LESAMOR tablett 80/12,5 mg

Varje tablett innehåller 80 mg telmisartan och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller upp till 0,882 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Behandling av essentiell hypertoni.

Lesamor är en fast kombination (80 mg telmisartan/12,5 mg hydroklortiazid) avsedd för vuxna vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av enbart telmisartan.

Dosering

Lesamor är avsett för patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av enbart telmisartan. Individuell dostitrering av var och en av de två komponenterna rekommenderas före byte till den fasta kombinationen. Ett byte direkt från monoterapi till den fasta kombinationen kan övervägas i fall där det är lämpligt ur klinisk synpunkt.

• Lesamor 80 mg/12,5 mg kan ges en gång dagligen till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av telmisartan 80 mg

Särskilda populationer

Äldre

Ingen justering av dosen är nödvändig.

Nedsatt njurfunktion

Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion bör dosen ej överstiga telmisartan/hydroklortiazid 40 mg/12,5 mg en gång dagligen. Lesamor är inte indicerat till patienter med svår nedsättning av leverfunktionen. Tiazider ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Lesamor för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Lesamor tabletter är avsedda för oral administrering en gång dagligen och bör tas med vätska, med eller utan föda.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Överkänslighet mot andra sulfonamidderivat (eftersom hydroklortiazid är ett sulfonamidderivat).
• Andra och tredje trimestern av en graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).
• Gallstas och gallvägsobstruktion.
• Svår nedsättning av leverfunktionen.
• Svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min).
• Refraktär hypokalemi, hyperkalcemi.

Samtidig användning av Lesamor och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Graviditet

Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet övergå till någon alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Nedsatt leverfunktion

Lesamor får inte ges till patienter med gallstas, gallvägsobstruktion eller svår leverinsufficiens (se avsnitt Kontraindikationer), eftersom telmisartan huvudsakligen elimineras via gallan. Dessa patienter kan förväntas ha reducerat hepatiskt clearance för telmisartan.

Dessutom bör Lesamor användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre avvikelser i vätske- och elektrolytbalansen kan påskynda uppkomsten av leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet av Lesamor hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Renovaskulär hypertoni

Det finns en ökad risk för svår hypotoni och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller unilateral njurartärstenos med en kvarvarande njure behandlas med läkemedel som hämmar renin-angiotensin-aldosteron-systemet.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

Lesamor får inte användas till patienter med svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer). Det finns ingen erfarenhet av behandling med telmisartan/hydroklortiazid hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Erfarenhet av behandling med telmisartan/hydroklortiazid hos patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen är begränsad, därför rekommenderas regelbundna kontroller av kaliumnivån, kreatininhalten och serumurat. Azotemi kan förekomma vid behandling med tiaziddiuretika till patienter med nedsatt njurfunktion.

Intravaskulär hypovolemi

En kraftig blodtryckssänkning (symtomgivande hypotoni) kan, särskilt efter den första dosen, förekomma hos patienter med hyponatremi och/eller hypovolemi p.g.a. höga doser diuretika, en saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Symtomen måste åtgärdas innan behandling med Lesamor inleds.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Andra tillstånd som stimulerar renin-angiotensin-systemet

Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen styrs av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (t.ex. patienter med svår kongestiv hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), kan en behandling med läkemedel som påverkar detta system orsaka akut hypotoni, hyperazotemi, oliguri och i sällsynta fall akut njurinsufficiens (se avsnitt Biverkningar).

Primär aldosteronism

Patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Behandling med Lesamor rekommenderas därför inte.

Stenos i aorta- och mitralisklaffen, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör särskild försiktighet iakttagas vid behandling av patienter med stenos i aorta- eller mitralisklaffen, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Metabola och endokrina effekter

Tiazidterapi kan försämra glukostoleransen, medan hypoglykemi kan inträffa hos diabetespatienter som behandlas med insulin eller antidiabetika och telmisartan. Blodglukosövervakning bör därför övervägas för dessa patienter. Dosjustering av insulin eller antidiabetika kan krävas. Latent diabetes mellitus kan bli manifest under tiazidbehandling.

Ökade kolesterol- och triglyceridnivåer har noterats i samband med behandling med tiaziddiuretika, men inga eller obetydliga effekter har rapporterats vid dosen 12,5 mg, som Lesamor innehåller. Hyperurikemi kan förekomma eller gikt kan utlösas hos vissa patienter under tiazidbehandling.

Elektrolytrubbningar

Liksom för alla patienter som behandlas med diuretika, bör regelbundna kontroller av serumelektrolyter utföras med lämpliga intervall.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen (inklusive hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningssignaler vid rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen är muntorrhet, törst, asteni, letargi, dåsighet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskelsvaghet, hypotoni, oliguri, takykardi och gastrointestinala symtom som illamående eller kräkningar (se avsnitt Biverkningar).

• Hypokalemi

Även om hypokalemi kan utvecklas vid användning av tiaziddiuretika, kan samtidig behandling med telmisartan minska den diuretikainducerade hypokalemin. Risken för hypokalemi är större hos patienter med levercirrhos, kraftig diures, otillräcklig oral elektrolyttillförsel eller samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se avsnitt Interaktioner).

