OLMESARTAN MEDOXOMIL/AMLODIPINE KRKA filmdragerad tablett 20/5 mg, 40/5 mg, 40/10 mg

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 20 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg olmesartanmedoxomil och 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 40 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 40 mg olmesartanmedoxomil och 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 40 mg/10 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 40 mg olmesartanmedoxomil och 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat).

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 20 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 4,20 mg laktosmonohydrat.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 40 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 8,40 mg laktosmonohydrat.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 40 mg/10 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 8,40 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett (tablett)

Behandling av essentiell hypertoni.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka är indicerat för vuxna patienter som inte uppnår tillräcklig blodtryckskontroll med olmesartanmedoxomil eller amlodipin i monoterapi (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakodynamiska egenskaper).

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka är en tablett dagligen.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 20 mg/5 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras tillräckligt med 20 mg olmesartanmedoxomil eller 5 mg amlodipin i monoterapi.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 40 mg/5 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras tillräckligt med Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 20 mg/5 mg.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 40 mg/10 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras tillräckligt med Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 40 mg/5 mg.

Stegvis dostitrering av de enskilda komponenterna rekommenderas före övergång till den fasta doskombinationen. När det är kliniskt lämpligt, kan direkt byte från monoterapi till den fasta doskombinationen övervägas.

Patienter som får separata tabletter med olmesartanmedoxomil och amlodipin kan för enkelhetens skull byta till Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka tabletter innehållande samma mängder av substanserna.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka kan tas med eller utan mat.

Äldre (65 år eller äldre)

Ingen justering av den rekommenderade dosen är vanligtvis nödvändig för äldre personer men dosökning bör ske med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Om upptitrering till den maximala dosen 40 mg olmesartanmedoxomil dagligen krävs ska blodtrycket noggrant följas.

Nedsatt njurfunktion

Maximal dos till patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 20-60 ml/min) är 20 mg olmesartanmedoxomil en gång dagligen, på grund av begränsad erfarenhet av högre doser till denna patientgrupp. Användning av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <20 ml/min) rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Monitorering av kalium- och kreatininnivåer rekommenderas hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka ska användas med försiktighet hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper)

Till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas en startdos på 10 mg olmesartanmedoxomil en gång dagligen, och maximal dos bör inte överstiga 20 mg en gång dagligen. Noggrann övervakning av blodtryck och njurfunktion rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion som redan får diuretika och/eller andra antihypertensiva medel. Det finns ingen erfarenhet av olmesartanmedoxomil hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion

Liksom för alla kalciumantagonister förlängs amlodipins halveringstid hos patienter med nedsatt leverfunktion och doseringsanvisningar har inte fastställts. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka ska därför administreras med försiktighet till dessa patienter. Farmakokinitiken för amlodipin har inte studerats vid gravt nedsatt leverfunktion. Behandling med amlodipin bör påbörjas vid den lägsta dos och titreras upp långsamt hos patienter med nedsatt leverfunktion. Användning av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tabletten ska sväljas med tillräckligt mycket vätska (t.ex. ett glas vatten). Tabletten ska inte tuggas och ska tas vid samma tid varje dag.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna, dihydropyridinderivat, eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Andra och tredje semestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).
• Gravt nedsatt leverfunktion och gallvägsobstruktion (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper)
• Samtidig användning av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka och läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).
• På grund av komponenten amlodpin är Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka även kontraindicerat hos patienter med:
  • svår hypotoni
  • chock (inklusive kardiogen chock)
  • utflödeshinder i vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos)
  • hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

Patienter med hypovolemi eller natriumbrist

Symtomatisk hypotoni, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hypovolemi och/eller hyponatremi på grund av kraftig diuretiksk behandling, saltfattig kost, diarré eller kräkningar. Korrigering av dessa tillstånd rekommenderas före administrering av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka eller noggrann medicinsk övervakning vid behandlingsstart.

Andra tillstånd som stimulerar renin-angiotensin-aldosteron-systemet

Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (t.ex. patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), har behandling med andra läkemedel som påverkar detta system, såsom agiotensin II-receptorantagnoister, förknippats med akut hypotoni, azotemi, oliguri eller, i sällsynta fall, akut njursvikt.

