SAVENE pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg/ml

Varje injektionsflaska innehåller 500 mg dexrazoxan (589 mg dexrazoxanhydroklorid).
Varje ml innehåller 20 mg dexrazoxan efter rekonstitution med 25 ml Savene vätska.

Hjälpämnen med känd effekt:
Vätskeflaska:
kalium 98 mg/500 ml eller 5,0 mmol/l
natrium 1,61 g/500 ml eller 140 mmol/l

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Savene är indicerat för vuxna för behandling av extravasering av antracyklin.

Valmistetta saa antaa vain syövän kemoterapian antoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Savene måste administreras under överinseende av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Dosering
Behandling skall ges en gång dagligen under 3 på varandra följande dagar. Den rekommenderade dosen är:
Dag 1: 1000 mg/m²
Dag 2: 1000 mg/m²
Dag 3: 500 mg/m².

Den första infusionen ska inledas så snart som möjligt, inom de första sex timmarna efter olycksfallet.
Behandling vid dag 2 och dag 3 ska starta vid samma tidpunkt (+/- 3 timmar) som dag 1.

Hos patienter med en kroppsyta som är större än 2 m² skall den enskilda dosen inte överstiga 2000 mg.

Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <40 ml/min) ska Savene-dosen sänkas med 50 % (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion
Dexrazoxan har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion och rekommenderas därför inte till sådana patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre
Säkerhet och effekt har inte utvärderats hos äldre och dexrazoxananvändning hos dessa patienter rekommenderas ej.

Pediatrisk population
Savenes säkerhet och effekt på barn under 18 har inte utvärderats och inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt
För intravenös användning efter rekonstituering och spädning.
För instruktioner för rekonstituering och spädning av läkemedlet innan administrering, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.
Den angivna dosen ska administreras som en intravenös infusion under 1-2 timmar i en stor ven i en extremitet eller område annat än det som är drabbat av extravasering. Nedkylningsåtgärder, som till exempel isförpackningar, skall ha tagits bort från området minst 15 minuter före administreringen av Savene för att möjliggöra ett tillräckligt blodflöde.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).
• Amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).
• Samtidig vaccinering med vaccin mot gula febern (se avsnitt Interaktioner).

Kontinuerlig övervakning
Lokal undersökning skall utföras regelbundet efter behandlingen tills dess att skadan har läkt.

Om det föreligger misstanke om extravasering av andra blåsbildande substanser än antracykliner, genom samma iv-ingång, t.ex. vinkristin, mitomycin och vinorelbin, kommer inte Savene vara effektivt mot dessa substansers effekter.

Eftersom Savene ges till patienter som genomgår cytostatisk behandling med antracykliner kommer dess cytostatiska potential (särskilt den som leder till reversibel hematologisk toxicitet med en lägsta nivå dag 11-12) följaktligen läggas till den som finns hos den andra administrerade kemoterapin. Hematologisk kontroll skall därför göras regelbundet.

Lever- och njurfunktionsövervakning
Eftersom leverdysfunktion (förhöjda transaminas- och bilirubinvärden) kan förekomma (särskilt efter doser över 1 000 mg/m² dexrazoxan) rekommenderas att leverfunktionstester utförs rutinmässigt före varje administrering av dexrazoxan hos patienter med kända leverfunktionsstörningar (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Eftersom njurdysfunktion kan fördröja elimineringen av dexrazoxan, skall patienter med nedsatt njurfunktion kontrolleras avseende tecken på hematologisk toxicitet (se avsnitt Dosering och administreringssätt för doseringsrekommendationer för patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion [kreatininclearance <40 ml/min]).

Anafylaktiska reaktioner
Anafylaktiska reaktioner som inkluderar angioödem, hudreaktioner, bronkospasm, andnöd, hypotoni och medvetslöshet har setts hos patienter som behandlats med dexrazoxan och antracykliner (se avsnitt Biverkningar). Tidigare allergiska reaktioner mot dexrazoxan bör noga tas i beaktande före administrering (se avsnitt Kontraindikationer).

