HYPOLOC COMP filmdragerad tablett 5/12,5 mg

Varje Hypoloc Comp tablett innehåller 5 mg nebivolol som nebivololhydroklorid: 2,5 mg SRRR-nebivolol eller d-nebivolol och 2,5 mg RSSS-nebivolol eller l-nebivolol och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 129,25 mg laktos (se avsnitt Varningar och försiktighet)
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Behandling av essentiell hypertoni.
Hypoloc Comp 5 mg/12,5 mg fast doskombination är indicerad för patienter vilkas blodtryck är kontrollerat av nebivolol 5 mg och hydroklortiazid 12,5 mg givet samtidigt.

Dosering

Vuxna
Hypoloc Comp 5 mg/12,5 mg är indicerad för patienter vilkas blodtryck har visats bli tillräckligt kontrollerat med nebivolol 5 mg och hydroklortiazid 12,5 mg givet samtdigt.
Dygnsdosen är 1 tablett (5 mg/12,5 mg) som bör tas vid samma tid varje dag.

Patienter med nedsatt njurfunktion
Hypoloc Comp bör inte ges till patienter med allvarlig nedsatt njurfunktion (se också 4.3 och 4.4)

Patienter med leverinsufficiens
Erfarenheten från behandling av patienter med leverinsufficiens eller nedsatt leverfunktion är begränsad. Därför är Hypoloc Comp kontraindicerat för dessa patienter.

Äldre
Med hänsyn till den begränsade erfarenheten från behandling av patienter över 75 år skall försiktighet iakttas och noggrann uppföljning ske hos dessa patienter.

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Hypoloc Comp för barn och ungdomar i ålder under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Användning rekommenderas därför inte till barn och ungdomar.

Administreringssätt
Oral användning.
Tabletter kan tas vid måltider.

• Överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• Överkänslighet mot andra sulfonamidderivat (eftersom hydroklortiazid är ett sulfonamidderivat)
• Leverinsufficiens eller nedsatt leverfunktion
• Anuri, svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min)
• Akut hjärtsvikt, kardiogen chock eller episoder med dekompenserad hjärtsvikt som kräver inotrop i.v. behandling
• Sick sinus-syndrom, inklusive SA-block
• AV-block av grad II och III (utan pacemaker)
• Bradykardi (puls < 60 slag/min innan behandlingsstart)
• Hypotoni (systoliskt blodtryck < 90 mmHg)
• Svår perifer cirkulationsrubbning
• Anamnes på bronkialspasm och bronkial astma
• Obehandlat feokromocytom
• Metabol acidos
• Refraktär hypokalemi, hyperkalcemi, hyponatremi och symtomgivande hyperurikemi.

Alla varningar relaterade till varje enskild komponent listad nedan, gäller också för den fasta kombinationen av Hypoloc Comp. Se också avsnitt Biverkningar.

Nebivolol
Följande varningar och försiktighetsmått gäller generellt för beta-receptorblockerare.

• Anestesi: Fortsatt behandling med beta-receptorblockerare minskar risken för arytmier under induktion och intubering. Om beta-blockad avbryts inför kirurgi ska beta‑receptorblockeraren sättas ut minst 24 timmar i förväg. Försiktighet skall iakttas i samband med vissa anestetika vilka kan orsaka myokard depression. Patienten kan skyddas mot vagala reaktioner genom intravenös administrering av atropin.
  
• Hjärta-kärl: Beta-receptorblockerare bör generellt sätt inte ges till patienter med obehandlad hjärtinsufficiens, såvida deras tillstånd har stabiliserats. Hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom skall behandling med beta-receptorblockerare sättas ut gradvis, dvs. under 1–2 veckor. Vid behov skall ersättningsterapi samtidigt sättas in för att undvika förvärrande av angina pectoris. Beta-receptorblockerare kan ge upphov till bradykardi: om pulsen sjunker under 50–55 slag/min vid vila och/eller patienten utvecklar bradykardirelaterade symtom bör dosen sänkas. Beta-receptorblockerare bör ges med försiktighet i följande fall:
  • till patienter med perifera cirkulationsstörningar (Raynauds sjukdom eller syndrom, claudicatio intermittens), då dessa besvär kan förvärras;
  • till patienter med AV-block av grad I, eftersom betablockerare har negativ effekt på överledningstiden;
  • till patienter med Printzmetals angina, på grund av okompenserad alfa-receptormedierad vasokonstriktion i kranskärlen: beta-receptorblockerare kan öka antalet och durationen av anginaattacker.
    
