CUROSURF instillationsvätska för luftvägarna, suspension 80 mg/ml

Curosurf är en naturlig surfaktant som framställts av svinlunga och innehåller nästan uteslutande polära lipider, framför allt fosfatidylkolin (cirka 70 % av alla fosfolipider) samt cirka 1 % särskilda hydrofoba proteiner SP-B och SP-C med låg molekylvikt.

En flaska om 1,5 ml innehåller 120 mg fosfolipidfraktion från svinlunga.

En flaska om 3 ml innehåller 240 mg fosfolipidfraktion från svinlunga.

Sammansättning per milliliter suspension: 80 mg fosfolipidfraktion från svinlunga per ml med cirka 74 mg fosfolipider per ml samt 0,9 mg hydrofoba proteiner med låg molekylvikt per ml.

Hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Instillationsvätska för luftvägarna, suspension.

Profylaktisk användning för behandling av prematura barn födda i graviditetsvecka 24–31 som löper risk för respiratoriskt distressyndrom eller som uppvisar andra tecken på surfaktantbrist.

Respiratoriskt distress-syndrom hos nyfödda (RDS).

4.2.1 Dosering

4.2.1.1 Respiratoriskt distressyndrom

Den rekommenderade startdosen är 100–200 mg/kg (1,25–2,5 ml/kg), administrerad som en engångsdos så snart som möjligt efter diagnos av RDS.

Ytterligare doser (100 mg/kg, 1,25 ml/kg) kan ges med cirka 12 timmars intervall om RDS bedöms vara orsaken till bestående nedsatt eller försämring av respiratorisk status hos det prematura barnet (maximal dos totalt 300–400 mg/kg).

4.2.1.2 Profylaktisk behandling

En engångsdos om 1,25–2,5 ml/kg (100–200 mg/kg) bör administreras så fort som möjligt efter födseln (helst inom 15 minuter). En ytterligare dos om 1,25 ml/kg (100 mg/kg) kan ges 6–12 timmar efter den första dosen och sedan 12 timmar senare till barn som har kvarstående tecken på RDS och behov av respiratorbehandling (maximal dos totalt 3,75–5,0 ml/kg, dvs. 300–400 mg/kg).

4.2.2 Administreringssätt

Curosurf får endast ges av personal utbildad för och med erfarenhet av behandling, återupplivning och stabilisering av för tidigt födda barn.

Curosurf ges i luftvägarna till barn vars hjärtfrekvens och arteriella syrgaskoncentration eller syrgasmättnad kontinuerligt monitoreras (detta är vanligtvis möjligt på neonatalavdelningar).

Curosurf finns i injektionsflaskor som är färdiga att användas och som ska förvaras i kylskåp mellan +2 och +8 °C. Injektionsflaskan ska värmas till rumstemperatur före användning, t ex genom att hålla den i handen några minuter. Injektionsflaskan vänds sedan försiktigt upp och ner några gånger, utan att skaka, för att erhålla en så jämn och homogen suspension som möjligt. Skumbildning ska undvikas. Suspensionen dras upp ur injektionsflaskan med en steril spruta och nål enligt instruktionerna i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Curosurf kan administreras antingen genom att:

a) Koppla bort barnet från respiratorn

Under en hastig bortkoppling från respiratorn administrera 1,25–2,5 ml/kg (100–200 mg/kg) av suspensionen som en engångsbolus, direkt i nedre delen av trakea genom endotrakealtuben. Ventilera manuellt i ungefär en minut och återanslut sedan barnet till respiratorn med samma inställningar som före administrering av läkemedlet. Ytterligare doser (1,25 ml/kg) kan administreras på samma sätt om nödvändigt.

eller

b) Utan att koppla bort barnet från respiratorn

Administrera 1,25–2,5 ml/kg (100–200 mg/kg) av suspensionen som en engångsbolus, direkt i nedre delen av trakea genom att leda en kateter in i endotrakealtuben genom sugporten. Ytterligare doser (1,25 ml/kg) kan administreras på samma sätt om nödvändigt.

eller

c) Ett tredje alternativ är administrering via endotrakealtub i förlossningsrummet innan mekanisk ventilering påbörjats – i detta fall används manuell ventilering – efter extubering är övergång till CPAP är ett alternativ, antingen i förlossningsrummet eller senare efter förflyttning till neonatalavdelning (INtubation SURfaktant Extubation - INSURE).

