BUDENOFALK enterokapsel, hård 3 mg

Varje kapsel innehåller 3 mg budesonid.

Hjälpämnen med känd effekt: Varje kapsel innehåller 240 mg sackaros och 12 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Enterokapsel, hård (enterokapsel).

• Crohns sjukdom
  Induktion av remission hos patienter med mild till måttlig aktiv Crohns sjukdom i ileum och/eller colon ascendens.
• Mikroskopisk kolit
• Autoimmun hepatit

Dosering

Crohns sjukdom

Induktion av remission
Den rekommenderade dosen är tre kapslar på morgonen eller en kapsel (innehållande 3 mg budesonid) tre gånger dagligen (morgon, middag och kväll, motsvarande en total dygnsdos på 9 mg budesonid) om detta är bekvämare för patienten.

Behandlingslängd
Behandlingslängden vid aktiv Crohns sjukdom ska begränsas till 8 veckor.

Mikroskopisk kolit

Induktion av remission
Den rekommenderade dosen är tre kapslar på morgonen (9 mg budesonid dagligen).

Underhåll vid remission
Underhållsbehandling ska endast sättas in hos patienter med ofta återkommande symtom på mikroskopisk kolit efter framgångsrik induktionsbehandling. En doseringsregim med två kapslar en gång dagligen på morgonen (6 mg budesonid) eller två kapslar en gång dagligen på morgonen varannan dag och en kapsel en gång dagligen på morgonen varannan dag (motsvarande en genomsnittlig dygnsdos på 4,5 mg budesonid) kan användas, beroende på patientens individuella behov. Den lägsta effektiva dosen ska användas.

Behandlingslängd
Behandlingslängden vid aktiv mikroskopisk kolit ska begränsas till 8 veckor. Vid underhållsbehandling ska behandlingseffekten utvärderas regelbundet för att bedöma om fortsatt behandling är nödvändig. Utvärderingen görs senast 12 månader efter insättning av underhållsbehandling. Underhållsbehandling ska endast pågå i mer än 12 månader om nyttan för den enskilda patienten anses överväga riskerna.

Autoimmun hepatit

Induktion av remission
För induktion av remission (normalisering av förhöjda laborativa parametrar) är den rekommenderade dosen en kapsel (innehållande 3 mg budesonid) tre gånger dagligen (morgon, middag och kväll, motsvarande en total dygnsdos på 9 mg budesonid).

Underhåll vid remission
Efter uppnådd remission är den rekommenderade dosen en kapsel (innehållande 3 mg budesonid) två gånger dagligen (en kapsel på morgonen och en kapsel på kvällen motsvarande en total dygnsdos på 6 mg budesonid).
Om transaminaserna ALAT och/eller ASAT ökar under underhållsbehandling bör dosen ökas till 3 kapslar dagligen (motsvarande en total dygnsdos på 9 mg budesonid) som beskrivet för induktion av remission.
Hos patienter som tolererar azatioprin bör budesonid kombineras med azatioprin vid behandling för induktion samt underhåll vid remission.

Behandlingslängd
För induktion av remission bör en total dygnsdos på 9 mg ges tills remission uppnås. Därefter, för underhållsbehandling, bör en total dygnsdos på 6 mg budesonid ges. Underhållsbehandling vid remission vid autoimmun hepatit bör fortsätta åtminstone 24 månader. Den kan avslutas endast om biokemisk remission är konstant bibehållen samt om inga tecken på inflammation finns vid leverbiopsi.

Avslut av behandling
Behandling med Budenofalk 3 mg bör inte avbrytas tvärt utan sättas ut gradvis genom reducering av dosen. Gradvis dossänkning över en period på 2 veckor rekommenderas.

Pediatrisk population

Barn under 12 års ålder
Budenofalk 3 mg ska inte förskrivas till barn yngre än 12 år eftersom erfarenhet av behandling i denna åldersgrupp är otillräcklig och det finns en möjlig ökad risk för hämmad binjurefunktion hos dessa patienter.