    Kombination av nebivolol och kalciumantagonister av typen verapamil och diltiazem, klass I antiarytmika, och centralt verkande antihypertensiva läkemedel rekommenderas i allmänhet inte, för detaljer se avsnitt Interaktioner.
    
• Metabolism/Endokrinologi: Nebivolol påverkar inte glukosnivån hos diabetespatienter. Försiktighet bör dock iakttas hos diabetespatienter, eftersom nebivolol kan maskera vissa symtom på hypoglykemi (takykardi, palpitationer). Betablockerare kan ytterligare öka risken för allvarlig hypoglykemi vid samtidig användning med sulfonureider. Diabetespatienter bör rådas att noggrant övervaka blodsockernivåerna (se avsnitt Interaktioner).
  Beta-receptorblockerare kan dölja takykardisymtom vid hypertyreoidism. Hastigt utsättande kan intensifiera symtomen.
  
• Andningsvägar: Hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom skall beta‑receptorblockerare användas med försiktighet, då de kan öka motståndet i luftvägarna.
  
• Övrigt: Patienter med tidigare psoriasis bör ta beta-receptorblockerare endast efter noggrant övervägande. Beta-receptorblockerare kan öka känsligheten för allergener och förvärra anafylaktiska reaktioner.

Hydroklortiazid

• Nedsatt njurfunktion: Full effekt av tiaziddiuretika kan endast uppnås om njurfunktionen inte förändras. Hos patienter med njursjukdomar kan tiazider öka azotemi. Hos patienter med nedsatt njurfunktion kan kumulativa effekter av denna aktiva substans utvecklas. Om en progressiv njurinsufficiens utvecklas, karakteriserad av en ökning i icke proteinbundet kväve, bör nödvändigheten av diuretikabehandlingen noga utvärderas med övervägande att avsluta diuretikaterapi.
  
• Metabola och endokrina effekter: Tiazidbehandling kan försämra glukostoleransen. Dosjustering av insulin eller perorala diabetika vara nödvändig (se avsnitt Interaktioner). Latent diabetes mellitus kan bli manifest under tiazidbehandling. Ökade kolesterol- och triglyceridnivåer har förknippats med tiaziddiuretisk terapi. Tiazidbehandling kan utlösa hyperurikemi och/eller gikt hos vissa patienter.
  
• Rubbningar i elektrolytbalansen: Liksom vid all behandling med diuretika, bör regelbunden bestämning av serumelektrolyter utföras med lämpliga intervaller.
  Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningssignaler för vätske- eller elektrolytobalans är muntorrhet, törst, svaghet, letargi, dåsighet, rastlöshet, muskelsmärtor eller kramper, muskeltrötthet, hypotoni, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar såsom illamående och kräkningar.
  Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirros, snabb urinutsöndring, otillräckligt peroralt intag av elektrolyter eller samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH (se avsnitt Interaktioner). Patienter med långt QT-syndrom, antingen kongenialt eller iatrogeniskt, löper en särskilt hög risk vid hypokalemi. Hypokalemi ökar kardiotoxiciteten hos digitalisglykosider och risken för hjärtarytmi. Kaliumnivåerna måste övervakas regelbundet hos patienter med risk för hypokalemi, med början under den första behandlingsveckan.
  Vid varmt väder kan patienter med ödem få hyponatremi på grund av utspädning. Klorbrist är vanligen lätt och behöver i allmänhet inte behandlas.
  Tiazider kan minska kalciumutsöndringen i urin och orsaka en svag, oregelbunden, lätt ökning av kalciumkoncentrationen i serum i frånvaro av kända störningar i kalciummetabolismen. Distinkt hyperkalcemi kan vara tecken på dold hyperparatyreoidism. Tiazider bör sättas ut innan funktionstester av paratyroidea utförs.
  Tiazider har visats öka utsöndringen av magnesium i urin, vilket kan leda till hypomagnesemi.
  
• Lupus erythematosus: Förvärrande av aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiazider.
  
• Anti-dopningstest: Hydroklorotiazid i detta läkemedel kan orsaka positiva analysresultat vid ett antidopningstest.
  
• Övrigt: Överkänslighetsreaktioner kan uppträda hos patienter med eller utan allergi eller bronkial astma i anamnesen. I sällsynta fall har ljuskänslighetsreaktioner med tiaziddiuretika rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Om ljuskänslighetsreaktioner förekommer under behandlingen rekommenderas det att behandlingen upphör. Om nystart av behandlingen anses nödvändig rekommenderas det att skydda det utsatta området från sol eller konstgjort UVA-ljus.
  
