SKUDEXA filmdragerad tablett 75/25 mg

En tablett innehåller: 75 mg tramadolhydroklorid och 25 mg dexketoprofen.

Hjälpämnen med känd effekt: en tablett innehåller 33,07 mg kroskarmellosnatrium och 1,83 mg natriumstearylfumarat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Symtomatisk korttidsbehandling av måttlig till svår akut smärta hos vuxna vars smärta anses kräva behandling med en kombination av tramadol och dexketoprofen.

Dosering

Rekommenderad dos är en filmdragerad tablett (motsvarande 75 mg tramadolhydroklorid och 25 mg dexketoprofen). Ytterligare doser kan tas vid behov, men dosintervallet ska vara minst 8 timmar. Den totala dagliga dosen får inte överstiga tre filmdragerade tabletter per dag (motsvarande 225 mg tramadolhydroklorid och 75 mg dexketoprofen).
Skudexa är endast avsett för korttidsanvändning och behandlingen bör begränsas endast till den symtomatiska perioden och inte under några omständigheter överstiga 5 dagar. Beroende på smärtans intensitet och patientens svar på behandlingen ska en övergång till användning av en enda smärtlindrande substans övervägas.

Biverkningarna kan minskas genom att använda lägsta möjliga doser för symtomkontroll under kortast möjliga tid (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre patienter:
För äldre patienter är den rekommenderade initialdosen en filmdragerad tablett; ytterligare doser kan tas vid behov, men dosintervallet ska vara minst 8 timmar och den totala dagliga dosen får inte överstiga 2 filmdragerade tabletter (motsvarande 150 mg tramadolhydroklorid och 50 mg dexketoprofen). Dosen kan ökas till den allmänt rekommenderade dosen på upp till 3 filmdragerade tabletter per dag endast när patienten säkert har konstaterats ha en god total tolerans för läkemedlet.

Data avseende patienter över 75 års ålder är begränsade och Skudexa bör därför användas med försiktighet hos denna patientgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion:
Patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion ska påbörja behandling med en lägre dos (total daglig dos på 2 filmdragerade tabletter Skudexa) och övervakas noggrant.

Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska inte använda Skudexa (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt njurfunktion:
Om patienten har en milt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance från 60 till 89 ml/min), ska den totala dagliga dosen minskas till 2 filmdragerade tabletter Skudexa när behandlingen påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med måttlig till svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 59 ml/min) ska inte behandlas med Skudexa (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av Skudexa för barn och ungdomar har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Skudexa ska därför inte ges till barn eller ungdomar.

Administreringssätt

Oral användning.
Skudexa tabletten sväljs med tillräcklig mängd vätska (t.ex. ett glas vatten). Intag av läkemedlet i samband med måltid minskar absorptionshastigheten för läkemedlet (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Om man vill att läkemedlet ska verka snabbare kan man ta tabletten minst 30 minuter före måltid.

Kontraindikationer för dexketoprofen och tramadol som används som skilda preparat bör beaktas.

Dexketoprofen får inte administreras till:

• patienter med överkänslighet mot dexketoprofen, annat antiinflammatoriskt läkemedel av icke-steroid natur (NSAID) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• patienter hos vilka substanser med liknande effekt (t.ex. acetylsalicylsyra eller annat NSAID) orsakat astmaattack, bronkospasm, akut rinit, näspolyper, nässelutslag eller angioneurotiskt ödem
• patienter med känd fotoallergi eller fototoxiska reaktioner vid behandling med ketoprofen eller fibrater
• patienter som har ett aktivt peptiskt sår eller en blödning i magtarmkanalen eller tidigare blödning, sår eller perforering i magtarmkanalen
• patienter som fått blödning eller perforering i magtarmkanalen vid tidigare behandling med NSAID
• patienter med kronisk dyspepsi
• patienter som har någon annan aktiv blödning eller hemorragisk störning
• patienter med Crohns sjukdom eller ulcerös kolit
• patienter med svår hjärtsvikt
• patienter med måttlig till svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 59 ml/min)
• patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C)
• patienter med blödningsbenägenhet eller annan koagulationsrubbning
• patienter som är allvarligt uttorkade på grund av kräkningar, diarré eller otillräckligt intag av vätska.

Tramadol får inte administreras till:

• patienter som är överkänsliga mot tramadol eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• patienter med akut förgiftning orsakad av alkohol, sömnmedel, smärtstillande medel, opioider eller psykotropa läkemedel
• patienter som använder monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) eller använt dem under de senaste 14 dagarna (se avsnitt Interaktioner)
• patienter med epilepsi som inte har tillräcklig terapeutisk balans (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• patienter med svår andningsdepression.

Användning av Skudexa är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Varningar och försiktighet vid användning av dexketoprofen och tramadol skilt för sig ska beaktas.

Dexketoprofen
Administreras med försiktighet till patienter med allergi i anamnesen.
Användning av dexketoprofen samtidigt med andra NSAID, inklusive selektiva cyclooxygenas-2-hämmare, bör undvikas (se avsnitt Interaktioner).
Biverkningarna kan minskas genom att använda lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid (se avsnitt Dosering och administreringssätt samt gastrointestinala och kardiovaskulära risker nedan).

Gastrointestinal säkerhet
Blödning, sår och perforering i magtarmkanalen kan vara fatalt och har rapporterats för alla NSAID, i alla faser av behandlingen, med eller utan varningstecken, och oavsett tidigare förekomst av allvarliga gastrointestinala händelser. I fall av blödning eller sår i magtarmkanalen hos patienter som får dexketoprofen ska behandlingen avbrytas.
Risken för blödning, sår eller perforering i magtarmkanalen är högre vid ökade doser av NSAID, hos patienter med sår i anamnesen, särskilt i samband med blödning eller perforering (se avsnitt Kontraindikationer) och hos äldre patienter.

I likhet med andra NSAID måste anamnes på esofagit, gastrit och/eller peptiskt sår kontrolleras för att säkerställa att dessa tillstånd är helt botade innan behandling med dexketoprofen inleds. Patienter med gastrointestinala symtom eller gastrointestinal sjukdom i anamnesen ska övervakas med avseende på störningar i matsmältningskanalen, särskilt gastrointestinal blödning.
NSAID bör ges med försiktighet till patienter med gastrointestinal sjukdom i anamnesen (ulcerös kolit, Crohns sjukdom), eftersom deras tillstånd kan försämras (se avsnitt Biverkningar).
Kombinationsbehandling med skyddande läkemedel (t.ex. misoprostol eller protonpumpshämmare) bör övervägas hos patienter som samtidigt har behov av låga doser av acetylsalicylsyra eller andra läkemedel som sannolikt ökar risken för gastrointestinala biverkningar (se nedan och avsnitt Interaktioner).
Särskilt under initialfasen av behandlingen bör patienter med gastrointestinala biverkningar i anamnesen, speciellt äldre patienter, rapportera alla ovanliga symtom från magen (särskilt gastrointestinal blödning).
Försiktighet bör iakttas hos patienter som samtidigt får läkemedel som kan öka risken för sår eller blödning, såsom perorala kortikosteroider, antikoagulantia såsom warfarin, selektiva serotoninåterupptagshämmare eller antitrombotiska medel såsom acetylsalicylsyra (se avsnitt Interaktioner).