Ungdomar i åldern 12 till 18 år
Säkerhet och effekt för Budenofalk 3 mg för ungdomar i åldern 12‑18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information för ungdomar (12‑18 år) med Crohns sjukdom eller autoimmun hepatit finns i avsnitt Biverkningar och Farmakodynamiska egenskaper men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt
Kapslarna, som innehåller enterogranulat, ska tas ungefär en halvtimme före måltid och sväljas hela med riklig mängd vätska (t.ex. ett glas vatten).

Budenofalk 3 mg får inte ges till patienter med följande tillstånd:

• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• levercirros.

Behandling med Budenofalk 3 mg leder till lägre systemiska steroidnivåer än vanlig peroral glukokortikoidbehandling. Vid övergång till behandling med Budenofalk från annan glukokortikoidbehandling kan symtom som har samband med en minskning av de systemiska steroidnivåerna uppkomma. Försiktighet bör iakttas hos patienter med tuberkulos, hypertension, diabetes mellitus, osteoporos, peptiskt magsår, glaukom, katarakt, hereditet för diabetes eller glaukom, eller andra tillstånd där glukokortikoider kan leda till biverkningar.

Detta läkemedel är inte lämpligt för patienter med Crohns sjukdom i övre delen av mag-tarmkanalen.

På grund av den företrädesvis lokala verkningsmekanismen av substansen kan positiva effekter hos patienter som lider av extraintestinala symptom (t.ex. i ögon, hud eller leder) inte förväntas.

Systemiska effekter av glukokortikoider kan förekomma, särskilt vid förskrivning i höga doser och under långa perioder. Dessa effekter kan inkludera t.ex. Cushings syndrom, adrenal suppression, tillväxthämning, minskad bentäthet, katarakt, glaukom och olika psykiska effekter/beteendeförändringar (se avsnitt Biverkningar).

Infektioner
Hämning av det inflammatoriska svaret och immunfunktionen ökar känsligheten för infektioner och svårighetsgraden av dessa. Risken för försämring av bakterie-, svamp-, amöba- och virusinfektioner vid glukokortikoidbehandling bör noga övervägas. Den kliniska bilden kan ofta vara atypisk och allvarliga infektioner, t.ex. septikemi och tuberkulos kan maskeras, och därför nå ett avancerat stadium innan de upptäcks.

Vattkoppor
Vattkoppor skall särskilt beaktas eftersom den här vanligen lindriga sjukdomen kan vara livshotande hos immunsupprimerade patienter. Patienter utan säkerställd anamnes på vattkoppor skall avrådas från nära kontakt med personer med vattkoppor eller herpes zoster och skall om de exponeras omedelbart kontakta läkare. Om patienten är ett barn måste föräldrarna få ovanstående råd. Exponerade, icke-immuna patienter som får behandling med systemiska glukokortikoider eller som fått sådan behandling under de föregående tre månaderna måste få passiv immunisering med varicella zoster immunglobulin. Denna bör ges inom 10 dagar efter exponering av vattkoppor. Om diagnosen vattkoppor bekräftats krävs specialistvård och omedelbar behandling. Glukokortikoidbehandlingen skall inte sättas ut och dosen kan behöva ökas.

Mässling
Patienter med nedsatt immunförsvar som har kommit i kontakt med mässling bör, om möjligt, få behandling med vanliga immunglobuliner så snart som möjligt efter exponeringen.

Vacciner
Levande vaccin bör inte ges till personer under långvarig glukokortikoidbehandling. Antikroppssvaret på andra vacciner kan vara svagare än vanligt.

Patienter med nedsatt leverfunktion
Baserat på erfarenhet från patienter med framskriden primär biliär cirros med levercirros förväntas en ökad systemisk tillgänglighet av budesonid hos alla patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med leversjukdom utan levercirros var budesonid i dagsdoser om 9 mg säkert och tolererades väl. Det finns inget stöd om att en specifik dosrekommendation för patienter med icke-cirrotiska leversjukdomar eller bara lätt nedsatt leverfunktion är nödvändig.

Synrubbning
Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient har symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati, som har rapporterats efter användning av systemiska och topiska kortikosteroider.

Övriga
Glukokortikoider kan hämma HPA-axeln (hypotalamus, hypofys, binjurebark) och försvaga reaktionen på stress. Hos patienter som skall genomgå en operation eller som är utsatta för annan stress rekommenderas kompletterande systemisk glukokortikoidbehandling.