• Proteinbundet jod: Tiazider kan minska koncentrationen av proteinbundet jod i serum utan tecken på rubbning i tyroideafunktionen.
  
• Icke-melanom hudcancer
  En ökad risk för icke-melanom hudcancer (NMSC) [basalcellscancer (BCC) och skivepitelcancer (SCC)] vid exponering för ökande kumulativ dos av hydroklorotiazid (HCTZ) har setts i två epidemiologiska studier som baserats på det danska nationella cancerregistret. Fotosensibiliserande effekter av HCTZ kan fungera som en möjlig mekanism för NMSC.
  Patienter som tar HCTZ ska informeras om risken för NMSC och rådas att regelbundet kontrollera om nya lesioner uppkommit på huden, och genast rapportera alla misstänkta hudlesioner. Patienter bör rekommenderas möjliga förebyggande åtgärder såsom begränsad exponering för solljus och UV-strålar och, vid exponering, tillräckligt skydd för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudlesioner ska genast undersökas och undersökning ska eventuellt inbegripa histologiska undersökningar av biopsier. Användningen av HCTZ kan också behövas övervägas på nytt för patienter som tidigare drabbats av NMSC (se även avsnitt Biverkningar).
  
• Choroidal effusion, akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom:
  Sulfonamid- eller sulfonamidderivat-läkemedel kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som resulterar i choroidal effusion med synfältsdefekt, övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen är akut insättande nedsatt synskärpa eller ögonsmärta, som i typiska fall uppträder inom timmar eller veckor efter behandlingsstarten. Obehandlat kan akut trångvinkelglaukom leda till permanent synnedsättning. Den primära behandlingen består i att så snabbt som möjligt avbryta läkemedelsbehandlingen. Omedelbar medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket är fortsatt onormalt. Riskfaktorer för utveckling av akut trångvinkelglaukom kan vara anamnes på sulfonamid- eller penicillinallergi.
  
• Akut respiratorisk toxicitet
  Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska Hypoloc Comp sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.

Nebivolol/hydroklortiazid kombination
Förutom varningarna relaterade till de enskilda komponenterna gäller följande särskilt för Hypoloc Comp:

• Galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist, glukos-galaktosmalabsorption: Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd av galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
• Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Farmakodynamiska interaktioner:

Nebivolol
Följande interaktioner gäller generellt för beta-receptorblockerare.

- Kombinationer som inte rekommenderas
Klass I antiarytmika (kinidin, hydrokinidin, cibenzolin, flekainid, disopyramid, lidokain, mexiletin, propafenon): effekten på atrioventrikulär överledningstid kan förstärkas och negativ inotrop effekt öka (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kalciumkanalantagonister av typen verapamil/diltiazem: negativ inverkan på kontraktilitet och atrioventrikulär överledning. Intravenös administrering av verapamil hos patienter som behandlas med beta-receptorblockerare kan medföra uttalad hypotoni och atrioventrikulärblock (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Centralt verkande antihypertensiva medel (klonidin, guanfacin, moxonidin, metyldopa, rilmenidin): samtidig användning av centralt verkande antihypertensiva läkemedel kan försämra hjärtsvikt genom en sänkning av den centrala sympatikustonusen (sänkning av puls och hjärtminutvolym, vasodilatation) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Plötslig utsättande, speciellt innan utsättande av beta-receptorblockerare, kan öka risken för hypertoniåterfall.

- Kombinationer som skall användas med försiktighet
Klass III antiarytmatika (amiodaron): effekten på atrioventrikulär överledningstid kan förstärkas.

Anestetika - flyktiga, halogenerade: samtidig användning av beta-receptorblockerare och anestetika kan försvaga reflektorisk takykardi och öka risken för blodtryckssänkning (se avsnitt Varningar och försiktighet). Som en generell regel, undvik plötsligt utsättande av behandling med beta‑receptorblockerare. Narkosläkaren skall informeras om att patienten står på Hypoloc Comp.

Insulin och perorala diabetika: trots att nebivolol inte påverkar glukosnivåerna kan samtidig användning dölja symtom på hypoglykemi (palpitationer, takykardi). Samtidig användning av betablockerare och sulfonureider kan öka risken för allvarlig hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Baklofen (antispastiskt läkemedel), amifostin (antineoplastiskt tillägg): samtidig administrering av antihypertensiva läkemedel kan orsaka ytterligare sänkning av blodtrycket. Doseringen av antihypertensiva läkemedel bör därför anpassas därefter.

