Vertaa PF-selostetta

LATUDA filmdragerad tablett 18,5 mg, 37 mg, 74 mg

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Latuda 18,5 mg filmdragerade tabletter
1 filmdragerad tablett innehåller lurasidonhydroklorid motsvarande 18,6 mg lurasidon.

Latuda 37 mg filmdragerade tabletter
1 filmdragerad tablett innehåller lurasidonhydroklorid motsvarande 37,2 mg lurasidon.

Latuda 74 mg filmdragerade tabletter
1 filmdragerad tablett innehåller lurasidonhydroklorid motsvarande 74,5 mg lurasidon.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Läkemedelsform

Filmdragerad tablett (tablett).

Kliniska uppgifter

Terapeutiska indikationer

Latuda är indicerat för behandling av schizofreni hos vuxna och ungdomar från 13 års ålder.

Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxen population

Rekommenderad startdos är 37 mg lurasidon en gång dagligen. Det krävs ingen initial dostitrering. Lurasidon är effektivt i dosintervallet 37 till 148 mg en gång dagligen. Dosökning ska göras efter bedömning av läkare och baseras på observerat kliniskt behandlingssvar. Den maximala dygnsdosen får inte överstiga 148 mg.

Patienter som står på doser högre än 111 mg en gång dagligen och som gör uppehåll i sin behandling i mer än 3 dagar ska återuppta sin behandling med 111 mg en gång dagligen och därefter titreras upp till optimal dos. Patienter med övrig dosering kan återuppta sin behandling med samma dos som tidigare, utan att dosen behöver titreras upp.

Pediatrisk population

Rekommenderad startdos är 37 mg lurasidon en gång dagligen. Det krävs ingen initial dostitrering. Lurasidon är effektivt i dosintervallet 37 till 74 mg en gång dagligen. Dosökning ska göras efter bedömning av läkare och baseras på observerat kliniskt behandlingssvar. Den maximala dygnsdosen får inte överstiga 74 mg. Till barn ska lurasidon förskrivas av en expert inom barnpsykiatri.

Dosjustering på grund av interaktioner

Vid kombination med måttliga CYP3A4‑hämmare rekommenderas en startdos på 18,5 mg och den maximala dygnsdosen får inte överstiga 74 mg lurasidon en gång dagligen. Det kan vara nödvändigt med dosjustering av lurasidon vid kombination med svaga och måttliga CYP3A4‑inducerare (se avsnitt Interaktioner). För starka hämmare och inducerare av CYP3A4 se avsnitt Kontraindikationer.

Byte mellan antipsykosläkemedel

Eftersom olika antipsykosläkemedel uppvisar olika farmakodynamiska och farmakokinetiska profiler krävs att läkare övervakar byte till ett annat antipsykosläkemedel då ett sådant byte bedöms vara medicinskt befogat.

Äldre patienter

Dosrekommendationerna för äldre patienter med normal njurfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min) är desamma som för vuxna med normal njurfunktion. Eftersom äldre patienter kan ha nedsatt njurfunktion, kan dock dosjusteringar krävas utifrån deras njurfunktionsstatus (se ”Nedsatt njurfunktion” nedan).

Data för äldre personer behandlade med högre doser av lurasidon är begränsade. Det finns inga data tillgängliga gällande äldre personer behandlade med 148 mg lurasidon. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter ≥ 65 år med höga doser av lurasidon.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering av lurasidon är inte nödvändigt för patienter med lätt nedsatt njurfunktion.

Hos patienter med måttligt (kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 och < 50 ml/min) och kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCl >15 and < 30 ml/min) samt patienter med terminal njursjukdom (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl < 15 ml/min) är rekommenderad startdos 18,5 mg och den maximala dygnsdosen får inte överstiga 74 mg en gång dagligen. Lurasidon ska inte ges till patienter med ESRD om inte den potentiella nyttan är större än de eventuella riskerna. Klinisk monitorering rekommenderas vid administrering till patienter med ESRD.

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering av lurasidon är inte nödvändig hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion.

Dosjustering rekommenderas vid måttligt (Child‑Pugh klass B) och kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C). Rekommenderad startdos är 18,5 mg. Den maximala dygnsdosen för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska inte överstiga 74 mg och för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion ska den inte överstiga 37 mg en gång dagligen.

Administreringssätt

Latuda filmdragerade tabletter är avsedda för oral användning och ska tas en gång dagligen tillsammans med måltid.

Om det tas utan mat förväntas exponeringen för lurasidon bli avsevärt lägre jämfört med då det tas tillsammans med mat (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Tabletterna ska sväljas hela för att undvika den bittra smaken. Latudatabletterna ska tas vid samma tidpunkt varje dag för ökad behandlingsföljsamhet.

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
  • Samtidig administrering av starka CYP3A4‑hämmare (t.ex. boceprevir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, kobicistat, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, vorikonazol) och starka CYP3A4‑inducerare (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt Interaktioner).

Varningar och försiktighet

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från några dagar upp till några veckor innan patientens kliniska tillstånd förbättras. Patienten ska övervakas noggrant under denna period.

Självmordsbenägenhet

Förekomsten av självmordsbeteende medföljer psykotiska sjukdomar och har i vissa fall rapporterats i ett tidigt skede efter insättning eller byte av antipsykotisk behandling. Högriskpatienter ska övervakas noggrant under antipsykotisk behandling.

Parkinsons sjukdom

Om antipsykosläkemedel ges till patienter med Parkinsons sjukdom kan de underliggande Parkinsonsymtomen förvärras. Läkare ska därför väga riskerna mot nyttan när lurasidon förskrivs till patienter med Parkinsons sjukdom.

Extrapyramidala symtom (EPS)

Läkemedel med dopaminreceptorantagonistiska egenskaper har förknippats med extrapyramidala biverkningar som stelhet, tremor, avsaknad av ansiktsuttryck, dystonier, dregling, kutande hållning och onormal gång. I placebokontrollerade kliniska studier med vuxna patienter med schizofreni observerades ökad förekomst av EPS vid behandling med lurasidon jämfört med placebo.

Tardiv dyskinesi

Läkemedel med dopaminreceptorantagonistiska egenskaper har förknippats med induktion av tardiv dyskinesi, vilket kännetecknas av rytmiska ofrivilliga rörelser, framför allt av tungan och/eller ansiktet. Om tecken och symtom på tardiv dyskinesi uppträder, ska utsättning av alla antipsykosläkemedel, däribland lurasidon, övervägas.

Hjärt‑kärlsjukdomar/QT‑tidsförlängning

Försiktighet ska iakttas när lurasidon förskrivs till patienter med känd hjärt‑kärlsjukdom, hereditet för QT‑tidsförlängning, hypokalemi och då det används samtidigt med andra läkemedel som anses förlänga QT‑tidsintervallet.