Vid alternativ a–c administreras Curosurf via endotrakealtub. Barnets luftvägar sugs rena före administrering. Barnet placeras i ryggläge. Curosurf administreras via en kateter vars längd anpassas individuellt, så att spetsen sticker fram precis ovanför barnets carina. Curosurf administreras under 2–3 sekunder. Efter administrering återansluts barnet till respiratorn (om barnet varit bortkopplat från respiratorn) med samma syrgaskoncentration som före administreringen. Respiratorn måste därefter justeras med hänsyn till det kliniska svaret. Effekt kan väntas inom cirka 5 minuter. Syrgaskoncentrationen ska hållas så låg som möjligt för att upprätthålla tillräckligt fysiologiska blodgasvärden. Efter administrering får inte luftvägarna sugas på åtminstone 6 timmar (om det inte är fråga om en livshotande situation, se avsnitt Varningar och försiktighet).

d) Mindre invasiv administrering av surfaktant (Less Invasive Surfactant Administration- LISA) genom en tunn kateter

Till för tidigt födda barn som andas spontant kan Curosurf administreras med hjälp av mindre invasiv teknik för administrering av surfaktant genom en tunn kateter. Doserna är de samma som för metoderna a), b) och c). En kateter med liten diameter placeras i barnets luftstrupe så att man ser stämbanden med laryngoskop. För att försäkra kontinuerlig spontan andning är barnet kopplat till en CPAP-apparat. En engångsbolus av Curosurf ges under 0,5–3 minuter. Efter administrering av Curosurf avlägsnas katetern genast. CPAP-behandlingen ska fortsätta under hela ingreppet.

Vid administrering av surfaktant ska tunna katetrar som är CE-märkta för detta ändamål användas.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Säkerhet och effekt för Curosurf har inte studerats hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Innan start av behandling med Curosurf ska barnets generella tillstånd stabiliseras. Korrektion av acidos, hypotension, anemi, hypoglykemi och hypotermi är nödvändig för att Curosurf ska fungera optimalt.

Vid reflux ska administrering av Curosurf avbrytas och respiratorns maximala inspiratoriska tryck (peak inspiratory pressure) vid behov ökas tills endotrakealtuben har tömts.

Hos barn vars ventilation försämras märkbart under eller strax efter dosering kan endotrakealtuben ha blockerats med slem, särskilt om sekretion från lungorna var riklig innan administrering av läkemedlet. Om barnets luftvägar sugs rena innan administrering kan risken för att slem blockerar endotrakealtuben minska. Om blockering av endotrakealtuben misstänks och rengöring för att ta bort blockaden misslyckas, ska endotrakealtuben bytas omedelbart.

Aspiration av sekretioner från luftvägarna rekommenderas dock inte under minst 6 timmar efter administrering, med undantag för livshotande tillstånd.

Om episoder av bradykardi, hypotension och reducerad syrgasmättnad uppstår (se avsnitt Biverkningar), ska administrering av Curosurf avbrytas och åtgärder för att normalisera hjärtfrekvensen övervägas. Efter stabilisering kan behandling av barnet fortsätta under lämplig monitorering av vitala funktioner.

Efter administrering av Curosurf kan lungtänjbarheten (expansion av bröstkorgen) och syresättningen förbättras snabbt vilket medför att respiratorns inställningar snabbt måste justeras i enlighet med situationen.

