DEPRAKINE depottablett 300 mg, 500 mg

▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

300 mg depottablett:
Natriumvalproat 200 mg, valproinsyra 87 mg motsvarande 100 mg natriumvalproat

500 mg depottablett:
Natriumvalproat 333 mg, valproinsyra 145 mg motsvarande 167 mg natriumvalproat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Depottablett

Epilepsi. Generaliserade epilepsianfall såsom tonisk-kloniska anfall (grand-mal), absenser (petit-mal), myoklona anfall och atoniska anfall. Som sekundärt läkemedel också för behandling av partiella (fokala) anfall.

Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom när litium är kontraindicerat eller inte tolereras. Fortsatt behandling kan övervägas hos patienter som har svarat på natriumvalproat under en manisk episod.

För småbarn är natriumvalproat ett primärt läkemedel enbart i undantagsfall. Det ska användas med försiktighet efter en bedömning av nyttorna och riskerna med behandlingen, och om möjligt, som ett enda antiepileptikum.

Dosering

Den dagliga dosen ska fastställas enligt ålder och vikt. Patienternas mycket olika individuella känslighet för natriumvalproat ska beaktas.

Sambandet mellan den dagliga dosen, läkemedelskoncentrationen i serum och behandlingseffekten har inte utretts grundligt, och den optimala dosen ska fastställas främst enligt kliniskt svar. Bestämning av natriumvalproatkoncentrationen i plasma kan övervägas som tillägg till klinisk uppföljning, om epileptiska anfall inte kan kontrolleras tillräckligt effektivt eller om biverkningar misstänks. Det rapporterade effektiva koncentrationsområdet är vanligen 40–100 mg/l (300–700 μmol/l).

Hos patienter utan annan antiepileptisk behandling, bör dosen helst ökas successivt i intervaller på 2‑3 dagar för att nå optimal dosering.

Vid byte från annat läkemedel till Deprakine depottabletter eller när Deprakine läggs till föregående behandling, höjs dosen av Deprakine gradvis så att den optimala doseringen uppnås samtidigt som annan behandling minskas och gradvis avslutas. Vid byte från behandling med Deprakine enterotabletter till Deprakine depottabletter rekommenderas bibehållen daglig dos.
Tillägg av annat antiepileptiskt medel bör göras gradvis när det är nödvändigt.

Epilepsi

Initial dos är vanligen 10–15 mg/kg per dag motsvarande 2–5 tabletter hos de flesta patienter (60–100 kg). Dosen titreras upp till optimal dos uppdelat på 1–2 dostillfällen. Patienter måste övervakas noggrant när de får högre dagliga doser än 50 mg/kg.

Av de orala läkemedelsformerna är den orala lösningen avsedd för barn under 11 år.

Maniska episoder vid bipolär sjukdom

Vuxna
Den dagliga dosen ska fastställas och kontrolleras individuellt av den behandlande läkaren. Den rekommenderade initiala dagliga dosen är 750 mg. Dessutom har en initial dos på 20 mg natriumvalproat per kg kroppsvikt i kliniska studier också visat sig ha en acceptabel säkerhetsprofil. Depotformuleringar kan ges en eller två gånger dagligen.

Dosen bör höjas så snabbt som möjligt för att uppnå lägsta terapeutiska dos, som ger önskad klinisk effekt. Den dagliga dosen ska anpassas till det kliniska svaret för att fastställa lägsta effektiva dos för den individuella patienten.

Den genomsnittliga dagliga dosen natriumvalproat ligger vanligen mellan 1000 mg och 2000 mg.
Patienter som får högre dagliga doser än 45 mg/kg kroppsvikt bör följas noggrant.

Fortsatt behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom ska anpassas individuellt och lägsta effektiva dos ska användas.

Barn och ungdomar
Effekten av Deprakine vid behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom har inte utvärderats hos patienter yngre än 18 år. När det gäller säkerhetsinformation hos barn, se avsnitt Biverkningar.

Fertila flickor och kvinnor

Behandling med valproat måste inledas och övervakas av en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi eller bipolär sjukdom. Valproat ska inte användas av fertila flickor och kvinnor, förutom i de fall andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras.

Valproat är förskrivet och dispenserat enligt graviditetspreventionsprogrammet (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet) och nyttan och risken bör noggrant omprövas vid regelbundna utvärderingar av behandlingen.

Valproat bör i första hand förskrivas som monoterapi och vid den lägsta effektiva dosen, om möjligt som en beredningsform med förlängd frisättning. Den dagliga dosen ska delas upp i minst två enskilda doser (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Män
Det rekommenderas att behandling med valproat inleds och övervakas av en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi eller bipolär sjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Patienter med njurinsufficiens
Det kan vara nödvändigt att minska dosen för patienter med njurinsufficiens eller att öka dosen hos patienter med hemodialys. Valproat är dialyserbar (se avsnitt Överdosering). Dosen bör justeras i enlighet med klinisk övervakning av patienten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Oral användning. Deprakine depottabletter ska sväljas hela.

De långverkande läkemedelsformerna innehåller inerta hjälpämnen som behövs för matrisstrukturen som långsamt frisätter läkemedlet. De absorberas inte alltid i mag-tarmkanalen, utan elimineras från kroppen via avföring efter att den aktiva substansen har frisatts från strukturen.

Deprakine är kontraindicerat i följande situationer:

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• Akut eller kronisk hepatit
• Patienter med egen eller familjär historia av allvarlig hepatit
• Sjukdomar i bukspottkörteln
• Leverporfyri
• Patienter med känd rubbning i ureacykeln (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• Patienter med okorrigerad systemisk primär karnitinbrist (se avsnitt Varningar och försiktighetPatienter med ökad risk för hypokarnitinemi)
• Valproat är kontraindicerat för patienter med känd mitokondriell sjukdom orsakad av mutationer i den nukleära gen som kodar för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom, och för barn under två års ålder som misstänks ha en POLG-relaterad sjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet).
  
• Behandling av epilepsi
  • under graviditet, förutom i de fall det inte finns någon lämplig alternativ behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).
  • hos fertila kvinnor, om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet är uppfyllda (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).
• Behandling av bipolär sjukdom
  • under graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).
  • hos fertila kvinnor, om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet är uppfyllda (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Användning hos manliga patienter

En retrospektiv observationsstudie tyder på en ökad risk för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn vars pappor behandlats med valproat inom 3 månader före befruktningen jämfört med barn till fäder som behandlats med lamotrigin eller levetiracetam (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Som en försiktighetsåtgärd ska förskrivare informera manliga patienter om den eventuella risken (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning) och diskutera behovet av användning av ett effektivt preventivmedel, både hos patienten och den kvinnliga partnern, under behandlingen med valproat och under minst 3 månader efter att behandlingen avslutats. De manliga patienterna ska inte donera spermier under behandlingen eller inom minst 3 månader efter avslutad behandling.