Kramper

Försiktighet bör iakttas då lurasidon ges till patienter som tidigare har drabbats av kramper eller har andra tillstånd som potentiellt kan sänka kramptröskeln.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

Malignt neuroleptikasyndrom har rapporterats förekomma vid behandling med lurasidon. Det kännetecknas av hypertermi, muskelstelhet, autonom instabilitet, påverkad medvetandegrad och förhöjda halter av serumkreatinfosfokinas. Ytterligare tecken kan vara myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt. Om detta inträffar ska lurasidon, sättas ut.

Äldre patienter med demens

Lurasidon har inte undersökts hos äldre patienter med demens.

Total mortalitet

I en meta‑analys av 17 kontrollerade kliniska prövningar hade äldre patienter med demens som behandlades med andra antipsykosläkemedel, däribland risperidon, aripiprazol, olanzapin och quetiapin, ökad risk att dö jämfört med placebo.

Cerebovaskulär händelse

En ungefär 3‑faldig ökning av risken för cerebrovaskulära biverkningar har observerats för vissa atypiska antipsykosläkemedel, däribland risperidon, aripiprazol och olanzapin, i randomiserade placebokontrollerade kliniska prövningar för patienter med demens. Mekanismen bakom denna ökade risk är inte känd. En ökad risk kan inte uteslutas för andra antipsykosläkemedel eller andra patientpopulationer. Lurasidon bör användas med försiktighet till äldre patienter med riskfaktorer för stroke.

Venös tromboembolism

Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats vid behandling med antipsykosläkemedel. Eftersom patienter som har behandlats med antipsykosläkemedel ofta uppvisar förvärvade riskfaktorer för VTE, bör alla tänkbara riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandlingen med lurasidon och förebyggande åtgärder sättas in.

Hyperprolaktinemi

Lurasidon höjer prolaktinhalterna på grund av den antagonistiska effekten på dopamin D2‑receptorer. Patienter ska informeras om tecken och symtom på förhöjt prolaktin, såsom gynekomasti, galaktorré, amenorré och erektil dysfunktion. Patienter ska uppmanas att söka läkarvård om symtom uppträder.

Viktökning

Viktökning har observerats vid användning av atypiska antipsykosläkemedel. Klinisk uppföljning av vikten rekommenderas.

Hyperglykemi

Sällsynta fall av glukosrelaterade biverkningar, t.ex. ökad blodglukos, har rapporterats i kliniska prövningar av lurasidon. Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas för patienter med diabetes och patienter med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus.

Ortostatisk hypotoni/synkope

Lurasidon kan orsaka ortostatisk hypotoni, möjligen på grund av dess antagonistiska effekt på den α1‑adrenerga receptorn. Kontroll av ortostatiska vitala tecken ska övervägas hos patienter som är benägna att drabbas av blodtrycksfall.

Interaktion med grapefruktjuice

Grapefruktjuice ska undvikas under pågående behandling med lurasidon (se avsnitt Interaktioner).

Serotonergt syndrom

Samtidig administrering av Latuda och andra serotonerga läkemedel såsom buprenorfin/opioider, MAO-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller tricykliska antidepressiva läkemedel kan leda till serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt Interaktioner).

Om samtidig behandling med andra serotonerga läkemedel är kliniskt motiverad, rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt vid behandlingsstart och vid dosökningar.

Symtom på serotonergt syndrom kan vara förändrad psykisk status, autonom instabilitet, neuromuskulära avvikelser och/eller gastrointestinala symtom. Om serotonergt syndrom misstänks ska dosminskning eller utsättning av behandlingen övervägas, beroende på symtomens svårighetsgrad.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Med tanke på lurasidons primära effekter på det centrala nervsystemet, ska försiktighet iakttas vid kombination med andra centralt verkande läkemedel eller alkohol.

Försiktighet rekommenderas då lurasidon förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QT‑ tidsintervallet, t.ex. klass IA‑antiarytmiläkemedel (t.ex. kinidin, disopyramid) och klass III‑antiarytmiläkemedel (t.ex. amiodaron, sotalol), vissa antihistaminer, vissa antipsykosläkemedel och vissa antimalarialäkemedel (t.ex. meflokin).

Latuda ska användas med försiktighet när det ges tillsammans med andra serotonerga läkemedel såsom buprenorfin/opioider, MAO-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller tricykliska antidepressiva läkemedel, eftersom risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, ökar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Farmakokinetiska interaktioner

Samtidig administrering av lurasidon och grapefruktjuice har inte utvärderats. Grapefruktjuice hämmar CYP3A4 och kan öka serumkoncentrationen av lurasidon. Grapefruktjuice ska därför undvikas under behandling med lurasidon.

Möjliga effekter av andra läkemedel på lurasidon

Lurasidon och dess aktiva metabolit ID‑14283 bidrar båda till den farmakodynamiska effekten på de dopaminerga och serotonerga receptorerna. Lurasidon och dess aktiva metabolit ID‑14283 metaboliseras främst av CYP3A4.

CYP3A4‑hämmare

Lurasidon är kontraindicerat med samtidig administrering av starka CYP3A4‑hämmare (t.ex. boceprevir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, kobicistat nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, vorikonazol) (se avsnitt Kontraindikationer).

Samadministrering av lurasidon med ketokonazol, en stark CYP3A4‑hämmare, ledde till en 9‑ respektive 6‑faldig ökning av exponering av lurasidon och dess aktiva metabolit ID‑14283.

Samtidig administrering av lurasidon och posakonazol (stark CYP3A4-hämmare) resulterade i en ungefärlig 4-5-faldig ökning av lurasidonexponering. En persistent effekt av posakonazol på lurasidonexponering observerades upp till 2-3 veckor efter avslutad samtidig administrering av posakonazol.

Samtidig administrering av lurasidon med läkemedel som är måttliga CYP3A4‑hämmare (t.ex. diltiazem, erytromycin, flukonazol, verapamil) kan öka exponeringen av lurasidon. Måttliga CYP3A4‑hämmare, uppskattas öka CYP3A4‑substratexponeringen 2‑5‑faldigt.

Samtidig administrering av lurasidon och diltiazem (depotberedning), en måttlig CYP34‑hämmare, resulterade i 2,2 och 2,4‑faldig ökning av exponeringen av lurasidon respektive ID‑14283 (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Behandling med beredningsform med omedelbar frisättning skulle kunna orsaka en högre lurasidonexponering.

CYP3A4‑inducerare

Det är kontraindicerat att samtidigt behandla med lurasidon och starka CYPA4‑inducerare (t.ex. fenobarbital, fenytoin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin, rifampicin) (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering av lurasidon med rifampicin, en stark CYP3A4‑inducerare, resulterade i en 6‑faldig minskning av lurasidonexponeringen.