Förbättrat gasutbyte i alveolerna kan snabbt öka syrekoncentrationen i artärblod. Detta kräver motsvarande snabb reduktion av den inspirerade syrgaskoncentrationen för att förhindra hyperoxi. I och med förbättrad funktionell residualkapacitet och tänjbarhet kan respiratorns maximala inspiratoriska tryck minskas.

För att bibehålla rätt värden för syresättning av blodet, utöver fortlöpande analyser av blodgaser, rekommenderas även kontinuerlig transkutan monitorering av syrets partialtryck och syremättnad.

Nasal CPAP kan användas som fortsatt behandling men endast i enheter som är utrustade för detta.

Nyfödda som behandlas med surfaktant ska övervakas noggrant med avseende på tecken på infektioner. Adekvat antibiotikabehandling ska sättas in genast vid första tecken på infektion.

Vid otillräckligt svar på behandlingen med Curosurf eller vid snabbt återfall bör man undersöka möjligheten av andra komplikationer hos prematura barn innan administrering av nästa dos, t ex persisterande ductus arteriosus (PDA) eller andra lungsjukdomar, såsom lunginflammation.

Hos barn födda mycket långt (över 3 veckor) efter att fosterhinnorna spruckit kan lungornas utveckling vara ofullständig och eventuellt är deras svar på exogen surfaktant inte optimalt.

Administrering av surfaktant förväntas lindra RDS, men kan inte förväntas eliminera mortalitet eller morbiditet hos prematura barn helt eftersom andra komplikationer kan uppstå till följd av det för tidigt födda barnets omognad.

Efter administrering av Curosurf har en övergående sänkning av EEG som varat under 2–10 minuter registrerats. Observationen har bara gjorts i en studie och dess betydelse är inte känd.

Frekvensen av bradykardi, apné och minskad syremättnad har rapporterats öka när Curosurf administreras med LISA-teknik. Dessa händelser är ofta kortvariga, har inga konsekvenser under administreringen och är lätta att behandla. Om dessa händelser blir allvarliga ska surfaktantbehandlingen sättas ut och komplikationerna behandlas.

Surfaktant bör ges som profylax endast om adekvata förutsättningar föreligger i förlossningsrummet. Profylaktisk behandling kan endast ges enligt rekommendationerna nedan:

• Profylaktisk behandling (inom 15 minuter efter födseln) bör ges till nästan samtliga nyfödda barn födda före graviditetsvecka 27.
• Profylaktisk behandling ska övervägas hos nyfödda barn födda efter graviditetsvecka 26 men före vecka 30 om endotrakeal intubation behövs i förlossningsrummet eller om modern inte fått kortikosteroider före förlossning.
  • Har kortikosteroider getts före barnets födelse ges surfaktant endast om RDS utvecklas hos barnet.
  • Med beaktande av övriga riskfaktorer bör profylaktisk behandling övervägas även vid något av följande tillstånd i samband med prematur födsel: perinatal asfyxi, diabetes hos modern, flerbördsgraviditet, RDS hos en manlig släkting och kejsarsnitt.

För alla andra prematura barn rekommenderas tidig administrering av surfaktant eller i särskilda fall efter övervägande.

Det finns ingen information om effekter av andra initiala doser än 100–200 mg/kg, mer frekvent dosering än intervall om 12 timmar eller administrering av Curosurf påbörjad senare än 15 timmar efter diagnos av RDS. Behandling med Curosurf av för tidigt födda barn med allvarlig hypotension har inte studerats.

Säkerhet och effekt av Curosurf har inte fastställts hos nyfödda barn med någon annan betydande sjukdom eller missbildning.

Inga kända.

Ej relevant.

Ej relevant.

Biverkningar som observerats i kliniska prövningar och som insamlats efter att Curosurf börjat marknadsföras är listade i tabellen nedan enligt organsystem (MedDRA) och enligt följande frekvenser:

mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Apné och sepsis kan förekomma som konsekvenser av det prematura barnets omognad.