• Hyperkalemi

Däremot kan den antagonism som telmisartankomponenten i Lesamor utövar på angiotensin II (AT₁)-receptorerna leda till hyperkalemi. Även om kliniskt signifikant hyperkalemi inte har dokumenterats med telmisartan/hydroklortiazid, ingår njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus i riskfaktorerna för uppkomst av hyperkalemi. Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller saltersättningar som innehåller kalium ska användas med försiktighet tillsammans med Lesamor (se avsnitt Interaktioner).

• Hyponatremi och hypokloremisk alkalos

Lesamor har inte konstaterats minska eller förebygga diuretikainducerad hyponatremi. En eventuell brist på klorid är vanligen lindrig och kräver normalt ingen behandling.

• Hyperkalcemi

Tiazider kan leda till minskad utsöndring av kalcium i urinen och medföra en övergående och lätt höjning av serumkalcium, trots att inga kända tillstånd som påverkar kalciummetabolismen är kända. Uttalad hyperkalcemi kan vara ett tecken på dold hyperparathyroidism. Tiazider ska utsättas innan undersökningar av parathyroideafunktionen genomförs.

• Hypomagnesemi

Tiazider har visats leda till ökad urinutsöndring av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi (se avsnitt Interaktioner).

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med angiotensin II-receptorantagonister (se avsnitt Biverkningar). Dessa patienter uppvisade följande symtom: buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen försvann efter utsättning av angiotensin II-receptorantagonister. Om intestinalt angioödem diagnostiseras ska behandlingen med telmisartan avbrytas och lämplig monitorering påbörjas tills symtomen helt försvunnit.

Etniska skillnader

Liksom alla andra angiotensin II receptor-antagonister, ger telmisartan tydligen en mindre effektiv blodtryckssänkning hos svarta patienter än hos icke-svarta, troligen p.g.a. en högre prevalens av låg reninstatus hos den svarta hypertonipopulationen.

Övrigt

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom.

Allmänt

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan förekomma hos patienter även utan anamnes på allergi eller bronkialastma, men dessa är mer troliga hos patienter med sådan bakgrund. Exacerbationer eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid.

Fall av fotosensitivitet har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt Biverkningar). Om en fotosensitivitetsreaktion inträffar under behandlingen, är det skäl att avbryta behandlingen. Om återinsättning av diuretika anses nödvändig, är rekommendationen att skydda exponerade ytor från sol eller artificiell UVA-strålning.

Choroidal effusion, akut myopi och sekundärt glaukom med sluten kammarvinkel

Hydroklortiazid, en sulfonamid, kan orsaka en idiosynkratisk reaktion, som resulterar i choroidal effusion med synfältsdefekt, en akut övergående myopi och akut glaukom med sluten kammarvinkel. Symtomen inkluderar akut tillslag av minskad synskärpa eller ögonsmärta och uppträder normalt inom timmar till veckor efter insättning av läkemedlet. Obehandlat akut glaukom med sluten kammarvinkel kan leda till permanent synnedsättning. Primär behandling är utsättning av hydroklortiazid så snart som möjligt. Omedelbara medicinska eller kirurgiska behandlingar kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut glaukom med sluten kammarvinkel kan inkludera tidigare allergi mot sulfonamid eller penicillin.

Icke-melanom hudcancer

En ökad risk för icke-melanom hudcancer [basalcellscancer och skivepitelcancer] vid exponering för ökande kumulativ dos av hydroklortiazid har setts i två epidemiologiska studier som baserats på det danska nationella cancerregistret. Fotosensibiliserande effekter av hydroklortiazid kan fungera som en möjlig mekanism för icke-melanom hudcancer.

Patienter som tar hydroklortiazid ska informeras om risken för icke-melanom hudcancer och rådas att regelbundet kontrollera om nya lesioner uppkommit på huden, och genast rapportera alla misstänkta hudlesioner. Patienterna ska ges instruktioner för möjliga förebyggande åtgärder såsom begränsad exponering för solljus och UV-strålar och, vid exponering, tillräckligt skydd för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudlesioner ska genast undersökas och histologiska undersökningar av eventuella biopsier utföras utan dröjsmål. Användningen av hydroklortiazid kan också behöva övervägas på nytt för patienter som tidigare drabbats av icke-melanom hudcancer (se även avsnitt Biverkningar).

Akut respiratorisk toxicitet

Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska Lesamor sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Litium

Reversibel ökning av serumkoncentrationen och ökad toxicitet av litium har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Sällsynta fall har även rapporterats med angiotensin II-antagonister (inklusive telmisartan/hydroklortiazid). Samtidig behandling med litium och Lesamor rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om kombinationen visar sig vara nödvändig, rekommenderas noggrann uppföljning av litium i serum.