Samtidig behandling med ketokonazol eller andra CYP3A4-hämmare bör undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Budenofalk 3 mg kapslar innehåller laktos och sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktos- eller fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption, sukras-isomaltas-brist eller total laktasbrist.

Hos patienter med autoimmun hepatit bör serumnivåer av transaminaser (ALAT, ASAT) utvärderas med regelbundna intervall för lämplig anpassning av budesoniddosen. Under första behandlingsmånaden bör transaminasnivåer utvärderas varannan vecka, därefter åtminstone var tredje månad.

Farmakodynamiska interaktioner

Hjärtglykosider
Effekten av glykosiden kan förstärkas av kaliumbrist.

Saluretika
Kaliumutsöndringen i urinen kan öka.

Farmakokinetiska interaktioner

Cytokrom P450

• CYP3A4-hämmare

Samtidig behandling med CYP3A-hämmare, inklusive läkemedel som innehåller kobicistat, väntas öka risken för systemiska biverkningar. Kombinationen ska undvikas såvida inte nyttan uppväger den ökade risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider, och om så är fallet ska patienter övervakas avseende systemiska biverkningar av kortikosteroider.
Samtidig administrering av ketokonazol (200 mg per oralt en gång dagligen) ledde till en cirka 6-faldig ökning av plasmakoncentrationen av budesonid (3 mg engångsdos). När ketokonazol administrerades 12 timmar efter budesonid ökade budesonidkoncentrationen ungefär 3-faldigt. Eftersom det inte finns tillräckligt med data för att ge dosrekommendationer bör kombinationen undvikas.

Andra potenta hämmare av CYP3A4, t.ex. ritonavir, itrakonazol, klaritromycin och grapefruktjuice kan sannolikt också leda till en betydande ökning av plasmakoncentrationerna av budesonid. Samtidigt intag av budesonid bör således undvikas.

• CYP3A4-inducerare

CYP3A4-inducerare, såsom karbamazepin och rifampicin, kan minska den systemiska men även den lokala exponeringen av budesonid i tarmslemhinnan. En justering av budesoniddosen kan bli nödvändig.

• CYP3A4-substrat

Substanser som metaboliseras av CYP3A4 kan konkurrera med budesonid. Detta kan leda till ökade plasmakoncentrationer av budesonid om den konkurrerande substansen har en högre affinitet till CYP3A4, eller, om budesonid binder starkare till CYP3A4, kan den konkurrerande substansen öka i plasma och en anpassning/minskning av dosen av denna substans kan bli nödvändig.

Förhöjda plasmakoncentrationer och ökade effekter av glukokortikoider har rapporterats hos kvinnor som också använder östrogen eller p-piller. Detta har dock inte observerats med perorala lågdos kombinerade p-piller.

Cimetidin i rekommenderade doser i kombination med budesonid har en liten men obetydlig effekt på farmakokinetiken för budesonid. Omeprazol har ingen effekt på farmakokinetiken för budesonid.

Steroidbindande substanser
Teoretiskt kan eventuella interaktioner med steroidbindande syntetiska hartser, t.ex. kolestyramin och antacida, inte uteslutas. Om dessa administreras samtidigt som Budenofalk 3 mg kan sådana interaktioner leda till en minskad effekt av budesonid. Dessa läkemedel bör således inte tas samtidigt, utan med minst två timmars mellanrum.

Eftersom binjurens funktion kan hämmas vid behandling med budesonid kan ett ACTH-stimulationstest för diagnostisering av hypofyssvikt ge falska svar (låga värden).

Graviditet
Administrering under graviditet skall undvikas, om det inte finns tvingande skäl för behandling med Budenofalk 3 mg. Det finns få data om graviditetsresultat efter peroral administrering av budesonid till människa. Även om data om användningen av inhalerat budesonid hos ett stort antal exponerade graviditeter inte indikerar några biverkningar, kan den maximala koncentrationen av budesonid i plasma förväntas vara högre vid behandling med Budenofalk 3 mg än vid behandling med inhalerat budesonid. Hos dräktiga djur har budesonid och andra glukokortikoider visat sig leda till missbildningar hos foster (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Relevansen av detta för människa är inte fastställd.