Förekomst av intrakraniella blödningar efter installation med Curosurf har relaterats till sänkt medelvärde för arteriellt blodtryck och tidig stigning av syrgasens partialtryck i artärblod (PaO₂). Höga toppar av PaO₂ bör undvikas genom att genast justera inställningarna på respiratorn efter instillation.

I de kliniska studier som hittills gjorts har små tecken på ökad incidens av persisterande ductus arteriosus (PDA) rapporterats hos nyfödda efter behandling med Curosurf (liksom för andra surfaktanter).

Antikroppsbildning mot proteinkomponenter i Curosurf har observerats, men man har hittills ej kunnat påvisa någon klinisk relevans av dessa.

För tidigt födda barn har relativt högre incidenser av cerebrala blödningar och cerebrala ischemiska attacker, rapporterat som periventrikulär leukomalaci och hemodynamiska anomalier, såsom persisterande ductus arteriosus och ihållande fetal cirkulation trots intensivvård. Dessa för tidigt födda barn löper också hög risk för att få infektioner, såsom lunginflammation och septikemi. Krampanfall kan också förekomma under den perinatala perioden. För tidigt födda barn får ofta också hematologiska och elektrolytiska rubbningar som kan förvärras av allvarlig sjukdom och mekanisk ventilation. För en fullständig bild av komplikationerna hos för tidigt födda barn, kan följande sjukdomar direkt relateras till sjukdomstillståndet och mekanisk ventilation som används för att återställa syresättningen hos för tidigt födda: pneumotorax, interstitiellt pulmonellt emfysem, pulmonell blödning. Slutligen kan långvarig användning av höga koncentrationer av syrgas och mekanisk ventilation associeras med bronkopulmonell dysplasi och retinopati hos prematura.

Mindre invasiv teknik för administrering av surfaktant genom en tunn kateter (LISA).

I kliniska prövningar var vissa övergående och milda biverkningar som inte ledde till några konsekvenser under administreringen, särskilt minskad syremättnad (57,4 % i LISA-gruppen och 26,6 % i standardgruppen), apné (21,8 % och 12,8 %), bradykardi (11,9 % och 2,8 %), fradga i munnen (21,8 % och 2,8 %), hosta (7,9 % och 0,9 %), luftvägshinder (6,9 % och 1,8 %) och nysning (5 % och 0 %), vanligare i LISA-grupperna än i kontrollgrupperna som fick standardbehandling. Skillnaden mellan dessa två grupper kan förklaras med att sedering användes mer sällan i LISA-grupperna jämfört med standardbehandlingsgrupperna. Majoriteten av dessa händelser var lätta att behandla.

Under en spontan jämförande klinisk prövning (NINSAPP) rapporterades några fall av nekrotiserande enterokolit som krävde operation (8,4 % i LISA-gruppen och 3,8 % i gruppen med standardadministrering-intubering/mekanisk ventilation) och fokala intestinala perforationer som krävde operation (11,2 % i LISA-gruppen och 10,6 % i standardgruppen). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna. Dessa händelser kan antingen bero på komplikationer förknippade med prematuritet eller vara konsekvenser av annan behandling som används till för tidigt födda barn.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Inga fall av överdosering har rapporterats med Curosurf. I osannolika fall av oavsiktlig överdosering, och endast om det har tydlig klinisk påverkan på det nyfödda barnets andning, ventilation eller syresättning, ska så mycket som möjligt av suspensionen sugas upp och understödjande behandling ges med speciellt fokus på vätske- och elektrolytbalans.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid sjukdomar i andningsorganen, surfaktanter

ATC-kod: R07AA02

Lungsurfaktant är en blandning av olika föreningar, huvudsakligen fosfolipider samt proteiner som sprider sig på alveolernas yta och sänker ytspänningen på lungytan. Endogen lungsurfaktant sänker ytspänningen på luft-vätskagränssnittet under ventilering, stabiliserar alveolerna och hindrar dem från att sjunka ihop till följd av det transpulmonella trycket under vilofasen. Brist på lungsurfaktant orsakar respiratoriskt distressyndrom (RDS) hos prematura barn som kännetecknas av dålig expansion av lungorna, otillräckligt gasutbyte samt gradvis lungkollaps (atelektas).