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel för män och kvinnor
Eftersom dexrazoxan har mutagen aktivitet och används tillsammans med antracykliner som har kända cytostatiska, mutagena och embryotoxiska egenskaper bör både män och kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva avrådas från att avla barn/bli gravida och måste använda effektiva preventivmedel under och upp till sex månader efter behandlingen. Kvinnor skall omedelbart meddela läkare om de blir gravida (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Kalium- och natriuminnehåll
Savene vätska innehåller 98 mg kalium per flaska om 500 ml). Detta måste tas hänsyn till hos patienter med nedsatt njurfunktion eller patienter på kaliumsparande diet. Kaliumnivåerna i plasma övervakas noggrant hos patienter med risk för hyperkalemi.
Savene vätska innehåller också 1,61 g natrium per flaska om 500 ml motsvarande 81 % av det av WHO rekommenderade maximala dagliga intaget på 2 g natrium för en vuxen.

Samtidig användning kontraindicerad:
Vaccin mot gula febern: Risk för fatal generaliserad vaccinsjukdom (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig användning rekommenderas inte:

• Andra levande försvagade vacciner: risk för systemisk, potentiellt livshotande sjukdom. Risken ökar hos personer som redan är immunsupprimerade av den bakomliggande sjukdomen eller samtidig kemoterapi. Använd inaktiverat vaccin där sådant finns (poliomyelit).
• Dimetylsulfoxid (DMSO) skall inte användas av patienter som får dexrazoxan för behandling av antracyklinextravasering (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter)
• Fenytoin: cytostatiska medel kan minska absorptionen av fenytoin, vilket leder till en ökad risk för kramper. Dexrazoxan rekommenderas ej i kombination med fenytoin.

Samtidig användning att utvärdera noggrant:
Ciklosporin, takrolimus: kraftig immunsuppression med risk för lymfoproliferativ sjukdom.

Interaktioner som är gemensamma för alla cytostatika:

• På grund av en ökning av den trombotiska risken hos patienter med maligna sjukdomar är antikoagulansbehandling vanligt förekommande. Patienter som behandlas med antikoagulantia skall kontrolleras oftare eftersom cytostatiska medel kan interagera med orala antikoagulantia.
• Dexrazoxan kan öka den toxicitet som inducerats av kemoterapicykeln under vilken olycksfallet inträffade, vilket kräver noggrann övervakning av hematologiska parametrar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Interaktion specifik för dexrazoxan:
Vid test i fem viktiga cytokrom P450-isoenzymer, CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4, hämmades inte några av dessa av dexrazoxan.

Samtidig administrering av doxorubicin (50 till 60 mg/m²) eller epirubicin (60 till 100 mg/m²) påverkade inte farmakokinetiken för dexrazoxan på något betydande sätt. I studier påverkade inte dexrazoxan farmakokinetiken för doxorubicin. Det finns begränsat med evidens från studier som tyder på att epirubicinclearance kan ökas när dexrazoxan administreras i förväg, detta uppkom vid höga doser av epirubicin (120–135 mg/m²). Observera att dexrazoxan i dessa studier administrerades före administrering av antracyklin.

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel hos män och kvinnor
Eftersom dexrazoxan har mutagen aktivitet och används tillsammans med antracykliner som har kända cytostatiska, mutagena och embryotoxiska egenskaper bör både män och kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva avrådas från att avla barn/bli gravida och måste använda effektiva preventivmedel under och upp till sex månader efter behandlingen. Kvinnor skall omedelbart meddela läkare om de blir gravida (se avsnitt Kontraindikationer).

Graviditet
Det finns inga data från användningen av dexrazoxan hos gravida kvinnor. Dexrazoxan kan ge fosterskador om det ges till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologisk effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Dexrazoxan ska inte ges till gravida kvinnor om det inte är absolut nödvändigt.

Amning
Det är okänt om dexrazoxan utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade barn som exponeras för dexrazoxan, är amning kontraindicerad under behandling med Savene (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet
Uppgifter om fertilitet från djurstudier är begränsade, men testikulära förändringar observerades hos råttor och kaniner efter upprepad dosering (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Yrsel, somnolens och synkope har rapporterats hos några få patienter inkluderade i Savene-studier TT01 och TT02 (se avsnitt Biverkningar). Dexrazoxan har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

En rad publicerade rapporter som omfattade mer än 1 000 patienter uppvisade ett enhetligt mönster av dosberoende biverkningar. Vanligaste biverkningarna är illamående/kräkningar, benmärgssuppression (neutropeni, trombocytopeni), reaktioner på injektionsstället, diarré, stomatit, och ökning av levertransaminaser (ALAT/ASAT). Samtliga biverkningar har snabbt gått tillbaka.

