LEUKERAN filmdragerad tablett 2 mg

Klorambucil 2 mg

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Varje tablett innehåller även 67,65 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Hodgkins sjukdom, vissa typer av non-Hodgkins lymfom, kronisk lymfatisk leukemi, Waldenströms makroglobulinemi.

Relevant litteratur ska konsulteras för fullständig information om de behandlingsprogram som används.

Leukeran är ett aktivt cytotoxiskt ämne och ska användas endast under övervakning av läkare med erfarenhet av användning av motsvarande substanser.

Dosering

Hodgkins sjukdom

Vid användning av Leukeran som enda läkemedel vid palliativ behandling av framskriden sjukdom är den vanliga dosen 0,2 mg/kg/dag under 4–8 veckor. Leukeran används ofta i kombinationsbehandling och olika behandlingsregimer har använts. Leukeran har använts som ett alternativ till kvävesenapsgas med en minskad toxicitet men liknande behandlingsresultat.

Non-Hodgkins lymfom

Vid användning av Leukeran som enda behandling är den vanliga dosen initialt 0,1–0,2 mg/kg/dag under 4–8 veckor. Underhållsbehandling ges sedan antingen som en reducerad dos eller som behandlingskurer. Leukeran är lämpligt vid behandling av patienter med avancerat, diffust, lymfocytärt lymfom och för de som har fått återfall efter strålbehandling.

Det finns ingen signifikant skillnad i behandlingssvaret mellan klorambucil som enda läkemedel jämfört med kombinationsbehandling hos patienter med avancerat non-Hodgkins lymfocytärt lymfom.

Kronisk lymfatisk leukemi

Behandling med Leukeran inleds vanligen efter att patienten har utvecklat symtom eller när det finns tydliga tecken i den perifera blodbilden på försämrad benmärgsfunktion (men inte benmärgssvikt). Den initiala dosen Leukeran är 0,15 mg/kg/dag till dess att det totala leukocyttalet har fallit under 10 000 per mikroliter. Behandlingen kan återupptas med en dosering på 0,1 mg/kg/dag fyra veckor efter att den första kuren avslutats. I en andel patienter, vanligen efter ungefär två års behandling, har antalet vita blodkroppar minskat till det normala, förstorad mjälte och lymfnoder är inte längre palperbara och andelen lymfocyter i benmärgen har minskat till mindre än 20 %.

Patienter med benmärgssvikt ska först behandlas med prednisolon och tecken på återhämtning av benmärgen ska finnas innan man påbörjar behandling med Leukeran. Intermittent högdosbehandling har jämförts med daglig behandling med Leukeran men ingen signifikant skillnad i behandlingsrespons eller biverkningar kunde ses mellan de två behandlingsgrupperna.

Waldenströms makroglobulinemi

Leukeran är ett behandlingsalternativ för denna indikation. Den rekommenderade initiala dosen är 6–12 mg/dag tills det uppstår leukopeni. Därefter är dosen 2–8 mg/dag som livslång behandling.

SÄRSKILDA POPULATIONER

Pediatrisk population

Leukeran kan användas till behandling av Hodgkins sjukdom och non-Hodgkins lymfom hos den pediatriska populationen. Dosregimen är densamma som för vuxna.

Äldre

Inga specifika studier har utförts hos äldre personer. Det kan dock vara tillrådligt att monitorera njur- och leverfunktion. Vid fall av nedsatt funktion bör försiktighet iakttas vid dosering. Även om klinisk erfarenhet inte har visat på några åldersrelaterade skillnader i respons, bör läkemedelsdoseringen hos äldre patienter generellt titreras noggrant och behandlingen brukar påbörjas med låga doser.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering anses inte vara nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion.