- Kombinationer som bör beaktas
Digitalisglykosider: samtidig användning kan öka den atrioventrikulära överledningstiden. Kliniska studier med nebivolol har inte påvisat några kliniskt relevanta interaktioner. Nebivolol påverkar inte digoxins kinetik.

Kalciumantagonister av dihydropyridintyp (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): samtidig användning kan öka risken för hypotoni och en ökad risk för ytterligare försämring av kammarpumpsfunktionen hos patienter med hjärtsvikt kan inte uteslutas.

Antipsykotika, antidepressiva medel (tricykliska antidepressiva, barbiturater och fenotiaziner): samtidig användning kan förstärka beta-receptorblockerarens hypotensiva effekt (additiv effekt).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID): ingen effekt på nebivolols blodtryckssänkande effekt.

Sympatomimetika: samtidig användning kan motverka effekten av beta-receptorblocekrare. Beta-adrenerga medel kan leda till obehindrad alfa-adrenerg aktivitet av sympatikomimetika med både alfa- och beta-adrenerga effekter (risk för hypertoni, allvarlig bradykardi och hjärtblockad).

Hydroklortiazid
Potentiella interaktioner relaterade till hydroklortiazid:

- Kombinationer som inte rekommenderas
Litium: Den renala utsöndringen av litium reduceras av tiazid och följaktligen kan risken för litiumtoxicitet öka vid samtidig användning med hydroklortiazid. Samtidig användning av Hypoloc Comp och litium rekommenderas därför inte. Om kombinationen anses nödvändig rekommenderas att litiumnivån i serum noggrant följs.

Läkemedel som påverkar kaliumnivån: Den kaliumreducerad effekten hos hydroklortiazid (se avsnitt Varningar och försiktighet) kan förstärkas vid samtidig administrering av andra läkemedel förknippade med kaliumförluster och hypokalemi (t.ex. andra kaliuretiska diuretika, laxermedel, kortikosteroider, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, natriumpenicillin G eller salicylsyraderivat). Sådan kombination rekommenderas därför inte.

- Kombinationer som bör beaktas
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID): NSAIDs (d.v.s. acetylsalicylsyra (>3g/dygn) COX-2-hämmare och icke selektiva NSAIDs) kan reducera den antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika

Kalciumsalter: Tiaziddiuretika kan leda till ökade kalciumnivåer i serum till följd av minskad utsöndring. Om kalciumsupplement måste förskrivas bör kalciumnivån i serum följas och kalciumdoseringen justeras.

Hjärtglykosider: Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi gynnar uppkomsten av digitalisinducerad hjärtarytmi.

Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium: Periodisk övervakning av serumkalium och EKG rekommenderas när Hypoloc Comp ges tillsammans med läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium (t.ex. digitalisglykosider och antiarytmika) och följande torsades de pointes (ventrikulär takykardi) - inducerande läkemedel (inkl. vissa antiarytmika) då hypokalemi är en predisponerande faktor för torsades de pointes (ventrikulär takykardi):

• Klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid)
• Klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Vissa antipsykotika (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• Andra (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Icke-depolariserande muskelrelaxantia (t.ex. tubokurarin): Effekten av icke-depolariserande skelettmuskelrelaxantia kan förstärkas av hydroklortiazid.

Diabetika (perorala läkemedel och insulin): Behandling med tiazid kan påverka glukostoleransen. Dosjustering av diabetika kan bli nödvändig (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metformin: Metformin bör användas med försiktighet på grund av risken för laktosacidos, inducerad av möjlig njursvikt relaterad till hydroklortiazid.

Betablockerare och diazoxid: Den hyperglykemiska effekten av betablockerare andra än nebivolol och diazoxid kan förstärkas av tiazider.

Pressoraminer (t.ex. noradrenalin): Effekten av pressoraminer kan minska.

Läkemedel för behandling av gikt (probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol): Dosjustering av läkemedel som ökar utsöndringen av urinsyra kan bli nödvändig eftersom hydroklortiazid kan öka nivån av urinsyra i serum. Dosökning av probenecid eller sulfinpyrazon kan bli nödvändig. Samtidig administrering av en tiazid kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Amantadin: Tiazider kan öka risken för biverkningar orsakade av amantadin.

Salicylater: Vid höga doser av salicylater kan hydroklortiazid förstärka den toxiska effekten av salicylater på det centrala nervsystemet.

Ciklosporin: Samtidig behandling med ciklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.