Följande information baseras på två kliniska studier, TT01 och TT02, med Savene som getts till extravaseringspatienter som redan fick cykler av kemoterapeutika.

Biverkningarna var de som normalt ses i samband med vanlig kemoterapi och även med dexrazoxan: illamående/kräkningar hos cirka en tredjedel av patienterna, neutropeni och trombocytopeni hos cirka hälften av patienterna och mer sällan förhöjda koncentrationer av leverenzymer (ALAT/ASAT).
Biverkningar som observerats i de två studierna anges nedan.

Biverkningsincidensen (MedDRA) i studierna TT01 och TT02 (n=80 patienter)
(Observera att siffrorna för ’Blodet och lymfsystemet’ redovisas i en separat tabell över laboratorieundersökningar)

Biverkningar klassificeras enligt följande frekvens

Mycket vanliga (≥1/10)
Vanliga (≥1/100 to <1/10)
Ovanliga (≥1/1,000 to <1/100)
Sällsynta (≥1/10,000 to <1/1,000)
Mycket sällsynta (<1/10,000)

Incidens av avvikande laboratorievärden i TT01 och TT02 (n=80 patienter)

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Finland
webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Sverige
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Tecken och symtom på överdosering består sannolikt av leukopeni, trombocytopeni, illamående, kräkningar, diarré, hudreaktioner och alopeci. Behandlingen bör vara symptomatisk.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot toxicitet vid cytostatikabehandling, ATC-kod: V03AF02.

Två farmakodynamiska egenskaper hos dexrazoxan finns beskrivna i litteraturen:

1. Prevention av hjärttoxicitet vid antracyklinbehandling, och
2. Antineoplastisk effekt

Verkningsmekanism
Dexrazoxan har två viktiga verkningsmekanismer:

1. Kelering av järn, särskilt genom dess ringöppnade metabolit på så sätt minskar den järnberoende oxidativa stressen som ger antracyklininducerad hjärttoxicitet.
2. Hämning av topoisomeras II.

Det är inte känt till vilken utsträckning var och en av dessa mekanismer bidrar till den preventiva effekten mot vävnadsskador efter extravasering av antracyklin.

Sannolikt leder också keleringsegenskaperna till en ökad urinutsöndring av järn och zink och till en minskad serumkoncentration av kalcium, vilket beskrivits i några studier.

Klinisk effekt och säkerhet
Det kliniska programmet för Savene (dexrazoxan) omfattade två öppna, enarms-, multicenterstudier.
Det övergripande syftet med varje prövning var att undersöka effekten av intravenös tillförsel av Savene när det gäller att förhindra vävnadsskada från oavsiktlig extravasering av antracyklin för att därigenom förhindra den rutinmässigt använda kirurgiska excisionen av den drabbade vävnaden.

På grund av att tillståndet är sällsynt har endast historiska data kunnat användas för en jämförelse (visade en kirurgifrekvens på 35-50 %, i ett land 100 % i biopsidokumenterade fall).

I bägge studierna var doseringsregimen densamma. Behandlingen med Savene måste inledas inom 6 timmar efter olyckan och den upprepades efter 24 och 48 timmar. Den första och andra dosen var på 1 000 mg/m² och den tredje var på 500 mg/m².

Ett krav för att ingå i effektdelen av studien var att extravaseringen av antracyklin hade dokumenterats genom fluorescensmikroskopi av en eller flera biopsier.
Beroende på hur studien var upplagd inkluderades inte patienter med extravasering från en enhet för central venaccess (CVAD) i effektutvärderingen.

Patienter med neutropeni och trombocytopeni > CTC grad 1 (Common Toxicity Criteria) har inte tagits med i de kliniska studierna.

I studien TT01 deltog 23 patienter som fick behandling med Savene. Arton var utvärderbara vad gäller effekt och säkerhet och ytterligare fem patienter var utvärderbara enbart beträffande toxicitet. Inte hos någon av patienterna krävdes ett kirurgiskt ingrepp.

I studien TT02 deltog 57 patienter som fick den första dosen Savene. 36 patienter var utvärderbara vad gäller effekt. Endast hos en av 36 patienter krävdes kirurgi.