Amning
Budesonid utsöndras i bröstmjölk (data om utsöndring efter inhalation är tillgänglig).
Endast mindre effekter hos det ammade barnet förväntas dock efter intag av Budenofalk 3 mg inom det terapeutiska intervallet. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med budesonid efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet
Det finns inga data om effekten av budesonid på fertiliteten hos människa. Fertiliteten påverkades inte efter behandling med budesonid i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Följande frekvenskategorier används för bedömning av biverkningar:

mycket vanliga (≥1/10)
vanliga (≥1/100, <1/10)
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)
sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)
mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Majoriteten av de biverkningar som nämns i denna produktresumé kan även förväntas vid behandling med andra glukokortikoider.

Biverkningar som är typiska för systemiska glukokortikoider kan uppkomma ibland. Dessa biverkningar beror på dosering, behandlingsperiod, samtidig eller tidigare behandling med andra glukokortikoider och individuell känslighet.

Kliniska studier har visat att frekvensen av glukokortikosteroid-förknippade biverkningar är lägre med peroralt Budenofalk än vid peroral behandling med ekvivalent dosering av prednisolon.

En försämring eller återkomst av extraintestinala manifestationer (framför allt i hud och leder) kan förekomma vid byte från systemiska glukokortikoider till lokalt verkande budesonid.

Biverkningar vid kliniska studier hos pediatriska patienter

Crohns sjukdom:
Vid kliniska studier med Budenofalk 3 mg kapslar hos 82 barn och ungdomar med Crohns sjukdom var adrenal suppression och huvudvärk de mest frekventa biverkningarna. Biverkningar som är typiska för glukokortikosteroider rapporterades såväl som andra sällsynta reaktioner t.ex. yrsel, illamående, kräkningar och hyperakusi (se även avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Autoimmun hepatit:
I en klinisk studie vid autoimmun hepatit visade säkerhetsdata från en undergrupp av totalt 42 barn och ungdomar att rapporterade biverkningar inte skiljde sig eller förekom mer frekvent i jämförelse med den vuxna populationen i denna studie (se även avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till.

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

I nuläget finns inga kända fall av överdosering med budesonid.

Farmakoterapeutisk grupp: Kortikosteroider för lokal behandling, ATC-kod A07EA06

Verkningsmekanism
Den exakta verkningsmekanismen av budesonid vid behandling av Crohns sjukdom är inte helt klarlagd. Data från klinisk-farmakologiska studier och kontrollerade kliniska prövningar tyder starkt på att verkningsmekanismen av Budenofalk 3 mg kapslar huvudsakligen baseras på en lokal effekt i tarmen. Budesonid är en glukokortikosteroid med en hög lokal antiinflammatorisk effekt. Vid doser som är kliniskt ekvivalenta med systemiskt verkande glukokortikosteroider hämmar budesonid HPA-axeln signifikant mindre och har en svagare effekt på inflammatoriska markörer.

Budenofalk 3 mg kapslar uppvisar en dosberoende påverkan på plasmakortisolnivåerna, som vid den rekommenderade dosen (3 x 3 mg/dag) är signifikant lägre än vid kliniskt ekvivalenta effektiva doser av systemiska glukokortikosteroider.

Klinisk effekt och säkerhet

Crohns sjukdom

Klinisk studie på vuxna patienter med Crohns sjukdom
Budesonids effekt vid mild till måttlig Crohns sjukdom (200 < CDAI < 400) som uppträder i slutet av ileum och/eller i den stigande tjocktarmen har undersökts i en randomiserad dubbelblind studie där patienterna i båda behandlingsgrupperna fick placebo utöver den aktiva substansen (double-dummy design): den ena gruppen fick budesonid 9 mg en gång dagligen och den andra gruppen 9 mg uppdelat på tre deldoser (3 mg x 3/dag). Det primära effektmåttet var andelen patienter i remission (CDAI < 150) vid vecka 8.
Totalt ingick 471 patienter i studien (fullständig analysuppsättning, FAS) varav 439 patienter ingick i per protokoll (PP) analysen. Det fanns inga relevanta skillnader i patientkaraktäristik vid baseline i de båda behandlingsgrupperna. Den bekräftande analysen visade att 71,3 % av patienterna var i remission i gruppen som fått 9 mg en gång dagligen och 75,1 % i gruppen som fått 3 mg tre gånger dagligen (p = 0,01975). Resultatet visar att 9 mg budesonid en gång dagligen är lika effektiv som 3 mg tre gånger dagligen.
Inga allvarliga läkemedelsrelaterade biverkningar rapporterades.