Förskrivaren ska regelbundet granska behandlingen hos manliga patienter som använder valproat för att utvärdera om valproat fortfarande är den lämpligaste behandlingen för patienten. För manliga patienter som planerar att skaffa barn ska andra lämpliga behandlingsalternativ övervägas och diskuteras med den manliga patienten. Individuella omständigheter bör utvärderas i varje enskilt fall. En specialistläkare med erfarenhet av behandling av epilepsi eller bipolär sjukdom bör rådfrågas enligt behov.

Utbildningsmaterial finns tillgängligt för hälso- och sjukvårdspersonal och manliga patienter. En patientinformationsbroschyr bör ges till manliga patienter som använder valproat.

Leverskador

Natriumvalproat har rapporterats orsaka svåra leverskador, även letala. Patienter som tidigare haft leversjukdom och barn under 3 år som behandlas med flera antiepileptika och som har en genetisk metabolisk störning och svår epilepsi som förknippas med en hjärnskada och psykisk utvecklingsstörning löper en särskild risk för allvarliga leverskador. Sådana metaboliska störningar är mitokondriella sjukdomar, såsom karnitinbrist, rubbning i ureacykeln och POLG-mutationer (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). I de ovannämnda patientgrupperna ska natriumvalproat användas med särskild försiktighet. Efter tre års ålder minskar risken signifikant och avtar därefter gradvis med åldern. I de flesta fall inträffade sådan leverskada under de första 6 månaderna av behandlingen.

Tecken på leverskada

Kliniska symtom är viktiga för tidig diagnos. Allvarlig leverskada kan föregås av mycket diffusa symtom, såsom illamående, svaghet, sömnighet, aptitlöshet, letargi, kräkningar, buksmärta och sämre effekt av natriumvalproat. Symtomen är ofta akuta. I dessa fall ska behandlingen avslutas.

Hos epilepsipatienter kan upprepade anfall vara ett tecken på leverskada.

Patienter (eller föräldrar till barnpatienter) ska rådas att omedelbart kontakta läkare om sådana tecken uppträder. Undersökningar, såsom klinisk undersökning och undersökningar av leverfunktion, ska utföras omedelbart.

Upptäckt av leverskador

Undersökningar av leverfunktion ska utföras före behandlingen (se avsnitt Kontraindikationer) och periodvis under de första 6 månaderna särskilt hos riskpatienter. Uppföljning av leverfunktionen ska vid behov återupptas vid ändringar relaterade till samtidigt använda läkemedel som påverkar levern (dosökning eller insättning av nya läkemedel) (se även avsnitt Interaktioner; risken för leverskada relaterad till salicylater, övriga antiepileptika och cannabidiol). Liksom med andra antiepileptika kan övergående förhöjning av enskilda leverenzymer konstateras, särskilt i början av behandlingen. För riskpatienter rekommenderas mer omfattande biologiska undersökningar. Viktiga vanliga undersökningar är undersökningar av proteinsyntes, särskilt protrombinnivån. Om det visar sig att patientens protrombinnivå är exceptionellt låg, särskilt om detta förknippas med andra biologiska avvikelser (signifikant minskning av fibrinogen och koagulationsfaktorer, förhöjda bilirubin- och transaminasnivåer) ska behandlingen avslutas. Som försiktighetsåtgärd ska även salicylatbehandlingen avslutas, om dessa används samtidigt, eftersom de har samma metaboliska väg. Dosen ska justeras och undersökningar upprepas vid behov.

Pankreatit

Natriumvalproat ska användas med försiktighet till patienter med bukspottkörtelsjukdom. Därför ska en noggrann bedömning av sjukdomstillståndet göras för patienter med akut buksmärta. Om det är fråga om pankreatit, ska behandlingen med natriumvalproat avslutas.

I mycket sällsynta fall har svår pankreatit med dödlig utgång rapporterats. Små barn löper en ökad risk. Risken avtar med stigande ålder. Svåra anfall, neurologiska avvikelser eller samtidig behandling med andra antiepileptika kan öka risken för pankreatit. Nedsatt leverfunktion vid pankreatit ökar risken för dödlig utgång.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk på grund av natriumvalproat. Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka läkare om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Patienter med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom
Valproat kan utlösa eller förvärra kliniska tecken på bakomliggande mitokondriella sjukdomar orsakade av mutationer av mitokondriellt DNA och den nukleärt kodade POLG-genen. I synnerhet har valproat-inducerade akuta leverskador och leverrelaterade dödsfall rapporterats i en högre frekvens hos patienter med ärftliga neurometabola syndrom som orsakats av mutationer i genen för det mitokondriella POLG-enzymet, t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom.
Sjukdomar relaterade till funktionsstörningar i POLG-enzymet bör misstänkas hos patienter med en familjeanamnes på POLG-genfel eller symtom på dessa sjukdomar. Fynd är till exempel oförklarad encefalopati, refraktär epilepsi (fokal, myoklonisk), status epilepticus, försenad utveckling, psykomotorisk regression, axonal sensorimotorisk neuropati, myopati, cerebellär ataxi, oftalmoplegi, eller komplicerad migrän med occipital aura. Test för POLG-genmutation ska utföras i överensstämmelse med aktuell klinisk praxis för diagnostisk utvärdering av dessa sjukdomar (se avsnitt Kontraindikationer).

Förvärrade kramper
Liksom med andra antiepileptika kan vissa patienter som behandlas med valproat, istället för en förbättring, uppleva en reversibel försämring av krampernas frekvens och svårighetsgrad (inklusive status epilepticus) eller uppkomst av nya slags kramper. Om kramperna förvärras ska patienten rådas att omedelbart kontakta läkare (se avsnitt Biverkningar).

Allvarliga hudbiverkningar och angioödem
Allvarliga hudbiverkningar (SCARs) såsom Stevens- Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), erythema multiforme och angioödem har rapporterats i samband med valproatbehandling. Patienterna ska informeras om tecken och symtom på allvarliga hudmanifestationer och övervakas noggrant. Om tecken på allvarliga hudreaktioner eller angioödem observeras, krävs omedelbar bedömning och behandlingen måste avbrytas om diagnosen allvarliga hudreaktioner eller angioödem bekräftas

Övriga försiktighetsåtgärder

Blodundersökningar (blodkroppsräkning, inklusive räkning av trombocyter, blödningstid och koagulationsprov) rekommenderas innan behandlingen påbörjas eller före kirurgi och i händelse av spontana blåmärken eller blödning (se avsnitt Biverkningar).