Samtidig administrering av lurasidon med svaga (t.ex. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamid) eller måttliga (t.ex. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcillin) CYP3A4‑inducerare förväntas ge < 2‑faldig minskning av lurasidonexponeringen under samadministreringen och upp till 2 veckor efter det att behandlingen med en svag eller måttlig CYP3A4‑inducerare har avslutats.

Effekten av lurasidon bör följas upp noggrant vid samtidig administrering av starka CYP3A4‑inducerare då doseringen kan behöva justeras.

Transportprotein

Lurasidon är ett substrat till P‑gp och BCRP in vitro och in vivo är dess relevans oklar. Samtidig administrering av lurasidon och P‑gp‑ och BCRP‑hämmare kan öka exponeringen av lurasidon

Möjliga effekter av lurasidon på andra läkemedel

Samtidig administrering av lurasidon med midazolam, ett känsligt CYP3A4‑substrat, ledde till en < 1,5‑faldig ökning av midazolamexponeringen. Monitorering rekommenderas vid samtidig administrering av lurasidon och CYP3A4‑substrat med smalt terapeutiskt fönster (t.ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller ergotalkaloider [ergotamin, dihydroergotamin]).

Samtidig behandling av lurasidon med digoxin (ett substrat för transportproteinet P‑gp) ökade inte expositionen för digoxin och ledde endast till en lätt ökning av Cmax (1,3 gånger). Det anses därför att lurasidon kan administreras samtidigt med digoxin. Lurasidon är en in vitro hämmare av effluxtransportproteinet P‑gp och klinisk relevans av hämning av det tarmspecifika P‑gp kan inte uteslutas. Samtidig administrering av P‑gp‑substratet dabigatran etexilate kan resultera i ökade plasma koncentrationer av dabigatran.

Lurasidon är en in vitro hämmare av effluxtransportproteinet BCRP och klinisk relevans av hämning av det tarmspecifika BCRP kan inte uteslutas. Samtidig administrering av BCRP substrat kan resultera in ökade plasmakoncentrationer av dessa substrat.

Samtidig administrering av lurasidon och litium har visat på att de kliniska effekterna av litium på lurasidons farmakokinetik är försumbara och därför krävs ingen dosjustering av lurasidon. Lurasidon påverkar inte koncentrationerna av litium.

En interaktionsstudie som undersökte effekten av administrering av lurasidon till patienter som tar kombinations‑p‑piller med norgestimat och etinylöstradiol tydde på att lurasidon inte har några kliniska eller statistiskt betydande effekter på p‑pillrets farmakokinetik eller nivåerna av könshormonbindande globulin (SHBG). Lurasidon kan därför tas tillsammans med p‑piller.

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av lurasidon i gravida kvinnor. Djurstudier är otillräckliga med avseende på effekterna på graviditet, embryonal‑/fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Den eventuella risken för människa är okänd. Lurasidon ska endast användas under graviditet då det är absolut nödvändigt.

Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive Latuda) under graviditetens sista trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter. Nyfödda bör därför övervakas noga.

Amning

Lurasidon utsöndras i mjölken hos diande råttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det är okänt om lurasidon eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölken hos människor. Kvinnor som får lurasidon ska endast amma om den potentiella nyttan av behandlingen rättfärdigar den potentiella risken för barnet.

Fertilitet

Djurstudier har visat ett antal effekter på fertilitet, i huvudsak relaterade till ökningen av prolaktin, vilka inte betraktas som relevanta för människors reproduktion (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lurasidon har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska uppmanas att vara försiktiga med att använda farliga maskiner, däribland motorfordon och cyklar, tills de är rimligt säkra på att lurasidon inte påverkar dem negativt (se avsnitt Biverkningar). Vad gäller trafiksäkerhet kan det hända att ungdomar som inte är gamla nog att köra ändå cyklar.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för lurasidon har utvärderats baserat på data från kliniska studier av patienter med schizofreni som behandlats i upp till 52 veckor med doser på 18,5 ‑148 mg samt på erfarenheter efter marknadsintroduktion. De vanligaste biverkningarna (≥ 10 %) var akatisi, illamående och insomni.

Tabell över biverkningar

Biverkningar baserade på poolade data visas nedan i enlighet med system, organklass och Preferred Term (se tabell 1). Förekomsten av biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar anges i tabellen i frekvenskategorier. Följande vedertagna termer och frekvenskategorier används: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (≤1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1. Biverkningar baserade på poolade data för vuxna

Systemorgan-klass

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer

  

Nasofaryngit

  

Blodet och lymfsystemet

  Anemi

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni**** 

Immunsystemet

 

Överkänslighet

   

Metabolism och nutrition

 

Viktökning

Minskad aptit

Ökad blodglukos

Hyponatremi

  

Psykiska störningar

Insomni

Agitation

Ångest

Rastlöshet

Mardrömmar

Katatoni

Panikattacker

Självmordsbeteende

Sömnstörningar****

Centrala och perifera nervsystemet

Akatisi

 

Sömnsvårigheter*

Parkinsonism**

Yrsel

Dystoni***

Dyskinesi

Letargi

Dysartri

Tardiv dyskinesi

Synkope

Kramper

Malignt neuroleptika syndrom (NMS)

Cerebrovaskulär händelse

 

Ögon

  

Dimsyn

  

Öron och balansorgan

  Yrsel 

 

Hjärtat

 Takykardi

Angina pectoris

Atrioventrikulär block av första graden

Bradykardi

 

 

Blodkärl

 Hypertoni

Hypotoni

Ortostatisk hypotoni

Värmevallningar

Förhöjt blodtryck

  

Magtarmkanalen

Illamående

Kräkningar

Dyspepsi

Överproduktion av saliv

Muntorrhet

Smärtor i övre delen av buken

Magbesvär

Flatulens

Dysfagi

Gastrit

 

 

Lever och gallvägar

  

Förhöjt alaninaminotransferas

  

Hud och subkutan vävnad

 

Utslag

Klåda

Hyperhidros

Angioödem

Stevens-Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Ryggsmärtor

Muskuloskeletal stelhet

Ledstelhet

Myalgi

Nacksmärta

Rabdomyolys

 

Njurar och urinvägar

 

Ökning av serumkreatinin

Dysuri

Njursvikt

 

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

    

Neonatalt utsättningssyndrom (se Fertilitet, graviditet och amning)

Reproduktions-organ och bröstkörtel

  

Förhöjt prolaktin i blodet

Erektil dysfunktion

Amenorré

Dysmenorré

Bröstsmärta

Galaktorré

Bröstförstoring****

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

Trötthet

Gångstörningar

Plötsliga dödsfall

 

Undersökningar Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet   

*Sömnsvårigheter innefattar biverkningstermerna: hypersomni, hypersomnolens, sedering och somnolens

**Parkinsonism innefattar biverkningsreaktionerna: bradykinesi, kugghjulsrigiditet, dregling, extrapyramidala störningar, hypokinesi, muskelrigiditet, parkinsonism, psykomotorisk retardation och tremor

***Dystoni innefattar biverkningstermerna: dystoni, okulogyrisk kris, oromandibulär dystoni, tungspasmer, torticollis och trismus.

