PERINDOPRIL/AMLODIPIN KRKA tablett 4/5 mg, 4/10 mg, 8/5 mg, 8/10 mg

Perindopril/Amlodipin Krka 4 mg/5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 4 mg perindopril-tert-butylamin (motsvarande 3,34 mg perindopril) och 5 mg amlodipin (som besilat).

Perindopril/Amlodipin Krka 4 mg/10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 4 mg perindopril-tert-butylamin (motsvarande 3,34 mg perindopril) och 10 mg amlodipin (som besilat).

Perindopril/Amlodipin Krka 8 mg/5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 8 mg perindopril-tert-butylamin (motsvarande 6,68 mg perindopril) och 5 mg amlodipin (som besilat).

Perindopril/Amlodipin Krka 8 mg/10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 8 mg perindopril-tert-butylamin (motsvarande 6,68 mg perindopril) och 10 mg amlodipin (som besilat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett

Perindopril/Amlodipin Krka är indicerat som substitutionsbehandling till patienter med essentiell hypertoni och/eller stabil kransartärsjukdom som uppnått blodtryckskontroll med perindopril och amlodipin tagna samtidigt och i samma doser som kombinationen.

Dosering

Rekommenderad dos är en tablett dagligen.

Den fasta doskombinationen är inte lämplig som initial behandling.

Om en dosändring krävs kan dosen av Perindopril/Amlodipin Krka modifieras, eller individuell titrering med den fria kombinationen övervägas.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion och äldre (se avsnitt 4.4 och 5.2)

Elimineringen av perindoprilat är minskad hos äldre och hos patienter med nedsatt njurfunktion. Därför kommer den vanliga medicinska uppföljningen att inkludera frekvent övervakning av kreatinin och kalium.

Perindopril/Amlodipin Krka kan ges till patienter med kreatininclearance ≥ 60 ml/min och är inte lämpligt för patienter med kreatininclearance < 60 ml/min. Hos dessa patienter rekommenderas en individuell dostitrering med de enskilda komponenterna.

Samma doser amlodipin till äldre och yngre patienter tolereras lika väl. Normala dosregimer rekommenderas till äldre, men ökning av dosen bör ske med försiktighet. Ändringar i plasmakoncentration av amlodipin är inte korrelerade till grad av nedsatt njurfunktion. Amlodipin är inte dialyserbart.

Patienter med nedsatt leverfunktion: se avsnitt 4.4 och 5.2

Någon dosrekommendation för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte fastställts, dosen ska därför väljas med försiktighet och bör börja i den lägre delen av dosintervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper). För att hitta den optimala start- och underhållsdosen för patienter med nedsatt leverfunktion bör patienterna titreras individuellt med den fria kombinationen av amlodipin och perindopril. De farmakokinetiska egenskaperna av amlodipin har inte studerats bland patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Amlodipin bör inledas med den lägsta dosen och upptitreras långsamt hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Perindopril/Amlodipin Krka ska inte användas hos barn och ungdomar då effekten och tolerabiliteten av perindopril och amlodipin i kombination har inte fastställts hos barn och ungdomar.

Administreringssätt

Oral användning.

En tablett dagligen som en engångsdos, helst på morgonen före frukost.

Relaterat till perindopril

• Överkänslighet mot perindopril eller mot någon annan ACE-hämmare
• Angioödem i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare i anamnesen
• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem
• Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
• Samtidig användning av Perindopril/Amlodipin Krka med läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper)
• Samtidig användning med sakubitril/valsartan-behandling. Perindopril/Amlodipin Krka ska inte initieras tidigare än 36 timmar efter den sista dosen av sakubitril/valsartan (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).
• Extrakorporeal behandling som gör att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor (se avsnitt Interaktioner)
• Betydande bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensamt fungerande njure (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Relaterat till amlodipin

• Svår hypotoni
• Överkänslighet mot amlodipin eller mot andra dihydropyridiner
• Chock, inklusive kardiogen chock
• Utflödeshinder i vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos)
• Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt

Relaterat till Perindopril/Amlodipin Krka

Alla kontraindikationer relaterade till varje monokomponent, som anges ovan, gäller även för den fasta kombinationen av Perindopril/Amlodipin Krka.

• Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

Alla varningar relaterade till varje monokomponent, som anges nedan, gäller även för den fasta kombinationen av Perindopril/Amlodipin Krka.

Relaterat till perindopril

Särskilda varningar

Överkänslighet/angioödem:

Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, slemhinnor, tunga, glottis och/eller larynx har i sällsynta fall rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive perindopril (se avsnitt Biverkningar). Detta kan inträffa när som helst under behandlingen. I sådana fall bör behandling med Perindopril/Amlodipin Krka omedelbart avbrytas och lämplig övervakning initieras och fortgå tills symtomen helt försvunnit. I de fall där svullnad har varit begränsad till ansiktet och läpparna gick tillståndet i allmänhet tillbaka utan behandling; antihistaminer har dock varit till nytta för lindring av symtomen.

Angioödem associerat med larynxödem kan vara livshotande. När tunga, glottis eller larynx är involverade, vilket kan orsaka luftvägsobstruktion, ska akutbehandling omedelbart sättas in. Detta kan inkludera administrering av adrenalin och/eller upprätthållande av fria luftvägar. Patienten bör stå under noggrann medicinsk övervakning tills en fullständig och bestående återgång av symtomen inträffat.

Patienter med en anamnes av angioödem utan samband till behandling med ACE-hämmare kan ha en ökad risk för angioödem om de får ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).