Intag av alkohol under behandling med natriumvalproat rekommenderas inte.

Natriumvalproat ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Bindningen av natriumvalproat till serumalbumin minskar och distributionsvolymen ökar. Dosen kan behöva minskas. Hos hemodialyspatienter kan dosen behöva ökas. Valproat är dialyserbar (se avsnitt Överdosering). Uppföljningen av plasmanivåer kan vara vilseledande, så dosen ska justeras enligt kliniskt svar (se även avsnitt Dosering och administreringssätt).

Natriumvalproat utsöndras via njurarna i urinen delvis som ketoner, vilket kan störa bestämningen av ketonkroppar i urinen och ge ett falskt positivt resultat för diabetespatienter.

När behandlingen påbörjas bör patienterna informeras om risken för viktökning, eftersom viktökning är en riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom (se avsnitt Biverkningar). Nödvändiga åtgärder bör vidtas för att minimera risken. Även eventuella förändringar i menstruationscykeln bör uppföljas. Om viktökningen trots lämplig diet fortsätter bör nödvändigheten av läkemedelsbehandlingen omvärderas från fall till fall.

Även om störningar i immunsystemet har observerats vid användning av natriumvalproat enbart i undantagsfall, ska den eventuella fördelen med användningen av natriumvalproat jämföras med den eventuella risken hos patienter med systemisk lupus erythematosus.

Utsättning av natriumvalproat eller byte till ett annat antileptikum ska göras med försiktighet och gradvis. En för snabb förändring kan leda till en plötslig ökning av anfall.

Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av hi‑virus i vissa in vitro-studier; denna effekt var dock ringa och beroende på de använda provmodellerna och/eller en enskild cells svar på natriumvalproat in vitro. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd. Detta ska dock beaktas vid tolkning av monitoreringsresultat av virusprov från en hiv-positiv patient som får natriumvalproat.

Rubbning i ureacykeln och risk för hyperammonemi

Om man misstänker enzymbrist i ureacykeln ska metabola undersökningar utföras före behandling p.g.a. risken för hyperammonemi med valproat (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighetPatienter med ökad risk för hypokarnitinemi och Leverskador).

Patienter med ökad risk för hypokarnitinemi

Administrering av valproat kan orsaka eller förvärra hypokarnitinemi, som kan resultera i hyperammonemi (som kan leda till hyperammonemisk encefalopati). Andra symtom såsom levertoxicitet, hypoketotisk hypoglykemi, myopati, inklusive kardiomyopati och rabdomyolys, samt Fanconis syndrom har rapporterats, särskilt hos patienter med riskfaktorer för hypokarnitinemi eller tidigare hypokarnitinemi. Risken för symtomatisk hypokarnitinemi under behandling med valproat är ökad hos patienter med metaboliska störningar, såsom mitokondriella sjukdomar relaterade till karnitin (se även avsnitt Varningar och försiktighet. Patienter med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom och Rubbning i ureacykeln och risk för hyperammonemi) och hos patienter med minskat intag av karnitin från kosten, hos patienter under 10 år samt patienter som samtidigt använder pivalatkonjugerade läkemedel eller andra antiepileptika.

Patienter ska uppmanas att omedelbart rapportera tecken på hyperammonemi, såsom ataxi, nedsatt medvetenhet eller kräkningar. Karnitintillskott ska övervägas om symtom på hypokarnitinemi observeras.

Patienter med systemisk primär karnitinbrist och korrigerad hypokarnitinemi kan endast behandlas med valproat om fördelarna med valproatbehandlingen överväger riskerna hos sådana patienter och om det inte finns några andra behandlingsalternativ. Karnitinnivåerna ska övervakas hos sådana patienter.

Patienter med underliggande karnitin-palmityltransferas-2-brist (CPT) ska varnas om en högre risk än normalt för rabdomyolys i samband med användning av valproat. Karnitintillskott ska övervägas hos dessa patienter.

Se även avsnitt Interaktioner, Biverkningar och Överdosering.

Karbapenemer

Samtidig användning av natriumvalproat och karbapenemer rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Pediatrisk population

Monoterapi rekommenderas till barn under 3 år, men fördelarna med behandling med Deprakine ska vägas mot riskerna för leverskada eller pankreatit innan behandlingen påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighetLeverskador; se även avsnitt Interaktioner).

Deprakine depottabletter innehåller natrium

300 mg
Detta läkemedel innehåller 28 mg natrium per tablett, motsvarande 1 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

500 mg
Detta läkemedel innehåller 47 mg natrium per tablett, motsvarande 2 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

En daglig dos av denna produkt högre än 4500 mg är ungefär 20 % eller högre av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna). Vid dessa doser räknas det som ”högt” natriumintag. Detta bör särskilt beaktas för patienter som har ordinerats natriumfattig kost.

Effekter av natriumvalproat på andra läkemedel

Neuroleptika, MAO-hämmare, antidepressiva och bensodiazepiner
Natriumvalproat kan öka effekten av vissa antipsykotika, såsom neuroleptika, MAO-hämmare, antidepressiva och bensodiazepiner. Därför rekommenderas klinisk uppföljning och dosjustering vid behov.

Litium
Natriumvalproat har ingen effekt på serumlitiumnivåer.

Fenobarbital
Natriumvalproat ökar fenobarbitalnivån i plasma (på grund av hämning av leverkatabolism) och sedering kan förekomma, särskilt hos barn. Därför rekommenderas klinisk uppföljning under de första 15 dagarna av kombinationsbehandlingen. Fenobarbitaldosen ska minskas genast om sedering förekommer, och fenobarbitalnivån i plasma ska bestämmas vid behov.

Primidon
Natriumvalproat ökar primidonnivån i plasma och förvärrar biverkningarna av primidon (såsom sedering); dessa symtom försvinner vid långtidsbehandling. Klinisk uppföljning rekommenderas särskilt i början av kombinationsbehandlingen, och doseringen ska justeras vid behov.

Fenytoin
Natriumvalproat minskar totalnivån av fenytoin i plasma. Å andra sidan ökar natriumvalproat mängden fenytoin i fri form och kan således orsaka överdosseringssymtom (valproinsyran undantränger fenytoin från dess bindningsställen i plasma och minskar dess nedbrytning i levern). Därför rekommenderas klinisk uppföljning; vid bestämning av fenytoinnivån ska mängden fenytoin i fri form uppskattas.

Etosuximid
Natriumvalproat ökar plasmanivån av etosuximid. Kontroll av plasmanivån av etosuximid rekommenderas vid kombinationsbehandling.