Renal säkerhet
Försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter kan användning av NSAID orsaka ytterligare försämrad njurfunktion, vätskeretention och ödem. Försiktighet bör också iakttas hos patienter som genomgår diuretikabehandling och hos patienter som löper risk för hypovolemi, eftersom en ökad risk för nefrotoxicitet då föreligger.
Adekvat vätskeintag bör säkerställas under behandlingen för att förhindra uttorkning och eventuellt tillhörande ökad njurtoxicitet.

I likhet med andra NSAID kan detta läkemedel öka halten av ureakväve och kreatinin i plasma. Det kan även, liksom andra substanser som hämmar prostaglandinsyntesen, associeras med renala biverkningar som kan leda till glomerulär nefrit, interstitiell nefrit, papillär njurnekros, nefrotiskt syndrom och akut njursvikt.

Leversäkerhet
Försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt leverfunktion. I likhet med andra NSAID kan detta läkemedel orsaka kortvariga smärre ökningar av vissa leverparametrar och därtill signifikant öka aspartataminotransferasvärden (ASAT, även kallat serumglutamatoxaloacetattransaminas, SGOT) och alaninaminotransvärden (ALAT, även kallat serumglutamatpyruvattransaminas, SGPT). Om kliniskt relevant förhöjda nivåer registreras ska behandlingen avbrytas.

Kardiovaskulär och cerebrovaskulär säkerhet
Adekvat övervakning och rådgivning krävs för patienter med hypertoni och/eller mild till måttlig kongestiv hjärtsvikt i anamnesen, eftersom vätskeretention och ödem har rapporterats i samband med NSAID-behandling. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med hjärtsjukdom i anamnesen, särskilt för de som tidigare haft episoder med hjärtsvikt då detta innebär en ökad risk för att utveckla hjärtsvikt.

Resultat från kliniska prövningar samt epidemiologiska data tyder på att användning av vissa NSAID (särskilt vid höga doser och vid långtidsbehandling) kan medföra en något ökad risk för arteriella trombotiska händelser (t.ex. hjärtinfarkt eller stroke). Tillgängliga data är otillräckliga för att utesluta en sådan risk för dexketoprofen.

Patienter med okontrollerad hypertoni, kongestiv hjärtsvikt, etablerad ischemisk hjärtsjukdom, perifer arteriell sjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom bör endast behandlas med dexketoprofen efter noggrant övervägande. Liknande övervägande bör göras innan långtidsbehandling av patienter med riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning) påbörjas.

Alla icke-selektiva NSAID kan hämma trombocytaggregationen och förlänga blödningstiden via hämning av prostaglandinsyntesen. Därför rekommenderas inte användning av dexketoprofen hos patienter som behandlas med läkemedel som påverkar hemostasen, såsom warfarin eller andra kumariner eller hepariner (se avsnitt Interaktioner).

Hudreaktioner
Allvarliga hudreaktioner (varav vissa var fatala), inklusive exfoliativ dermatit, Stevens–Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats i mycket sällsynta fall i samband med användning av NSAID (se avsnitt Biverkningar). Risken för dessa biverkningar verkar vara högst i början av behandlingen och de flesta fall inträffar under den första behandlingsmånaden. Behandling med dexketoprofen bör avbrytas vid första förekomsten av hudutslag, slemhinnelesioner eller andra tecken på överkänslighet.

Äldre
Hos äldre patienter är biverkningar av NSAID vanligare, särskilt blödning och perforering i magtarmkanalen som kan leda till döden (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Sådana patienter bör påbörja behandlingen med lägsta möjliga dos.
Hos äldre patienter är nedsatt njur-, kardiovaskulär- eller leverfunktion mer sannolikt (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Maskering av symtom på underliggande infektioner
Skudexa kan maskera symtom på infektioner, vilket kan leda till att insättning av lämplig behandling fördröjs och därmed till sämre utfall av infektionen. Detta har iakttagits vid samhällsförvärvade bakteriella lunginflammationer och bakteriella komplikationer av varicella. När Skudexa administreras mot feber eller för smärtlindring vid infektioner rekommenderas övervakning av infektionen. Om patienten inte är inlagd på sjukhus ska denne kontakta läkare om symtomen kvarstår eller förvärras.
Undantagsvis kan varicella orsaka allvarliga komplikationer relaterade till hud- och mjukdelsinfektioner. Hittills har NSAIDs roll i försämringen av dessa infektioner inte kunnat uteslutas. Därför är det skäl att undvika användning av dexketoprofen hos patienter med varicella.

Övrig information:
Särskild försiktighet krävs:

• om patienten har en medfödd störning i porfyrinmetabolismen (t.ex. akut intermittent porfyri)
• om patienten är dehydrerad
• om patienten nyss genomgått en stor operation.

Allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner (t.ex. anafylaktisk chock) har observerats i mycket sällsynta fall. Behandlingen måste avbrytas vid första tecken på allvarliga överkänslighetsreaktioner efter intag av dexketoprofen. Beroende på symtomen bör all nödvändig medicinsk behandling påbörjas av hälso- och sjukvårdspersonal.

Patienter med astma i kombination med kronisk rinit, kronisk bihåleinflammation, och/eller näspolyper har en högre risk för allergi mot acetylsalicylsyra och/eller NSAID än resten av befolkningen. Administration av detta läkemedel kan orsaka astmaattacker eller bronkospasm, särskilt hos patienter som är allergiska mot acetylsalicylsyra eller NSAID (se avsnitt Kontraindikationer).

Dexketoprofen ska administreras med försiktighet till patienter som lider av hematopoetiska rubbningar, systemisk lupus erythematosus eller blandad bindvävssjukdom.

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av Skudexa för barn och ungdomar har inte fastställts. Skudexa ska inte ges till barn eller ungdomar.