Intestinalt angioödem har rapporterats i sällsynta fall hos patienter som behandlas med ACE‑hämmare. Dessa patienter uppvisade buksmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar); i vissa fall förekom inget föregående ansiktsangioödem och C-1-esterasnivåerna var normala. Angioödemet diagnostiserades genom procedurer som datortomografi av buken eller ultraljud eller vid kirurgi, och symtomen försvann när behandlingen med ACE-hämmare avslutades. Intestinalt angioödem bör inkluderas i differentialdiagnosen på patienter med ACE-hämmare som har buksmärtor (se avsnitt Biverkningar).

Samtidig användning av perindopril med sakubitril/valsartan är kontraindicerad på grund av ökad risk för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer). Sakubitril/valsartan får inte initieras förrän 36 timmar efter att den sista dosen perindopril tagits. Om behandling med sakubitril/valsartan avbryts får behandling med perindopril inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Samtidig behandling med ACE-hämmare och NEP-hämmare (t.ex. racekadotril), mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kan leda till en ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägarna eller tungan, med eller utan försämrad andning) (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet ska iakttas när behandling med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) påbörjas hos en patient som redan behandlas med en ACE-hämmare.

Anafylaktoida reaktioner under lågdensitetslipoproteinaferes (LDL-aferes):

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare under LDL-aferes med dextransulfat råkat ut för livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner kan undvikas genom temporärt uppehåll av behandlingen med ACE-hämmare före varje aferes.

Anafylaktoida reaktioner under desensibilisering:

Patienter som får ACE-hämmare under desensibiliseringsbehandling (t.ex. med hymenoptera-gift) har fått anafylaktoida reaktioner. Hos samma patienter har dessa reaktioner undvikits vid temporärt uppehåll av behandlingen med ACE-hämmare, men de återkom vid oavsiktligt återinsättande.

Neutropeni/Agranulocytos/Trombocytopeni/Anemi:

Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE‑hämmare. Neutropeni förekommer sällan hos patienter som har normal njurfunktion och inga andra komplicerande faktorer. Perindopril bör användas med yttersta försiktighet till patienter med kollagen kärlsjukdom, immunsuppressiv terapi, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om det finns tidigare nedsatt njurfunktion. En del av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner, vilka i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om perindopril används till sådana patienter, rekommenderas regelbunden kontroll av antal vita blodkroppar, och patienterna bör instrueras att rapportera alla tecken på infektion (t.ex. ont i halsen, feber).

Renovaskulär hypertoni

Risken för hypotoni och njurinsufficiens ökar när ACE-hämmare används för att behandla patienter med bilateral njurartärstenos eller med njurartärstenos i en enda fungerande njure (se avsnitt Kontraindikationer). Diuretika kan förvärra situationen. Nedsatt njurfunktion med endast milda förändringar i serumkreatinin kan också förekomma hos patienter med ensidig njurartärstenos.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Primär aldosteronism

Patienter med primär hyperaldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom att hämma renin-angiotensinsystemet. Därför rekommenderas inte användning av detta läkemedel.

Graviditet:

Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Försiktighetsåtgärder vid användning

Hypotoni:

ACE-hämmare kan orsaka blodtrycksfall. Symtomatisk hypotoni ses sällan hos okomplicerade hypertonipatienter utan är mer vanligt förekommande hos patienter med vätskebrist orsakad av t.ex. diuretikabehandling, saltrestriktioner i dieten, dialys, diarré eller kräkning, eller patienter som har svår reninberoende hypertoni (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar). Hos patienter med ökad risk för symtomatisk hypotoni bör blodtryck, njurfunktion och serumkalium övervakas noggrant under behandling med Perindopril/Amlodipin Krka.

Liknande överväganden gäller för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall kan orsaka hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse.

Om hypotoni inträffar bör patienten placeras i ryggläge och, om nödvändigt, ges intravenös infusion av natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %). En övergående hypotonireaktion utgör ingen kontraindikation till ytterligare doser, vilka vanligen kan ges utan svårigheter så snart blodtrycket har stigit efter vätsketillförseln.

Aorta- och mitralklaffstenos / hypertrof kardiomyopati:

Liksom med andra ACE-hämmare, bör perindopril ges med försiktighet till patienter med mitralklaffstenos och utflödeshinder från vänster kammare såsom aortastenos eller hypertrof kardiomyopati.

Nedsatt njurfunktion:

I fall av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/min) rekommenderas individuell dostitrering med monokomponenterna (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Rutinmässig övervakning av serumkalium och kreatinin utgör en del av normal klinisk praxis för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Biverkningar).

Hos vissa patienter, med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en solitär njure, vilka behandlats med ACE-hämmare, har ökningar av blodurea och serumkreatinin observerats. Dessa ökningar har vanligtvis varit reversibla vid avbrytande av behandling. Detta är särskilt troligt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Om renovaskulär hypertoni också föreligger innebär det en ökad risk för svår hypotoni och nedsatt njurfunktion. Vissa hypertonipatienter som inte har någon tidigare uppenbar vaskulär njursjukdom har utvecklat ökningar i blodurea och serumkreatinin, vanligtvis små och övergående, speciellt när perindopril har givits samtidigt med ett diuretikum. Detta inträffar med högre sannolikhet hos patienter med tidigare njurfunktionsnedsättning.

Nedsatt leverfunktion:

I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som börjar med kolestatisk gulsot och vidareutvecklas till fulminant levernekros och (ibland) leder till döden. Mekanismen för detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller en betydande ökning av leverenzymnivåer ska avbryta behandling med ACE-hämmare och få lämplig medicinskt uppföljning (se avsnitt Biverkningar).

Etniska skillnader:

ACE-hämmare orsakar angioödem i högre grad hos svarta patienter än hos icke svarta patienter.

Liksom andra ACE-hämmare kan perindopril vara mindre effektivt på att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos icke svarta patienter. Detta kan bero på en högre prevalens av låga renin-nivåer i den svarta hypertensiva patientgruppen.