Läkemedel som kan medföra kaliumbrist och hypokalemi (t.ex. andra kaliuretiska diuretika, laxermedel, kortikosteroider, ACTH, amfotericin, carbenoxolon, bensylpenicillinnatrium, salicylsyra och dess derivat)

Om dessa substanser förskrivs samtidigt som hydroklortiazid/telmisartan-kombinationen, bör plasmanivåerna av kalium följas. Dessa läkemedel kan potentiera effekten av hydroklortiazid på serumkalium (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som kan leda till ökade kaliumnivåer eller orsaka hyperkalemi (t.ex. ACE-hämmare, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättning som innehåller kalium, ciklosporin eller andra läkemedel, såsom heparinnatrium).

Om dessa läkemedel förskrivs samtidigt som hydroklortiazid/telmisartan-kombinationen, rekommenderas uppföljning av plasmanivåerna av kalium. Baserat på erfarenhet av användning av andra läkemedel som hämmar renin-angiotensinsystemet, kan en samtidig användning av dessa läkemedel leda till ökat serumkalium och detta rekommenderas därför inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium

Regelbunden kontroll av serumkalium och EKG rekommenderas när Lesamor ges tillsammans med läkemedel som påverkas av förändringar i serumkalium (t.ex. digitalisglykosider, antiarytmika) eller läkemedel som kan leda till Torsade de pointes (vilket också inkluderar vissa antiarytmika), eftersom hypokalemi är en predisponerande faktor för Torsade de pointes.

• klass Ia antiarytmika (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid)
• klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• vissa antipsykotiska läkemedel (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• övriga: (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV).

Digitalisglykosider

Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan främja uppkomsten av digitalisinducerade arytmier (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Digoxin

När telmisartan gavs samtidigt med digoxin, observerades en ökning av maximal plasmakoncentration (median 49 %) samt dalvärde (median 20 %) av digoxin. Vid insättning, justering eller utsättning av telmisartan ska digoxinnivåerna monitoreras så att de bibehålls inom det terapeutiska området.

Andra antihypertensiva läkemedel

Telmisartan kan öka den antihypertensiva effekten av andra antihypertensiva läkemedel.

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Diabetesläkemedel (orala antidiabetika och insulin)

Dosjustering av diabetesläkemedlet kan behövas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metformin

Metformin bör användas med försiktighet: det finns risk för att laktatacidos utlöses genom en eventuell funktionell njurinsufficiens knuten till hydroklortiazid.

Kolestyramin och kolestipol

Absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av anjonbytarresiner.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

NSAID (acetylsalicylsyra i antiinflammatorisk dos, COX-2-hämmare och icke selektiva NSAID) kan minska den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika och den antihypertensiva effekten av angiotensin-II-receptorantagonister.

Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t.ex. dehydrerade patienter eller äldre patienter) kan samtidig användning av angiotensin-II-receptorantagonister och läkemedel som hämmar cyklooxygenas leda till en ytterligare försämring av njurfunktionen, eventuellt inklusive akut njursvikt, som dock i allmänhet är reversibel. Av det skälet ska kombinationen användas med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienter ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga att monitorera njurfunktionen efter att kombinationsbehandlingen har initierats och med jämna mellanrum därefter.

I en studie gav kombinationen telmisartan och ramipril en 2,5-faldig ökning av AUC_0-24 och C_max för ramipril och ramiprilat. Den kliniska relevansen av denna observation är okänd.

Blodtryckshöjande aminer (t.ex. noradrenalin)

Effekten av blodtryckshöjande aminer kan minska.

Icke-depolariserande muskelrelaxantia (t.ex. tubokurarin)

Effekten av icke-depolariserande muskelrelaxantia kan potentieras av hydroklortiazid.

Läkemedel för behandling av gikt (t.ex. probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)

Dosjustering av den urinsyradrivande behandlingen kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja nivån av serumurat. Ökad dosering av probenecid och sulfinpyrazon kan vara nödvändig.

Samtidig tillförsel av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Kalciumsalter

Tiaziddiuretika kan öka serumkalcium p.g.a. minskad utsöndring. Om kalciumtillskott eller kalciumsparande läkemedel (t.ex. vitamin D-behandling) måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna följas och utgöra underlag för justering av kalciumdosen.

Betablockerare och diazoxid

Den hyperglykemiska effekten av betablockerare och diazoxid kan förstärkas av tiazider.

Antikolinergika (t.ex. atropin, biperiden) kan leda till ökad biotillgänglighet för tiaziddiuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och ventrikeltömningshastighet.

Amantadin

Tiazider kan leda till ökad risk för biverkningar av amantadin.

Cytotoxiska läkemedel (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat)

Tiazider kan leda till minskad renal utsöndring av cytotoxiska läkemedel och potentiera den myelosuppressiva effekten.

Baserat på de farmakologiska egenskaperna kan följande läkemedel väntas potentiera den hypotensiva effekten av antihypertensiva läkemedel (inklusive telmisartan): baklofen, amifostin.

Dessutom kan ortostatisk hypotoni förvärras av alkohol, barbiturater, sömnmedel och antidepressiva.