Kliniska studier på pediatriska patienter med Crohns sjukdom
Två randomiserade kontrollerade studier med Budenofalk 3 mg kapslar inkluderade patienter i åldern 8 till 19 år med mild till måttlig aktiv Crohns sjukdom (PCDAI [paediatric CD activity index] 12,5‑40) med inflammation i ileum, ileocolon eller enbart i colon.

I en studie behandlades totalt 33 patienter med 9 mg budesonid (3 mg tre gånger dagligen) under 8 veckor följt av 6 mg budesonid dagligen under vecka 9 samt med 3 mg budesonid dagligen i vecka 10 eller med prednison (40 mg/dag i två veckor, reducerad till noll i steg om 5 mg/vecka). Remission (PCDAI ≤ 10) uppnåddes hos 9/19 (47,3 %) av patienterna i budesonidgruppen (både vid vecka 4 och 12) samt hos 8/14 (57,1 %, vid vecka 4) och 7/14 (50 %, vid vecka 12) av patienterna i prednisongruppen.
I en andra studie som inkluderade 70 barn med Chrohns sjukdom jämfördes två doseringscheman av budesonid: Patienter i grupp 1 behandlades i 7 veckor med 9 mg budesonid/dag (3 mg tre gånger dagligen) följt av 6 mg budesonid/dag (3 mg två gånger dagligen) i ytterligare 3 veckor. I grupp 2 behandlades patienterna i 4 veckor med 12 mg budesonid/dag (3 mg tre gånger dagligen samt 3 mg en gång dagligen) därefter i 3 veckor med 9 mg budesonid/dag (3 mg tre gånger dagligen) följt av 3 veckor med 6 mg budesonid/dag (3 mg två gånger dagligen). Genomsnittlig minskning av PCDAI vid vecka 7 definierades som primär effektmått. En relevant minskning i PCDAI kunde ses i båda behandlingsgrupperna. Minskningen var mer uttalad i grupp 2 men skillnaden mellan grupperna uppnådde inte statistisk signifikans. Sekundära effektmått: Förbättring (definierad som minskad PCDAI≥10 poäng) sågs hos 51,4 % av patienterna i grupp 1 samt hos 74,3 % av patienterna i grupp 2 (inte statistiskt signifikant). Remission (PCDAI ≤ 12,5) sågs hos 42,9 % av patienterna i grupp 1 mot 65,7 % i grupp 2 (inte statistiskt signifikant).

Mikroskopisk kolit

Kliniska studier av induktion av remission vid kollagen kolit
Effekt och säkerhet för budesonid för induktion av remission vid kollagen kolit utvärderades i två prospektiva dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudier av patienter med aktiv kollagen kolit.
I en studie randomiserades 30 patienter till en behandling med 9 mg budesonid per dag, 25 patienter till en behandling med 3 mg mesalazin per dag och 37 till placebo. Den primära effektvariabeln var andel patienter i klinisk remission, definierad som ≤ 3 avföringar per dag. 80 % av patienterna behandlade med budesonid, 44 % av patienterna behandlade med mesalazin och 59,5 % av patienterna i placebogruppen uppnådde det primära effektmåttet (budesonid jämfört med placebo = 0,072). Enligt en annan definition av klinisk remission som även tar hänsyn till konsistensen på avföringen, dvs. i genomsnitt < 3 avföringar per dag och i genomsnitt < 1 vattnig avföring per dag under de senaste 7 dagarna före den sista administreringen av studieläkemedlet uppnådde 80 % av patienterna i budesonidgruppen, 32,0 % av patienterna i mesalazingruppen och 37,8 % av patienterna i placebogruppen remission (budesonid jämfört med placebo: p < 0,0006). Budesonid var säkert och tolererades väl. Inga biverkningar som förekom i budesonidgruppen ansågs vara läkemedelsrelaterade.
I en annan studie randomiserades 14 patienter till en behandling med 9 mg budesonid per dag och 14 patienter randomiserades till placebo. Den primära effektvariabeln var klinisk respons, definierad som ett fall på ≥ 50 % av sjukdomsaktiviteten vid baseline med klinisk sjukdomsaktivitet definierad som antalet avföringar under de senaste 7 dagarna. 57,1 % av patienterna i budesonidgruppen och 21,4 % i placebogruppen uppnådde klinisk respons (p = 0,05). Budesonid var säkert och tolererades väl. Inga allvarliga biverkningar förekom i budesonidgruppen.