Hosta:

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karaktäristiskt för hostan är att den är icke-produktiv, ihållande och upphör efter det att behandlingen avbrutits. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som tänkbar differentialdiagnos vid hosta.

Kirurgi/anestesi:

Hos patienter som genomgår större kirurgiska ingrepp eller anestesi med medel som orsakar hypotoni kan Perindopril/Amlodipin Krka blockera angiotensin II-bildning sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning. Behandlingen bör avbrytas en dag före det kirurgiska ingreppet. Om hypotoni uppstår och bedöms bero på denna mekanism, kan den korrigeras med volymökning.

Hyperkalemi:

Förhöjningar av serumkalium har observerats hos en del patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive perindopril. ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi på grund av att de hämmar frisättningen av aldosteron. Effekten är oftast inte signifikant hos patienter med normal njurfunktion. Riskfaktorer för att utveckla hyperkalemi inkluderar njurinsufficiens, försämring av njurfunktionen, ålder (> 70 år), diabetes mellitus, tillstötande händelse, särskilt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel; eller intag av andra läkemedel förknippade med förhöjningar av serumkalium (t.ex. heparin, kotrimoxazol, kallas även trimetoprim/sulfametoxazol) och särskilt aldosteronantagonister eller angiotensinreceptorblockerare. Användningen av kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika eller kaliuminnehållande saltsubstitut kan leda till en signifikant ökning av serumkalium särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga, ibland fatala arytmier. Kaliumsparande diuretika och angiotensinreceptorblockerare ska användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ACE-hämmare, och serumkalium och njurfunktion ska övervakas. Om samtidig användning av perindopril och ovan nämnda medel bedöms lämplig, skall dessa användas med försiktighet och frekvent uppföljning av serumkalium (se avsnitt Interaktioner).

Diabetespatienter:

Hos diabetespatienter som behandlas med orala diabetesmedel eller insulin ska blodglukosnivån övervakas noggrant under den första månadens behandling med en ACE-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Relaterat till amlodipin:

Försiktighetsåtgärder vid användning

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

Användning hos patienter med hjärtsvikt:

Patienter med hjärtsvikt ska behandlas med försiktighet.

I en placebokontrollerad långtidsstudie av patienter med svår hjärtsvikt (NYHA-klass III och IV) var incidensen av lungödem högre hos gruppen som behandlades med amlodipin än i placebogruppen (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med kongestiv hjärtinsufficiens eftersom det kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Amlodipin bör därför inledas i den lägre delen av doseringsintervallet och ges med försiktighet till dessa patienter, både vid initial behandling och när dosen har ökats. Långsam upptitrering av dosen och noggrann övervakning kan vara nödvändig för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Användning hos äldre patienter:

Hos äldre patienter ska dosökning göras med försiktighet (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

Användning vid njursvikt:

Amlodipin kan användas till dessa patienter i normala doser. Förändring i plasmakoncentrationen för amlodipin är inte relaterad till graden av funktionsnedsättning. Amlodipin elimineras inte genom dialys.

Relaterat till Perindopril/Amlodipin Krka:

Alla varningar relaterade till varje monokomponent, som anges ovan, gäller även för den fasta kombinationen av Perindopril/Amlodipin Krka.

Interaktioner

Samtidig användning av Perindopril/Amlodipin Krka med litium, kaliumsparande diuretika eller kaliumtillskott rekommenderas ej (se avsnitt Interaktioner).

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Relaterat till perindopril

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin aldosteronsystemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Läkemedel som ökar risken för angioödem

Samtidig användning av ACE-hämmare med sakubitril/valsartan är kontraindicerat på grund av ökad risk för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Sakubitril/valsartan får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen perindopril. Perindopril får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med ACE-hämmare och racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kan leda till en ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som inducerar hyperkalemi

Trots att serumkalium vanligtvis stannar inom normala gränser kan hyperkalemi uppstå hos vissa patienter som behandlas med Perindopril/Amlodipin Krka. Vissa läkemedel eller terapeutiska klasser kan öka förekomsten av hyperkalemi: aliskiren, kaliumsalt, kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, triamteren eller amilorid), ACE-hämmare, angiotensin-II-receptorantagonister, NSAID, hepariner, immunsuppressiva läkemedel såsom ciklosporin eller takrolimus, trimetoprim och kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), eftersom trimetoprim är känt för att fungera som ett kaliumsparande diuretikum i likhet med amilorid. Kombination av dessa läkemedel ökar risken för hyperkalemi. Kombinationen av Perindopril/Amlodipin Krka med ovannämnda läkemedel rekommenderas därför inte. Om samtidig användning är indicerad ska läkemedlen användas med försiktighet och regelbunden kontroll av serumkalium.

Samtidig användning kontraindicerad (se avsnitt 4.3)

Aliskiren

Hos patienter med diabetes eller nedsatt njurfunktion finns en risk för hyperkalemi, försämrad njurfunktion och ökad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.

Extrakorporeala behandlingar

Extrakorporeala behandlingar som gör att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor, såsom dialys eller hemofiltration med vissa high-flux membran (t.ex. polyakrylnitrilmembran) och lågdensitetslipoprotein aferes med dextransulfat på grund av ökad risk för allvarlig anafylaktisk reaktion (se avsnitt Kontraindikationer). Om sådan behandling krävs, bör hänsyn tas till om en annan typ av dialysmembran eller ett blodtryckssänkande läkemedel ur en annan grupp, ska användas.

Samtidig användning rekommenderas ej (se avsnitt 4.4)

Aliskiren

Hos patienter som inte lider av diabetes eller nedsatt njurfunktion finns en risk för hyperkalemi, försämrad njurfunktion och ökad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.