Karbamazepin
Klinisk toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av natriumvalproat och karbamazepin, eftersom natriumvalproat kan öka den toxiska effekten av karbamazepin. Klinisk uppföljning rekommenderas särskilt i början av kombinationsbehandlingen, och doseringen ska justeras vid behov.

Lamotrigin
Natriumvalproat hämmar metabolismen av lamotrigin och förlänger den genomsnittliga halveringstiden nästan tvåfaldigt. Denna interaktion kan leda till ökad lamotrigintoxicitet, särskilt allvarliga hudutslag. Därför rekommenderas klinisk uppföljning och lamotrigindosen ska minskas eller lamotriginbehandlingen avslutas vid behov.

Zidovudin
Natriumvalproat kan öka zidovudinnivån i plasma, vilket kan leda till ökad toxicitet av zidovudin.

Felbamat
Valproinsyra kan sänka genomsnittligt clearance för felbamat med upp till 16 %.

Olanzapin
Valproinsyra kan sänka plasmanivån av olanzapin.

Rufinamid
Valproinsyra kan öka plasmanivån av rufinamid. Denna ökning beror på nivån av valproinsyra. Försiktighet bör iakttas, särskilt hos barn, eftersom effekten är större hos denna population.

Propofol
Valproinsyra kan öka propofolnivån i blod. När propofol ges tillsammans med valproat bör en minskning av propofoldosen övervägas.

Nimodipin
Hos patienter som samtidigt behandlas med natriumvalproat och nimodipin kan exponeringen av nimodipin öka med 50 %. Nimodipindosen ska därför minskas om hypotension skulle uppstå.

Klozapin
Samtidig behandling med valproat och klozapin kan öka risken för neutropeni och klozapininducerad myokardit. Om samtidig användning av valproat och klozapin är nödvändig krävs noggrann övervakning för båda händelserna.

Övriga läkemedels effekter på natriumvalproat

Antiepileptika med enzyminducerande effekt (bl.a. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin) sänker serumnivån av valproinsyra. Vid kombinationsbehandling bör doseringen justeras i enlighet med kliniskt svar och serumnivå.

Kombinationen av natriumvalproat och felbamat leder till en sänkning av clearance för valproinsyra med 22–50 % och ökar därmed plasmanivån av valproinsyra. Natriumvalproatdoseringen bör följas.

Nivån av metaboliter av valproinsyra kan öka vid samtidig användning av fenytoin eller fenobarbital. Därför ska patienter som behandlats med dessa två läkemedel uppföljas noga för tecken och symtom på hyperammonemi.

Meflokin ökar metabolismen av valproinsyra och har en konvulsiv effekt och därför kan epileptiska anfall förekomma under kombinationsbehandling.

Vid samtidig användning av natriumvalproat och läkemedel som kraftigt binder till protein (acetylsalicylsyra), kan serumnivån av valproinsyra i fri form öka.

Protrombinmängden ska uppföljas noga vid samtidig användning av antikoagulantia som hämmar K-vitaminberoende koagulationsfaktor.

Serumnivån av valproinsyra kan öka (till följd av minskad levermetabolism) vid samtidig användning av cimetidin eller erytromycin.

Klonazepam
Samtidig användning av natriumvalproat och klonazepam har i vissa fall rapporterats orsaka petit mal‑status.

Karbapenemer (såsom panipenem, meropenem, imipenem)
Serumnivån av valproat har rapporterats minska vid samtidig användning av karbapenemer. Valproatnivån minskar på cirka två dagar med 60–100 %. På grund av hastigheten och storleken av minskningen av nivån är användning av karbapenemer för patienter som får valproatbehandling svår att genomföra och därför ska detta undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rifampicin
Rifampicin kan minska nivån av valproinsyra i blodet och resultera i brist på terapeutisk effekt. Det kan därför vara nödvändigt att justera natriumvalproatdosen när det ges samtidig med rifampicin.

Proteashämmare
Proteashämmare såsom lopinavir och ritonavir minskar plasmanivån av valproat vid samtidig administrering.

Kolestyramin
Kolestyramin kan minska plasmanivån av valproat vid samtidig administrering.

Östrogeninnehållande produkter, inklusive hormonella preventivmedel som innehåller östrogen
Östrogener är inducerare av UDP-glukuronosyltransferas (UGT)-isoformer som är involverade i valproatglukuronidering och kan öka clearance av valproat, vilket resulterar i minskad serumnivå av valproat och potentiellt minskad effekt av valproat (se avsnitt Varningar och försiktighet). Övervakning av serumnivån av valproat ska övervägas.

Däremot har valproat ingen enzyminducerande effekt och minskar därför inte effekten av östrogen-progesteron-medel hos kvinnor som får hormonellt preventivmedel.

Metamizol
Metamizol kan sänka serumnivåerna av valproat vid samtidig användning, vilket kan resultera i potentiellt minskad klinisk effekt av valproat. Förskrivare bör övervaka det kliniska svaret (anfallskontroll eller humörkontroll) och överväga att övervaka serumnivåerna av valproat vid behov.

Metotrexat
I vissa fallrapporter beskrivs en signifikant minskning av serumkoncentrationen av valproat efter administrering av metotrexat, med förekomst av krampanfall. Förskrivande läkare ska övervaka det kliniska svaret (krampanfall eller humör) och vid behov överväga övervakning av serumkoncentrationen av valproat.

Övriga interaktioner

Risk för leverskada
Samtidig användning av salicylater bör undvikas hos barn under 3 år på grund av risken för levertoxicitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Samtidig användning av valproat och andra antiepileptika ökar risken för leverskada, särskilt hos småbarn (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Samtidig administrering med cannabidiol ökar incidensen av förhöjda nivåer av transaminasenzymer. I kliniska prövningar med patienter i alla åldrar som samtidigt administrerades cannabidiol i doser på 10–25 mg/kg och valproat rapporterades ökningar av ALAT-nivåerna som var större än 3 gånger den övre gränsen för referensintervallet hos 19 % av patienterna. Leverstatus bör övervakas adekvat när valproat används samtidigt med andra potentiellt hepatotoxiska antiepileptiska läkemedel, inklusive cannabidiol. Dosreduktion eller utsättande av läkemedlet bör övervägas om signifikanta avvikelser i levervärdena observeras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Topiramat
Samtidig behandling med natriumvalproat och topiramat eller acetazolamid har associerats med encefalopati och/eller hyperammonemi. Patienter som behandlas med denna kombination ska därför noggrant följas avseende tecken och symtom på hyperammonemisk encefalopati.

Quetiapin
Samtidig behandling med valproat och quetiapin kan öka risken för neutropeni/leukopeni.