Tramadol
Särskild försiktighet med tramadol bör iakttas vid behandling av beroendepatienter, patienter med skallskador, i chocktillstånd, med nedsatt medvetandegrad utan känd orsak, med skador på andningscentrum eller andningsfunktionen samt med förhöjt intrakraniellt tryck.
Produkten ska användas med försiktighet hos patienter som är känsliga för opiater.
Försiktighet bör iakttas när patienter med andningsdepression behandlas eller vid samtidig behandling med CNS-dämpande medel (se avsnitt Interaktioner) eller ifall den rekommenderade dosen kraftigt överstigs (se avsnitt Överdosering), eftersom en möjlig andningsdepression i dessa situationer inte kan uteslutas.
Konvulsioner har rapporterats hos patienter som behandlats med tramadol i rekommenderade doser. Risken kan öka om dosen tramadol överskrider den rekommenderade övre gränsen för daglig dos (400 mg).
Dessutom kan tramadol öka risken för kramper hos patienter som tar andra läkemedel som sänker kramptröskeln (se avsnitt Interaktioner). Patienter med tidigare epilepsi eller med krampbenägenhet bör endast i undantagsfall behandlas med tramadol.
Tolerans samt psykiskt och fysiskt beroende kan utvecklas, särskilt efter långvarig användning. Till patienter med tendenser till läkemedelsmissbruk eller läkemedelsberoende ska tramadol enbart administreras under kortare perioder och under noggrann medicinsk övervakning. När en patient inte längre behöver behandling med tramadol kan det vara tillrådligt att gradvis trappa ner dosen för att förhindra abstinenssymtom.

Risker med samtidig användning av sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel:
Samtidig användning av Skudexa och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel kan leda till sedering, andningsdepression, koma eller död. På grund av dessa risker ska sådana sedativa läkemedel ordineras samtidigt endast till patienter för vilka andra behandlingsalternativ inte är möjliga. Om det beslutas att förskriva Skudexa samtidigt med sedativa läkemedel, ska lägsta effektiva dos användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt.
Patienterna ska följas noga med avseende på tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta avseende är det starkt rekommenderat att informera patienten och patientens vårdnadshavare om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt Interaktioner).

Serotonergt syndrom
Potentiellt livshotande serotonergt syndrom har rapporterats hos patienter som fått tramadol antingen i kombination med andra serotonerga läkemedel eller ensamt (se avsnitt Interaktioner, Biverkningar och Överdosering). Om samtidig användning av andra serotonerga läkemedel är kliniskt nödvändigt, ska patienten övervakas noggrant, särskilt vid start av behandling och ökad dos. Symtom på serotonergt syndrom inkluderar förändringar i sinnestillstånd, instabilitet i det autonoma nervsystemet, neuromuskulära abnormiteter och/eller gastrointestinala symtom. Om en patient misstänks ha serotoninsyndrom bör dosreduktion eller avbrytande övervägas beroende på hur allvarliga symtomen är. Avbrytande av användningen av serotonerga läkemedel lindrar vanligtvis symtomen snabbt.

Sömnrelaterade andningsstörningar
Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsstörningar, inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxemi. Den ökade risken för CSA vid opioidanvändning är dosberoende. Överväg att minska den totala opioiddosen för patienter som uppvisar CSA.

Binjurebarksvikt
Opioidanalgetika kan ibland orsaka reversibel binjurebarksvikt som kräver övervakning och substitutionsbehandling med glukokortikoid. Symtom på akut eller kronisk binjurebarksvikt kan inkludera t.ex. kraftig buksmärta, illamående och kräkningar, lågt blodtryck, extrem trötthet, nedsatt aptit och viktminskning.

CYP2D6-metabolism
Tramadol metaboliseras av leverenzymet CYP2D6. Om en patient har brist på eller helt saknar detta enzym, kommer eventuellt inte en tillräcklig analgetisk effekt att erhållas. Uppskattningar tyder på att högst 7 % av den kaukasiska populationen har denna brist. Om en patient däremot är en ultrasnabb metaboliserare finns det en ökad risk för utveckling av symtom relaterade till opioidförgiftning, även vid normalt förskrivna doser.
Allmänna symtom på opioidintoxikation är bland annat förvirring, somnolens, ytlig andning, små pupiller, illamående, kräkningar, förstoppning och aptitlöshet. I svåra fall kan detta inkludera symtom på cirkulations- och andningsdepression, som kan vara livshotande och i mycket sällsynta fall dödligt. En uppskattning av andelen ultrasnabba metaboliserare i olika populationer beskrivs nedan:

Postoperativ användning hos barn
I publicerad litteratur har det förekommit rapporter om att tramadol, som getts postoperativt till barn efter tonsillektomi och/eller adenoidektomi för obstruktiv sömnapné, ledde till sällsynta men livshotande biverkningar. Yttersta försiktighet ska iakttas när tramadol administreras till barn för postoperativ smärtlindring och detta ska åtföljas av noggrann övervakning avseende symtom på opioidtoxicitet inklusive andningsdepression.

Barn med nedsatt andningsfunktion
Tramadol rekommenderas inte till barn, vars andningsfunktion kan vara nedsatt till exempel på grund av neuromuskulära störningar, svåra sjukdomar i hjärtat eller andningsorganen, övre luftvägsinfektioner eller lunginflammationer, multitrauma eller omfattande kirurgiska åtgärder. Dessa faktorer kan förvärra symtomen på opioidförgiftning.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga kliniska studier har utförts för att bedöma den potentiella effekten av läkemedelsinteraktioner på säkerhetsprofilen för Skudexa. De interaktioner som rapporteras för enbart dexketoprofen och tramadol ska dock beaktas.

Dexketoprofen
Följande interaktioner gäller NSAID i allmänhet:

Samtidig användning rekommenderas inte:

• Andra NSAID (inklusive cyklooxygenas-2-selektiva hämmare), även höga doser salicylsyra (≥ 3 g/dag): Samtidig administrering av flera NSAID kan öka risken för gastrointestinala sår och blödningar genom synergi.
• Antikoagulantia: NSAID kan förstärka effekten av antikoagulantia såsom warfarin p.g.a. den höga plasmaproteinbindningen för dexketoprofen, hämning av blodplättfunktionen och skador på magsäckens och tolvfingertarmens slemhinnor. Om kombinationen är nödvändig ska noggrann klinisk observation och övervakning av laboratorievärden utföras.
• Hepariner: Ökad risk för hemorragi (p.g.a. hämning av blodplättfunktionen och skador på magsäckens och tolvfingertarmens slemhinnor). Om kombinationen är nödvändig ska noggrann klinisk observation och övervakning av laboratorievärden utföras.
• Kortikosteroider: Ökad risk för gastrointestinala sår eller blödningar.
• Litium (beskrivet för ett flertal NSAID): NSAID ökar litiumnivåerna i blodet vilka kan uppnå toxiska värden (minskad njurutsöndring av litium). Detta värde måste därför kontrolleras noggrant vid inledning, justering och utsättande av behandling med dexketoprofen.
• Metotrexat som används vid höga doser, 15 mg/vecka eller mer: Ökad hematologisk metotrexattoxicitet på grund av minskad renal clearance orsakad av antiinflammatoriska medel.
• Hydantoiner (inklusive fenytoin) och sulfonamider: Den toxiska effekten av dessa substanser kan stiga.