Samtidig behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare

I litteraturen har det rapporterats att samtidig behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare hos patienter med etablerad aterosklerotisk sjukdom, hjärtsvikt eller diabetes med skador på målorgan är associerad med en högre förekomst av hypotoni, synkope, hyperkalemi och försämrad njurfunktion (inklusive akut njursvikt) jämfört med användning av enbart ett läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Dubbelblockad (t.ex. genom att kombinera en ACE-hämmare med en angiotensin II-receptorantagonist) bör begränsas till individuellt definierade fall med noggrann övervakning av njurfunktionen, kaliumnivåer och blodtryck.

Estramustin

Risken för biverkningar såsom angioneurotiskt ödem (angioödem) är ökad.

Kaliumsparande diuretika (t.ex. triamteren, amilorid), kalium (salter)

Hyperkalemi (eventuellt med dödlig utgång), särskilt i samband med nedsatt njurfunktion (additiv hyperkalemisk verkan).

Kombination av perindopril med ovan nämnda medel rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om samtidig användning ändå är indikerad skall de användas med försiktighet och med frekvent kontroll av serumkalium. Användning av spironolakton vid hjärtsvikt, se nedan.

Litium

Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet (svår neurotoxicitet) har rapporterats vid samtidig administrering med ACE-hämmare. Användning av perindopril med litium rekommenderas inte, men om kombinationen är nödvändig, ska serumlitiumnivåerna övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet

Antidiabetika (insulin, orala hypoglykemiska medel)

Epidemiologiska undersökningar har visat att samtidig administrering av ACE-hämmare och diabetesmedel (insulin, orala hypoglykemiska medel) kan orsaka en ökad blodsockersänkande effekt med risk för hypoglykemi. Detta visades vara mer vanligt under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Icke-kaliumsparande diuretika

Patienter som behandlas med diuretika, särskilt de som har volym- och/eller saltbrist, kan uppleva kraftig blodtryckssänkning efter inledning av behandling med en ACE-hämmare. Risken för hypotensiva effekter kan minskas genom att diuretikabehandlingen avbryts, genom att volymen eller saltintaget ökas innan behandlingen inleds med låga doser av perindopril som gradvis ökas.

Vid arteriell hypertoni när tidigare behandling med diuretika kan ha orsakat salt-/volymbrist, måste antingen diuretikumet avbrytas innan behandling med ACE-hämmare inleds, i vilket fall ett icke-kaliumsparande diuretikum därefter kan återinföras eller behandling med ACE-hämmaren inledas med en låg dos och ökas gradvis.

Vid diuretikabehandlad kongestiv hjärtsvikt bör behandling med ACE-hämmare inledas med en mycket låg dos, eventuellt efter att doseringen av det associerade icke-kaliumsparande diuretikumet minskats.

I samtliga fall måste njurfunktionen (kreatininvärden) övervakas under de första veckorna av behandlingen med ACE-hämmare.

Kaliumsparande diuretika (eplerenon, spironolakton)

Vid eplerenon- eller spironolaktondoser mellan 12,5 mg och 50 mg per dag tillsammans med låga doser av ACE-hämmare:

Vid behandling av patienter med klass II–IV hjärtsvikt (NYHA) med en ejektionsfraktion < 40 % och som tidigare behandlats med ACE-hämmare och loopdiuretika finns en risk för hyperkalemi, eventuellt med dödlig utgång, särskilt om förskrivningsrekommendationerna för denna kombination inte följs.

Före initiering av kombinationen ska avsaknad av hyperkalemi och nedsatt njurfunktion kontrolleras.

Noggrann övervakning av kalemi och kreatinemi rekommenderas en gång i veckan under den första behandlingsmånaden och därefter en gång per månad.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive acetylsalicylsyra ≥ 3 g/dag

När ACE-hämmare används samtidigt med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (t.ex. acetylsalicylsyra vid antiinflammatorisk dosregim, COX-2-hämmare och icke-selektiva NSAIDs), kan den blodtryckssänkande effekten försvagas. Samtidig användning av ACE-hämmare och NSAIDs kan leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av serumkalium, särskilt hos patienter med tidigare nedsatt njurfunktion. Kombinationen bör ges med försiktighet, speciellt till äldre. Patienterna ska vara tillräckligt hydrerade och övervägande bör göras att övervaka njurfunktionen efter inledande av samtidig behandling, och periodvis därefter.

Samtidig användning som kräver viss försiktighet

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan reducera den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.

Guld

Nitritoida reaktioner (med symtom som ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotoni) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter under behandling med injicerbart guld (natriumaurotiomalat) och samtidig behandling med ACE-hämmare inklusive perindopril.

Relaterat till amlodipin

Samtidig användning rekommenderas ej:

Dantrolen (infusion): Hos djur har letalt ventrikelflimmer samt kardiovaskulär kollaps observerats i samband med hyperkalemi efter administrering av verapamil och intravenöst dantrolen. På grund av risken för hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumkanalblockerare såsom amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign hypertermi.

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet:

CYP3A4-inducerare: Vid samtidig användning av kända inducerare av CYP3A4 kan plasmakoncentrationen av amlodipin variera. Därför ska blodtrycket övervakas och dosjustering övervägas både under och efter samtidig medicinering, särskilt med starka inducerare av CYP3A4 (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum).

CYP3A4-hämmare: Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP3A4-hämmare (proteashämmare, azol antimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amlodipin. Den kliniska effekten av dessa PK variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar kan därför vara nödvändigt.

Det finns en ökad risk för hypotoni hos patienter som får klaritromycin samtidigt med amlodipin. Nära observation av patienten rekommenderas när amlodipin administreras samtidigt med klaritromycin.

Samtidig användning som ska beaktas:

Den blodtryckssänkande effekten av amlodipin förstärker den blodtryckssänkande effekten av andra läkemedel med antihypertensiva egenskaper.