Pivalatkonjugerade läkemedel
Samtidig användning av valproat och pivalatkonjugerade läkemedel (såsom cefditorenpivoxil, adefovirdipivoxil, pivmecillinam och pivampicillin) ska undvikas på grund av ökad risk för karnitinbrist (se avsnitt Varningar och försiktighetPatienter med ökad risk för hypokarnitinemi). Om samtidig användning inte kan undvikas, ska patienten övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på hypokarnitinemi.

Alkohol
Natriumvalproat har beskrivits potentiera effekten av medel som dämpar centrala nervsystemet.

Graviditet och fertila kvinnor

Teratogenicitet och utvecklingseffekter vid exponering i livmodern
Valproat har visat sig passera placentabarriären både hos djurarter och hos människor (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Exponeringsrisk vid graviditet kopplad till valproat

Hos kvinnor förknippas behandling med valproat, både i monoterapi och i kombinationsbehandling tillsammans med andra antiepileptika, förknippas ofta med onormala graviditetsutfall. Tillgängliga data visar på en ökad risk för allvarliga medfödda missbildningar och neurologiska utvecklingsstörningar vid både monoterapi och kombinationsbehandling med valproat jämfört med population som inte exponerats för valproat.

I djur har teratogena effekter påvisats hos möss, råttor och kaniner (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Medfödda missbildningar vid exponering i livmodern
En metaanalys (inklusive register- och kohortstudier) visade att ca 11 % av barn till mödrar med epilepsi, som exponerats för valproat som monoterapi under graviditeten, hade allvarliga medfödda missbildningar. Detta är större än risken för allvarliga missbildningar i den allmänna befolkningen (ca 2–3 %). Risken för allvarliga medfödda missbildningar hos barn efter exponering i livmodern för kombinationsbehandling med valproat är högre än risken efter exponering för kombinationsbehandling med antiepileptika utan valproat. Denna risk är dosberoende vid monoterapi med valproat och tillgängliga data tyder på att den är dosberoende vid kombinationsbehandling med valproat. Tröskelvärdet, under vilket det inte föreligger någon risk, kan dock inte fastställas.
Tillgängliga data visar en ökad incidens av mindre och allvarligare missbildningar. De vanligaste formerna av missbildningar inkluderar neuralrörsdefekter, ansiktsdysmorfi, läpp- och gomspalt, kraniostenos, defekter i hjärta och njurar och urogenitala defekter, missbildningar i extremiteter (inklusive bilateral aplasi av strålbenet) och multipla missbildningar av flera olika organ.

Exponering för valproat i livmodern kan också resultera i hörselnedsättning eller dövhet på grund av missbildningar i öra och/eller näsa (sekundär effekt) och/eller direkt toxicitet på hörselfunktionen. Fall beskriver både ensidig och bilateral dövhet eller hörselnedsättning. Utfallet har inte rapporterats i samtliga fall, men i majoriteten av de fall där utfall rapporterats var skadan irreversibel.

Exponering för valproat i livmodern kan leda till ögonmissbildningar (inklusive kolobom, mikroftalmi) som har rapporterats i samband med andra medfödda missbildningar. Dessa ögonmissbildningar kan påverka synen.

Neurologiska utvecklingsstörningar vid exponering i livmodern
Data har visat att exponering för valproat i livmodern kan ha negativa effekter på mental och fysisk utveckling hos de exponerade barnen. Riskerna för neurologiska utvecklingsstörningar (inklusive autism) tycks vara dosberoende när valproat används vid monoterapi men ett tröskelvärde, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas med tillgängliga data. När valproat administreras i kombinationsbehandling med andra antiepileptiska läkemedel under graviditeten är risken för neurologiska utvecklingsstörningar hos barnen också signifikant förhöjd jämfört med barn i den allmänna befolkningen eller födda av obehandlade epileptiska mödrar. Det är osäkert exakt när under graviditeten denna risk föreligger och det kan inte uteslutas att risken föreligger under hela graviditeten.
När valproat administreras i monoterapi visar studier av barn i förskoleåldern, som exponerats för valproat i livmodern, att upp till 30–40 % är försenade i sin tidiga utveckling såsom att tala och gå senare, ha lägre intellektuell förmåga, språksvårigheter (tala och förstå) och minnesproblem.
Intelligenskvoten (IQ) som uppmättes hos skolbarn (6 år) som exponerats för valproat i livmodern, var i genomsnitt 7–10 enheter lägre än hos barn som exponerats för andra antiepileptika. Även om inverkan av förväxlingsfaktorer (confounding factors) inte kan uteslutas, finns det bevis för att risken för intellektuell nedsättning hos barn som exponerats för valproat inte är beroende av maternell IQ.
Det finns begränsade data avseende långtidseffekter.
Tillgängliga data från en populationsbaserad studie visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk för autismspektrumstörning (cirka 3 gånger högre) och autism under barndomen (cirka 5 gånger högre) jämfört med den oexponerade studiepopulationen.
Tillgängliga data från en annan populationsbaserad studie visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk att utveckla ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) (cirka 1,5 gånger högre) jämfört med den oexponerade studiepopulationen.

Om en kvinna planerar en graviditet
För indikationen epilepsi, om en kvinna planerar att bli gravid, måste en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi ompröva behandlingen med valproat och överväga andra behandlingsalternativ. Alla ansträngningar bör göras för att byta till lämplig alternativ behandling före konception, och innan användning av preventivmedel avbryts (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om ett byte inte är möjligt ska kvinnan få ytterligare rådgivning om riskerna med valproat för det ofödda barnet för att stödja sitt välgrundade beslut om familjeplanering.

För indikationen bipolär sjukdom, om en kvinna planerar att bli gravid, ska en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla bipolär sjukdom konsulteras och behandlingen med valproat ska avbrytas och vid behov ersättas av en alternativ behandling före konception, och innan användning av preventivmedel avbryts.

Gravida kvinnor
Valproat är kontraindicerat som behandling för bipolär sjukdom under graviditeten. Valproat är kontraindicerat som behandling för epilepsi under graviditet, förutom i de fall det inte finns något lämpligt alternativ till behandling av epilepsi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Om en kvinna som använder valproat blir gravid, ska hon omedelbart hänvisas till en specialistläkares mottagning för övervägande av alternativ behandling. Under graviditet kan moderns tonisk-kloniska anfall och status epilepticus som förknippas med syrebrist orsaka en särskild dödsrisk för modern och det ofödda barnet.