I vetenskapliga publikationer har inte hittats studier angående hur nedsatt njurfunktion påverkar farmakokinetiken för klorambucil. Njurarna är dock ingen betydande elimineringsväg eftersom < 1 % av klorambucil utsöndras oförändrat i urinen och eftersom eliminering har påvisats vara oberoende av njurfunktionen. Hos två dialyspatienter som fick behandling med klorambucil behövdes ingen dosjustering.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt leverfunktion ska övervakas noga för tecken och symtom på toxicitet. Eftersom klorambucil metaboliseras huvudsakligen i levern ska dosminskning övervägas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Det finns dock inte tillräckliga data för patienter med leverfunktionsnedsättning för att det ska gå att lämna specifika dosrekommendationer.

Administreringssätt

Oral användning. Leukeran ska tas varje dag på tom mage (minst en timme före måltid eller tidigast tre timmar efter måltid).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Immunisering med levande vaccin kan orsaka infektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar. Immunisering med levande attenuerade vaccin rekommenderas därför inte.

Patienter som potentiellt kommer att genomgå autolog stamcellstransplantation bör inte få långtidsbehandling Leukeran.

Uppföljning

Eftersom Leukeran kan ge irreversibel benmärgshämning ska blodstatus kontrolleras noggrant hos patienter under behandling. Vid terapeutiska doser hämmar Leukeran lymfocyterna men har mindre effekt på neutrofil-, trombocyt- och hemoglobinnivåer. Det är inte nödvändigt att avbryta Leukeran-behandlingen vid första tecken på minskning av neutrofiler, men det måste beaktas att minskningen kan fortgå i 10 dagar eller mer efter sista dosen.

Leukeran får inte ges till patienter som nyligen fått andra cytostatika eller strålbehandling.

Vid lymfocytär infiltration av benmärgen eller vid benmärgshypoplasi får den dagliga dosen inte överskrida 0,1 mg/kg.

Den pediatriska populationen med nefrotiskt syndrom, patienter som erhåller intermittent högdosbehandling samt patienter med anamnes på krampanfall ska övervakas noga under behandling med Leukeran då dessa patienter löper högre risk än andra att utveckla kramper.

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Det har visats att Leukeran orsakar kromatid- och kromosomskador hos människa. Akuta sekundära hematologiska maligniteter, framför allt leukemi och myelodysplastiskt syndrom, har rapporterats, särskilt efter långtidsbehandling (se avsnitt Biverkningar).

En jämförelse mellan patienter med äggstockscancer som behandlades med alkylerande medel och sådana som inte fick sådana medel visade att alkylerande medel (inkluderande Leukeran) gav en signifikant ökning av incidensen av akut leukemi.

Akut myeloisk leukemi har rapporterats hos vissa patienter som fått Leukeran som långvarig stödbehandling vid bröstcancer.

Risken för leukemi måste vägas mot de eventuella terapeutiska fördelarna när behandling med Leukeran övervägs.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Vaccinering av personer med nedsatt immunförsvar med levande, attenuerade vaccin rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Purinnukleosidanaloger (som fludarabin, pentostatin och kladribin) ökade klorambucils cytotoxicitet ex vivo; den kliniska betydelsen av detta rön är emellertid okänd.

Graviditet

Användning av Leukeran bör i mån av möjlighet undvikas under graviditet, särskilt under den första trimestern. I varje enskilt fall måste man ta hänsyn till den potentiella faran för fostret och väga den mot den förväntade nyttan för modern.

Adekvat preventivmedel ska användas då någon av parterna behandlas med Leukeran.

Amning

Leukeran ska inte användas under amning.

Fertilitet

Leukeran kan orsaka hämning av ovariefunktionen och amenorré har rapporterats efter behandling med Leukeran. Azoospermi har observerats som följd av behandling med Leukeran, men det uppskattas att totaldosen då ska vara minst 400 mg.

Varierande grad av återhämtning av spermatogenes har rapporterats hos patienter med lymfom efter behandling med Leukeran i doser om 410 till 2600 mg.

Teratogenicitet

Liksom andra cytotoxiska medel är Leukeran potentiellt teratogent (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Det finns ingen tillgänglig information om Leukerans effekter på körförmåga och användning av maskiner.