Takrolimus: Det finns risk för ökade nivåer av takrolimus i blodet vid samtidig administrering med amlodipin. För att undvika takrolimusrelaterad toxicitet vid administrering av amlodipin till patienter som behandlas med takrolimus måste takrolimusnivån i blodet kontrolleras och takrolimusdosen justeras vid behov.

mTOR-hämmare (Mechanistic Target of Rapamycin inhibitors): mTOR-hämmare som sirolimus, temsirolimus och everolimus är CYP3A-substrat. Amlodipin är en svag CYP3A-hämmare. Vid samtidig användning av mTOR-hämmare kan amlodipin öka exponeringen för mTOR-hämmare.

Ciklosporin: Inga interaktionsstudier har utförts med ciklosporin och amlodipin på friska frivilliga eller andra populationer med undantag för njurtransplanterade patienter, där varierande ökningar av dalkoncentrationerna (genomsnitt 0 % – 40 %) av ciklosporin observerades. Övervakning av ciklosporinnivåerna hos njurtransplanterade patienter som behandlas med amlodipin ska övervägas och vid behov ska ciklosporindosen sänkas.

Simvastatin: Samtidig administrering av upprepade doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin resulterade i en 77 % ökning av exponeringen för simvastatin jämfört med simvastatin i monoterapi. Begränsa dosen av simvastatin hos patienter på amlodipin till 20 mg dagligen.

Andra kombinationer:

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin farmakokinetiken hos atorvastatin, digoxin, eller warfarin.

Administrering av amlodipin tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter och leda till större blodtryckssänkande effekt.

Relaterat till Perindopril/Amlodipin Krka:

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet:

Baklofen: Ökad blodtryckssänkande effekt. Övervaka blodtrycket och anpassa den blodtryckssänkande dosen vid behov.

Samtidig användning som ska beaktas:

• Antihypertensiva medel (såsom betablockerare) och kärlvidgande medel:
  Samtidig användning av dessa medel kan öka den blodtryckssänkande effekten av perindopril och amlodipin. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater, eller andra kärlvidgande medel, kan ytterligare reducera blodtrycket och bör därför övervägas med försiktighet.
• Kortikosteroider, tetrakosaktid: minskning i den blodtryckssänkande effekten (salt– och vätskeretention på grund av kortikosteroider).
• Alfablockerare (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): ökad blodtryckssänkande effekt och ökad risk för ortostatisk hypotoni.
• Amifostin: kan förstärka den blodtryckssänkande effekten av amlodipin.
• Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika: ökad blodtryckssänkande effekt och ökad risk för ortostatisk hypotoni.

Givet effekterna på graviditet och amning från de individuella komponenterna i detta kombinationsläkemedel:

Perindopril/Amlodipin Krka rekommenderas inte under graviditetens första trimester. Perindopril/Amlodipin Krka är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester.

Perindopril/Amlodipin Krka rekommenderas inte under amning. Ett beslut ska därför fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Perindopril/Amlodipin Krka efter att man tagit hänsyn till vikten av behandlingen för modern.

Graviditet

Relaterat till perindopril

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan dock inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter.)

Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra och tredje trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Relaterat till amlodipin

Säkerheten vid användning av amlodipin till gravida kvinnor har inte fastställts.

Reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser har observerats i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Användning under graviditet rekommenderas endast då det inte finns säkrare alternativ och när sjukdomen i sig innebär en större risk för modern och fostret.

Amning

Relaterat till perindopril

Eftersom ingen information finns tillgänglig angående användning av perindopril under amning, rekommenderas inte Perindopril/Amlodipin Krka utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Relaterat till amlodipin

Amlodipin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Man beräknar att den andel av moderns dos som överförs till barnet ligger inom kvartilavståndet 3–7 %, med ett maximalt värde på 15 %. Det är inte känt vilken effekt amlodipin har på spädbarn. Beslut måste fattas om fortsatt/avbruten amning eller fortsatt/avbruten behandling med amlodipin, med hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för modern.

Fertilitet

Relaterat till perindopril

Det fanns ingen effekt på reproduktionsförmåga eller fertilitet.

Relaterat till amlodipin

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med kalciumkanalblockerare. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier har utförts på Perindopril/Amlodipin Krka och förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Amlodipin kan ha liten eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om patienter får yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan reaktionsförmågan vara nedsatt. Försiktighet rekommenderas, särskilt i början av behandlingen.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade biverkningarna under behandling med perindopril och amlodipin separat är: ödem, sömnighet, yrsel, huvudvärk (särskilt i början av behandlingen), dysgeusi, parestesier, synrubbningar (inklusive dubbelseende), tinnitus, vertigo, palpitationer, rodnad, hypotoni (och effekter relaterade till hypotoni), dyspné, hosta, buksmärta, illamående, kräkningar, dyspepsi, förändrade tarmvanor, diarré, förstoppning, klåda, utslag, exantem, ledsvullnad (ankelsvullnad), muskelkramper, trötthet, asteni.

b. Tabell över biverkningar:

Följande biverkningar har observerats under användning av perindopril eller amlodipin separat och följer MedDRA-klassificering av organsystem och ordnas enligt följande frekvenser:

• Mycket vanliga (≥ 1/10)
• Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)
• Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)
• Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• Mycket sällsynta (< 1/10 000)
• Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningar ordnade efter minskande allvarlighetsgrad.

* Frekvensen är beräknad från spontanrapportering av biverkningar i kliniska prövningar

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Det finns ingen information om överdosering av Perindopril/Amlodipin Krka hos människa.

För amlodipin är erfarenheterna av avsiktlig överdosering hos människa begränsad.

Symtom: Tillgängliga data tyder på att kraftig överdosering kan ge uttalad perifer vasodilatation och eventuellt reflexutlöst takykardi. Utpräglad och troligtvis förlängd systemisk hypotoni som övergår till chock, även med dödlig utgång har rapporterats.