Klinisk studie av underhåll av remission vid kollagen kolit
Klinisk effekt och säkerhet för budesonid för underhåll av remission vid kollagen kolit utvärderades i en prospektiv dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie av patienter med kollagen kolit i remission.
Det primära effektmåttet var andelen patienter i klinisk remission under 52 veckor. Remission definierades som i genomsnitt < 3 avföringar/dag, varav i genomsnitt < 1 vattnig avföring/dag under veckan före den sista besöket och utan något återfall under det året som behandlingen pågick. Återfall definierades som i genomsnitt ≥ 3 avföringar/dag varav i genomsnitt ≥ 1 vattnig avföring/dag under den föregående veckan.
92 patienter randomiserades till behandling i den dubbelblinda fasen (44 budesonid, 48 placebo) och tog minst en dos av studieläkemedlet (fullständig analysuppsättning, FAS). Doseringen var 6 mg budesonid/dag alternerat med 3 mg budesonid/dag (motsvarande en genomsnittlig dygnsdos på 4,5 mg budesonid). I den slutliga analysen uppnådde signifikant fler patienter i budesonidgruppen (61,4 %) jämfört med patienter i placebogruppen (16,7 %) det primära effektmåttet, vilket visar överlägsenhet (superiority) för budesonid över placebo (p < 0,001).

Kliniska studier av induktion av remission vid lymfocytär kolit
Klinisk effekt och säkerhet för budesonid för induktion av remission vid lymfocytär kolit utvärderades i en prospektiv, dubbelblind, dubbel-dummy, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie av patienter med aktiv lymfocytär kolit.
Det primära effektmåttet var andelen med klinisk remission, definierad som högst 21 avföringar, varav högst 6 vattniga avföringar under de senaste 7 dagarna före det sista besöket.
57 patienter randomiserades (19 patienter vardera i budesonidgruppen, mesalazingruppen respektive placebogruppen) och tog minst en dos av studieläkemedlet (budesonid: 9 mg en gång dagligen; mesalazin: 3 g en gång dagligen). Behandlingstiden var 8 veckor.
I den bekräftande analysen uppnådde signifikant fler patienter i budesonidgruppen (78,9 %) det primära effektmåttet jämfört med patienter i placebogruppen (42,1 %), vilket visar överlägsenhet (superiority) för budenosid över placebo (p = 0,010). 63,2 % av patienterna i mesalazingruppen uppnådde remission (p = 0,097).