För denna produkt finns ingen modern klinisk dokumentation som kan användas som stöd för bestämning av frekvensen för biverkningar. Frekvensen av biverkningar varierar med dosen och om denna produkt ges tillsammans med andra läkemedel.

Följande klassificering har använts för att ange frekvenser:

Mycket vanliga: ≥ 1/10

Vanliga: ≥ 1/100, < 1/10

Mindre vanliga: ≥ 1/1 000, < 1/100

Sällsynta ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Mycket sällsynta: <1 /10 000

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

1. Även om benmärgssuppression förekommer ofta är den vanligen reversibel om Leukeran sätts ut tillräckligt tidigt.

2. Patienter med anamnes på krampanfall löper högre risk att utveckla krampanfall.

3. Allvarlig lungfibros har rapporterats hos vissa patienter med kronisk lymfatisk leukemi som står på långtidsbehandling med klorambucil. Lungfibros kan vara reversibel vid utsättande av behandlingen.

4. Hudutslag har rapporterats fortskrida till allvarliga sjukdomar, inklusive Steven-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom och tecken

Reversibel pancytopeni är det viktigaste tecknet på oavsiktlig överdosering. Neurologisk toxicitet varierande från agitation och ataxi till multipla generaliserade krampanfall har inträffat.

Behandling

Eftersom det inte finns någon känd antidot för Leukeran ska blodbilden följas noggrant och allmänt understödjande åtgärder bör vidtas, inklusive blodtransfusion vid behov.

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska och immunomodulerande medel, antineoplastiska medel, alkylerande medel, kvävesenapsgasanaloger, ATC-kod: L01AA02

Verkningsmekanism

Klorambucil är ett aromatiskt derivat av kvävesenapsgas som fungerar som en bifunktionell alkylerare. Utöver att störa DNA-replikationen inducerar klorambucil cellulär apoptos via ackumulering av cytosoliskt p53 och efterföljande aktivering av ett pro-apoptotisk protein (Bax).

Farmakodynamisk effekt

Klorambucils cytotoxiska effekt beror på både klorambucil och dess huvudmetabolit bis-2-kloretyl-2(4-aminofenyl)-ättiksyra [phenylacetic acid mustard (PAAM) ] (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Resistensmekanism

Klorambucil är ett aromatiskt derivat av kvävesenapsgas och resistens mot kvävesenapsgas har rapporterats vara sekundär till: förändringar i transporten av dessa substanser och deras metaboliter via olika multiresistenta proteiner, förändringar i kinetiken för de DNA-tvärbindningar som bildas av dessa substanser och förändringar i apoptos och förändrad DNA-reparation. Klorambucil är inte ett substrat för multiresistent protein 1 (MRP1 eller ABCC1) men dess glutationkonjugat är substrat för MRP1 (ABCC1) och MRP2 (ABCC2).

Absorption

Klorambucil absorberas väl genom passiv diffusion från magtarmkanalen och är mätbart inom 15–30 minuter efter administrering. Biotillgängligheten för klorambucil efter oral administrering är cirka 70–100 % efter administrering av enkeldoser på 10–200 mg. I en studie där 12 patienter fick klorambucil oralt i doser på cirka 0,2 mg/kg uppnåddes maximal plasmakoncentration (492 ± 160 nanogram/ml), justerad mot genomsnittsdosen, inom 0,25–2 timmar efter administrering.

I överensstämmelse med den snabba, förutsägbara absorptionen av klorambucil, har klorambucils farmakokinetik uppvisat en relativt liten interindividuell variabilitet efter orala doser på 15–70 mg (2-faldig intraindividuell variabilitet och 2–4-faldig interindividuell variabilitet i AUC).

Absorptionen av klorambucil blir långsammare när det tas med föda. I en studie på 10 patienter ökade födointagen mediantiden till C_max med över 100 %, minskade den maximala plasmakoncentrationen med över 50 % och minskade genomsnittligt AUC (0–∞) med cirka 27 % (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Distribution

Klorambucil har en distributionsvolym på cirka 0,14–0,24 l/kg. Klorambucil binder kovalent både till plasmaproteiner, främst albumin (98 %), och röda blodkroppar.