Graviditet

Det finns inte tillräckliga data beträffande användning av Lesamor till gravida kvinnor. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester tyder på en ökad risk, men resultaten är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att exponering för angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Det finns begränsad erfarenhet av användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under den första trimestern. Djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentabarriären. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan användning under andra och tredje trimestern störa foster/placenta-perfusionen och orsaka fetala och neonatala biverkningar som ikterus, störningar i elektrolytbalansen eller trombocytopeni. Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller vid havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt. Hydroklortiazid bör inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, förutom i sällsynta situationer där ingen annan behandling kan användas.

Amning

Eftersom information saknas angående användning av Lesamor under amning, rekommenderas inte Lesamor. I stället ska alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil väljas för behandling under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Hydroklortiazid utsöndras i human bröstmjölk i små mängder. Höga doser av tiazider kan orsaka kraftig diures och kan därmed hämma mjölkproduktionen. Användning av Lesamor under amning rekommenderas inte. Om Lesamor används under amning, ska lägsta möjliga dos eftersträvas.

Fertilitet

I prekliniska studier har inga effekter av telmisartan eller hydroklortiazid på manlig eller kvinnlig fertilitet observerats.

Lesamor kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. I enstaka fall kan behandlingen med Lesamor orsaka yrsel och dåsighet.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligast rapporterade biverkningen är yrsel. Allvarligt angioödem kan förekomma i sällsynta fall (≥ 1/10 000 till < 1/1 000).

Den totala incidensen av rapporterade biverkningar med telmisartan/hydroklortiazid har visat sig vara likartad den som observerats med enbart telmisartan. I randomiserade kliniska studier deltog 1 471 patienter som randomiserades till behandling med telmisartan plus hydroklortiazid (835) eller enbart telmisartan (636). Biverkningarna uppvisade ingen relation till dosen eller korrelation till kön, ålder eller ras.

Biverkningar i tabellform

De biverkningar som har rapporterats i kliniska studier och som förekom oftare (p ≤ 0,05) med telmisartan plus hydroklortiazid än med placebo visas nedan grupperade enligt organsystem. Biverkningar som är kända vid behandling med en av komponenterna, men inte har setts i de kliniska studierna, kan förekomma under behandling med Lesamor.

Biverkningarna har klassificerats enligt frekvens på följande vis: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta < 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Sällsynta: Bronkit, faryngit, sinuit.

Immunsystemet

Sällsynta: Exacerbation eller aktivering av SLE (systemisk lupus erythematosus)¹.

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: Hypokalemi

Sällsynta: Hyperurikemi, hyponatremi.

Psykiska störningar

Mindre vanliga: Ångest

Sällsynta: Depression.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Yrsel

Mindre vanliga: Synkopé, parestesi

Sällsynta: Insomnia, sömnstörningar.

Ögon

Sällsynta: Synstörning, dimsyn

Öron och balansorgan

Mindre vanliga: Vertigo.

Hjärtat

Mindre vanliga: Takykardi, arytmi.

Blodkärl

Mindre vanliga: Hypotoni, ortostatisk hypotoni.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: Dyspné

Sällsynta: Andningssvårigheter (inklusive pneumonit och lungödem).

Magtarmkanalen

Mindre vanliga: Diarré, muntorrhet, flatulens

Sällsynta: Buksmärta, förstoppning, dyspepsi, kräkning, gastrit.

Lever och gallvägar

Sällsynta: Avvikande leverfunktion/leverfunktionsrubbning².

Hud och subkutan vävnad

Sällsynta: Angioödem (även med dödlig utgång), erytem, pruritus, hudutslag, hyperhidros, urtikaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga: Ryggsmärta, muskelspasmer, myalgi

Sällsynta: Artralgi, muskelkramper, smärta i armar och ben.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: Erektil dysfunktion.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga: Bröstsmärta

Sällsynta: Influensaliknande sjukdom, smärta.

Undersökningar

Mindre vanliga: Ökad halt urinsyra i blodet

Sällsynta: Ökad halt kreatinin och kreatinfosfokinas i blodet, ökad halt leverenzymer i blodet.

¹: Baserat på erfarenhet efter att försäljningstillstånd beviljats

²: För ytterligare beskrivning se avsnitt Beskrivning av vissa biverkningar

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

De biverkningar som tidigare rapporterats med en av de enskilda komponenterna kan vara potentiella biverkningar för Lesamor även om dessa inte observerats i kliniska studier med detta preparat.

Telmisartan

Biverkningar förekom med likartad frekvens hos patienter behandlade med placebo och telmisartan.

Den totala incidensen av biverkningar som rapporterades med telmisartan (41,4 %) var vanligen jämförbar med placebo (43,9 %) i placebokontrollerade studier. Följande biverkningar har rapporterats från alla kliniska studier hos patienter som behandlas med telmisartan för hypertoni eller patienter 50 år eller äldre med hög risk för kardiovaskulära händelser.

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga: Övre luftvägsinfektion, urinvägsinfektion inklusive cystit

Sällsynta: Sepsis, även med fatal utgång³.

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga: Anemi

Sällsynta: Eosinofili, trombocytopeni.

Immunsystemet

Sällsynta: Överkänslighet, anafylaktiska reaktioner.