I sällsynta fall har icke-kardiogent lungödem rapporterats som en konsekvens av överdosering av amlodipin, detta kan manifesteras med fördröjd uppkomst (24–48 timmar efter intag) och kräva ventilationsstöd. Tidiga återupplivningsåtgärder (inklusive övervätskning) för att bibehålla perfusion och hjärtminutvolym kan vara utlösande faktorer.

Behandling: Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt stöd med frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktion, extremiteterna i högläge och övervakning av cirkulerande blodvolym och urinproduktion.

En vasokonstriktor kan bidra till att återställa kärltonus och blodtryck, förutsatt att användningen inte är kontraindicerad. Intravenöst kalciumglukonat kan bidra till att motverka effekterna av kalciumkanalblockad.

Ventrikelsköljning kan vara värdefullt i en del fall. Hos friska frivilliga försökspersoner har administrering av aktivt kol i upp till 2 timmar efter administrering av 10 mg amlodipin visats minska absorptionshastigheten för amlodipin.

Eftersom amlodipin i stor utsträckning är proteinbundet gör dialys sannolikt ingen nytta.

För perindopril är begränsade data tillgängliga från överdosering hos människor. Symtom förknippade med överdosering av ACE-hämmare kan inkludera hypotoni, cirkulatorisk chock, elektrolytstörningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, hjärtklappning, bradykardi, yrsel, oro och hosta.

Den rekommenderade behandlingen vid överdosering är intravenös infusion av isotonisk natriumkloridlösning. Om hypotoni inträffar skall patienten placeras i chockläge. Om tillgängligt, kan behandling med angiotensin II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer också övervägas. Perindopril kan avlägsnas från den systemiska cirkulationen genom hemodialys (se avsnitt Varningar och försiktighet). Pacemakerbehandling är indicerad för behandlingsresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer ska övervakas kontinuerligt.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, ACE-hämmare och kalciumkanalblockerare, ATC-kod: C09BB04.

Perindopril

Verkiningmekanism

Perindopril är en hämmare av det enzym som konverterar angiotensin I till angiotensin II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Det konverterande enzymet, eller kinas, är ett exopeptidas som tillåter konvertering av angiotensin I till vasokonstriktorn angiotensin II, såväl som nedbrytning av vasodilatorn bradykinin till en inaktiv heptapeptid. Hämning av ACE resulterar i en reduktion av angiotensin II i plasma, vilket leder till ökad plasmareninaktivitet (genom hämning av den negativa återkopplingen från reninfrisättningen) och reducerad utsöndring av aldosteron. Eftersom ACE inaktiverar bradykinin resulterar hämning av ACE också i en ökad aktivitet av cirkulerande och lokala kallikrein-kininsystem (och således också aktivering av prostaglandinsystemet). Det är möjligt att denna mekanism bidrar till den blodtryckssänkande effekten av ACE-hämmare och delvis är ansvarig för vissa av dess biverkningar (t.ex. hosta).

Perindopril verkar genom sin aktiva metabolit, perindoprilat. De andra metaboliterna visar ingen hämning av ACE-aktivitet in vitro.

Klinisk effekt och säkerhet

Hypertoni:

Perindopril är aktiv i alla grader av hypertoni: mild, måttlig, svår; en reduktion av systoliskt och diastoliskt blodtryck i såväl ryggläge som stående har observerats.

Perindopril reducerar perifert vaskulärt motstånd vilket leder till blodtryckssänkning. En konsekvens av detta är ökat perifert blodflöde utan någon effekt på hjärtfrekvensen.

Renalt blodflöde ökar i allmänhet medan den glomerulära filtreringshastigheten (GFR) normalt är oförändrad.

Den antihypertensiva aktiviteten är maximal mellan 4 och 6 timmar efter en engångsdos och varar åtminstone 24 timmar: daleffekten är ungefär 87–100 % av toppeffekten.

Minskningen i blodtryck sker snabbt. I svarande patienter uppnås normalisering inom en månad och består utan förekomst av takyfylaxi.

Avbrytande av behandling leder inte till någon reboundeffekt.

Perindopril reducerar vänsterkammarhypertrofi.

Det har bekräftats att perindopril visar kärlvidgande egenskaper hos människa. Elasticiteten hos större artärer förbättras och media:lumen-kvoten minskar i små artärer.

Patienter med stabil kranskärlssjukdom:

EUROPA-studien var en internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk multicenterstudie som pågick i 4 år. Tolvtusen tvåhundraarton (12 218) patienter över 18 år randomiserades till 8 mg perindopril-tert-butylamin (motsvarande 10 mg perindoprilarginin) (n = 6 110) eller placebo (n = 6 108). De deltagande patienterna hade fastställd kranskärlssjukdom men utan kliniska tecken på hjärtsvikt. Sammantaget hade 90 % av patienterna genomgått en hjärtinfarkt och/eller revaskulariserande behandling. De flesta patienterna fick studiemedicineringen som tillägg till konventionell behandling med trombocythämmare, lipidsänkande medel och betablockerare. Det primära effektmåttet var kombinationen av kardiovaskulär mortalitet, icke dödlig hjärtinfarkt och/eller hjärtstillestånd med framgångsrik återupplivning. Behandling med 8 mg perindopril-tert-butylamin (motsvarande 10 mg perindoprilarginin) en gång dagligen resulterade i en signifikant absolut riskreduktion av det primära effektmåttet med 1,9 % (relativ riskreduktion på 20 %, 95 % KI [9,4; 28,6] – p < 0,001). Hos patienter med tidigare hjärtinfarkt och/eller revaskularisering observerades en absolut riskreduktion på 2,2 % motsvarande en RRR på 22,4 % (95 % KI [12,0; 31,6] – p < 0,001) för det primära effektmåttet, vid jämförelse med placebo.