****Biverkningar observerade i kontrollerade och okontrollerade fas 2‑ och fas 3‑studier, men förekomsten av dessa är för låg för att frekvenser ska kunna beräknas.

Tabell 2. Biverkningar för ungdomar

Systemorganklass

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer

  

Nasofaryngit

Rinit

Övre luftvägsinfektion

  

Blodet och lymfsystemet

  

Neutropeni

  

Immunsystemet

  

Överkänslighet

  

Endokrina systemet

 

Hyperprolaktinemi (inklusive förhöjt prolaktin i blodet)

Autoimmun tyreoidit

Hyperandrogenism

Hypotyreos

  

Metabolism och nutrition

 

Minskad aptit

Ökad aptit

Hyperinsulinism

  

Psykiska störningar

 

Mardrömmar

Upprördhet

Ångest

Depression

Insomni

Psykotisk störning

Schizofreni

Spänningar

Aggression

Apati

Förvirringstillstånd

Nedstämdhet

Dissociativa störningar

Hallucination (ljud)

Hallucination (syn)

Mordtankar

Impulsivt beteende

Initial insomni

Minskad libido

Ökad libido

Likgiltighet

Förändringar av mental status

Tvångstankar

Panikattacker

Psykomotorisk hyperaktivitet

Rastlöshet

Sömnstörningar

Självmordstankar

Terminal insomni

Onormala tankar

  

Centrala och perifera nervsystemet

Akatisi

Huvudvärk

Sömnsvårigheter*

Uppmärksamhetsstörning

Yrsel

Dyskinesi

Dystoni***

Parkinsonism**

Postural yrsel

Smakrubbning

Hyperkinesi

Nedsatt minnesfunktion

Migrän

Parestesi

Psykomotorisk hyperaktivitet

Restless leg-syndrom

Tardiv dyskinesi

Spänningshuvudvärk

  

Ögon

  

Ackommodationsstörning

Dimsyn

  

Öron och balansorgan

  

Ljudöverkänslighet

  

Hjärtat

 

Takykardi

Hjärtklappning

Supraventrikulär extrasystole

  

Blodkärl

  

Ortostatisk hypotoni

Hypertoni

  

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

Orofaryngeal smärta

Dyspné

  

Magtarmkanalen

Illamående

Förstoppning

Muntorrhet

Överproduktion av saliv

Kräkningar

Magbesvär

Smärtor i övre delen av buken

Muntorrhet

Diarré

Dyspepsi

Torra läppar

Tandvärk

  

Hud och subkutan vävnad

 

Hyperhidros

Alopeci

Onormal hårväxt

Utslag

Urtikaria

  

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Muskelstelhet

Atralgi

Muskelspänning

Muskuloskeletal stelhet

Myalgi

Smärta i extremitet

Värk i käkarna

  

Njurar och urinvägar

  

Bilirubinuri

Dysuri

Urineringsbesvär

Polyuri

Proteinuri

Njurproblem

  

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Erektil dysfunktion

Amenorré

Bröstsmärta

Ejakulationsstörning

Galaktorré

Gynekomasti

Oregelbunden menstruation

Oligomenorré

Sexuell störning

  

Medfödda och/eller genetiska störningar

  

Tourettes syndrom

  

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

Asteni

Trötthet

Irritabilitet

Frossa

Gångstörningar

Sjukdomskänsla

Icke-kardiell bröstsmärta

Feber

  

Undersökningar

 

Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet

Förhöjt C-reaktivt protein

Viktminskning

Viktökning

Förhöjt alaninaminotransferas

Positivt test för antikropp riktad mot sköldkörteln

Förhöjt aspartataminotransferas

Minskat alkaliskt fosfatas i blodet

Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet

Förhöjt blodkolesterol

Ökad blodglukos

Ökad insulinhalt i blodet

Minskad testosteronhalt i blodet

Förhöjd nivå av tyreotropin i blodet

Ökning av triglycerider i blodet

Förkortad PQ-tid vid elektrokardiografi

Minskat hemoglobinvärde

Minskat högdensitetslipoprotein

Minskat lågdensitetslipoprotein

  

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

  

Avsiktlig överdos

  

* Sömnsvårigheter innefattar följande biverkningar som observerats hos ungdomar: hypersomni, sedering och somnolens.

** Parkinsonism innefattar följande biverkningar som observerats hos ungdomar: kugghjulsrigiditet, extrapyramidala störningar, hypokinesi, parkinsonism och tremor.

*** Dystoni innefattar följande biverkningar som observerats hos ungdomar: dystoni, okulogyrisk kris och torticollis.

Beskrivning av valda biverkningar

Efter godkännandet för försäljning har allvarliga fall av hud-och andra överkänslighets-reaktioner i samband med lurasidonbehandling rapporterats, även fall av Stevens-Johnsons syndrom har rapporterats.

Relevanta biverkningar för läkemedelsklassen

Extrapyramidala symtom (EPS): I placebokontrollerade korttidsstudier av vuxna var incidensen av rapporterade händelser relaterade till EPS, förutom akatisi och rastlöshet, 13,5 % hos försökspersoner som hade behandlats med lurasidon jämfört med 5,8 % för dem som hade fått placebo. Incidensen av akatisi hos försökspersoner som hade behandlats med lurasidon var 12,9 % jämfört med 3,0 % för de som hade fått placebo. I den placebokontrollerade korttidsstudien av ungdomar var incidensen av rapporterade händelser relaterade till EPS, förutom akatisi, 5,1 % hos försökspersoner som hade behandlats med lurasidon jämfört med 1,8 % för de som hade fått placebo. Incidensen av akatisi hos försökspersoner som hade behandlats med lurasidon var 8,9 % jämfört med 1,8 % för de som hade fått placebo.

Dystoni: Symtom på dystoni, förlängda onormala sammandragningar av muskelgrupper, kan förekomma hos känsliga individer under de första behandlingsdagarna. Dystonisymtom innefattar: spasmer i nackmusklerna, som ibland framskrider till blockeringar i svalget, sväljsvårigheter, andningssvårigheter och/eller utsträckt tunga. Även om dessa symtom kan förekomma vid låga doser, är de vanligare, svårare och kraftfullare vid högre doser av första generationens antipsykosläkemedel. Förhöjd risk för akut dystoni observeras hos män och yngre åldersgrupper.