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: Hyperkalemi

Sällsynta: Hypoglykemi (hos diabetespatienter).

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta: Somnolens.

Hjärtat

Mindre vanliga: Bradykykardi.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: Hosta

Mycket sällsynta: Interstitiell lungsjukdom³.

Magtarmkanalen

Sällsynta: Magbesvär.

Hud och subkutan vävnad

Sällsynta: Eksem, läkemedelsutslag, toxisk huderuption.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta: Artros, sensmärta.

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: Nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt).

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga: Asteni.

Undersökningar

Sällsynta: Minskat hemoglobin.

³: För ytterligare beskrivning, se avsnitt Beskrivning av vissa biverkningar

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid kan orsaka eller förvärra den hypovolemi som kan leda till elektrolytstörningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningar som har rapporterats vid behandling med enbart hydroklortiazid inkluderar:

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inkl. cystor och polyper)

Ingen känd frekvens: Icke-melanom hudcancer (basalcellscancer och skivepitelcancer).

Infektioner och infestationer

Ingen känd frekvens: Sialadenit.

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta: Trombocytopeni (ibland med purpura).

Ingen känd frekvens: Aplastisk anemi, hemolytisk anemi, benmärgsdepression, leukopeni, neutropeni, agranulocytos.

Immunsystemet

Ingen känd frekvens: Anafylaktiska reaktioner, överkänslighet.

Endokrina systemet

Ingen känd frekvens: Diabetes mellitus utan fullgod kontroll.

Metabolism och nutrition

Vanliga: Hypomagnesemi.

Sällsynta: Hyperkalcemi.

Mycket sällsynta: Hypokloremisk alkalos.

Ingen känd frekvens: Anorexi, aptitförlust, elektrolytrubbningar, hyperkolesterolemi, hyperglykemi, hypovolemi.

Psykiska störningar

Ingen känd frekvens: Rastlöshet.

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta: Huvudvärk.

Ingen känd frekvens: Svajande känsla (lightheadedness).

Ögon

Ingen känd frekvens: Gulseende, akut myopi, akut glaukom med sluten kammarvinkel, choroidal effusion.

Blodkärl

Ingen känd frekvens: Nekrotiserande vaskulit.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta: Akut andnödssyndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Magtarmkanalen

Vanliga: Illamående.

Ingen känd frekvens: Pankreatit, magbesvär.

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens: Hepatocellulär gulsot, kolestatisk gulsot.

Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens: Lupusliknande syndrom, fotosensitivitetsreaktioner, hudvaskulit, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens: Kraftlöshet.

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens: Interstitiell nefrit, nedsatt njurfunktion, glykosuri.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ingen känd frekvens: Pyrexi.

Undersökningar

Ingen känd frekvens: Ökning av triglycerider.

Beskrivning av vissa biverkningar

Avvikande leverfunktion/leverrubbning

Flest fall av avvikande leverfunktion/leverrubbning efter marknadsintroduktion av telmisartan har inträffat hos japanska patienter. Japanska patienter har högre sannolikhet att uppleva dessa biverkningar.

Sepsis

I ProFESS studien observerades en förhöjd incidens av sepsis med telmisartan jämfört med placebo. Dessa biverkningar kan vara en tillfällighet eller relaterade till en mekanism som för närvarande inte är känd (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Interstitiell lungsjukdom

Fall av interstitiell lungsjukdom i tidsmässigt samband med intag av telmisartan har rapporterats efter marknadsintroduktionen. Ett orsakssamband har dock inte fastställts.

Icke-melanom hudcancer

Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan hydroklortiazid och icke-melanom hudcancer (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats efter användning av angiotensin II-receptorantagonister (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Det finns begränsade data beträffande överdosering av telmisartan hos människa. Graden av hur mycket hydroklortiazid som försvinner med hemodialys är inte känd.

Symtom

De mest framträdande tecknen på överdosering av telmisartan var hypotoni och takykardi. Bradykardi, yrsel, kräkningar, ökat serumkreatinin och akut njursvikt har också rapporterats. Överdosering med hydroklortiazid förknippas med elektrolytförlust (hypokalemi, hypokloremi) och hypovolemi som ett resultat av kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer och/eller accentuerad arytmi associerad med samtidig behandling med digitalisglykosider och vissa antiarytmiska läkemedel.

Behandling

Telmisartan elimineras inte vid hemodialys. Patienten bör övervakas noga och behandlingen ska vara symtomatisk och understödjande. Behandlingen beror på tiden efter intag och symtomens allvarlighetsgrad. Föreslagna åtgärder är igångsättning av kräkningar och/eller magpumpning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin ska följas regelbundet. Om hypotoni uppträder, ska patienten placeras i ryggläge och snabbt ges salt och vätskeersättning.

Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II-antagonister och diuretika, ATC-kod: C09DA07.

Lesamor är en kombination av en angiotensin II-antagonist, telmisartan, och ett tiaziddiuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa innehållsämnen har en additiv antihypertensiv effekt som reducerar blodtrycket i högre utsträckning än vardera komponenten ensamt. Lesamor en gång dagligen leder till effektiv och jämn sänkning av blodtrycket inom hela det terapeutiska dosintervallet.