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

Data från kliniska prövningar gällande dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS):

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra, är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid på grund av en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Amlodipin

Verkningsmekanism

Amlodipin är en kalciumjonhämmare i dihydropyridingruppen (långsam kanalblockerare eller kalciumjonantagonist) och hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner till glatt muskulatur i hjärta och kärl.

Mekanismen bakom amlodipins antihypertensiva effekt är en direkt relaxerande effekt på kärlens glatta muskulatur. Den exakta mekanismen med vilken amlodipin lindrar angina är inte helt klargjord men amlodipin minskar den totala ischemiska belastningen genom följande två mekanismer:

• Amlodipin vidgar perifera arterioler och minskar därmed det totala perifera motståndet (afterload) mot vilket hjärtat arbetar. Eftersom hjärtfrekvensen inte påverkas medför denna minskade belastning på hjärtat att myokardiets energiförbrukning och syrebehov minskar.
• Amlodipin verkar troligen också genom att dilatera de stora koronarkärlen och hjärtats arterioler, såväl i normala som ischemiska områden. Denna dilatation ökar syretillförseln till myokardiet hos patienter med koronarkärlsspasm (Prinzmetals angina eller variantangina).

Hos patienter med hypertoni ger en daglig dos kliniskt signifikant lägre blodtryck under hela dygnet i såväl liggande som stående. På grund av sin långsamt insättande verkan orsakar amlodipin inte akut hypotoni.

Klinisk effekt och säkerhet

Hos patienter med angina ökar administrering av amlodipin en gång dagligen total arbetsförmåga, fördröjer anginaattacker och ger längre tid till 1 mm ST-sänkning. Detta minskar både frekvensen av anginaattacker och nitroglycerinkonsumtionen.

Amlodipin har inte satts i samband med några negativa metabola effekter eller förändring av plasmalipider och är lämplig för patienter med astma, diabetes och gikt.

Behandling av patienter med kranskärlssjukdom (CAD):

Amlodipins effektivitet för att förhindra kliniska händelser hos patienter med kranskärlssjukdom (CAD) har utvärderats i en oberoende, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med 1 997 patienter; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Av dessa patienter blev 663 behandlade med amlodipin 5–10 mg, 673 patienter blev behandlade med enalapril 10–20 mg, och 655 patienter behandlades med placebo, förutom standardbehandling med statiner, betablockerare, diuretika och acetylsalicylsyra, under 2 år. De viktigaste resultaten redovisas i tabell 1. Resultatet visar att amlodipinbehandling gav färre sjukhusinläggningar på grund av angina och färre revaskulariseringingrepp hos patienter med CAD.

Förkortningar: CI, konfidensintervall; TIA, transitorisk ischemisk attack.

Behandling av patienter med hjärtsvikt:

Kontrollerade kliniska studier avseende hemodynamik och arbetsförmåga på patienter med hjärtsvikt NYHA-klass II-IV visade att amlodipin inte ledde till någon klinisk försämring uppmätt som arbetsförmåga, vänsterkammarejektionsfraktion och klinisk symtombild.

En placebokontrollerad studie (PRAISE) utformad för att utvärdera patienter med hjärtsvikt NYHA- klass III-IV och som behandlades med digoxin, diuretika och ACE-hämmare visade att amlodipin inte ledde till ökad mortalitetsrisk eller kombinerad mortalitets-morbiditetsrisk vid hjärtsvikt.

Den totala kardiovaskulära mortaliteten påverkades inte av amlodipin i en uppföljande placebokontrollerad långtidsstudie (PRAISE-2) av amlodipin på patienter med hjärtsvikt NYHA-klass III-IV utan kliniska symtom och objektiva fynd som tydde på underliggande ischemisk sjukdom, på stabila doser av ACE-hämmare, digitalis och diuretika. I denna population observerades ett samband mellan amlodipin och ökat antal rapporter om lungödem.

Behandling för prevention av hjärtattack (ALLHAT-prövningen):

I en randomiserad, dubbelblind morbiditet-mortalitetsstudie kallad Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) jämfördes nyare läkemedelsbehandlingar: amlodipin 2,5–10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandlingar med tiaziddiuretikum, klortalidon 12,5–25 mg/dag vid lindrig till måttlig hypertoni.

Totalt 33 357 hypertensiva patienter i ålder 55 år och äldre randomiserades och följdes under i genomsnitt 4,9 år. Patienterna uppvisade minst ytterligare en riskfaktor för kranskärlssjukdom, så som tidigare hjärtinfarkt eller stroke > 6 månader före studiestarten eller annan dokumenterad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2 diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi fastställd med EKG eller ekokardiografi (20,9 %), pågående cigarettrökning (21,9 %).

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom eller icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling: relativ risk (RR) 0,98, 95 % KI (0,90 – 1,07) p = 0,65. Bland de sekundära effektmåtten var incidensen av hjärtsvikt (en komponent i det kombinerade kardiovaskulära effektmåttet) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % mot 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25 – 1,52] p < 0,001). Däremot sågs ingen signifikant skillnad i total mortalitet mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, RR 0,96 (95 % KI [0,89 – 1,02] p = 0,20).

Hastigheten och omfattningen av absorptionen av perindopril och amlodipin från Perindopril/Amlodipin Krka är inte väsentligt annorlunda som när de administreras som enskilda doseringsformer.

Perindopril

Absorption

Efter oral administrering är absorptionen av perindopril snabb och maximal koncentrationen uppnås inom 1 timme. Perindoprils halveringstid i plasma är 1 timme.