Autoimmun hepatit

Klinisk studie hos vuxna patienter med autoimmun hepatit
I en prospektiv, dubbelblind, randomiserad multicenterstudie behandlades 207 patienter med autoimmun hepatit utan cirros initialt med en daglig dos av 9 mg budesonid (n = 102) i upp till 6 månader eller med en daglig dos av 40 mg prednison (gradvis reducerad till 10 mg/dag, n = 105). Vid biokemisk remission reducerades budesoniddosen till 6 mg/dag. Patienterna fick även 1‑2 mg/kg/dag azatioprin under hela studien. Primär sammansatt endpoint var fullständig biokemisk remission (normala serumnivåer av ASAT och ALAT) utan förekomst av predefinierade steroid-specifika biverkningar vid 6 månader. Denna primära endpoint uppnåddes hos 47 % av patienterna i budesonidgruppen samt hos 18 % av patienterna i prednisongruppen (p < 0,001).
Beträffande sekundära effektvariabler uppnådde 60 % av patienterna i budesonidgruppen respektive 39 % av patienterna i prednisongruppen fullständig biokemisk remission vid 6 månader (p = 0,001). 72 % av patienterna i budesonidgruppen respektive 47 % av patienterna i prednisongruppen utvecklade inte steroid-specifika biverkningar (p < 0,001). Den genomsnittliga minskningen i IgG och gammaglobulinkoncentrationer samt minskning i andel patienter med förhöjda IgG och gammaglobulinkoncentrationer uppvisade ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna.
En öppen uppföljningsbehandling i ytterligare 6 månader erbjöds till alla patienter efter den kontrollerade dubbelblinda fasen. Totalt fortsatte 176 patienter till den öppna uppföljningsstudien och erhöll 6 mg/dag budesonid i kombination med 1-2 mg/kg/dag azatioprin. Andelen patienter med biokemisk remission samt andelen patienter med fullständig respons (inte statistiskt signifikant) var alltjämt högre i den ursprungliga budesonidgruppen (fullständig respons 60 % och biokemisk remission 68,2 % i slutet av den öppna fasen) än den ursprungliga prednisongruppen (fullständig respons 49 % och biokemisk remission 50,6 % i slutet av den öppna fasen).

Klinisk studie på pediatriska patienter med autoimmun hepatit
Säkerhet och effekt för budesonid hos 46 barn och ungdomar (11 pojkar och 35 flickor) i åldern 9 till 18 år studerades som en undergrupp till ovan nämnda kliniska studie. 19 barn och ungdomar behandlades med budesonid och 27 fick den aktiva kontrollen (prednison) för induktion av remission. Den dagliga dosen av budesonid var 9 mg. Efter 6 månader i studien fortsatte 42 barn och ungdomar till en öppen studie med ytterligare 6 månaders uppföljningsbehandling med budesonid.
Andel complete responders (definierat som biokemiskt svar, dvs. normalisering av lever transaminaser (ASAT, ALAT) och inga steroidspecifika biverkningar) hos patienter ≤ 18 år var betydligt lägre än hos vuxna patienter. Ingen signifikant skillnad kunde ses mellan behandlingsgrupperna. Efter uppföljningsbehandling med budesonid i ytterligare 6 månader var andelen barn och ungdomar med fullständig respons alltjämt något lägre jämfört med vuxna patienter, dock var skillnaden mellan åldersgrupperna mycket mindre. Det var ingen signifikant skillnad i andelen complete responders mellan de som ursprungligen behandlats med prednison eller de som kontinuerligt behandlats med budesonid.

Absorption
Budenofalk 3 mg kapslar innehåller magsaftresistenta enterogranulat, från vilka den aktiva substansen börjar frisättas med en fördröjning på 2‑3 timmar. Hos friska försökspersoner, liksom hos patienter med Crohns sjukdom, uppnåddes en genomsnittlig maximal plasmakoncentration av budesonid på 1‑2 ng/ml cirka 5 timmar efter en peroral dos av Budenofalk 3 mg kapslar, tagit som engångsdos före måltid. Den maximala frisättningen av den aktiva substansen sker således i terminala ileum och i caecum, som är det huvudsakliga området för inflammation vid Crohns sjukdom.

Hos ileostomipatienter är frisättningen av budesonid från Budenofalk 3 mg kapslar jämförbar med den hos friska individer och hos patienter med Crohns sjukdom. Hos ileostomipatienter har det visats att cirka 30‑40 % av frisatt budesonid återfinns i ileostomipåsen, vilket visar att en väsentlig mängd budesonid från Budenofalk 3 mg transporteras på sedvanligt sätt till colon.
Samtidigt intag av föda kan fördröja tömningen av granulaten från magsäcken med 2‑3 timmar, vilket förlänger den fördröjda frisättningen upp till cirka 4‑6 timmar utan att absorptionshastigheten förändras.

Distribution
Budesonid har en hög distributionsvolym (cirka 3 l/kg). Plasmaproteinbindningen är i genomsnitt 85‑90 %.