Verkningsmekanism

Telmisartan är, oralt given, en effektiv och specifik angiotensin II-receptor-subtyp 1 (AT₁)-antagonist.

Telmisartan tränger med mycket hög affinitet bort angiotensin II från bindningsställena på AT₁-receptorn, som svarar för de kända effekterna av angiotensin II. Telmisartan uppvisar ingen effekt som partiell agonist vid AT₁-receptorn. Telmisartan binds selektivt och långvarigt till AT₁-receptorn. Telmisartan uppvisar ingen betydande affinitet till andra receptorer, såsom AT₂ och andra sämre karaktäriserade AT-receptorer. Den funktionella rollen för dessa receptorer är inte känd, inte heller effekten av en eventuell överstimulering av receptorer orsakad av angiotensin II, vars nivåer ökar med telmisartan. Telmisartan leder till minskade aldosteronnivåer i plasma. Telmisartan hämmar inte humant plasmarenin och har inte någon jonkanalblockerande förmåga. Telmisartan hämmar inte det angiotensinkonverterande enzymet (kininas II), vilket är det enzym som också bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon potentiering av bradykininmedierade biverkningar.

En dos på 80 mg telmisartan till friska försökspersoner hämmar nästan fullständigt den ökning av blodtrycket som utlöses av angiotensin II. Hämningen varar mer än 24 timmar och är fortfarande mätbar upp till 48 timmar.

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika är inte fullt känd. Tiazider påverkar reabsorptionen av elektrolyter i njurtubuli och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma grad. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad plasmareninaktivitet, ökad aldosteronsekretion och därigenom till en ökad förlust av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat serumkalium. Samtidig användning av telmisartan tenderar att motverka kaliumförlusten förknippad med dessa diuretika, troligen genom blockaden av renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Med hydroklortiazid påbörjas diuresen inom 2 timmar, med maximal effekt efter ca 4 timmar. Effekten varar i 6–12 timmar.

Klinisk effekt och säkerhet

Behandling av essentiell hypertoni

Den antihypertensiva effekten inträder gradvis inom 3 timmar efter den första dosen telmisartan. Den maximala sänkningen av blodtrycket uppnås vanligtvis 4 - 8 veckor efter behandlingsstart och den bibehålles under långtidsbehandling. Den antihypertensiva effekten kvarstår oförändrad i mer än 24 timmar efter dosering och bibehålls även under de sista fyra timmarna före nästa dos. Detta har visats med ambulatoriska blodtrycksmätningar. Detta bekräftas även av att kvoten mellan lägsta och högsta effekt uppmätt vid maximal koncentration och strax före följande dos undantagslöst ligger över 80 % efter intag av 40 - 80 mg telmisartan i placebokontrollerade kliniska studier.

Hos patienter med hypertoni sänker telmisartan systoliskt och diastoliskt blodtryck utan att påverka hjärtfrekvensen. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten av andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).

Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan, återgår blodtrycket gradvis till blodtrycksnivån före behandlingen under flera dagar, utan några tecken på hastig blodtrycksstegring (”rebound hypertoni”).

Incidensen av torrhosta var signifikant lägre hos patienter som behandlats med telmisartan jämfört med de som fick ACE-hämmare vid direkta jämförelser i kliniska studier.

Kardiovaskulär prevention

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) jämförde effekten på det kardiovaskulära utfallet av telmisartan, ramipril samt kombinationen av telmisartan och ramipril hos 25 620 patienter som var 55 år eller äldre med en historia av kranskärlssjukdom, stroke, TIA, perifer arteriell sjukdom, eller typ 2 diabetes mellitus åtföljt av tecken på organskada (t.ex. retinopati, vänsterkammarhypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri), vilket är en grupp som löper risk att drabbas av kardiovaskulära händelser.

Patienterna randomiserades till en av följande tre behandlingsgrupper: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576), eller kombinationen av telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8 502), patienterna följdes under en genomsnittlig observationstid på 4,5 år.

Telmisartan uppvisade en liknande effekt som ramipril när det gällde reducering av det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av kongestiv hjärtsvikt. Incidensen av det primära effektmåttet var liknande inom telmisartan (16,7 %) och ramipril (16,5 %) grupperna. Hazard ratio för telmisartan mot ramipril var 1,01 (97,5 % CI 0,93–1,10; p-värdet (non-inferiority) = 0,0019 vid en marginal på 1,13). Total mortalitet var 11,6 % och 11,8 % hos telmisartan- respektive ramipril-behandlade patienter.

Telmisartan visade liknande effekt som ramipril i de fördefinierade sekundära effektmåtten kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, och icke-fatal stroke [0,99 (97,5 % CI 0,90–1,08), p-värde (noninferiority) = 0,0004], det primära effektmåttet i referensstudien HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), som utvärderade effekten av ramipril jämfört med placebo.