I bägge studierna hade samtliga patienter fått antracyklin. Totalt sett var det mest administrerade antracyklinet epirubicin (56 % av patienterna).

I bägge studierna förhindrade dexrazoxanbehandlingen utvecklingen av nekros, gjorde det möjligt att fortsätta med cancerbehandlingen enligt schema hos merparten av patienterna (70.4 %), samt minskade förekomsten av följdsymtom (endast få och lätta långvariga följdsymtom observerades).

Savene skall endast administreras intravenöst.

Distribution
Bibliografiska data visar att kinetiken hos dexrazoxan i serum efter intravenös administrering, oberoende av dos och doseringsregim, kan beskrivas med en tvåkompartmentmodell. De skenbara distributionsvolymerna är 0,13-1,3 l/kg (median 0,49 l/kg). Distributionsvolymen är oberoende av dos. AUC är proportionell mot dos. Vävnadsdistributionen är snabb, där de högsta nivåerna av oförändrad modersubstans och hydrolyserad produkt visade sig i lever och njurar. Cirka 2 % av dexrazoxan är proteinbundet.

Metabolism
Dexrazoxan genomgår intracellulär hydrolys först till sina två enringsöppnade intermediärer (B och C) och sedan till den tvåringsöppnade formen (ADR-925), vilken har en struktur som liknar EDTA och är en stark kelator av järn och divalenta katjoner som kalciumjoner.

Eliminering
Dexrazoxan uppvisar en bifasisk kinetik. Initial halveringstid för eliminering (alfa) är 0,18–1 h (median 0,34 h) och terminal halveringstid för eliminering 1,9–9,1 h (median 2,8 h). Totalt återvunnet oförändrat dexrazoxan i urinen är 34-60 %. Systemisk clearance är oberoende av dos. Farmakokinetiken hos metaboliterna härrör från en enda studie med fem patienter. Genomsnittlig elimineringshalveringstid för den enringsöppnade metaboliten B och metaboliten C är 0,9–3,9 h (n=5) respektive 0,5–0,8 h (n=3). Elimineringshalveringstiden för den tvåringsöppnade metaboliten ADR-925 anges inte i litteraturen. ADR-925 rapporteras öka trefaldigt inom 15 min efter infusion av 1 500 mg/m² och förblir relativt konstant på en nivå i 4 timmar och minskar sedan till cirka hälften efter 24 timmar.

In vitro-studier med dexrazoxan i humana mikrosomer har visat hög stabilitet hos dexrazoxan, vilket talar för att huvudmetabolism via cytokrom P450 inte är trolig.

Tillgängliga data är otillräckliga för att dra några bestämda slutsatser beträffande inre farmakokinetiska faktorer som ålder, kön, ursprung och vikt. Inter- och intraindividuell farmakokinetisk variabilitet har inte undersökts systematiskt. Baserat på ett begränsat antal patienter uppskattades den interindividuella variabiliteten beräknad som variationskoefficienten (CV %) vara cirka 30 % när det gäller de viktigaste farmakokinetiska parametrarna.

Nedsatt njurfunktion
Jämfört med patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance (CLCR) >80 ml/min), var exponeringen dubbelt så stor hos patienter med måttligt (CLCR på 30 till 50 ml/min,) till gravt (CLCR <30 ml/min) nedsatt njurfunktion. Modellering tydde på att likvärdig exponering (AUC_0-inf) kunde uppnås om doseringen reducerades med 50 % för patienter med CLCR under 40 ml/min jämfört med kontrollpersoner (CLCR >80 ml/min) (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Farmakokinetik hos patienter med extravasationer
Den kliniska studien TT04 utfördes på 6 kvinnliga patienter som genomgick behandling för extravasationer av antracyklin. Syftet var att undersöka farmakokinetiken för en 3-dagars doseringsregim med dexrazoxan och dess effekt på patienter med antracyklinorsakad extravasation. Systemisk clearance var likartad mellan dag 1 (9,9 l/h ± 3,1) och dag 2 (11,1 l/h ± 4,5), och skilde sig inte från de värden som rapporteras i litteraturen. Steady state-volymen för distribution av dexrazoxan var 30,5 l ± 11,1 för dag 1 och 35,8 l ± 19,7 för dag 2. Den terminala elimineringshalveringstiden låg på en jämn nivå under dag 1–3 (2,1–2,2 h). De genomsnittliga AUC_0-24-värdena för dag 1 och dag 2 var jämförbara med varandra, och AUC_0-last vid dag 3 var ungefär hälften av värdet för de första två dagarna, vilket tyder på att farmakokinetiken för dexrazoxan är dosberoende. De övergripande intervallen och medelvärdena för AUC_0-24 mellan dagarna var mycket likartade; det verkar inte som om det sker någon betydande ansamling av dexrazoxan.