Metabolism

Klorambucil metaboliseras i hög grad i levern genom monodikloretylering och β-oxidation, och bildar huvudmetaboliten bis-2-kloretyl-2(4-aminofenyl)-ättiksyra (phenylacetic acid mustard, förkortat PAAM) som har alkylerande aktivitet hos djur. Klorambucil och PAAM bryts ned in vivo till monohydroxi- och dihydroxiderivat. Därutöver reagerar klorambucil med glutation och bildar mono- och diglutationylkonjugat av klorambucil.

Efter oral administrering av cirka 0,2 mg/kg klorambucil påvisades PAAM i plasma hos vissa patienter så tidigt som efter 15 minuter och en maximal plasmakoncentration (C_max) på 306 ± 73 nanogram/ml, justerad mot genomsnittsdosen, uppnåddes inom 1–3 timmar.

Eliminering

Halveringstiden i terminalfasen är 1,3–1,5 timmar för klorambucil och cirka 1,8 timmar för PAAM. Den renala utsöndringen av oförändrat klorambucil eller PAAM är mycket liten; mindre än 1 % av den administrerade dosen utsöndras i form av var och en av dessa i urinen inom 24 timmar, och resterande dos elimineras huvudsakligen som monohydroxi- och dihydroxiderivat.

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Liksom andra cytotoxiska substanser är klorambucil mutagent i gentoxicitetsstudier in vitro och in vivo och cancerframkallande hos djur och människa.

Reproduktionstoxikologi

Klorambucil ger nedsatt spermatogenes och testikelatrofi hos råtta.

Teratogenicitet

Data från studier på mus och råtta visar att klorambucil framkallar fosterskador, t ex kort eller knölig svans, mikroencefali och exencefali, digitala missbildningar (ectro-, brachy-, syn- och polydactyli) och förändringar i de långa rörbenen (minskad längd, avsaknad av en eller flera benkomponenter eller total avsaknad av bennybildning) efter oral administrering av 4–20 mg/kg. Hos råtta har klorambucil också visats framkalla njuravvikelser hos avkomman efter en enstaka intraperitoneal injektion på 3–6 mg/kg.

Farmakokinetik i hjärna och plasma

Efter oral administrering av 14C-märkt klorambucil hos råttor, återfanns de högsta koncentrationerna av radioaktivt märkt material i plasman, levern och njurarna. Endast låga koncentrationer uppmättes i råttors hjärnvävnad efter intravenös administrering av klorambucil.

Hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa, vattenfri laktos, kolloidal vattenfri kiseldioxid, stearinsyra.

Tablettens filmdragering

Hypromellos, titandioxid, syntetisk gul järnoxid, syntetisk röd järnoxid, makrogol.

Ej relevant.

3 år.

Förvaring

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LEUKERAN tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg (L:kyllä) 25 kpl (21,75 €)

PF-selosteen tieto

Tabletten är brun, filmdragerad, rund och bikonvex med prägling ”L” på ena sidan och ”GX EG3” på den andra sidan.

Brun glasflaska med säkerhetslock. 25 tabletter.

Läkemedlets utseende:

Bruna, runda, bikonvexa tabletter, präglade med ”L” på ena sidan och ”GX EG3” på den andra sidan.

Vid hantering av Leukeran-tabletter ska arbetarskydds- och andra föreskrifter angående hantering av cytostatika följas.

Under förutsättning att det yttre höljet på tabletten är intakt föreligger ingen risk vid hantering av tabletter. Leukeran-tabletterna ska inte delas.

LEUKERAN tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 25 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Leukemiat, muut pahanlaatuiset veri- ja luuydintaudit sekä pahanlaatuiset imukudostaudit (117).
• Peruskorvaus (40 %).

L01AA02

18.11.2021