Renovaskulär hypertoni

En ökad risk för svår hypotoni och njurinsufficiens föreligger när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enskilt fungerande njure behandlas med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteron-systemet.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

När Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka används av patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium och kreatininnivåer. Användning av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 20 ml/min) (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper). Det finns ingen erfarenhet av administrering av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka hos patienter som nyligen genomgått njurtransplantation och patienter med nedsatt njurfunktion i slutskedet (d.v.s. kreatininclearance <12 ml/min).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det finns data som visar att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS vid kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om dubbel blockadbehandling anses absolut nödvändig bör detta endast utföras under specialistövervakning och med frekvent och noggrann övervakning av njurfunktionen, elektrolyter och blodtryck. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Nedsatt leverfunktion

Exponering av amlodipin och olmesartanmedoxomil ökar hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Försiktighet bör vidtas när Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka ges till patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion bör dosen olmesartanmedoxomil inte överstiga 20 mg (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Hos patienter med nedsatt leverfunktion bör amlodipin påbörjas i den lägre delen av dosintervallet och försiktighet bör vidtas både vid behandlingsstart och vid dosökning. Användning av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Hyperkalemi

Som för andra angiotensin II-antagonister och ACE-hämmare kan hyperkalemi uppträda vid behandling, särskilt vid nedsatt njurfunktion och/eller hjärtsvikt (se avsnitt Interaktioner). Hos riskpatienter rekommenderas noga övervakning av kalium i serum.

Samtidig användning med kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika, saltsubstitut som innehåller kalium eller andra läkemedel som kan öka kaliumhalterna (heparin etc.) bör påbörjas med försiktighet och med frekvent övervakning av kaliumnivåerna.

Litium

Som för andra angiotensin II-receptorantagonister rekommenderas inte samtidig användning av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka och litium (se avsnitt Interaktioner).

Aorta- och mitralklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

På grund av amlodipinkomponenten i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka, som för alla andra vasodilatatorer, är särskild försiktighet indicerad hos patienter som lider av aorta- eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primär aldosteronism

Patienter med primär aldosteronism svarar vanligtvis inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Därför rekommenderas inte användning av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka till sådana patienter.

Hjärtsvikt

Som en följd av hämningen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan förändringar i njurfunktionen förväntas hos känsliga patienter. Hos patienter med svår hjärtsvikt, vars njurfunktion kan vara beroende av aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har behandling med angiotensinkonverterande enzym (ACE)-hämmare och angiotensinreceptorantagonister förknippats med oliguri och/eller progressiv azotemi samt (sällan) akut njursvikt och/eller dödsfall.

Patienter med hjärtsvikt ska behandlas med försiktighet. I en placebokontrollerad långtidsstudie med patienter som haft svår hjärtsvikt (NYHA-klass III och IV) var den rapporterade incidensen för lungödem högre i den grupp av patienter som fick amlodipin än i den grupp som fick placebo (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Kalciumantagonister, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet av patienter med kronisk hjärtinsufficiens eftersom det kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Sprue-liknande enteropati

I mycket sällsynta fall har allvarlig kronisk diarré med betydande viktminskning rapporterats hos patienter som tar olmesartan några få månader till år efter läkemedlets insättande, eventuellt orsakad av en lokal försenad överkänslighetsreaktion. Intestinala biopsier från patienter uppvisade ofta villusatrofi. Om en patient utvecklar dessa symtom under behandling med olmesartan och i avsaknad av andra uppenbara etiologier, ska behandlingen med olmesartan omedelbart avbrytas och bör inte återupptas. Om diarrén inte förbättras under veckan efter avbrytandet bör ytterligare specialistråd (t.ex. från en gastroenterolog) övervägas.

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med angiotensin II-receptorantagonister, inklusive olmesartan (se avsnitt Biverkningar). Dessa patienter uppvisade följande symtom: buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen försvann efter utsättning av angiotensin II-receptorantagonister. Om intestinalt angioödem diagnostiseras ska behandlingen med olmesartan/amlodipin avbrytas och lämplig monitorering påbörjas tills symtomen helt försvunnit.

Etniska skillnader

Liksom för alla andra angiotensin II-antagonister kan den blodtryckssänkande effekten av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka vara något mindre hos svarta än hos icke-svarta patienter, troligen på grund av högre prevalens av låga reninnivåer hos svarta hypertonipatienter.

Äldre patienter

Hos äldre personer bör försiktighet vidtas vid dosökning (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Graviditet

Behandling med angiotensin II-receptorantagonister bör inte inledas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-receptorantagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ antihypertensiv behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-receptorantagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Övrigt

Som för alla antihypertensiva läkemedel kan en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk cerebrovaskulär sjukdom resultera i hjärtinfarkt eller stroke.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Möjliga interaktioner relaterade till Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka

Samtidig användning som bör beaktas

Andra antihypertensiva läkemedel

Den blodtryckssänkade effekten av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka kan ökas genom samtidig användning av andra antihypertensiva läkemedel (t.ex. alfablockerare, diuretika).