Joderade kontrastmedel: Vid diuretikainducerad dehydrering finns det en ökad risk för akut njursvikt, särskilt vid höga doser av jodhaltiga produkter. Patienter bör rehydreras innan administrering.

Potentiella interaktioner relaterade till både nebivolol och hydroklortiazid:

- Kombinationer som bör beaktas
Andra antihypertensiva läkemedel: det kan förekomma additiva hypotensiva effekter eller förstärkning vid samtidig behandling med andra antihypertensiva läkemedel.
Antipsykotika, tricykliska antidepressiva läkemedel, barbiturater, narkotika och alkohol: samtidig administrering av Hypoloc Comp med dessa läkemedel kan förstärka den hypotensiva effekten och/eller leda till postural hypotoni.

Farmakokinetiska interaktioner:

Nebivolol
Då nebivolols metabolism involverar isoenzymet CYP2D6 kan samtidig administrering av substanser som hämmar detta enzym, speciellt paroxetin, fluoxetin, tioridazin och kinidin, medföra ökade plasmanivåer av nebivolol förknippade med en ökad risk för uttalad bradykardi och biverkningar.
Samtidig administrering av cimetidin gav förhöjda plasmanivåer av nebivolol, utan förändring av den kliniska effekten. Samtidig administrering av ranitidin påverkade inte nebivolols farmakokinetiska egenskaper. Om Hypoloc Comp tas till måltid och antacida intas mellan målen kan båda läkemedlen förskrivas samtidigt.
Kombination av nebivolol och nikardipin gav en smärre ökning av plasmanivåerna av båda läkemedlen, utan att påverka den kliniska effekten. Samtidig administrering av alkohol, furosemid eller hydroklorotiazid påverkade inte nebivolols farmakokinetiska egenskaper. Nebivolol påverkar inte warfarins farmakokinetiska eller farmakodynamiska egenskaper.

Hydroklortiazid
Absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av anjonbytare (t.ex. kolestyramin eller kolestipolhartser).
Cytostatika: Vid samtidigt anvnändning av hydroklortiazid och cytostatika (t.ex. cyklofosfamid, fluorouracil, metotrexat) skall en ökad benmärgstoxicitet (speciellt granulocytopeni) förväntas.

Graviditet
Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Hypoloc Comp saknas. Djurstudier med de två enskilda komponenterna är ofullständiga beträffande effekt av kombinationen nebivolol och hydroklortiazid på reproduktionen (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Nebivolol
Det finns otillräckliga data vid användning av nebivolol under graviditet för att fastställa dess potentiella skadlighet. Nebivolol har dock farmakologiska egenskaper som kan orsaka skadliga effekter hos gravida och/eller foster/nyfödda. Beta-reptorblockerare reducerar i allmänhet perfusionen genom placenta vilket har satts i samband med tillväxtretardation, intrauterin död, missfall eller för tidig förlossning. Biverkningar (t ex hypoglykemi och bradykardi) kan förkomma hos fostret och nyfödda barn. Om behandling med beta-adrenoceptorblockerare är nödvändig är beta-1-selektiva adrenoceptorblockerare att föredra.
Nebivolol ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Om behandling med nebivolol anses nödvändig rekommenderas att det uteroplacentala blodflödet och fostrets tillväxt övervakas noggrant. Om skadliga effekter på graviditet eller foster uppstår ska alternativa behandlingar övervägas. Det nyfödda barnet ska övervakas noggrant. Symtom på hypoglykemi och bradykardi förväntas vanligtvis inom de 3 första dagarna.

Hydroklortiazid
Erfarenhet av hydroklortiazid under graviditet är begränsad, framför allt under den första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga.
Hydroklortiazid passerar placentan. Baserad på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan användning under den andra och tredje trimestern störa den fetoplacentära perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter såsom ikterus, rubbningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.
Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havendeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning, utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.
Hydroklortiazid bör inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, utom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling finns att tillgå.

Amning
Det är inte känt om nebivolol utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att nebivolol utsöndras i bröstmjölk. De flesta betablockerare, särskilt lipofila substanser, som nebivolol och dess aktiva metaboliter, passerar över i modersmjölk om än i varierande utsträckning.
Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Tiazider i höga doser som orsakar intensiv diures kan hämma mjölkproduktionen.
Användning av Hypoloc Comp under amning rekommenderas ej. Om Hypoloc Comp används under amning, bör dosen hållas så låg som möjligt.