Curosurf utvecklades för att ersätta denna brist på endogen lungsurfaktant genom exogen surfaktant som administreras i luftvägarna.

Tack vare sina ytegenskaper fördelas Curosurf jämnt i lungorna och sprids i vätska-luftgränssnittet i alveolerna och återställer ytaktiviteten i lungorna hos prematura barn.

Klinisk effekt och säkerhet

I en spontan klinisk prövning (NINSAPP) jämfördes LISA-teknik med standardteknik (intubering, administrering och mekanisk ventilation) för administrering av Curosurf i två grupper för tidigt födda barn med RDS och gestationsålder mellan 23 och 27 veckor (LISA-grupp: N = 108, kontrollgrupp: N = 105). LISA-tekniken var inte sämre än standardtekniken avseende primärt effektmått (överlevnad utan bronkopulmonell dysplasi vid 36 veckors gestationsålder). Avseende sekundära effektmått var LISA bättre när det gäller ökad överlevnad utan betydande komplikationer och minskad sjuklighet på grund av andra komplikationer som hör till prematuritet. Behovet av mekanisk ventilation minskade betydligt med LISA.

Efter intratrakeal administrering stannar Curosurf huvudsakligen i lungorna. Endast mindre spår av surfaktantlipider kan spåras i serum och andra organ än lungor 48 timmar efter administrering.

Farmakokinetiska egenskaper

Curosurf administreras direkt i målorganet, alltså lungorna.

Både hos fullvuxna och nyfödda kaniner eliminerades cirka 50 % av de radioaktivt märkta komponenterna från alveolerna under de tre första timmarna efter administrering av en engångsdos i luftvägarna (¹⁴C-DPPC(dipalmitoylfosfatidylikolin, Curosurf)). Under 24 timmar eliminerades cirka 45 % av radioaktivt märkt DPPC från lungorna hos fullvuxna kaniner och cirka 20 % från lungorna hos nyfödda kaniner. Hos nyfödda kaniner transporterades ¹⁴C-DPPC från alveolerna till lungparenkymet och utsöndrades därifrån tillbaka till alveolerna. Hos fullvuxna kaniner cirkulerade största delen av läkemedlet däremot inte tillbaka till alveolerna. Halveringstiden i lungor var cirka 25 timmar hos fullvuxna kaniner och 67 timmar hos nyfödda kaniner.

Vid 48 timmar varierade uppmätta koncentrationer i serum, lever, njurar och hjärna hos nyfödda kaniner mellan 0,33 % och 0,52 % av totala ¹⁴C-DPPC som cirkulerat tillbaka.

Det finns ingen information om metaboliseringshastigheten av proteiner i surfaktanten som Curosurf innehåller.

Inga farmakokinetiska studier har genomförts hos människa för att undersöka absorption, metabolism eller utsöndring av Curosurf.

Akut toxicitet

Administrering av Curosurf (200 mg/kg) genom endotrakealtub till friska (ingen surfaktantbrist) råttor, marsvin, hundar och kaniner orsakade enstaka andningssymtom som kan anses bero på överflödig vätska i andningsvägarna.

Intraperitoneal administrering av Curosurf till möss och råttor i doser upp till 2000 mg/kg orsakade piloerektion och hypoaktivitet.

Allmäntoxicitet

I studier om subakut intratrakeal toxicitet hos hundar, kaniner och råttor orsakade administrering av Curosurf (14 dagar) inga kliniska effekter, hematologiska förändringar eller makroskopiska förändringar. I studien observerades endast andningsrelaterade fynd som orsakades av administrering av överflödig vätska i lungorna.