Kombinationer som kräver försiktighet:

• Diuretika, ACE-hämmare, antibakteriella aminoglykosider och angiotensin II‑receptorantagonister: Dexketoprofen kan reducera effekten av diuretika och antihypertensiva läkemedel. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t.ex. dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig behandling med läkemedel som hämmar cyklooxygenas samt ACE-hämmare, angiotensin II‑receptorantagonister eller antibakteriella aminoglykosider resultera i fortsatt försämring av njurfunktionen, vilken vanligen är reversibel. Vid ordination av dexketoprofen i kombination med ett diuretikum är det viktigt att försäkra sig om att patienten är tillräckligt hydrerad och att njurfunktionen kontrolleras vid inledning av behandlingen och regelbundet därefter. Samtidig administrering av dexketoprofen och kaliumsparande diuretika kan leda till hyperkalemi. Övervakning av kaliumnivåerna i blodet är nödvändig (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Metotrexat, vid doser lägre än 15 mg/vecka: Ökad hematologisk metotrexattoxicitet på grund av att antiinflammatoriska medel minskar renalt clearance av metotrexat. Blodstatus bör kontrolleras varje vecka under de första veckorna av kombinationsbehandlingen. Extra övervakning krävs även vid lindrigt nedsatt njurfunktion samt vid behandling av äldre patienter.
• Pentoxifyllin: Ökad risk för blödning. Kräver extra klinisk övervakning och blödningstider ska kontrolleras oftare.
• Zidovudin: Risk för ökad erytrocyttoxicitet genom inverkan på retikulocyter. Svår anemi uppkommer en vecka efter att behandling med NSAID har påbörjats. Fullständig blodstatus och retikulocytantal kontrolleras en till två veckor efter inledning av behandlingen med NSAID.
• Sulfonylurea: NSAID kan öka den hypoglykemiska effekten hos sulfonylureapreparat genom bortträngning från plasmaproteinbindningsställen.

Kombinationer med följande läkemedel måste beaktas:

• Betablockerare: Behandling med NSAID kan minska betablockerarnas antihypertensiva effekt genom inhibering av prostaglandinsyntesen.
• Ciklosporin och takrolimus: Nefrotoxiciteten kan öka av NSAID genom renal prostaglandinmedierad effekt. Vid kombinationsbehandling måste njurfunktionen kontrolleras.
• Trombolytiska medel: Ökad risk för blödning.
• Antitrombotiska medel och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI): Ökad risk för blödning i magtarmkanalen (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Probenecid: Plasmakoncentrationer av dexketoprofen kan öka. Interaktionen kan bero på hämning av tubulär sekretion och på glukuronidkonjugering. Kräver justering av dexketoprofendosen.
• Hjärtglykosider: NSAID kan öka glykosidkoncentrationen i plasma.
• Mifepriston: På grund av en teoretisk risk för att prostaglandinsyntetashämmare kan påverka effekten av mifepriston, ska NSAID inte användas under 8–12 dagar efter administrering av mifepriston.
  Det finns endast begränsade bevis som indikerar att samtidig administrering av NSAID och prostaglandin på samma dag inte har negativ inverkan på mifepristons eller prostaglandinets effekter på cervixutmognad eller livmoderkroppens sammandragningar, och att samtidig administrering inte reducerar den kliniska effekten av en medicinsk abort.
• Kinolonantibiotika: Data från djurstudier indikerar att höga doser av kinoloner i kombination med NSAID kan öka risken för konvulsioner.
• Tenofovir: Samtidig användning med ett NSAID kan öka plasmanivåerna av ureakväve och kreatinin, njurfunktionen bör övervakas för att kontrollera den möjliga synergistiska effekten av läkemedel på njurfunktionen.
• Deferasirox: samtidig användning med NSAID kan öka risken för gastrointestinal toxicitet. Användningen av deferasirox i kombination med dessa läkemedel kräver noggrann klinisk övervakning.
• Pemetrexed: Samtidig användning med NSAID kan minska elimineringen av pemetrexed, så försiktighet bör iakttas vid höga doser av NSAID. Patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 45–79 ml/ min) bör undvika användning av NSAID samtidigt med pemetrexed i 2 dagar före pemetrexed och 2 dagar efter användning av pemetrexed.

Tramadol

Samtidig användning rekommenderas inte:

• Tramadol ska inte kombineras med MAO-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer). Vid premedicinering med MAO-hämmare inom de närmaste 14 dagarna före användning av opioiden petidin, har livshotande interaktioner observerats i det centrala nervsystemet samt i andningsfunktionen och den kardiovaskulära funktionen. Samma interaktioner som med MAO-hämmare kan inte uteslutas vid behandling med tramadol.
• Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med tramadol och kumarinderivat (t.ex. warfarin) p.g.a. rapporter om förhöjt INR med signifikant blödning och ekkymos hos vissa patienter.
• Användning av tramadol i kombination med partiella opioidreceptoragonister-antagonister (såsom buprenorfin, nalbufin eller pentazocin) rekommenderas inte, eftersom den analgetiska effekten av en ren agonist teoretiskt kan försämras under sådana förhållanden.

Kombinationer som kräver försiktighet:

• Tramadol kan inducera kramper och öka risken för att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva medel, antipsykotiska läkemedel och andra kramptröskelsänkande medel (t.ex. bupropion, mirtazapin eller tetrahydrocannabinol) orsakar kramper.
• Samtidig terapeutisk användning av tramadol och serotoninerga läkemedel kan orsaka serotoninsyndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).
• Serotonerga läkemedel är bl.a. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), seretonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), MAO-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer), tricykliska antidepressiva och mirtazapin. Samtidig användning av opioider med sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och död på grund av den additiva CNS-depressiva effekten. Dosering och duration av samtidig användning ska begränsas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kombinationer med följande läkemedel måste beaktas:

• Samtidig administrering av tramadol och andra CNS-dämpande läkemedel, eller alkohol, kan potentiera effekterna på centrala nervsystemet (CNS) (se avsnitt Biverkningar).
• Resultaten från farmakokinetiska studier har hittills visat, att samtidig eller tidigare administrering av cimetidin (enzymhämmare) och tramadol sannolikt inte ger upphov till kliniskt relevanta interaktioner.
• Samtidig eller tidigare administrering av karbamazepin (enzymhämmare) kan reducera den smärtlindrande effekten av tramadol och förkorta varaktigheten av effekten.
• I ett begränsat antal pre- och postoperativa studier har administrering av den antiemetiska 5‑HT3-antagonisten ondansetron ökat behovet av tramadol hos patienter med postoperativ smärta.
• Andra aktiva substanser som hämmar CYP3A4. t.ex. ketokonazol och erytromycin, skulle kunna hämma metabolismen av tramadol (N-demetylering), liksom förmodligen också metabolismen av den aktiva O-demetylerade metaboliten. Den kliniska betydelsen av denna interaktion har inte undersökts.