Venös tromboembolism: Fall av venös tromboembolism, däribland fall av lungemboli och djup ventrombos, har rapporterats med antipsykosläkemedel – ingen känd frekvens.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera eventuella misstänkta biverkningar via följande webbplats:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Överdosering

Behandling av överdosering

Det finns inte något känt antidot för lurasidon och därför ska lämpliga understödjande åtgärder sättas in och patienterna följas upp och övervakas tills de återhämtat sig.

Kardiovaskulär monitorering ska omedelbart påbörjas, däribland kontinuerlig EKG‑övervakning för eventuella arytmier. Om antiarytmika sätts in, observera att disopyramid, prokainamid och kinidin medför en teoretisk risk för QT‑tidsförlängning när det ges till patienter som fått en akut överdos av lurasidon. På motsvarande sätt kan bretyliums och lurasidons alfablockerande egenskaper vara additiva, vilket kan medföra problematisk hypotoni.

Hypotoni och cirkulationskollaps ska behandlas med lämpliga åtgärder. Adrenalin och dopamin ska inte användas och inte heller andra sympatomimetika med betaagonistaktivitet, eftersom betastimulering kan förvärra hypotonin vid lurasidoninducerad alfablockad. Vid svåra extrapyramidala symtom ska antikolinerga läkemedel administreras.

Magsköljning (efter intubation om patienten är medvetslös) och tillförsel av aktivt kol med ett laxativ bör övervägas.

På grund av den sänkta medvetenhetsgraden, kramper och dystoni i nacke och hals som kan förorsakas av en överdos av lurasidon, finns det risk för aspiration vid inducerad emesis.

Farmakologiska egenskaper

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, antipsykotika

ATC‑kod: N05AE05

Verkningsmekanism

Lurasidon blockerar selektivt dopamin‑ och monoamineffekter. Lurasidon binder starkt till dopaminerga D2‑ och serotonerga 5‑HT2A‑ och 5‑HT7‑receptorer med en hög affinitet på 0,994, 0,47 respektive 0,495 nM. Det blockerar också α2c‑ och α2a‑adrenerga receptorer med en bindningsaffinitet på 10,8 respektive 40,7 nM. Lurasidon är också en partiell agonist till 5HT‑1A‑receptorn, med en bindningsaffinitet på 6,38 nM. Lurasidon binder inte till histaminerga eller muskarina receptorer.

Verkningsmekanismen för den mindre aktiva lurasidonmetaboliten ID‑14283 är snarlik den för lurasidon.

Friska försökspersoner som gavs lurasidon i dosintervallet 9‑74 mg uppvisade en dosberoende minskning av 11C‑rakloprid‑bindningen (en D2/D3‑receptorligand) i nucleus caudatus, putamen och ventrala striatum, vilket detekterades med hjälp av PET‑scanning (positronemissiontomografi).

Farmakodynamisk effekt

Dosen lurasidon varierade mellan 37‑148 mg i de viktigaste kliniska effektstudierna

Klinisk effekt

Effekten av lurasidon vid behandling av schizofreni har visats i fem placebokontrollerade, dubbelblinda, 6 veckor långa multicenterprövningar med försökspersoner som uppfyllde DSM‑IV‑kriterierna för schizofreni. Doserna av lurasidon var olika i de fem prövningarna och varierade från 37 till 148 mg lurasidon en gång dagligen. I prövningar över kort tid definierades det primära effektmåttet som medelförändringen från baslinjen till vecka 6 i totala PANSS‑poäng (Positive and Negative Syndrome Scale). PANSS är ett validerat verktyg med sammansatta komponenter som utgörs av fem faktorer för utvärdering av positiva symtom, negativa symtom, disorganiserade tankar, okontrollerad aggression/upprördhet och ångest/depression. Lurasidon uppvisade bättre effekt jämfört med placebo i fas 3‑studierna (se tabell 2). Lurasidon gav statistiskt signifikant skild effekt jämfört med placebo så tidigt som dag 4 i behandlingen. Lurasidon var överlägset placebo för det fördefinierade sekundära effektmåttet CGI‑S (Clinical Global Impression – Severity). Effekten bekräftades också i en andra analys av behandlingssvar (definieras som ≥ 30 % minskning från baslinjen i totala PANSS‑poäng).

Tabell 3.

Schizofrenistudier av vuxna: Total PANSS‑poäng – Förändring från baslinjen till vecka 6 – MMRM för studier D1050229, D1050231 och D1050233: ITT‑analysset (Intention‑To‑Treat)

Studiestatistik

Placebo

Lurasidondos (b)

Aktiv kontroll (a)

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

Studie D1050229

n = 124

n = 121

n = 118

n = 123

‑‑

‑‑

Medel vid baslinjen (SD)

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

‑‑

‑‑

LS medelförändring (SE)

‑17,0 (1,8)

‑19,2 (1,7)

‑23,4 (1,8)

‑20,5 (1,8)

‑‑

‑‑

Behandlingsskillnad jämfört med placebo

      

Beräknat (SE)

‑‑

‑2,1 (2,5)

‑6,4 (2,5)

‑3,5 (2,5)

‑‑

‑‑

p‑värde

‑‑

0,591

0,034

0,391

‑‑

‑‑

Studie D1050231

n = 114

n = 118

‑‑

n = 118

‑‑

n = 121

Medel vid baslinjen (SD)

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

‑‑

97,9 (11,3)

‑‑

96,3 (12,2)

LS medelförändring (SE)

‑16,0 (2,1)

‑25,7 (2,0)

‑‑

‑23,6 (2,1)

‑‑

‑28,7 (1,9)

Behandlingsskillnad jämfört med placebo

      

Beräknat (SE)

‑‑

‑9,7 (2,9)

‑‑

‑7,5 (3,0)

‑‑

‑12,6 (2,8)

p‑värde

‑‑

0,002

‑‑

0,022

‑‑

< 0,001

Studie D1050233

n = 120

‑‑

n = 125

‑‑

n = 121

n = 116

Medel vid baslinjen (SD)

96,6 (10,2)

‑‑

97,7 (9,7)

‑‑

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

LS medelförändring (SE)

‑10,3 (1,8)

‑‑

‑22,2 (1,8)

‑‑

‑26,5 (1,8)

‑27,8 (1,8)

Behandlingsskillnad jämfört med placebo

      

Beräknat (SE)

‑‑

‑‑

‑11,9 (2,6)

‑‑

‑16,2 (2,5)

‑17,5 (2,6)

p‑värde

‑‑

‑‑

< 0,001

‑‑

< 0,001

< 0,001

(a) Olanzapin 15 mg i studie D1050231, quetiapin depot (XR) 600 mg i studie D1050233. n är antalet försökspersoner per modellestimat.