Det finns inga studier avseende eventuell påverkan på förmågan att framföra fordon eller hantera maskiner. Vid bilkörning eller hantering av maskiner bör det beaktas att yrsel och trötthet tillfälligt kan förekomma.

Biverkningar anges separat för varje enskild aktiv substans.

Nebivolol
Rapporterade biverkningar efter administrering av nebivolol ensamt, vilka i de flesta fall är lätta till måttliga, är tabellerade nedan per organsystem och frekvensgrupp:

Följande biverkningar kan också förekomma vid behandling med vissa beta‑receptorblockerare: hallucinationer, psykoser, förvirring, kalla/cyanotiska extremiteter, Raynauds fenomen, torra ögon och okulomukokutan toxicitet av praktololtyp.

Hydroklortiazid
Biverkningar som har rapporterats vid användning av hydroklortiazid ensamt innefattar följande:
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inkl. cystor och polyper)
Ingen känd frekvens: Icke-melanom hudcancer (basalcellscancer och skivepitelcancer)

Beskrivning av utvalda biverkningar

Icke-melanom hudcancer: Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).
Blodet och lymfsystemet: leukopeni, neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, benmärgsdepression.
Immunsystemet: anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition: anorexi, dehydrering, gikt, diabetis mellitus, metabolisk alkalos, hyperurikemi, elektrolytobalans (inkluderande hyponatremi, hypokalemi, hypomagnesemi, hypokloremi, hyperkalcemi), hyperglykemi, hyperamylasemi.
Psykiska störningar: apati, förvirringsstadier, depression, oro, rastlöshet, sömnstörningar.
Centrala och perifera nervsystemet: kramper, nedsatt medvetandegrad, koma, huvudvärk, yrsel, parestesier, förlamning.
Ögon: ingen känd frekvens: choroidal effusion, akut myopi och akuttrångvinkelglaukom. Xantopsi, dimsyn, myopi (försvårad), nedsatt tårproduktion.
Öron och balansorgan: vertigo.
Hjärtat: hjärtarytmier, palpitationer.
Blodkärl: ortostatisk hypotoni, trombos, emboli, chock.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: andningssvårigheter, pneumoni, interstitiell lungsjukdom, lungödem.
Frekvensen ”mycket sällsynta”: akut andnödssyndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Magtarmkanalen: muntorrhet, illamående, kräkningar, irritation i magtarmkanalen, diarré, obstipation, magsmärtor, paralytisk ileus, väderspänning, sialoadenit, pankreatit.
Lever och gallvägar: kolestatisk ikterus, gallblåseinflammation.
Hud och subkutan vävnad: klåda, hudblödningar, urtikaria, fotosensibiliseringsreaktioner, hudutslag, kutan lupus erythematosus, nekrotiserad vaskulit, toxisk epidermal nekrolys.
Muskuloskeletala systemet: muskelspasmer, myalgi.
Njurar och urinvägar: nedsatt njurfunktion, akut njursvikt, interstitiell nefrit, glukosuri.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel: erektionsstörningar.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: asteni, feber, trötthet, törst.
Undersökningar: EKG-förändringar, ökade kolesterolvärden, ökade triglyceridvärden.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
FI-00034 FIMEA

Symtom
Uppgifter om överdosering med nebivolol saknas. Symtom vid överdosering med beta‑receptorblockerare är: bradykardi, hypotoni, bronkkonstriktion och akut hjärtinsufficiens.
Överdosering av hydroklortiazid är associerat med elektrolytförlust (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och dehydrering orsakad av kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen vid överdos med hydroklortiazid är illamående och somnolens. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer och/eller förvärra hjärtarytmier i samband med samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa antiarytmika.

Behandling
I händelse av överdosering eller överkänslighet bör patienten övervakas noggrant och behandlas på intensivvårdsavdelning. Blodsockernivåer bör kontrolleras. Serumelektrolyter och kreatinin bör regelbunden kontrolleras. Absorption av aktiv substans som finns kvar i magtarmkanalen kan förhindras genom ventrikelsköljning, administrering av aktivt kol och laxermedel. Konstgjord andning kan krävas. Bradykardi eller kraftiga vagala reaktioner bör behandlas med atropin eller metylatropin. Hypotoni och chock bör behandlas med plasma/plasmasubstitut och vid behov katekolaminer. Elektrolytobalans bör justeras. Den beta-receptorblockerande effekten kan motverkas genom långsam intravenös administrering av isoprenalinhydroklorid i startdos om cirka 5 mikrog/minut, eller dobutamin i startdos om 2,5 mikrog/minut, till dess önskad effekt uppnås. I svårbehandlade fall kan isoprenalin kombineras med dopamin. Om inte heller detta ger önskad effekt kan i.v. administrering av 50-100 mikrog/kg intravenöst glukagon övervägas. Injektionen bör upprepas inom en timme, om så krävs, och vid behov åtföljas av i.v. infusion av glukagon 70 mikrog/kg per timme. I extremt behandlingsresistenta fall av bradykardi kan pacemaker sättas in.