Graviditet
Inga graviditetsfall inträffade under det kliniska utvecklingsprogrammet för Skudexa. Säkerhetsprofilen för Skudexa under graviditet har inte verifierats i de kliniska prövningar som ingår i detta avsnitt. Information som rapporteras för enbart dexketoprofen och tramadol ska beaktas.

Dexketoprofen
Hämning av prostaglandinsyntesen kan påverka graviditeten och/eller embryonal/fosterutveckling på ett negativt sätt. Data från epidemiologiska studier har väckt oro om en ökad risk för missfall, hjärtmissbildning och gastroschis efter användning av prostaglandinsynteshämmare under tidig graviditet. Den absoluta risken för kardiovaskulär missbildning ökade från mindre än 1 % till cirka 1,5 %. Risken antas öka med dos och behandlingstid. Hos djur har tillförsel av prostaglandinsynteshämmare visats leda till ökad förekomst av pre-och postimplantationsförluster samt embryo/fetal död. Ökad förekomst av olika missbildningar, inklusive kardiovaskulära, har dessutom rapporterats hos djur som exponerats för en prostaglandinsynteshämmare under den organbildande perioden. Dock har studier på djur med dexketoprofen inte visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Från och med den 20:e graviditetsveckan och framåt kan användning av dexketoprofen orsaka oligohydramnios till följd av fostrets nedsatta njurfunktion. Detta kan inträffa kort efter behandlingsstart och är vanligtvis reversibelt vid utsättning. Dessutom har det förekommit rapporter om förträngning av ductus arteriosus efter behandling under andra trimestern, varav de flesta fall försvann efter avslutad behandling.

Under tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsynteshämmare utsätta fostret för:

• kardiopulmonell toxicitet (för tidig förträngning/slutning av ductus arteriosus och pulmonell hypertension)
• nedsatt njurfunktion (se ovan).

Vid graviditetens slut kan modern och fostret utsättas för:

• möjlig förlängning av blödningstid, en antiaggregerande effekt vilken kan uppträda även vid väldigt låga doser
• hämning av uteruskontraktioner, vilket kan leda till försenad eller förlängd förlossning.

Tramadol
Djurstudier med mycket höga doser tramadol visade inverkan på organutveckling, benbildning och neonatal mortalitet. Teratogena effekter sågs inte. Tramadol passerar över placenta. Data gällande säkerhet vid användning av tramadol under graviditet hos människa är otillräckliga.
Tramadol – administrerat före eller under förlossningen - påverkar inte livmoderns sammandragningsförmåga. Tramadol kan ge upphov till förändringar i andningsfrekvensen hos nyfödda. Dessa är vanligen inte kliniskt relevanta. Kronisk användning under graviditet kan leda till neonatala abstinenssymtom.

Tramadol bör därför inte användas under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Amning
Utsöndringen av Skudexa i human bröstmjölk har inte fastställts i kontrollerade studier. Information som rapporteras för enbart dexketoprofen och tramadol ska beaktas.

Dexketoprofen
Det är okänt om dexketoprofen utsöndras i bröstmjölk.

Tramadol
Tramadol och dess metaboliter har påträffats i små mängder i human bröstmjölk.
Cirka 0,1 % av moderns dos av tramadol utsöndras i bröstmjölk. Under den omedelbara postpartumperioden, för dagliga orala doser till modern på upp till 400 mg, motsvarar detta en genomsnittlig mängd tramadol på 3 % av moderns viktjusterade dosering som intas av det ammade spädbarnet. Av denna anledning bör tramadol inte användas under amningstiden, eller som alternativ bör amningen avbrytas under behandling med tramadol. Det är i allmänhet inte nödvändigt att avbryta amningen efter en enstaka dos av tramadol.

Baserat på ovanstående beskrivna är Skudexa kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet
I likhet med andra NSAID kan användning av dexketoprofen minska kvinnors fertilitet och rekommenderas inte till kvinnor som försöker bli gravida. Avbrott i dexketoprofenbehandlingen bör övervägas hos kvinnor som har svårt att bli gravida eller som genomgår infertilitetsutredningar.

Effekterna av kombinationen med fast dos är desamma som de enskilda komponenterna i Skudexa.

Dexketoprofen
Dexketoprofen har mild till måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom möjligheten finns att det kan orsaka yrsel och dåsighet.

Tramadol
Även vid normal dosering kan tramadol ge upphov till sömnighet och yrsel, varför reaktionsförmågan kan försämras hos bilförare och maskinförare.
Detta gäller i synnerhet i kombination med andra psykotropa substanser och alkohol.

De biverkningar som rapporterats i kliniska studier eller efter marknadsföring av Skudexa och som bedömts ha åtminstone ett möjligt samband med Skudexa, samt de biverkningar som rapporterats i produktresuméerna för de perorala beredningsformerna av dexketoprofen och tramadol återges i tabellen nedan enligt organsystem.

Frekvenserna anges enligt följande:
Mycket vanliga: ≥ 1/10
Vanliga: ≥ 1/100, < 1/10
Mindre vanliga: ≥ 1/1 000, < 1/100
Sällsynta: ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Mycket sällsynta (< 1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Dexketoprofen-tramadol
De vanligaste observerade biverkningarna i kliniska prövningar var kräkningar (hos 2,9 % av patienterna), illamående (hos 2,7 % av patienterna) och yrsel (hos 1,1 % av patienterna).

Dexketoprofen
Magtarmkanalen: De vanligaste observerade biverkningarna förekommer i magtarmkanalen. Peptiskt sår, perforering eller gastrointestinal blödning, ibland fatalt särskilt hos äldre, kan förekomma (se avsnitt Varningar och försiktighet). Illamående, kräkningar, diarré, flatulens, förstoppning, dyspepsi, buksmärta, melena, hematemes, ulcerös stomatit, försämring av kolit och Crohns sjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet Varningar och försiktighet) har rapporterats efter administrering. Gastrit observerades mindre frekvent. Ödem, hypertoni och hjärtsvikt har rapporterats i samband med NSAID-behandling.
I likhet med andra NSAID kan följande biverkningar inträffa: aseptisk meningit (vilket antas uppträda huvudsakligen hos patienter med systemisk lupus erythematosus eller blandad bindvävssjukdom) och hematologiska reaktioner (purpura, aplastisk och hemolytisk anemi och mer sällan agranulocytos och benmärgshypoplasi).
Bullösa reaktioner inklusive Stevens–Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (mycket sällsynt).
Resultat från kliniska prövningar samt epidemiologiska data tyder på att användning av vissa NSAID (särskilt vid höga doser och vid långtidsbehandling) kan medföra en något ökad risk för arteriella trombotiska händelser (t.ex. hjärtinfarkt eller stroke) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tramadol
De vanligaste rapporterade biverkningarna är illamående och yrsel, som förekommit hos mer än 10 % av patienterna.
Om de rekommenderade doserna avsevärt överskrids eller andra CNS-dämpande medel administreras samtidigt (se avsnitt Interaktioner), kan andningsdepression inträffa.
En förvärring av astma har rapporterats, även om något orsakssamband inte har kunnat påvisas.