(b) p‑värden för lurasidon jämfört med placebo justerades för multipla jämförelser. P‑värden för olanzapin och quetiapin XR jämfört med placebo justerades ej.

I korttidsstudier fann man ingen dos‑responskorrelation.

Långsiktiga underhållseffekter av lurasidon (37 till 148 mg lurasidon en gång dagligen) demonstrerades i en 12 månader lång non‑inferiority studie med quetiapin depotberedning (200 till 800 mg en gång dagligen). Lurasidon var inte sämre (non‑inferior) än quetiapin depotberedning med avseende på tiden fram till ett återfall av schizofreni. Lurasidon visade en liten ökning från baslinjen till månad 12 i kroppsvikt och kroppsmasseindex (BMI; medel (SD): 0,73 (3,36) kg respektive 0,28 (1,17) kg/m2) jämfört med quetiapin depotberedning som ökade vikt med (1,23 (4,56) kg respektive BMI med 0,45 (1,63) kg/m2). Totalt sett hade lurasidon försumbar effekt på vikt och andra metabola parametrar, däribland totalt kolesterol, triglycerider och glukosnivåer.

I en långtidsstudie för att studera säkerheten, behandlades stabila patienter med 37‑111 mg lurasidon eller 2‑6 mg risperidon. Över en 12 månaders period var återfallsfrekvensen 20% för lurasidon och 16% för risperidon. Skillnaderna närmade sig men nådde inte statistisk signifikans.

I en långtidsstudie utformad för att studera underhållseffekten visades att lurasidon var mer effektiv än placebo i att upprätthålla symptomkontroll och fördröja återfall av schizofreni. Patienterna hade först fått behandling för en akut episod och stabiliserats under minst 12 veckor med lurasidon, därefter randomiserades patienterna i ett dubbelblint upplägg till att antingen fortsätta med lurasidon eller placebo tills de fick recidiv av schizofrenisymptom. I den primära analysen av tid till återfall valde man att utesluta patienter som ej fått återfall fram till studiens avslut. Patienter som behandlats med lurasidon visade en signifikant längre tid till recidiv jämför med patienter som fått placebo (p=0.039). Kaplan‑Meier estimaten för sannolikheten för recidiv i vecka 28 var 42,2% för lurasidon och 51,2% för placebo. Sannolikheten för behandlingsavbrott i vecka 28 var 58,2% för lurasidon och 69,9% för placebo (p=0,072).

Pediatrisk population

Schizofreni

Effekten av Latuda fastställdes vid en 6 veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av ungdomar (13 till 17 år gamla) som uppfyllde DSM-IV-TR-kriterierna för schizofreni (N = 326). Patienter randomiserades till en av två fasta doser av Latuda (37 eller 74 mg/dag) eller placebo.

Det primära instrumentet som användes för att bedöma psykiatriska tecken och symtom var PANSS.

Det huvudsakliga sekundära instrumentet var CGI-S.

Latuda var överlägsen placebo vad gällde att minska PANSS- och CGI-S-poängen vid vecka 6 för båda dosgrupperna. Dosen på 74 mg/dag gav i genomsnitt inte någon ytterligare nytta jämfört med dosen på 37 mg/dag.

De primära effektresultaten visas i tabell 4.

Tabell 4 Primära effektresultat (Total PANSS-poäng) – Förändring från baslinjen till vecka 6 – MMRM för studien av schizofreni bland ungdomar, D1050301: ITT-analysset (Intent‑to‑Treat)

Studiestatistik

Placebo

Lurasidondos (a)

37 mg

74 mg

Studie D1050301

N = 112

N = 108

N = 106

Medel vid baslinjen (SD)

92,8 (11,08)

94,5 (10,97)

94,0 (11,12)

LS medelförändring (SE)

-10,5 (1,59)

-18,6 (1,59)

-18,3 (1,60)

Behandlingsskillnad jämfört med placebo

   

Beräknat (SE)

--

-8,0 (2,21)

-7,7 (2,22)

p-värde

--

0,0006

0,0008

N är antalet försökspersoner per modellestimat.

(a) p‑värden för lurasidon jämfört med placebo justerades för multipla jämförelser.

Förbättringarna av CGI-S-poängen vid vecka 6 skiljde sig signifikant från placebo för både behandlingsgruppen med lurasidon 74 mg/dag (-0,42 ± 0,130, korrigerat p = 0,0015) och behandlingsgruppen med lurasidon 37 mg/dag (-0,47 ± 0,130, korrigerat p = 0,0008).

En förlängningsstudie på 104 veckor (studie D1050302) utformades för att utvärdera långsiktig säkerhet, tolerabilitet och effekt för flexibla doser av lurasidon (18,5, 37, 55,5 eller 74 mg/dag) hos barn som genomgått en 6 veckors behandling i tre föregående studier av olika indikationer. Endast resultat från 271 försökspersoner med schizofreni som skrevs in från studie D1050301 presenteras hädanefter. Av dessa fullföljde 186 försökspersoner (68,6%) 52 veckor och 156 (57,6%) försökspersoner fullföljde 104 veckor med flexibla doser av lurasidon 18,5 till 74 mg/dag.

För försökspersoner som fortsatte från D1050301 var medelförändringen (95 % KI) i total PANSS-poäng från DB-baslinjen -26,5 (-28,5, -24,5) vid vecka 28 LOCF, -28,2 (-30,2, -26,2) vid vecka 52 LOCF och -29,5 (-31,8, -27,3) vid vecka 104 LOCF/effektmåttet post-OL, och medelförändringen (95 % KI) från OL-baslinjen var -9,2 (-11,1, -7,2) vid vecka 28 LOCF, -10,8 (-13,0, -8,7) vid vecka 52 LOCF och -12,2 (-14,5, -9,8) vid vecka 104 LOCF/effektmåttet post-OL.

Bipolär depression

Korttidseffekten av lurasidon studerades i en 6 veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie av barn och ungdomar (10‑17 år) som uppfyllde DSM‑V-kriterier för en egentlig depressionsepisod i samband med bipolär sjukdom av typ I, med eller utan cyklotomi med korta mellanrum, och utan psykotiska inslag (N=350). Patienter randomiserades till att få lurasidon 18‑74 mg i flexibel dos en gång dagligen eller placebo.