Om en gravid kvinna, trots de kända riskerna med valproat under graviditet och efter noggrant övervägande av alternativ behandling, i undantagsfall måste få valproat för epilepsi rekommenderas att:

• Använda den lägsta effektiva dosen och dela den dagliga dosen av valproat i flera små doser som ska tas under hela dagen. Användningen av en beredningsform med förlängd frisättning kan vara att föredra före andra beredningsformer för att undvika hög maximal plasmakoncentration (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Alla patienter som exponeras för valproat under en graviditet och deras partner bör hänvisas till en specialistläkare med kunskaper om missbildningar för utvärdering och rådgivning avseende den exponerade graviditeten. Specialiserad prenatal övervakning bör ske för att detektera eventuell förekomst av neuralrörsdefekter eller andra missbildningar. Tillskott av folsyra före graviditeten kan minska risken för neuralrörsdefekter som kan uppstå vid alla graviditeter. Tillgängliga bevis tyder dock inte på att det förhindrar fosterskador eller missbildningar orsakade av exponering för valproat.

Fertila kvinnor

Östrogeninnehållande produkter
Östrogeninnehållande produkter, inklusive hormonella preventivmedel, som innehåller östrogen, kan öka clearance av valproat, vilket kan resultera i minskad serumkoncentration av valproat och potentiellt minskad effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Risker för nyfödda

• Fall av hemorragiskt syndrom har i mycket sällsynta fall rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten. Detta hemorragiska syndrom är förenat med trombocytopeni, hypofibrinogenemi och/eller med en minskning av andra koagulationsfaktorer. Afibrinogenemi har även rapporterats och kan vara dödlig. Detta syndrom måste dock särskiljas från minskningen av K-vitaminfaktorer orsakad av fenobarbital och enzyminducerare. Därför bör antal trombocyter, plasmanivåer av fibrinogen, koagulationstester och koagulationsfaktorer undersökas hos nyfödda.
• Fall av hypoglykemi har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under tredje trimestern.
• Fall av hypotyreos har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten.
• Utsättningssyndrom (såsom agitation, irritabilitet, hyperexcitabilitet, skakningar, hyperkinesi, onormala spänningar i kroppen, tremor, kramper och svårigheter att äta) kan inträffa hos nyfödda vars mödrar har tagit valproat under den sista trimestern.

Män och eventuell risk för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn vars pappor behandlats med valproat inom 3 månader före befruktningen

En retrospektiv observationsstudie i 3 nordiska länder tyder på en ökad risk för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn (från 0 till 11 års ålder) vars pappor behandlats med valproat som monoterapi inom 3 månader före befruktningen jämfört med barn vars pappor behandlats med lamotrigin eller levetiracetam som monoterapi, med en poolad justerad riskkvot på 1,50 (95 % KI: 1,09-2,07). Den justerade kumulativa risken för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning varierade mellan 4,0 % och 5,6 % i gruppen med valproat jämfört med mellan 2,3 % och 3,2 % i den sammansatta gruppen med lamotrigin/levetiracetam. Studien var inte tillräckligt omfattande för att undersöka sambanden med specifika subtyper av neuropsykiatrisk funktionsnedsättning, och begränsningar i studien inkluderade potentiellaa störfaktorer (confounding) såsom indikation och skillnader i uppföljningstid mellan exponeringsgrupperna. Den genomsnittliga uppföljningstiden för barn i valproatgruppen varierade mellan 5,0 och 9,2 år jämfört med 4,8 och 6,6 år för barn i gruppen med lamotrigin/levetiracetam. I allmänhet finns det en möjlig ökad risk för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn vars pappor behandlats med valproat inom 3 månader före befruktningen. Orsakssambandet med valproat är dock inte bekräftat. I studien utvärderades inte heller risken för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn till män som avbröt valproatbehandlingen mer än 3 månader före befruktningen (dvs. nya spermier som inte exponerats för valproat har hunnit bildas).

Som en försiktighetsåtgärd ska förskrivare informera manliga patienter om den eventuella risken och diskutera behovet av användning av ett effektivt preventivmedel, både hos patienten och den kvinnliga partnern, under behandlingen med valproat och under minst 3 månader efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). De manliga patienterna ska inte donera spermier under behandlingen eller inom minst 3 månader efter avslutad behandling.

Förskrivaren ska regelbundet granska behandlingen hos manliga patienter som använder valproat för att utvärdera om valproat är den lämpligaste behandlingen för patienten. För manliga patienter som planerar att skaffa barn ska andra lämpliga behandlingsalternativ övervägas och diskuteras med den manliga patienten. Individuella omständigheter bör utvärderas i varje enskilt fall. En specialistläkare med erfarenhet av behandling av epilepsi eller bipolär sjukdom bör rådfrågas enligt behov.

Amning

Valproat utsöndras i bröstmjölk med en koncentration på mellan 1 % och 10 % av moderns serumnivåer av valproat. Hematologiska sjukdomar har noterats hos nyfödda/spädbarn som ammats av behandlade kvinnor (se avsnitt Biverkningar).
Ett beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med Deprakine med hänsyn taget till nyttan med amningen för barnet och nyttan med behandlingen för kvinnan.

Fertilitet

Amenorré, polycystiska ovarier och förhöjda testosteronnivåer har rapporterats hos kvinnor som använder valproat (se avsnitt Biverkningar). Administrering av valproat kan också försämra fertiliteten hos män (se avsnitt Biverkningar). Fertilitetseffekter är i vissa fall reversibla minst 3 månader efter avslutad behandling. Begränsat antal fallrapporter tyder på att en kraftig dosreduktion kan förbättra fertiliteten. I vissa andra fall var emellertid reversibiliteten hos manlig infertilitet okänd.

Läkemedlet kan störa prestationsförmågan i trafiken och i uppgifter som kräver noggrannhet (risk för sömnighet särskilt i kombinationsbehandling eller tillsammans med bensodiazepiner, se avsnitt Kontraindikationer). Vid insättning av läkemedlet bör man avstå från att framföra motorfordon och använda farliga maskiner, tills läkemedlets effekter är kända.

Gastrointestinala symtom är vanligaste biverkningar av natriumvalproat hos vuxna och förekommer i början av behandlingen. De är vanligen lindriga eller medelsvåra, övergående och kräver sällan att behandlingen ska avbrytas. De kan förhindras genom att ta läkemedlet tillsammans med mat.