Epileptiforma kramper inträffade främst efter administrering av höga doser tramadol eller efter samtidig behandling med läkemedel som kan sänka kramptröskeln eller i sig orsaka cerebrala kramper (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Symtom på abstinensbesvär, liknande de som förekommer i samband med opiatavvänjning, kan visa sig på följande sätt: upphetsning, ängslan, nervositet, sömnlöshet, hyperkinesi, darrningar och gastrointestinala rubbningar.

Andra symtom som mycket sällan har observerats i samband med avbrytande av tramadolbehandling inkluderar: panikattacker, svår ångest, hallucinationer, parestesier, tinnitus samt ovanliga CNS-symtom (t.ex. konfusion, vanföreställning, depersonalisering, derealisation, paranoia).

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Inga fall av överdosering har rapporterats i kliniska prövningar. Information som rapporteras för dexketoprofen och tramadol som används som enskilda aktiva substanser ska beaktas.

Symtom

Dexketoprofen
Symtomen efter en överdosering av dexketoprofen är inte kända.
Läkemedel innehållande dexketoprofen har orsakat gastrointestinala störningar (kräkningar, anorexi och buksmärtor) och neurologiska störningar (somnolens, yrsel och desorientering).

Tramadol
Vid överdosering med tramadol kan man förvänta sig i princip samma symtom som de som förekommer för andra CNS-verkande (opioid)analgetika. Dessa omfattar i synnerhet mios, kräkningar, kardiovaskulär kollaps, medvetandestörningar (t.o.m. koma), kramper och andningsdepression (t.o.m. andningsstillestånd). Serotonergt syndrom har också rapporterats.

Behandling

Dexketoprofen
Vid oavsiktlig dosering eller överdosering ska symtomen omedelbart behandlas i enlighet med patientens kliniska tillstånd.
Aktivt kol ska ges inom en timme om en vuxen eller ett barn har intagit över 5 mg/kg. Dexketoprofen kan avlägsnas genom dialys.

Tramadol
Håll luftvägarna öppna (aspirationsrisk), upprätthåll andningen och cirkulationen beroende på symtomen. Antidot mot andningsdepression är naloxon. Naloxon hade ingen effekt på konvulsioner vid djurförsök. I sådana fall bör diazepam ges intravenöst.
I fall av förgiftning med orala beredningar av tramadol rekommenderas magtömning med aktivt kol inom 2 timmar efter intag av tramadol.

Tramadol kan elimineras genom dialys, men tramadol elimineras i minimal omfattning ur serum genom hemodialys eller hemofiltrering. Således räcker det inte med enbart hemodialys eller hemofiltrering för avgiftning vid behandling av akut förgiftning av tramadol.

Farmakoterapeutisk grupp: Opioider i kombination med icke-opioida analgetika, ATC-kod: N02AJ14

Verkningsmekanism
Dexketoprofen är trometaminsaltet av S-(+)-2-(3-benzoylfenyl) propionsyra, ett analgetiskt, antiinflammatoriskt och antipyretiskt läkemedel som tillhör läkemedelsgruppen icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (NSAID) (M01AE).
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel utövar sin effekt genom att reducera prostaglandinsyntesen genom hämning av cyklooxygenasbanan. Detta sker särskilt genom hämning av omvandlingen av arakidonsyra till de cykliska endoperoxiderna PGG₂ och PGH₂, som producerar prostaglandinerna PGE₁, PGE₂, PGF_2α och PGD₂ samt prostacyklinet PGI₂ och tromboxaner (TxA₂ och TxB₂). Dessutom kan hämningen av prostaglandinsyntesen påverka andra inflammationsförmedlare som exempelvis kininer, vilket medför en indirekt effekt i tillägg till den direkta effekten.
Studier på djur och människa har visat att dexketoprofen hämmar COX-1- och COX-2-enzymernas aktivitet.

Tramadolhydroklorid är ett centralverkande opioidanalgetika. Den är en icke-selektiv partiell agonist till μ‑, δ- och κ-opioidreceptorerna med en högre affinitet till μ-receptorer. Opioidaktiviteten är ett resultat av både bindning av den ursprungliga föreningen med låg affinitet och bindningen av O-demetylerade metaboliten M1 med hög affinitet för µ-opioidreceptorer. I djurmodeller är M1 upp till sex gånger starkare när det gäller att inducera analgesi och 200 gånger starkare i µ-opioidbindning än tramadol. I flera djurstudier motverkar opiatantagonisten naloxon endast delvis tramadolinducerad analgesi. Den relativa effekten av både tramadol och M1-metaboliten på analgesi hos människor beror på plasmakoncentrationen av båda föreningarna.
Liksom några andra opioidanalgetika har tramadol visat sig hämma återupptaget av noradrenalin och serotonin in vitro. Dessa mekanismer kan å sin del oberoende av varandra bidra till den totala analgetiska profilen av tramadol.
Tramadol har hostdämpande effekt. I motsats till morfin har smärtlindrande doser av tramadol inom ett brett terapeutiskt fönster ingen andningshämmande effekt. Även gastrointestinal motilitet är mindre påverkad. Effekterna på det kardiovaskulära systemet tenderar att vara ringa. Potensen av tramadol rapporteras vara 1/10 till 1/6 av potensen av morfin.

Farmakodynamiska effekter
Prekliniska studier har visat en synergistisk interaktion mellan de aktiva substanserna, som konstaterades i modeller av både akut och kronisk inflammation, vilket tyder på att vid lägre doser av båda aktiva substanserna är det möjligt att uppnå effektiv analgesi.