I TRANSCEND randomiserades patienter som var intoleranta mot ACE-hämmare, i övrigt med samma inklusionskriterier som i ONTARGET, till telmisartan 80 mg (n=2 954) eller placebo (n=2 972), båda givna utöver standardbehandling. Medeltiden för uppföljning var 4 år och 8 månader. Ingen statistiskt signifikant skillnad i incidens av det primära sammansatta effektmåttet (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av kongestiv hjärtsvikt) hittades [15,7 % i telmisartan- och 17,0 % i placebo-gruppen med hazard ratio på 0,92 (95 % CI 0,81–1,05, p = 0,22)]. Det fanns tecken på en nytta av telmisartan jämfört med placebo i de fördefinierade sekundära sammansatta effektmåtten kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, och icke-fatal stroke [0,87 (95 % CI 0,76–1,00, p = 0,048)]. Det fanns inga tecken på nytta med avseende på kardiovaskulär mortalitet (hazard ratio 1,03, 95 % CI 0,85–1,24).

Hosta och angioödem rapporterades mindre frekvent hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ramipril, medan hypotoni rapporterades mer frekvent med telmisartan.

Kombinationen av telmisartan med ramipril gav ingen ytterligare nytta framför ramipril eller telmisartan givet ensamt. Kardiovaskulär mortalitet och total mortalitet var numeriskt högre vid kombinationsbehandling. Det var dessutom en signifikant högre incidens av hyperkalemi, njursvikt, hypotoni och svimningar i kombinationsarmen. Därför rekommenderas inte användningen av telmisartan och ramipril i kombination för denna patientgrupp.

I studien ”Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) inkluderande patienter 50 år eller äldre, som nyligen genomgått stroke, noterades en ökad incidens av sepsis med telmisartan jämfört med placebo, 0,70 % jämfört med 0,49 % [RR 1,43 (96 % konfidensintervall 1,00–2,06)]; incidensen fatal sepsis var förhöjd hos patienter som behandlades med telmisartan (0,33 %) jämfört med patienter på placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % konfidensintervall 1,14–3,76)]. Den observerade ökningen i förekomst av sepsis som var relaterad till användning av telmisartan kan antingen vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd.

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. För mer detaljerad information, se ovan under rubriken ”Kardiovaskulär prevention”.

VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskirengruppen än i placebogruppen.

Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid leder till minskad kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Effekten av den fasta kombinationen telmisartan/hydroklortiazid på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande inte känd.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller telmisartan och hydroklortiazid för alla grupper av den pediatriska populationen för hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Icke-melanom hudcancer

Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan hydroklortiazid och icke-melanom hudcancer. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av basalcellscancer (BCC) och 8 629 fall av skivepitelcancer (SCC) matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Höga doser hydroklortiazid (≥ 50 000 mg kumulativt) associerades med en justerad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23–1,35) för BCC och 3,98 (95 % KI: 3,68–4,31) för SCC. Ett tydligt kumulativt dos-responssamband sågs för både BCC och SCC. En annan studie visade på ett möjligt samband mellan läppcancer (SCC) och exponering för hydroklortiazid: 633 fall av läppcancer matchades mot 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos-responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7–2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0-4,9) för höga doser (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7 - 10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig tillförsel av hydroklortiazid och telmisartan förefaller inte påverka farmakokinetiken av någondera substansen hos friska försökspersoner.

Absorption

Telmisartan: Efter oral tillförsel uppnås maximal plasmakoncentration av telmisartan inom 0,5 - 1,5 timme efter dosering. Biotillgängligheten för telmisartan 40 mg resp. 160 mg var 42 % resp. 58 %. När telmisartan intas med föda minskar biotillgängligheten med en minskning av ytan under plasmakoncentration-tidkurvan (AUC 0-∞) med ca 6 % med 40 mg telmisartan och med ca 19 % med dosen 160 mg. Tre timmar efter dosering är plasmakoncentrationen likartad vare sig telmisartan intagits med eller utan föda. Minskningen i AUC är liten och förväntas inte leda till en minskad terapeutisk effekt. Telmisartan ackumuleras inte signifikant i plasma vid upprepad tillförsel.

Hydroklortiazid: Efter oral tillförsel av telmisartan/hydroklortiazid uppnås maxkoncentrationen av hydroklortiazid ungefär 1,0–3,0 timmar efter dosering. Baserat på den kumulativa renala utsöndringen av hydroklortiazid var den absoluta biotillgängligheten ca 60 %.

Distribution

Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner (> 99,5 %), framförallt albumin och alfa-1-glykoprotein. Den skenbara distributionsvolymen för telmisartan vid steady state är ungefär 500 liter, vilket tyder på att telmisartan binds till vävnaderna. Hydroklortiazid är proteinbundet till 68 % och den skenbara distributionsvolymen är 0,83 - 1,14 l/kg.

Metabolism

Telmisartan metaboliseras genom konjugering till farmakologiskt inaktiv acylglukuronid. Glukuronid av modersubstansen är den enda metabolit som har identifierats hos människa. Efter en engångsdos av ¹⁴C-märkt telmisartan representerar glukuroniden 11 % av radioaktiviteten i plasma. Cytokrom P450 isoenzymerna deltar inte i metaboliseringen av telmisartan.