Biverkningarna har klassificerats enligt följande:
Mycket vanliga (≥ 1/10)
Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)
Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)
Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000)
Mycket sällsynta (< 1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹ Isolerad och måttlig hyperammonemi utan ändringar i leverfunktionsprover kan förekomma, men bör inte leda till att behandlingen avbryts. Hyperammonemi med neurologiska symtom har också rapporterats. I sådana fall bör ytterligare undersökningar övervägas (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighetRubbning i ureacykeln och risk för hyperammonemi och Patienter med ökad risk för hypokarnitinemi).
² Dessa biverkningar har främst konstaterats hos barn.
³ Stupor och letargi, som ibland leder till övergående koma/encefalopati har rapporterats. Dessa fall var isolerade eller kunde sättas i samband med en ökad förekomst av kramper under behandlingen, men avtog när behandlingen upphörde eller dosen minskades. Fallen inträffade vanligen vid kombinationsbehandling (särskilt med fenobarbital eller topiramat) eller efter en plötslig ökning av natriumvalproatdosen.
⁴ Yrsel några minuter efter en intravenös injektion. Försvinner av sig själv inom några minuter.
⁵ Illamående, smärta i övre delen av buken och diarré förekommer hos vissa patienter i början av behandlingen. Dessa symtom försvinner ofta efter några dagar och kräver inte att behandlingen ska avslutas. Illamående har också observerats några minuter efter en intravenös injektion; det försvinner av sig själv inom några minuter.
⁶ Hos patienter som använt natriumvalproat under en lång tid har rapporterats bl.a. minskad bentäthet, osteopeni, osteoporos och benbrott. Mekanismen med vilken natriumvalproat påverkar benomsättningen är inte känd.
⁷ Viktökning är en riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom och bör övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet).
⁸ Förvärvad Pelger–Huets anomali har rapporterats i fall med och utan myelodysplastiskt syndrom.

Biverkningar som rapporterats efter lansering
Blodet och lymfsystemet
Enskilda fall av minskad trombocytaggregation och förlängd blödningstid har rapporterats. Dessa har vanligtvis inte förknippats med kliniska tecken. De har särskilt varit associerade med höga doser (natriumvalproat har en hämmande effekt på den andra fasen av trombocytaggregation, se även avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Pediatrisk population
Säkerhetsprofilen för valproat i den pediatriska populationen är jämförbar med den för vuxna, men vissa biverkningar är allvarligare eller observeras främst i den pediatriska populationen. Det finns en särskild risk för allvarlig leverskada hos spädbarn och små barn, särskilt hos barn under 3 år. Små barn har också särskild risk för pankreatit. Dessa risker minskar med ökande ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet). Psykiska störningar såsom aggressivitet, agitation, uppmärksamhetsstörning, beteendeavvikelser, psykomotorisk hyperaktivitet och inlärningssvårigheter observeras främst i den pediatriska populationen.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Tecken och symtom
I överdoseringsfall är CNS-relaterade symtom från sömnighet till djup medvetslöshet vanligaste beskrivna biverkningar. Följande symtom är möjliga: illamående, kräkningar, yrsel (5–6-faldig överdos) och CNS-depression, djup medvetslöshet och försämrad andning (10–20-faldig överdos), hypotension och cirkulationskollaps eller chock. I samband med stora överdoser har metabolisk acidos rapporterats. Stora överdoser har kunnat leda till död, men detta är inte vanligt.

Natrium i natriumvalproat kan leda till hypernatremi i överdosfall.

Behandling
Vanligtvis är den viktigaste behandlingen i överdosfall att hämma absorptionen med medicinskt kol och dess effekt är desto bättre ju snabbare det ges. Patienten ska ges vanlig supportiv behandling. Dessutom ska man sörja för tillräcklig urinutsöndring för att säkerställa att läkemedlet elimineras.
Hemodialys, hemoperfusion samt naloxon har använts vid stora överdoser. Magsköljning kan vara nyttig i situationer där patienten har tagit ett preparat som absorberas långsamt.

Om överdoseringen av valproat leder till hyperammonemi kan karnitin administreras intravenöst för att normalisera ammoniaknivåerna.

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, fettsyraderivat; ATC-kod: N03AG01

Natriumvalproat har konstaterats ha en antiepileptisk effekt i försöksdjurmodeller. Det har också konstaterats vara effektivt vid behandling av epilepsi hos människa. Verkningsmekanismen av natriumvalproat är inte känd. Flera olika hypoteser har förslagits som verkningsmekanism. Effekten antas åtminstone delvis bero på den ökade nivån av gamma-aminosmörsyra (GABA), en hämmande signalsubstans i nervsystemet, i hjärnan. Natriumvalproat har konstaterats påverka den elektriska aktiviteten i hjärnan (EEG) hos epilepsipatienter. Det har konstaterats till exempel minska spik-våg (spike-wave)-utbrott hos patienter med generaliserade frånvaroanfall. Natriumvalproat har inte konstaterats ha betydande hypnotisk effekt. Det har inte heller en betydande effekt på andning, blodtryck, njurfunktion eller kroppstemperatur.

Absorption

Den genomsnittliga biotillgängligheten för natriumvalproat är 90–100 % efter oral eller intravenös administrering och den skiljer sig inte betydligt mellan friska frivilliga och patienter som får antiepileptika. Natriumvalproat absorberas snabbt från Deprakine depottabletter och maximal plasmakoncentration nås inom 1–4 timmar för att därefter ligga stabilt under 4–14 timmar. Föda bromsar absorptionen av natriumvalproat i någon grad, men har ingen betydelse för biotillgängligheten vid kontinuerlig behandling. Sambanden mellan given dos och effekt respektive plasmakoncentration och effekt är ofullständigt utredda.

Distribution

Distributionsvolymen för natriumvalproat varierar mellan 0,1–0,4 l/kg. Distributionsvolymen begränsas närmast till blodrummet, varifrån en snabb förflyttning sker till den extracellulära vätskan. Natriumvalproat är till cirka 90 % bundet till serumprotein, närmast albumin. Proteinbindningen är dosberoende och mättad. Den höga proteinbindningsgraden kan medföra risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner med andra antiepileptika, främst fenytoin (se avsnitt Interaktioner).

Koncentrationen av valproinsyra i hjärnryggmärgsvätskan ligger nära den fria koncentrationen i plasma.
Placentapassage (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)
Valproat passerar placentabarriären hos djurarter och hos människor.

• Hos djurarter passerar valproat placenta, i lika stor utsträckning som hos människor.
• Hos människor har koncentrationen av valproat i navelsträngen hos nyfödda vid födseln undersökts enligt flera publikationer. Valproats serumkoncentration i navelsträngen, som representerar den hos fostren, var lika med eller något högre än hos mödrarna.

Om Deprakine ges till ammande mödrar, utsöndras det i bröstmjölken i mycket låga koncentrationer (1–10 % av totalkoncentrationen i serum).

Natriumvalproat utsöndras i mindre grad i saliv. Koncentrationen av natriumvalproat i saliven beror inte på plasmakoncentrationen.

Halveringstiden är cirka 8–20 timmar och den är vanligen kortare hos barn.

Halveringstiden är längre om njurfunktionen är nedsatt.