Farmakoterapeutisk grupp: Selektiv beta-receptorblockerare och tiazid
ATC-kod C07BB12

Hypoloc Comp är en kombination av nebivolol, en selektiv beta-receptorblockerare, och hydroklortiazid, ett tiaziddiuretikum. Kombinationen av dessa substanser har en additiv antihypertensiv effekt och minskar blodtrycket ytterligare än med de enskilda komponenterna.

Nebivolol är ett racemat av två enantiomerer, SRRR-nebivolol (eller d-nebivolol) och RSSS‑nebivolol (eller l-nebivolol). Det kombinerar två verkningssätt:

• Det är en kompetetiv och selektiv beta-receptorblockerare: denna effekt tillskrivs SRRR‑enantiomeren (d-enantiomeren).
• Det har lätta kärlvidgande egenskaper på grund av en interaktion med L‑arginin/kväveoxidmetabolismen.

Engångs- och upprepade doser av nebivolol minskar hjärtfrekvensen och sänker blodtrycket vid vila och arbete, både hos normotensiva personer och hos patienter med hypertoni. Den blodtryckssänkande effekten består vid långtidsbehandling.
Nebivolol uppvisar ingen alfa-adrenerg antagonism vid terapeutiska doser.
Vid akut och kronisk behandling med nebivolol av patienter med hypertoni minskar det vaskulära systemkretsloppets resistens. Trots minskad hjärtfrekvens, kan minskningen av hjärtminutvolymen i vila och under arbete begränsas, på grund av ökad slagvolym. Den kliniska relevansen av dessa skillnader i haemodynamik jämfört med andra beta‑receptorblockerare är inte fullständigt fastställd.
Hos hypertensiva patienter ökar nebivolol den NO-medierade vaskulära responsen på acetylcholin, vilken är nedsatt hos patienter med endoteldysfunktion.

Djurstudier in-vivo och in-vitro har visat att nebivolol saknar egen sympatomimetisk verkan.
Djurstudier in-vivo och in-vitro har visat att nebivolol i farmakologiska doser saknar membranstabiliserande verkan.
Nebivolol har ingen signifikant effekt på maximal arbetskapacitet eller uthållighet hos friska frivilliga.

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma grad. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid minskar plasmavolymen, ökar plasmarenin-aktiviteten och ökar aldosteronsekretionen, vilket innebär ökad förlust av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat serum-kalium. Med hydroklortiazid påbörjas diuresen inom ca 2 timmar, med maximal effekt efter ca 4 timmar och effekten varar ca. 6-12 timmar

Icke-melanom hudcancer: Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av BCC och 8 629 fall av SCC matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Hög användning av HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativt) associerades med enjusterad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23–1,35) för BCC och 3,98 (95 % KI: 3,68–4,31) för SCC. Ett tydligt kumulativt dos-responssamband sågs för både BCC och SCC. En annan studie visade på ett möjligt samband mellan läppcancer (SCC) och exponering för HCTZ: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos-responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7-2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0-4,9) för hög användning (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7-10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av nebivolol och hydroklortiazid har ingen effekt på biotillgängligheten av någon av de aktiva substanserna. Kombinationstabletten är bioekvivalent med samtidig administrering av de enskilda komponenterna.

Nebivolol

Absorption
Båda enantiomererna av nebivolol absorberas snabbt efter peroral tillförsel. Absorptionen av nebivolol påverkas inte av föda; nebivolol kan ges både i samband med och mellan måltider.
Den orala biotillgängligheten av nebivolol är i genomsnitt 12 % hos snabba metaboliserare och är närmast fullständig hos långsamma metaboliserare. Vid steady-state och vid samma dos är maximala plasmakoncentrationen av oförändrat nebivolol ca 23 gånger högre hos långsamma metaboliserare jämfört med snabba metaboliserare. När summan av oförändrat nebivolol och aktiva metaboliter beaktas skiljer sig plasmakoncentrationerna med en faktor 1,3 till 1,4. Beroende på skillnaderna i metabolismhastighet ska Hypoloc Comp alltid doseras efter patientens individuella behov: långsamma metaboliserare kan därför behöva lägre doser.
Plasmakoncentrationen är dosproportionell mellan 1 och 30 mg. Nebivolols farmakokinetik påverkas inte av ålder.