Det primära effektmåttet definierades som medelförändringen från baslinjen till vecka 6 i total CDRS‑R‑poäng. Det huvudsakliga sekundära effektmåttet var depressionspoäng enligt CGI‑BP-S (Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness). Statistiskt signifikanta skillnader till fördel för lurasidon framför placebo visades för dessa effektmått för den sammanlagda studerade populationen, med början vecka 2 och som bibehölls för varje studiebesök fram till slutet av studien. Det primära effektmåttet och det huvudsakliga sekundära effektmåttet uppfylldes dock inte hos yngre patienter (under 15 år). Placebojusterad LS medelförändring (95 % KI) från baslinjen till vecka 6 LOCF i totalpoäng enligt CDRS-R för gruppen som fick lurasidon var -1,8 (-5,6, 2,0) för försökspersoner i åldern 10‑14 år och var -8,6 (-12,4, -4,8) för försökspersoner i åldern 15‑17 år (tabell 5).

Lurasidons säkerhetsprofil för barn som ingick i denna korttidsstudie stämmer i allmänhet överens med den som observeras vid behandling av vuxna för de godkända indikationerna. Dock har olika frekvenser av de vanligast förekommande biverkningarna observerats hos pediatriska patienter för illamående (mycket vanliga), diarré (vanliga) och minskad aptit (vanliga) jämfört med vuxna (vanliga, ingen känd frekvens respektive mindre vanliga).

Tabell 5Bipolär depression, pediatrisk studie: Totalpoäng enligt CDRS-R och depressionspoäng enligt CGI‑BP‑S ‑ Förändring från baslinjen till vecka 6 ‑ MMRM för studien D1050326: ITT-analysset (Intention-To-Treat)

Parametrar

Studiestatistik

Placebo

Lurasidondos 18,5‑74 mg (a) (b)

Primärt effektmått: Total CDRS‑R-poäng

 

N = 170

N = 173

Medel vid baslinjen (SD)

58,6 (8,26)

59,2 (8,24)

LS medelförändring (SE)

-15,3 (1,08)

-21,0 (1,06)

Behandlingsskillnad jämfört med placebo

  

Beräknat (SE, 95 % KI)

--

-5,7 (1,39, -8,4 till -3,0)

p-värde

--

<0,0001

    

Huvudsakligt sekundärt effektmått: Depressionspoäng enligt CGI‑BP‑S

 

N = 170

N = 173

Medel vid baslinjen (SD)

4,5

4,6

LS medelförändring (SE)

-1,05 (0,087)

-1,49 (0,085)

Behandlingsskillnad jämfört med placebo

  

Beräknat (SE, 95 % KI)

--

-0,44 (0,112, -0,66 till -0,22)

p-värde

--

<0,0001

N är antalet försökspersoner.

(a) p‑värden för lurasidon jämfört med placebo justerades för multipla jämförelser.

(b) Lurasidondoser om 18,5, 37, 55,5 och 74 mg motsvarar 20, 40, 60 respektive 80 mg lurasidonhydroklorid.

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lurasidon når maximal plasmakoncentration efter ungefär 1–3 timmar.

I en studie som undersökte effekt av mat, ökade lurasidons genomsnittliga Cmax och AUC med ungefär 2–3 gånger respektive 1,5–2 gånger när det administrerades med mat jämfört med nivåerna som observeras vid fastande tillstånd.

Distribution

Efter administrering av 37 mg lurasidon var distributionsvolymen 6000 l. Lurasidon har hög bindningsgrad (~99 %) till serumproteiner.

Metabolism

Lurasidon metaboliseras främst via CYP3A4. De huvudsakliga biotransformationsvägarna är oxidativ N‑dealkylering, hydroxylering av norbornanringen samt S‑oxidation.

Lurasidon metaboliseras till två aktiva metaboliter (ID‑14283 och ID‑14326) och två icke‑aktiva metaboliter (ID‑20219 och ID‑20220). Lurasidon och dess metaboliter ID‑14283, ID‑14326, ID‑20219 och ID‑20220 motsvarar ungefär 11,4; 4,1; 0,4; 24 respektive 11 % av radioaktiviteten i serum.

CYP3A4 är det viktigaste enzymet för metabolismen av den aktiva metaboliten ID‑14283. Lurasidon och dessa aktiva metabolit ID‑14283 bidrar båda till den farmakodynamiska effekten på de dopaminerga och serotonerga receptorerna.

Resultaten från in vitro‑studier visar att lurasidon inte är ett substrat till enzymerna CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP2E1.

In vitro har lurasidon uppvisat ingen eller svagt inhiberande effekt (direkt eller tidsberoende) (IC50>5,9 µM) på cytokrom P450‑enzymerna (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4. Baserat på dessa data förväntas lurasidon inte påverka farmakokinetiken av läkemedel som är substrat till CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP2E1. Vid administrering av läkemedel som är substrat till CYP3A4 och har smalt terapeutiskt fönster se avsnitt Interaktioner.

Lurasidon är ett in vitro‑substrat till effluxtransportproteinerna P‑gp och BCRP. Lurasidon är inte föremål för aktiv upptagstransport via OATP1B1 eller OATP1B3.

Lurasidon är en hämmare av P‑gp, BCRP och OCT1 in vitro (se avsnitt Interaktioner). Baserat på in vitro‑data förväntas inte lurasidons hämmande effekt på transportproteinerna OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K eller BSEP ha någon klinisk relevans.

Eliminering

Efter administrering av lurasidon var halveringstiden 20–40 timmar. Efter oral administrering av radioaktivt märkt lurasidon, återfanns ungefär 67 % i feces och 19 % i urin. I urin återfanns till största delen ett antal metaboliter med minimal renal utsöndring av ursprungssubstans.

Linjäritet/icke‑linjäritet

Farmakokinetiken för lurasidon är dosproportionell över ett dagligt dosintervall på totalt 18,5 mg till 148 mg. Steady state av lurasidon nås inom 7 dagar efter det att lurasidonbehandlingen påbörjats.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Äldre patienter

Data från friska försökspersoner ≥ 65 år är begränsad. Tillgängliga data visar att exponeringen liknade den hos försökspersoner < 65 år. Men en ökad exponering kan förväntas hos äldre personer om de har nedsatt njur‑ eller leverfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Serumkoncentrationerna av lurasidon är förhöjda hos friska försökspersoner med nedsatt leverfunktion Child‑Pugh klass A, B och C, där exponeringen ökar 1,5, 1,7 respektive 3 gånger.

Nedsatt njurfunktion

Serumkoncentrationerna av lurasidon är förhöjda hos friska försökspersoner med lätt, måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion där exponeringen ökar 1,5, 1,9 respektive 2,0 gånger. Försökspersoner med terminal njursjukdom (ESRD) (CrCl<15 ml/min) har inte undersökts.