Jämviktskoncentration i plasma uppnås snabbt (inom 3–4 dagar) efter oral administrering.

Efter intravenös administrering kan jämviktskoncentrationen i plasma uppnås inom några minuter, varefter den kan upprätthållas med venös infusion.

Metabolism

Natriumvalproat metaboliseras främst i levern. Största delen metaboliseras genom glukuronisering (cirka 40 %) främst via enzymerna UGT1A6-, UGT1A9- och UGT2B7. Den inducerar inte sin egen metabolism eller ökar inte nedbrytningen av andra substanser, såsom kombinationen av östrogen och progestin. Detta beror på att det inte har en enzyminducerande effekt på cytokrom P450-systemet. Andra läkemedel kan snabba upp metabolismen av natriumvalproat genom att inducera aktiviteten av mikrosomala enzymer i levern.

Eliminering

Natriumvalproat utsöndras främst i urinen efter glukuronidkonjugering och metabolism som baseras på betaoxidation.

Enbart små mängder natriumvalproat utsöndras i urinen oförändrat.

Natriumvalproatmolekylen kan dialyseras, men enbart dess fria form (cirka 10 %) utsöndras.

Pediatrisk population
Valproatclearance hos barn och ungdomar över 10 års ålder är lik det som har rapporterats hos vuxna. Hos pediatriska patienter under 10 år varierar systemisk clearance för valproat med åldern. Hos nyfödda och spädbarn upp till 2 månaders ålder är valproatclearance lägre än hos vuxna och är lägst direkt efter födseln. En genomgång av litteraturdata visade att halveringstiden för valproat hos spädbarn under två månaders ålder hade en betydande variabilitet, med intervall på 1 till 67 timmar. Hos barn i åldrarna 2–10 år är clearance för valproat 50 % högre än hos vuxna.

Mutagenicitet och karcinogenicitet
Valproat var varken mutagen i bakterier eller i muslymfomanalys in vitro och inducerade inte DNA-reparation i primära hepatocytkulturer från råttor. In vivo erhölls emellertid motstridiga resultat vid teratogena doser beroende på administreringsväg. Efter oral administrering (den huvudsakliga administreringsvägen hos människor), inducerade valproat inte kromosomavvikelser i benmärg i råtta eller dominanta letalmutationer hos möss. Intraperitoneal injektion av valproat ökade DNA-strängbrott och kromosomskador hos gnagare.

Dessutom har ökade syster-kromatidutbyten hos epileptiska patienter som exponerats för valproat jämfört med obehandlade friska försökspersoner rapporterats i publicerade studier. Dock erhölls motstridiga resultat vid jämförelse av data hos epileptiska patienter behandlade med valproat med dem hos obehandlade epileptiska patienter. Den kliniska relevansen av dessa DNA/kromosomfynd är okänd.

Icke-kliniska data från konventionella cancerstudier visar ingen särskild risk för människa.

Reproduktionstoxicitet
I toxicitetsstudier med upprepade doser rapporterades testikeldegeneration/atrofi eller spermatogenesavvikelser och en minskning av testiklarnas vikt hos vuxna råttor och hundar efter oral administrering i doser på 400 mg/kg/dag respektive 150 mg/kg/dag med associerade NOAELs för testikelfynd på 270 mg/kg/dag hos vuxna råttor respektive 90 mg/kg/dag hos vuxna hundar. Jämförelser av säkerhetsmarginaler baserade på extrapolerad AUC hos råttor och hundar tyder på att det eventuellt inte finns någon säkerhetsmarginal.

Hos unga råttor observerades en minskning av testiklarnas vikt endast vid doser som översteg den högsta tolererade dosen (från 240 mg/kg/dag intraperitonealt eller intravenöst) och utan några associerade histopatologiska förändringar. Inga effekter på de manliga reproduktionsorganen noterades vid tolererade doser (upp till 90 mg/kg/dag). Baserat på dessa data ansågs unga djur inte vara mer mottagliga för testikelfynd än vuxna. Testikelresultatens relevans för pediatrisk population är okänd.
I en fertilitetsstudie hos råttor förändrade valproat i doser upp till 350 mg/kg/dag inte den manliga reproduktionfömågan. Manlig infertilitet har dock identifierats som en oönskad effekt hos människor (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning och Biverkningar).
Effekt av valproat på utvecklingen av testiklar och bildningen av spermier samt fertilitet hos människa kan inte uteslutas.

Valproat har konstaterats vara teratogent och orsaka medfödda missbildningar i flera organsystem (såsom njur- och skelettdefekter) hos möss, råttor och kaniner.

Djurstudier visar att exponering för valproat i livmodern resulterar i morfologiska och funktionella förändringar av hörselsystemet hos råtta och mus.

Beteendeförändringar har observerats i första generationens avkomma av möss och råttor efter exponering i livmodern. Vissa beteendeförändringar har också observerats i andra generationen och de var mindre uttalade i tredje generationen av möss efter en akut exponering i livmodern för teratogena valproatdoser i den första generationen. De bakomliggande verkningsmekanismerna och kliniska relevansen av dessa fynd är okända.

Sampolymer av akryl- och metakrylsyraestrar innehållande kvarternära ammoniumkloridgrupper (Eudragit RS PM), etylcellulosa, vattenhaltig kolloidal kiseloxid, hypromellos, neutral sampolymer av metakryl- och akrylsyraestrar (Eudragit E30D), Makrogol 6000, talk och titandioxid.

En 300 mg tablett innehåller 28 mg natrium.
En 500 mg tablett innehåller 46 mg natrium.

Ej relevant.

3 år

Förvaras vid högst 25 °C.
Förvaras i originalförpackningen.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DEPRAKINE depottabletti
300 mg (L:ei) 100 fol (18,32 €)
500 mg (L:ei) 100 fol (29,97 €)

PF-selosteen tieto

• Kartong 100 depottabletter (2 plaströr med 50 depottabletter)
• Blisterförpackning 100 depottabletter (PVC/PVDC/aluminumfolie)
• Blisterförpackning 100 depottabletter (aluminiumfolie)
  

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

300 mg: Nästan vit, oval, filmdragerad depottablett, 300 mg, 14,2 mm x 6,2 mm x 6,0 mm.

500 mg: Nästan vit, oval, filmdragerad depottablett, 500 mg 17,1 mm x 7,2 mm x 7,2 mm.

Inga särskilda anvisningar.

DEPRAKINE depottabletti
300 mg 100 fol
500 mg 100 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Epilepsia ja siihen verrattavat kouristustilat (111), Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
• Peruskorvaus (40 %).
• Epilepsian hoidossa lääkevaihto vain saman kauppanimen valmisteeseen.

N03AG01

04.12.2024