Klinisk effekt och säkerhet
Kliniska studier på flera modeller av måttlig till svår nociceptiv smärta (såsom tandvärk, somatisk smärta och visceral smärta) har visat att Skudexa har en effektiv analgetisk effekt.
I en dubbelblind, randomiserad, multidosstudie med parallellgrupper på 606 patienter med måttlig till svår smärta efter hysterektomi, med en medelålder på 47,6 år (intervall 25 till 73 år), utvärderades den analgetiska effekten av kombinationen av smärtstillande medel jämfört med enskilda komponenter med summan av smärtintensitetsskillnader i 8 timmar (SPID8) efter den första dosen av studieläkemedlet, så att intensiteten av smärta bedömdes på 100 mm:s VAS-skala (Visual Analog Scale). Ett högre SPID-värde innebär bättre smärtlindring. Den analgetiska effekten som uppnåddes med Skudexa var signifikant bättre än med enskilda komponenter administrerade i samma dos (25 mg dexketoprofen) eller högre dos (100 mg tramadol). Resultaten var följande: Skudexa (241,8), dexketoprofen 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3).
Under de första 8 timmarna efter intag av Skudexa observerades en statistiskt signifikant (p < 0,0001) skillnad jämfört med 25 mg dexketoprofen (genomsnittlig smärtintensitet VAS-poäng = 42,6) och 100 mg tramadol (genomsnittlig smärtintensitet VAS-poäng = 42,9) i intensiteten av smärtan som patienterna angav (genomsnittlig smärtintensitet VAS-poäng = 33,6). Bättre analgesi visades också för 56 timmar efter upprepade doser administrerade enligt doseringsschemat till intent-to-treat-populationen (ITT) exklusive patienter som inte fick aktiv behandling vid den första enkeldosen och det fanns en statistiskt signifikant (p < 0,0001) skillnad mellan Skudexa och dosen 25 mg dexketoprofen (‑8,4) och 100 mg tramadol (‑5,5).
Patienter som behandlades med Skudexa behövde färre tilläggsläkemedel för smärtlindring (11,8 % av patienterna som behandlades med Skudexa, 21,3 % (p = 0,0104) av dem som behandlades med 25 mg dexketoprofen och 21,4 % (p = 0,0097) av dem som behandlades med 100 mg tramadol). Med hänsyn till effekten av användningen av tilläggsläkemedel syns den bättre analgetiska effekten av Skudexa vid upprepad användning under 56 timmar tydligare och skillnaden i VAS-poäng för smärtintensitet gynnar Skudexa framför dexketoprofen (‑11,0) och tramadol (‑9,1) statistiskt signifikant (p = < 0,0001).

I en dubbelblind, randomiserad multidosstudie med parallellgrupper på 641 patienter med måttlig till svår smärta efter att ha genomgått höftledsprotesoperation, med en medelålder på 61,9 år (intervall 29–80 år), utvärderades kombinationens analgetiska effekt jämfört med de enskilda komponenterna inom 8 timmar efter den första dosen av studieläkemedlet (SPID₈). Den analgetiska effekten som uppnåddes med Skudexa var signifikant bättre än med enskilda komponenter administrerade i samma dos (25 mg dexketoprofen) eller vid en högre dos (100 mg tramadol); Skudexa: 246,9, dexketoprofen 25 mg: 208,8, tramadol 100 mg: 204,6. Under de första 8 timmarna efter administrering av Skudexa observerades en statistiskt signifikant (p < 0,0001) skillnad i smärtintensiteten som patienterna angav (genomsnittlig smärtintensitet VAS-poäng = 26,3) jämfört med 25 mg dexketoprofen (genomsnittlig smärtintensitet VAS-poäng = 33,6) och 100 mg tramadol (genomsnittlig smärtintensitet VAS-poäng = 33,7).
Bättre analgesi visades också i 56 timmar efter upprepade doser administrerade enligt doseringsschemat till intent-to-treat-populationen (ITT), exklusive patienter som inte fick aktiv behandling vid den första enkeldosen, och det fanns en statistiskt signifikant (p < 0,0001) skillnad mellan Skudexa och dosen 25 mg dexketoprofen (‑8,1) och 100 mg tramadol (‑6,3).

15,5 % av patienterna som fick Skudexa behövde akuta läkemedel för smärtlindring, jämfört med 28,0 % av dem som fick dexketoprofen 25 mg (p = 0,0017) och 25,2 % av dem som fick tramadol 100 mg (p = 0,0125). Med tanke på effekten av att använda akuta läkemedel är Skudexas bättre analgetiska effekt vid upprepad användning under 56 timmar tydligare och den statistiska skillnaden i smärtintensitet i VAS-poängvärdet (p = < 0,0001) gynnar Skudexa framför dexketoprofen (‑10,4) och tramadol (‑8,3).

Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Skudexa för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av måttlig till svår akut smärta (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Samtidig användning av dexketoprofen och tramadol hade ingen effekt på de farmakokinetiska parametrarna för någon av komponenterna hos friska försökspersoner.
Hos normala friska vuxna uppnås C_max i plasma för dexketoprofen efter cirka 30 minuter (intervall 15 till 60 minuter) och för tramadol efter 1,6 till 2 timmar.

Dexketoprofen

Absorption
C_max uppnås 30 minuter (intervall 15 till 60 minuter) efter oral tillförsel av dexketoprofen till människa.
Vid administrering tillsammans med föda ändras inte AUC. Däremot minskar C_max för dexketoprofen och absorptionen fördröjs (ökat t_max).

Distribution
Halveringstiden för distribution och eliminering av dexketoprofen är 0,35 respektive 1,65 timmar. I likhet med andra läkemedel med hög plasmaproteinbindning (99 %) är den genomsnittliga distributionsvolymen för dexketoprofen mindre än 0,25 l/kg kroppsvikt.
I farmakokinetiska studier med upprepad dosering uppvisades ingen skillnad i AUC efter den sista dosen jämfört med AUC efter administrering av en enkeldos. Detta tyder på att läkemedlet inte ackumuleras i kroppen.

Metabolism och eliminering
Efter administrering av dexketoprofen återfinns endast S-(+)-enantiomeren i urinen vilket visar att ingen omvandling till R-(‑)-enantiomeren sker hos människa.
Elimineringen av dexketoprofen sker huvudsakligen genom glukuronidkonjugering följd av renal utsöndring.

Tramadol

Absorption
Mer än 90 % tramadol absorberas efter oral administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten är cirka 70 % och är oberoende av samtidigt intag av föda.
Skillnaden mellan mängden absorberad tramadol och icke-metaboliserad fri tramadol beror troligen på första-passage-metabolismen. Efter oral administrering är första-passage-effekten maximalt 30 %.
Tramadol har hög vävnadsaffinitet (V_d,β = 203 ± 40 l). Cirka 20 % av tramadol binder till plasmaproteiner.

När en engångsdos på 100 mg tramadol i kapslar eller tabletter administrerades oralt till unga friska försökspersoner kunde plasmakoncentrationer med ett genomsnittligt C_max på 280–208 mikrog/l och ett t_max på 1,6–2 timmar fastställas efter cirka 15 till 45 minuter.

Distribution
Tramadol passerar blodhjärnbarriären och placentabarriären. Tramadol och dess O-demetylmetabolit återfinns i bröstmjölk i mycket små mängder (0,1 % respektive 0,02 % av den administrerade dosen).