Lindrig eller måttlig reversibel centrilobulär vakuolisering och vakuolär degeneration av leverceller förekom i lever hos råtta efter intraperitoneal administrering av Curosurf i dosen 600 mg/kg/dygn i fyra veckor. Detta tillstånd kan förväntas uppstå efter intraperitoneal administrering av höga lipiddoser. Akut inflammation och fibros förekom vid injektionsstället vid användning av dosen 600 mg/kg. Inga lokala och systemiska behandlingsrelaterade effekter observerades vid doser upp till 350 mg/kg.

Immunogenicitet

Studier angående antigenicitet hos djur har visat att Curosurf varken orsakar akuta anafylaktiska reaktioner efter upprepad parenteral eller endotrakeal sensibilisering eller stimulerar bildning av specifika antikroppar efter subkutan sensibilisering.

Resultaten på djurstudier är i linje med resultaten på kliniska studier där Curosurf inte orsakade antikroppsrespons eller stimulerade bildning av immunkomplex då behandling med Curosurf jämfördes med standardbehandling som gavs till barnen i kontrollgruppen (placebo; barnet kopplades bort från respiratorn och ventilerades manuellt i två minuter).

Karcinogenicitet

Karcinogen potential för Curosurf eller andra surfaktanter har inte studerats.

Mutagenicitet

Bl.a. följande mutagenicitetsstudier har utförts med Curosurf med negativa resultat: Ames test, genmutationstest i V79-celler från kinesisk hamster, kromosomavvikelsetest i äggceller från kinesisk hamster, avvikande DNA-syntes i HELA S3-celler samt test avseende mikrokärnor hos mus in vivo.

Nedsatt fertilitet

Inga reproduktionstoxikologiska studier har utförts med Curosurf.

Natriumklorid, vatten för injektionsvätskor, natriumvätekarbonat (för pH-justering).

Inga kända.

18 månader i oöppnad förpackning vid korrekt förvaring.

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Läkemedel som blir kvar efter den första administreringen får inte användas.

Oöppnade och oanvända injektionsflaskor med Curosurf som värmts upp till rumstemperatur kan återföras till kylskåp inom 24 timmar för framtida bruk.

Injektionsflaskan får värmas upp till rumstemperatur och återföras till kylskåp endast en gång.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CUROSURF instillaatiosuspensio hengitysteihin
80 mg/ml (L:ei) 1,5 ml (754,35 €), 3 ml (1470,55 €)

PF-selosteen tieto

Klar, färglös injektionsflaska med plast- och aluminiumlock samt gummipropp.

Förpackningsstorlekar 1 x 1,5 ml och 1 x 3 ml.

Läkemedlets utseende:

Vit till gul steril suspension i injektionsflaska för administrering av en engångsdos i luftvägarna.

Injektionsflaskan ska värmas till rumstemperatur före användning. Flaskan omskakas inte men vänds försiktigt upp och ner tills en jämn suspension erhålls.

Suspensionen dras upp ur injektionsflaskan med en steril spruta och nål.

Dra upp suspensionen ur injektionsflaskan enligt följande anvisningar:

1) Hitta skåran som finns på det färgade plastlocket (LYFT

UPP).

2) Lyft i skåran och dra uppåt.

3) Dra plastlocket och dess aluminiumdel nedåt

4) och 5) avlägsna hela ringen genom att dra bort aluminiumhöljet

6) och 7) ta bort gummiproppen så att du kommer åt innehållet i injektionsflaskan.

För engångsbruk. Kassera överbliven produkt. Spara inte oanvänt läkemedel för senare användning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt lokala rekommendationer.

CUROSURF instillaatiosuspensio hengitysteihin
80 mg/ml 1,5 ml, 3 ml

• Ei korvausta.

R07AA02

15.09.2022