Hydroklortiazid metaboliseras inte hos människa.

Eliminering

Telmisartan: Efter oral eller intravenös tillförsel av ¹⁴C-märkt telmisartan elimineras huvuddelen av dosen (> 97 %) i faeces, via biliär utsöndring. Endast obetydliga mängder återfanns i urin. Total plasmaclearance av telmisartan efter oral tillförsel är > 1 500 ml/ min. Den terminala halveringstiden var > 20 timmar.

Hydroklortiazid utsöndras i huvudsak som oförändrad substans i urinen. Ca 60 % av den orala dosen elimineras inom 48 timmar. Renalt clearance är ca 250–300 ml/min. Den terminala eliminationshalveringstiden för hydroklortiazid är 10–15 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Telmisartan: Farmakokinetiken för oralt administrerat telmisartan är icke-linjär i dosintervallet 20–160 mg med mer än proportionella ökningar av plasmakoncentrationen (C_max och AUC) med ökande doser.

Hydroklortiazid uppvisar linjär farmakokinetik.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Farmakokinetiken för telmisartan skiljer sig inte åt hos äldre och patienter under 65 år.

Kön

Plasmakoncentrationen av telmisartan är ungefär 2 - 3 gånger högre hos kvinnor än hos män. I kliniska studier fann man dock inte någon signifikant skillnad i blodtryckssvar eller incidens av ortostatisk hypotoni hos kvinnor. Inga dosjusteringar är nödvändiga. Det finns en trend till högre plasmakoncentrationer av hydroklortiazid hos kvinnor än hos män. Detta anses inte ha klinisk relevans.

Nedsatt njurfunktion

Renal utsöndring bidrar inte till clearance av telmisartan. Baserat på begränsad erfarenhet av patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance 30–60 ml/min, genomsnittsvärde ca 50 ml/min) är det inte nödvändigt med dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Telmisartan eliminineras inte från blodet via hemodialys. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är eliminationshastigheten av hydroklortiazid reducerad. I en studie med patienter med genomsnittligt kreatininclearance på 90 ml/min ökade eliminationshalveringstiden av hydroklortiazid. Hos patienter utan egen njurfunktion var halveringstiden för eliminationen ca 34 timmar.

Nedsatt leverfunktion

I farmakokinetiska studier av patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökning av absolut biotillgänglighet på upp till nästan 100 %. Halveringstiden för eliminationsfasen är inte förändrad hos patienter med leverinsufficiens.

I prekliniska säkerhetsstudier där telmisartan och hydroklortiazid samtidigt tillfördes till normotensiva råttor och hundar, hade doser jämförbara med den kliniska dosen inga ytterligare effekter, jämfört med dem som observerats med endera substansen enbart. De toxikologiska fynd som observerats ser inte ut att ha någon relevans för behandling av människor.

Följande toxikologiska fynd är välkända från prekliniska studier med ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister: minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förändringar i renal hemodynamik (ökat blodurea och kreatinin), ökad reninaktivitet i plasma, hypertrofi/ hyperplasi i de juxtaglomerulära cellerna och skador på magsäckens slemhinna. Slemhinneskador kunde undvikas/förbättras genom tillägg av oralt given koksaltlösning och gemensamma burar för försöksdjuren. Hos hund sågs dilatation och atrofi av renala tubuli. Dessa fynd anses bero på den farmakologiska aktiviteten av telmisartan.

Inga tydliga bevis på teratogen effekt har observerats, men vid toxiska dosnivåer av telmisartan observerades en effekt på den postnatala utvecklingen hos avkomman såsom lägre kroppsvikt och fördröjning till att öppna ögonen.

Telmisartan visade inga tecken på mutagenicitet eller relevant klastogen aktivitet i in vitro-studier och inga tecken på karcinogenicitet hos råtta och mus. Studier med hydroklortiazid har visat på en genotoxisk eller karcinogen effekt i vissa experimentella modeller. Omfattande klinisk erfarenhet har ändå inte kunnat påvisa något samband mellan behandling med hydroklortiazid och tumörsjukdom.

För möjliga fostertoxiska effekter av kombinationen telmisartan/hydroklortiazid, se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning.

Magnesiumstearat (E470b)

Kaliumhydroxid

Meglumin

Povidon

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Mikrokristallin cellulosa

Mannitol (E421)

Ej relevant.

Al/Al blister:

2 år.

Al/PVDC Tristar blister:

1 år.

Al/Al blister:

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Al/PVDC Tristar blister:

Förvaras vid högst 30 °C

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LESAMOR tabletti
80/12,5 mg (L:ei) 98 fol (12,37 €)

PF-selosteen tieto

Al/Al blister och Al/PVDC Tristar blister.

Blister med: 14, 28, 56 och 98 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Lesamor 80 mg/12,5 mg tabletter är vita eller nästan vita, 9,0 x 17,0 mm kapselformade tabletter präglade med "TH 12.5" på båda sidor.

Inga särskilda anvisningar.

LESAMOR tabletti
80/12,5 mg 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09DA07

10.12.2024