Distribution
I plasma är båda nebivololenantiomererna övervägande bundna till albumin. Plasmaproteinbindningen är 98,1 % för SRRR-nebivolol och 97,9 % för RSSS-nebivolol.

Metabolism
Nebivolol metaboliseras i hög omfattning, delvis till aktiva hydroxy-metaboliter. Nebivolol metaboliseras via alicyklisk och aromatisk hydroxylering, N-dealkylering och glukuronidering: dessutom bildas glukuronider av hydroximetaboliterna. Metabolism av nebivolol genom aromatisk hydroxylering är föremål för den CYP2D6- beroende genetiska oxidativa polymorfismen.

Eliminering
Snabba metaboliserare har en genomsnittlig halveringstid för elimination av nebivolol på tio timmar. Hos långsamma metaboliserare är halveringstiden 3-5 gånger längre. Snabba metaboliserare har något högre plasmanivåer av RSSS-enantiomeren än av SRRR‑enantiomeren. Hos långsamma metaboliserare är denna skillnad större. Hos snabba metaboliserare är den genomsnittliga halveringstiden för elimination av båda enantiomerernas hydroximetaboliter 24 timmar, och ungefär dubbelt så lång hos långsamma metaboliserare.
Hos största delen av försökspersonerna (med en snabb metabolism) nås jämviktstillståndets plasmakoncentrationer av nebivolol på ett dygn och av hydroximetaboliterna på några dagar.
En vecka efter administrering har 38 % av dosen utsöndrats i urinen och 48 % i faeces. Utsöndringen av oförändrad nebivolol är mindre än 0,5 % av dosen.

Hydroklortiazid

Absorption
Hydroklortiazid absorberas väl (65‑75 %) efter peroral administrering. Plasmakoncentrationen är linjär i förhållande till administrerad dos. Absorptionen av hydroklortiazid är beroende av intestinal passagetid och ökar när intestinal passagetid är lång, t.ex. vid samtidigt födointag. När plasmanivån har följts i minst 24 timmar har plasmahalveringstiden observerats variera mellan 5,6 och 14,8 timmar och maximal plasmakoncentration har observerats inom 1 till 5 timmar efter dosering.

Distribution
Hydroklortiazid är 68 % proteinbundet i plasma och dess apparenta distribution är 0,83‑1,14 l/kg. Hydroklortiazid passerar placenta men inte blod-hjärnbarriären.

Metabolism
Metabolismen av hydroklortiazid är mycket knapp. Hydroklortiazid utsöndras huvudsakligen oförändrat i urinen.

Eliminering
Hydroklortiazid utsöndras huvudsakligen via njurarna. Mer än 95 % av hydroklortiazid återfinns oförändrat i urinen inom 3–6 timmar efter en peroralt given dos. Hos patienter med nedsatt njurfunktion ökar plasmakoncentrationen av hydroklortiazid och halveringstiden är förlängd.

Gängse prekliniska studier med en kombination av nebivolol och hydroklortiazid visar inte några särskilda risker för människa. Detta baseras på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet av de enskilda komponenterna.

Tablettkärna
Polysorbat 80 (E433)
Hypromellos (E464)
Laktosmonohydrat
Majsstärkelse
Kroskarmellosnatrium (E468)
Mikrokristallin cellulosa (E460(i))
Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)
Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering
Hypromellos (E464)
Mikrokristallin cellulosa (E460(i))
Makrogolstearat 40 Typ I (E431)
Titandioxid (E171)
Karmine (karminsyrealuminiumlack, E120)

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

HYPOLOC COMP tabletti, kalvopäällysteinen
5/12,5 mg (L:kyllä) 90 fol (25,22 €)

PF-selosteen tieto

Tabletterna tillhandahålls i blister (PP/COC/PP/Aluminium).
Förpackningsstorlekar 7, 14, 28, 30, 56, 90 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Hypoloc Comp 5 mg/12,5 mg: Nästan rosa, runda, lätt bikonvexa filmdragerade tabletter med ”5/12.5” präglat på den ena sidan och med brytskåra på den andra sidan.
Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.

Inga särskilda anvisningar.

HYPOLOC COMP tabletti, kalvopäällysteinen
5/12,5 mg 90 fol

• Ei korvausta.

C07BB12

06.05.2025