Metabolism
Budesonid genomgår en omfattande metabolism i levern (cirka 90 %) till metaboliter med låg glukokortikosteroidaktivitet. Glukokortikosteroidaktiviteten av huvudmetaboliterna, 6-beta-hydroxibudesonid och 16-alfa-hydroxiprednisolon, är mindre än 1 % av den för budesonid.

Eliminering
Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 3‑4 timmar. Den systemiska tillgängligheten hos friska försökspersoner liksom hos fastande patienter med Crohns sjukdom är cirka 9‑13 %. Clearance är cirka 10‑15 l/min för budesonid, mätt med HPLC-baserade metoder.

Specifika patientgrupper

Leversjukdomar:
En betydande del av budesonid metaboliseras i levern. Den systemiska exponeringen av budesonid kan öka hos patienter med nedsatt leverfunktion på grund av en nedsatt budesonidmetabolism av CYP3A4. Detta är beroende på typ samt svårighetsgrad av leversjukdom.

Pediatrisk population:
Budesonids farmakokinetik utvärderades hos 12 barn och ungdomar med Crohns sjukdom (i åldrarna 5 till 15 år). Efter multipel dosadministrering av budesonid (3 x 3 mg budesonid i en vecka) var genomsnittlig AUC för budesonid under doseringsintervallet ungefär 7 ng h/ml, och C_max ungefär 2 ng/ml. Distributionen av peroralt budesonid (3 mg, singel dos) hos barn och ungdomar var liknande som hos vuxna.

I akuta, subkroniska och kroniska toxikologiska studier med budesonid visade prekliniska data på atrofi av tymus och binjurebark och en reduktion av framför allt lymfocyter. Dessa effekter var mindre uttalade eller av samma omfattning som de som setts med andra glukokortikosteroider. Dessa steroideffekter kan, liksom för andra glukokortikosteroider, vara relevanta för människa beroende på dos, behandlingstid och sjukdom.

Budesonid visade inga mutagena effekter i ett antal in vitro- och in vivo-studier.

En lätt ökning av antalet basofila foci i levern sågs i långtidsstudier på råtta med budesonid. I karcinogenicitetsstudier sågs en ökad förekomst av primära hepatocellulära neoplasmer, astrocytom (hos hanråttor) och brösttumörer (hos honråttor). Dessa tumörer beror troligtvis på den specifika steroidreceptoreffekten, ökad metabolisk belastning på levern och anabola effekter, effekter som också ses med andra glukokortikosteroider i råttstudier och därför representerar en klasseffekt. Liknande effekter har aldrig setts hos människa för budesonid, varken i kliniska prövningar eller i spontanrapporter.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade i allmänhet inte några särskilda risker för människa.
Liksom andra glukokortikosteroider har budesonid i djurstudier visat sig orsaka missbildningar, men den kliniska relevansen hos människa har inte fastställts (se även avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Den aktiva substansen budesonid visar en risk för vattenmiljön, särskilt för fisk.

Kapselinnehåll

Ammoniometakrylatsampolymer (typ A) (Eudragit RL), ammoniometakrylatsampolymer (typ B) (Eudragit RS), laktosmonohydrat, majsstärkelse, metakrylsyra-metylmetakrylatsampolymer (1:1) (Eudragit L 100), metakrylsyra-metylmetakrylatsampolymer (1:2) (Eudragit S 100), povidon K25, renat vatten^*, sackaros, talk, trietylcitrat

*intermediärt hjälpämne

Kapselhölje

Svart järnoxid (E 172), erytrosin (E 127), gelatin, renat vatten, röd järnoxid (E 172), natriumlaurilsulfat, titandioxid (E 171)

Ej relevant.

3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BUDENOFALK enterokapseli, kova
3 mg (L:kyllä) 100 fol (110,67 €)

PF-selosteen tieto

AI/PVC/PVDC blister.
Förpackningsstorlekar: 10, 50, 90, 100 eller 120 kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Hård rosa kapsel innehållande vita enterogranulat.

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

BUDENOFALK enterokapseli, kova
3 mg 100 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti (208).
• Peruskorvaus (40 %).

A07EA06

30.07.2021