Kön

I en populationsanalys av lurasidons farmakokinetik hos patienter med schizofreni förekom inga kliniskt relevanta skillnader mellan könen.

Etnicitet

Det förekom inga kliniskt relevanta skillnader med avseende på lurasidons farmakokinetik i en populationsanalys av farmakokinetiken hos patienter med schizofreni. Det noterades att lurasidonexponeringen hos asiater var 1,5 gånger högre än hos kaukasier.

Rökning

In vitro‑studier över humana leverenzymer visar att lurasidon inte är ett substrat till CYP1A2 och rökning bör därför inte ha någon effekt på lurasidons farmakokinetik.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för lurasidon hos pediatriska patienter utvärderades hos 47 barn i åldern 6‑12 år och 234 ungdomar i åldern 13‑17 år. Lurasidon administrerades som lurasidonhydroklorid i en daglig dos av antingen 20, 40, 80, 120 mg (6‑17 år) eller 160 mg (endast 10‑17 år) under upp till 42 dagar. Man fann inget tydligt förhållande mellan erhållen serumexponering och ålder eller kroppsvikt. Farmakokinetiken för lurasidon hos pediatriska patienter i åldern 6‑17 år var generellt jämförbar med den som observerats hos vuxna.

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Betydande fynd i djurstudier avseende dostoxicitet för lurasidon var centralt styrda endokrina förändringar på grund av förhöjda halter serumprolaktin hos råttor, hundar och apor. Höga serumnivåer av prolaktin i långtidsstudier avseende allmäntoxicitet hos råtthonor var förknippade med effekter på skelettet, binjurarna och reproduktionsorgan. I en långtidsstudie av allmäntoxicitet i hundar var höga nivåer av serumprolaktin förknippat med effekter på både honors och hanars reproduktionsorgan.

Hos råttor uppvisade lurasidon inte någon effekt på hanars och honors reproduktion vid orala doser på 150 respektive 0,1 mg/kg/dag lurasidonhydroklorid eller på tidig embryoutveckling vid en oral dos på 15 mg/kg/dag lurasidonhydroklorid.

En fertilitetsstudie på honråttor resulterade i förlängd östruscykel och försenad parning vid ≥1,5 mg/kg/dag lurasidonhydroklorid, medan parning och fertilitetsparametrar samt antal gulkroppar, implantationer och levande foster minskade vid 150 mg/kg/dag lurasidonhydroklorid. Dessa effekter berodde på hyperprolaktinemi efter lurasidonbehandling, vilket påverkar östrus cykeln och parningsbeteendet samt kvarhållandet av gulkroppar hos rhonråttor. Detta resulterade i minskat antal implantationer och levande foster. Dessa prolaktinrelaterade effekter anses inte vara relevanta för människors reproduktion.

En enskild dos på 10 mg/kg lurasidonhydroklorid till dräktiga råttor ledde till fosterexponering. I en dospilotstudie på dräktiga råttor orsakade 150 mg/kg/dag lurasidonhydroklorid tillväxthämning hos fostren utan några tecken på teratogenicitet. Lurasidon var inte teratogent i råttor och kaniner vid exponering som liknar eller är lägre än den maximala rekommenderade dosen för människa.

I den slutgiltiga toxicitetsstudien på juvenila råttor framkom ingen ökad sensitivitet hos juvenila djur för lurasidonrelaterade effekter på kroppsvikt, foderkonsumtion och kliniska observationer, men liknande effekter som hos vuxna råttor noterades (fördröjd tillväxt och utveckling samt hyperprolaktinemi). Hyperaktivt beteende som var uppenbart vid ≥ 3 mg/kg/dag under perioden efter behandlingen har även rapporterats för andra D2-receptorblockerare. Något lägre födelsevikt och kroppsvikt/ökning av kroppsvikten under den postnatala perioden noterades hos avkomman till juvenila råttor som tidigare behandlats med ≥ 30 mg/kg/dag. Vid NOAEL på 3 mg/kg/dag var exponeringen för lurasidon och de flesta metaboliter lägre än den som uppnåddes vid den rekommenderade kliniska dosen för ungdomar från 13 års ålder.

Lurasidon utsöndras i mjölken hos diande råttor.

Lurasidon var inte gentoxiskt i en rad olika tester. Tumörer i bröstkörtlar och/eller hypofysen observerades i karcoginicitetsstudier i möss och råttor och beror mest troligt på förhöjda halter av prolaktin i blodet. Dessa fynd är vanliga hos gnagare som behandlas med antipsykosläkemedel med dopamin D2‑blockerande aktivitet och anses vara gnagarspecifika.

Farmaceutiska uppgifter

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol (E 421)

Stärkelse, pregelatiniserad

Kroskarmellosnatrium (E468)

Hypromellos 2910 (E 464)

Magnesiumstearat (E 470b)

Tablettdragering

18,5 mg ja 37 mg:

Hypromellos 2910 (E 464)

Titandioxid (E 171)

Makrogol 8000

Karnaubavax (E 903)

74 mg:

Hypromellos 2910 (E 464)

Titandioxid (E 171)

Makrogol 8000

Järnoxid, gul (E 172)

Indigotin (E 132)

Karnaubavax (E 903)

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

Hållbarhet

5 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förpackningstyp och innehåll

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LATUDA tabletti, kalvopäällysteinen
18,5 mg 28 x 1 fol (58,06 €)
37 mg 28 x 1 fol (89,23 €), 98 x 1 fol (215,18 €)
74 mg 28 x 1 fol (89,23 €), 98 x 1 fol (215,18 €)

PF-selosteen tieto

Blister (aluminium/aluminium) innehållandes 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 eller 98 x 1 tabletter. Blisterkartan har perforerade enhetsdoser.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Latuda 18,5 mg filmdragerade tabletter: vita till benvita filmdragerade runda tabletter, 6 mm i diameter, präglade med ”LA”

Latuda 37 mg filmdragerade tabletter: vita till benvita filmdragerade runda tabletter, 8 mm i diameter, präglade med ”LB”

Latuda 74 mg filmdragerade tabletter: blekt gröna filmdragerade ovala tabletter, 12 mm x 7 mm, präglade med ”LD”

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ersättning

LATUDA tabletti, kalvopäällysteinen
18,5 mg 28 x 1 fol
37 mg 28 x 1 fol, 98 x 1 fol
74 mg 28 x 1 fol, 98 x 1 fol

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
  • Peruskorvaus (40 %).

Atc-kod

N05AE05

Datum för översyn av produktresumén

02.12.2021

Yhteystiedot

CNX Therapeutics Netherlands B.V.
LABS House, 15-19 Bloomsbury Way
WC1A 2TH London
United Kingdom

+44(0)207 821 2840

medinfo@cnx-therapeutics.com