Studier av allmäntoxicitet med dexrazoxan har visat att primära målorgan var vävnader som genomgår snabb celldelning: benmärg, lymfvävnad, testiklar och matsmältningskanal. Myelosuppression är därför vanlig. De märkbara effekterna var större under långvarig än under akut administrering. Toxiciteten i kombination med doxorubicin var additiv och inte synergistisk.

Dexrazoxan har visat sig ha mutagen aktivitet. Dexrazoxans karcinogena potential har inte undersökts, men razoxan (den racemiska blandningen av dexrazoxan och levrazoxan) har rapporterats ha samband med utvecklingen av maligniteter hos möss (lymfoida neoplasmer) och hos råttor (uteruskarcinom) efter administrering under längre tid. Bägge dessa effekter kan förväntas hos denna substansklass.

Uppgifter om fertilitet från djurstudier är begränsade, men testikulära förändringar observerades hos råttor och kaniner efter upprepad dosering.

Det närbesläktade razoxan har visats vara embryotoxiskt hos möss, råttor och kaniner samt teratogent hos råttor och möss.

När möss med experimentell extravasering av daunorubicin behandlades systemiskt med dexrazoxan i kombination med topisk behandling med DMSO på det daunorubicindrabbade hudområdet, utvecklade 67 % av mössen små hudsår, medan behandling med enbart dexrazoxan helt förhindrade den av daunorubicin inducerade hudnekrosen i en annan grupp möss. Dimetylsulfoxid (DMSO) skall därför inte användas på patienter som administreras dexrazoxan för att behandla extravasering av antracyklin.

Pulverflaska
inga

Vätskeflaska
Natriumklorid
Kaliumklorid
Magnesiumkloridhexahydrat
Natriumacetattrihydrat
Natriumglukonat
Natriumhydroxid
Vatten för injektion

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Pulver och vätska:
3 år.

Efter rekonstitution och spädning:
Kemisk och fysisk bruksstabilitet har visats i 4 timmar vid förvaring i 2 till 8 °C.
Från mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart.
Om den bruksfärdiga produkten inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska inte vara längre än 4 timmar vid 2 till 8 °C.

Förvaras vid högst 25 °C.
Förvara injektionsflaskor och flaskor i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter rekonstituering och spädning av den medicinska produkten, se avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SAVENE kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
20 mg/ml (L:ei) 10 kpl (12976,53 €)

PF-selosteen tieto

Savene pulver:
Bärnstensfärgad 36 ml injektionsflaska av glas (typ I) med propp av klorbutylgummi och kapsyl av flip-off-typ.

Savene vätska:
500 ml lösning i flaskor som består av typ-I (Ph Eur) glas.

Förpackningsstorlekar:
Savene finns som en beredningssats för akut behandling om 10 injektionsflaskor med Savene pulver och 3 flaskor med Savene vätska tillsammans med 3 flaskhängare.

Läkemedlets utseende:

Pulverflaskan:
vitt till benvitt frystorkat pulver.

Vätskeflaska:
Klar isoton lösning (295 mOsml/l, pH cirka 7,4).

Före infusionen måste Savene pulver rekonstitueras med 25 ml Savene vätska för att uppnå en koncentration på 20 mg dexrazoxan per ml.
Koncentratet är svagt gult. Koncentratet skall sedan spädas med den återstående volymen Savene vätska.

Försiktighet måste iakttas vid rekonstituering och spädning och normala rutiner för korrekt hantering av cytostatiska medicinska produkter skall användas. Preparatet får inte hanteras av gravid personal. Användning av handskar och annan skyddsutrustning som skyddar mot hudkontakt rekommenderas. Hudreaktioner har rapporterats efter kontakt med dexrazoxan. Om pulvret eller lösningen kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart och noggrant med vatten.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

SAVENE kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
20 mg/ml 10 kpl

• Ei korvausta.

V03AF02

22.08.2024