Perindopril är en prodrug. Tjugosju procent av den administrerade dosen perindopril når blodbanan som den aktiva metaboliten perindoprilat. Förutom aktivt perindoprilat ger perindopril upphov till fem metaboliter, alla inaktiva. Perindoprilats maximala plasmakoncentration uppnås inom 3 till 4 timmar.

Eftersom intag av föda minskar omvandlingen från perindopril till perindoprilat och därmed biotillgängligheten, skall perindopril administreras oralt en gång dagligen, på morgonen före frukost.

Det har påvisats ett linjärt samband mellan dosen av perindopril och dess plasmaexponering.

Distribution

Distributionsvolymen för obundet perindoprilat är ungefär 0,2 l/kg. Proteinbindningen av perindoprilat till plasmaproteiner är 20 %, huvudsakligen till angiotensinkonverterande enzym, men bindningen är koncentrationsberoende.

Eliminering

Perindoprilat elimineras i urinen och den terminala halveringstiden för den obundna fraktionen är ungefär 17 timmar, vilket resulterar i steady state inom 4 dagar.

Äldre, Hjärtsvikt, Njursvikt

Eliminationen av perindoprilat är nedsatt hos äldre och även hos patienter med hjärt- eller njursvikt (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Därför kommer den medicinska uppföljningen bestå av frekvent monitorering av kreatinin och kalium.

Nedsatt leverfunktion

Dialysclearance av perindoprilat är motsvarande 70 ml/min.

Perindoprils kinetik är modifierad hos patienter med levercirros: leverclearance av modermolekylen är reducerad till hälften. Mängden av perindoprilat som bildas är dock oförändrad och därför erfordras ingen dosanpassning (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Amlodipin

Absorption, distribution, plasmaproteinbindning

Amlodipin absorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal plasmakoncentration 6 – 12 timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64 – 80 %. Distributionsvolymen uppgår till cirka 21 l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5 % av cirkulerande amlodipin är bundet till plasmaproteiner.

Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av födointag.

Metabolism/Eliminering

Terminal halveringstid i plasma är cirka 35 – 50 timmar och är konstant vid administrering en gång per dag. Amlodipin metaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10 % av modersubstansen och 60 % av metaboliterna utsöndras via urinen.

Äldre

Tiden till maximal plasmakoncentration av amlodipin är jämförbar för äldre och yngre patienter. Clearance för amlodipin tenderar att vara lägre vilket leder till ökad AUC och halveringstid hos äldre patienter. Ökningarna av AUC och halveringstid hos patienter med kongestiv hjärtsvikt var förväntade för den undersökta åldersgruppen.

Nedsatt leverfunktion

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leversvikt har en minskad clearance av amlodipin, vilket resulterar i längre halveringstid och högre AUC-värden på ungefär 40 – 60 %.

Perindopril

I de kroniska orala toxicitetsstudierna (på råtta och apa) var målorganet njuren, med reversibel skada.

Ingen mutagenicitet har observerats i in vitro- eller in vivo-studier.

Reproduktionstoxikologiska studier (på råtta, mus, kanin och apa) visade inga tecken på embryotoxicitet eller teratogenicitet. Hämmare av angiotensinkonverterande enzym har emellertid, som klass, visats inducera ogynnsamma effekter på sen fosterutveckling. Dessa effekter resulterande i fosterdöd och medfödda effekter (njurlesioner) hos gnagare och kanin: en ökning av peri- och postnatal mortalitet har också observerats. Fertiliteten försämrades inte hos han-eller honråttor.

Ingen karcinogenicitet har observerats i långtidsstudier på råtta och mus.

Amlodipin

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under 64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat på mg/m²). I en annan studie på råttor, där hanråttor behandlades med amlodipinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en human dos baserad på mg/kg fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och testosteron, samt en minskning i spermadensitet och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg baserat på mg/m²) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

* Beräknat på en patientvikt på 50 kg

Natriumvätekarbonat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Pregelatiniserad majsstärkelse

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat (E470b)

Ej relevant.

3 år

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PERINDOPRIL/AMLODIPIN KRKA tabletti
4/5 mg (L:ei) 30 fol (9,94 €), 90 fol (28,09 €)
4/10 mg (L:ei) 30 fol (10,86 €), 90 fol (29,08 €)
8/5 mg (L:ei) 30 fol (14,27 €), 90 fol (38,99 €)
8/10 mg (J) (L:ei) 30 fol (14,72 €), 90 fol (39,98 €)

PF-selosteen tieto

(OPA/Al/PVC//Al folie) blister: 10, 30, 60, 90 och 100 tabletter i en kartong.

(OPA/Al/PVC//Al folie) perforerade endosblister: 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 och 100 x 1 tabletter i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

4 mg/5 mg: Vita till nästan vita, runda, aningen bikonvexa tabletter med avfasade kanter, graverad med U 1 på ena sidan av tabletten. Diameter: 7 mm.

4 mg/10 mg: Vita till nästan vita, kapselformade, bikonvexa tabletter med skåra på ena sidan. Tabletterna är graverad med U på ena sidan och 2 på den andra sidan av brytskåran. Dimensioner: 12,5 mm × 5,5 mm. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.

8 mg/5 mg: Vita till nästan vita, runda, bikonvexa tabletter med avfasade kanter, graverad med U 3 på ena sidan av tabletten. Diameter: 9 mm.

8 mg/10 mg: Vita till nästan vita, runda, bikonvexa tabletter med avfasade kanter och en skåra på ena sidan. Tabletterna är graverad med U på ena sidan och 4 på den andra sidan av brytskåran. Diameter: 9 mm. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

PERINDOPRIL/AMLODIPIN KRKA tabletti
4/5 mg 30 fol, 90 fol
4/10 mg 30 fol, 90 fol
8/5 mg 30 fol, 90 fol
8/10 mg 30 fol, 90 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09BB04

04.04.2024