0104, populaatiofarmakokineettinen analyysi)

Munuaisten vajaatoiminta
Tenofoviirialafenamidin tai tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja terveiden tutkittavien ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) sairastavien potilaiden välillä tenofoviirialafenamidia koskevassa vaiheen 1 tutkimuksessa. Erillisessä vaiheen 1 tutkimuksessa, jossa tutkittiin vain emtrisitabiinia, keskimääräinen systeeminen emtrisitabiinialtistus oli suurempi potilailla, jotka sairastivat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml), verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (11,8 μg•h/ml). Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min).

Emtrisitabiini- ja tenofoviirialtistukset olivat merkittävästi suuremmat 12 potilaalla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min), jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja joille annettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (E/C/F/TAF) tutkimuksessa GS‑US‑292‑1825, kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikassa verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Uusia turvallisuuteen liittyviä seikkoja ei todettu loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla, jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja joille annettiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina (ks. kohta Haittavaikutukset).

Emtrisitabiinia tai tenofoviirialafenamidia koskevia farmakokineettisiä tietoja ei ole olemassa potilaista, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka eivät saa pitkäaikaista hemodialyysihoitoa. Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin turvallisuutta ei ole varmistettu näillä potilailla.

Maksan vajaatoiminta
Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla on maksan vajaatoiminta. Emtrisitabiini ei kuitenkaan metaboloidu merkittävästi maksan entsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen.

Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu tenofoviirialafenamidin tai sen metaboliitin tenofoviirin farmakokinetiikassa kliinisesti merkityksellisiä muutoksia. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, tenofoviirialafenamidin ja tenofoviirin kokonaispitoisuudet plasmassa ovat pienempiä kuin tutkittavilla, joilla maksa toimii normaalisti. Kun mitatut arvot korjataan proteiineihin sitoutumisen suhteen, tenofoviirialafenamidin sitoutumattomat (vapaat) pitoisuudet plasmassa ovat samansuuruisia potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ja potilailla, joiden maksa toimii normaalisti.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C ‑infektio
Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikkaa ei ole täysin selvitetty potilailla, joilla on samanaikaisesti HBV- ja/tai HCV -infektio.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, emtrisitabiinilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Emtrisitabiini on osoittanut lievää karsinogeenisuutta hiirillä ja rotilla.

Rotilla ja koirilla tehdyissä ei-kliinisissä tenofoviirialafenamiditutkimuksissa ilmeni, että luusto ja munuaiset ovat toksisuuden ensisijaiset kohde-elimet. Luustotoksisuus on havaittu pienentyneenä luun mineraalitiheytenä (BMD) rotilla ja koirilla tenofoviirialtistuksilla, jotka olivat vähintään neljä kertaa suurempia kuin Descovy-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset. Koirien silmissä havaittiin hyvin vähäinen histiosyytti-infiltraatio tenofoviirialafenamidialtistuksen ollessa noin 4 kertaa suurempi ja tenofoviirialtistuksen ollessa noin 17 kertaa suurempi kuin Descovy-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset.

Tenofoviirialafenamidi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Koska tenofoviirialtistus on rotilla ja hiirillä tenofoviirialafenamidin annon jälkeen pienempi tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin verrattuna, karsinogeenisuustutkimukset ja peri-postnataalinen tutkimus rotilla tehtiin vain tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla. Karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti kuitenkin pienensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisilla annoksilla.

Descovy 200 mg/10 mg kalvopäällysteiset tabletit:
Tabletin ydin: Mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti.
Kalvopäällyste: Polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi, makrogoli 3350, talkki, musta rautaoksidi (E172).

Descovy 200 mg/25 mg kalvopäällysteiset tabletit:
Tabletin ydin: Mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti.
Kalvopäällyste: Polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi, makrogoli 3350, talkki, indigokarmiinialumiinilakka (E132).

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DESCOVY tabletti, kalvopäällysteinen
200/10 mg 30 kpl (779,04 €)
200/25 mg 30 kpl (779,04 €)

PF-selosteen tieto

Suuritiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki varustettuna polypropeenista valmistetulla lapsiturvallisella kierrekorkilla, joka on tiivistetty induktioaktivoidulla alumiinikalvotiivisteellä. Purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia. Kukin purkki sisältää silikageelikuivausainetta ja polyesteripehmusteen.

Saatavilla on seuraavat pakkauskoot: ulkopakkaus, jossa on yksi purkki, joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia, ja ulkopakkaukset, joissa on 60 kalvopäällysteistä tablettia (2 purkkia, joissa kussakin 30 tablettia) ja 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 30 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Descovy 200 mg/10 mg kalvopäällysteiset tabletit: Harmaa, suorakaiteen muotoinen kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 12,5 mm x 6,4 mm, tabletin toisella puolella merkintä ”GSI” ja toisella puolella ”210”.
Descovy 200 mg/25 mg kalvopäällysteiset tabletit: Sininen, suorakaiteen muotoinen kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 12,5 mm x 6,4 mm, tabletin toisella puolella merkintä ”GSI” ja toisella puolella”225”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

DESCOVY tabletti, kalvopäällysteinen
200/10 mg 30 kpl
200/25 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR17

16.02.2023