Metabolism
I människa metaboliseras tramadol huvudsakligen genom N- och O-demetylering samt konjugering av O-demetyleringsprodukterna med glukuronsyra. Endast O-demetyltramadol är farmakologiskt aktiv. Det finns stora skillnader i mängden av övriga metaboliter. Hittills har elva metaboliter påträffats i urinen. Djurförsök har visat att O-demetyltramadol är 2–4 gånger mer potent än modersubstansen. Dess halveringstid t_½β (sex friska frivilliga försökspersoner) ligger på 7,9 timmar (inom området 5,4–9,6 timmar) och är ungefär densamma som för tramadol.
Hämning av en eller båda typerna av cytokrom P₄₅₀‑isoenzymerna, CYP 3A4 och CYP 2D6, som ingår i tramadolmetabolismen kan påverka koncentrationen av tramadol eller dess aktiva metabolit i plasma.

Eliminering
Halveringstiden för eliminering (t_½β) är cirka 6 timmar, oberoende av administreringssättet. Patienter över 75 år kan ha en 1,4 gånger längre halveringstid för eliminering.
Tramadol och dess metaboliter utsöndras praktiskt taget enbart via njurarna. Den kumulativa utsöndringen via urinen utgör 90 % av den totala radioaktiviteten av administrerad dos. Vid nedsatt lever- eller njurfunktion kan halveringstiden förlängas något. Hos patienter med levercirrhos har halveringstider om 13,3 ± 4,9 timmar (tramadol) och 18,5 ± 9,4 timmar (O-demetyltramadol), i ett extremfall 22,3 respektive 36 timmar, observerats. Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 5 ml/min) var värdena 11 ± 3,2 timmar (tramadol) och 16,9 ± 3 timmar (O-demetyltramadol), i ett extremfall 19,5 respektive 43,2 timmar (O-demetyltramadol).

Linjäritet/icke-linjäritet
Den farmakokinetiska profilen för tramadol är linjär inom det terapeutiska doseringsområdet.
Förhållandet mellan serumkoncentrationer och den smärtlindrande effekten av tramadol är dosberoende men varierar avsevärt i enstaka fall. Effekt nås vanligen vid en serumkoncentration på 100–300 ng/ml.

Kombination av tramadolhydroklorid och dexketoprofen
Prekliniska resultat från gängse studier utförda med läkemedelskombinationen avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Baserat på in vitro och in vivo‑experiment hade kombinationen av dexketoprofen och tramadol ingen signifikant effekt på hjärtat och blodkärlen. Kombinationen visade sig ha en lägre effekt på passagen genom magtarmkanalen än tramadol ensamt.
I en 13-veckors studie som utvärderade kronisk toxicitet hos råtta var den dos som inte orsakade någon märkbar biverkning (NOAEL) 6 mg/kg dagligen för dexketoprofen och 36 mg/kg dagligen för tramadol (högsta studerade doser) när läkemedlen administrerades både enskilt och i kombination med varandra (motsvarande AUC-exponeringar vid NOAEL-nivåer som efter engångsdoser var 25,10-faldiga jämfört med exponering hos människa för dexketoprofen och 1,38-faldiga för tramadol, jämfört med en enstaka klinisk dos på 25 mg dexketoprofen och 75 mg tramadol).
Ingen ny toxicitet som skulle ha skilt sig från toxicitet som tidigare beskrivits för dexketoprofen eller tramadol påvisades.

Dexketoprofen
Prekliniska resultat från gängse studier utförda med dexketoprofen avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och immunofarmakologi visade inte några särskilda risker för människa. Undersökningar av kronisk toxicitet på mus och apa gav ett NOAEL-värde (No Observed Adverse Effect Level - nivå utan iakttagen biverkan) på 3 mg/kg/dag. De allvarligaste biverkningarna, observerade vid höga doser, var dosberoende gastrointestinal erosion och sår.

Tramadol
Efter upprepad peroral och parenteral administrering av tramadol under 6–26 veckor på råttor och hundar, och peroral administrering under 12 månader på hundar visade hematologiska, klinisk-kemiska och histologiska undersökningar inga tecken på några substansrelaterade förändringar. CNS-manifestationer uppstod bara efter höga doser, avsevärt över de terapeutiska: rastlöshet, ökad salivation, kramper och minskad viktökning. Råttor och hundar tolererade perorala doser om 20 respektive 10 mg/kg kroppsvikt och hundar rektala doser om 20 mg/kg kroppsvikt utan några reaktioner.
I råtta gav tramadoldoseringar om 50 mg/kg/dag och uppåt förgiftningseffekter hos honor och ökad dödlighet hos nyfödda. Hos avkomman uppstod retardation i form av benbildningsrubbningar och försenad öppning av vagina och ögon. Fertiliteten hos hanarna påverkades inte. Honornas förmåga att bli dräktiga minskade vid högre doser (vid 50 mg/kg dagliga doser eller mer). Hos kaniner erhölls toxiska effekter i moderdjuren samt skelettmissbildningar hos avkomman från doser av 125 mg/kg och uppåt.
Vissa in vitro‑test visade på mutagena effekter. In vivo‑studier visade inte några sådana effekter.
Enligt hittills insamlade data kan tramadol klassificeras som icke-mutagent.
Studier av den tumörframkallande potentialen hos tramadolhydroklorid har utförts på råttor och möss. Råttstudien visade inga tecken på någon substansrelaterad ökning av tumörförekomsten. I studien på möss fanns en ökad förekomst av levercellsadenom hos handjur (en dosberoende, icke-signifikant ökning från 15 mg/kg och uppåt) och en ökning av lungtumörer hos honor i alla doseringsgrupper (signifikant men inte dosberoende).

Tablettkärna:

• Mikrokristallin cellulosa
• Majsstärkelse, pregelatiniserad
• Kroskarmellosnatrium
• Natriumstearylfumarat
• Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Filmdragering:
Opadry II 85F18422 sammansatt av:

• Polyvinylalkohol
• Titandioxid
• Makrogol/PEG 3350
• Talk

Ej relevant.

5 år.

Inga särskilda temperaturanvisningar.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SKUDEXA tabletti, kalvopäällysteinen
75/25 mg (L:ei) 15 fol (8,09 €)

PF-selosteen tieto

De filmdragerade tabletterna tillhandahålls i blisterförpackningar tillverkade i tre alternativa material:
PA/aluminium/PVC/aluminiumblisterförpackning;
PVC/PE/PVDC/aluminiumblisterförpackning;
PVC/PVDC/aluminiumblisterförpackning

Skudexa: Förpackningen innehåller 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50, 100 eller 500 (fem förpackningar à 100 tabletter) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Skudexa: En nästan vit eller svagt gulaktig, avlång, filmdragerad tablett med brytskåra på ena sidan och ett ”M” inskrivet på den andra sidan. Den filmdragerade tabletten är ca 14 mm lång och ca 6 mm bred.
Brytskåran finns endast till för att underlätta sväljningen och inte för att dela tabletten i lika stora doser.

Inga särskilda anvisningar.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

SKUDEXA tabletti, kalvopäällysteinen
75/25 mg 15 fol

• Ei korvausta.

N02AJ14

01.12.2022