Möjliga interaktioner relaterat till olmesartanmedoxomil komponenten av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka

Samtidig användning som inte rekommenderas

ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren

Data från kliniska prövningar har visat att förekomst av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Läkemedel som påverkar kaliumnivåer

Samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel som kan öka serumkaliumhalterna (t.ex. heparin, ACE-hämmare) kan leda till ökningar i serumkalium (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om läkemedel som påverkar kaliumnivåerna förskrivs i kombination med Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka rekommenderas övervakning av kaliumplasmanivåerna.

Litium

Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av litium med ACE-hämmare och i sällsynta fall angiotensin II-antagonister. Därför rekommenderas inte användning av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka och litium i kombination (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om användning av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka och litium visar sig nödvändigt rekommenderas noggrann övervakning av serumlitiumnivåer.

Samtidig användning som kräver försiktighet

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag) och icke-selektiva NSAID

När angiotensin II-antagonister administreras samtidigt med NSAID kan en minskning av den antihypertensiva effekten inträffa. Samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAID kan dessutom öka risken för försämring av njurfunktionen och leda till en ökning av serumkalium. Därför rekommenderas övervakning av njurfunktionen i början av en sådan samtidig behandling samt adekvat hydrering av patienten.

Det gallsyrabindande medlet kolesevelam

Samtidig administrering av det gallsyrabindande medlet kolesevelamhydroklorid minskar exponeringen och den maximala plasmakoncentrationen av olmesartan, och förkortar halveringstiden (t_1/2). Administrering av olmesartanmedoxomil minst 4 timmar före kolesevelamhydroklorid minskade läkemedelsinteraktionseffekten. Administrering av olmesartanmedoxomil minst 4 timmar före doseringen av kolesevelamhydroklorid bör övervägas (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Ytterligare information

Efter behandling med antacida (aluminiummagnesiumhydroxid) observerades en något minskad biotillgänglighet av olmesartan.

Olmesartanmedoxomil hade ingen signifikant effekt på warfarins farmakokinetik eller farmakodynamik, eller på digoxins farmakokinetik. Samtidig administrering av olmesartanmedoxomil med pravastatin till friska individer hade inga kliniskt relevanta effekter på någon av komponenternas farmakokinetik.

Olmesartan hade inga kliniskt relevanta hämmande effekter på humana cytokrom P450-enzymer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 in vitro, och hade inga eller minimalt inducerande effekter på cytokrom P450-aktiviteten hos råtta. Inga kliniskt relevanta interaktioner mellan olmesartan och läkemedel som metaboliserades av ovanstående cytokrom P450-enzymer förväntas.

Möjliga interaktioner relaterade till amlodipinkomponenten av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka

Effekter av andra läkemedel på amlodipin

CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP3A4-hämmare (proteashämmare, azolantimykolytika, makrolider som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan ge upphov till betydande ökningar i exponeringen av amlodipin. Den kliniska betydelsen av dessa farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Det finns en ökad risk för hypotoni. Noggrann övervakning av patienter rekommenderas och dosjustering kan således vara nödvändig.

CYP3A4-inducerare

Vid samtidig användning av kända CYP3A4-inducerare kan plasmakoncentrationen av amlodipin variera. Därför bör blodtrycket övervakas och dosjustering övervägas både under och efter samtidig medicinering, särskilt med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum).

Administrering av amlodipin tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter och leda till större blodtryckssänkande effekt.

Dantrolen (infusion)

Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign hypertermi.

Effekter av amlodipin på andra läkemedel

Den blodtryckssänkande effekten av amlodipin förstärker den blodtryckssänkande effekten hos andra antihypertensiva läkemedel.

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin farmakokinetiken hos atorvastatin, digoxin eller warfarin.

Simvastatin

Samtidig administrering av flera doser 10 mg amlodipin och 80 mg simvastatin resulterade i en 77 % ökning av exponeringen av simvastatin jämfört med simvastatin ensamt. Simavastatindosen bör begränsas hos patienter som behandlas med 20 mg amlodipin per dag.

Takrolimus

Det finns en risk för ökade nivåer av takrolimus i blodet vid samtidig administrering med amlodipin. För att undvika takrolimusrelaterad toxicitet vid administrering av amlodipin till patienter som behandlas med takrolimus måste takrolimusnivån i blodet kontrolleras och takrolimusdosen justeras vid behov.

mTOR-hämmare (Mechanistic Target of Rapamycin)

mTOR-hämmare som sirolimus, temsirolimus och everolimus är CYP3A-substrat. Amlodipin är en svag CYP3A-hämmare. Vid samtidig användning av mTOR-hämmare kan amlodipin öka exponeringen för mTOR-hämmare.

Ciklosporin

I en prospektiv studie av njurtransplanterade patienter observerades en genomsnittlig ökning på 40 % av dalkoncentrationerna av ciklosporin vid samtidig användning av amlodipin. Samtidig administrering av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka med ciklosporin kan öka exponeringen för ciklosporin. Övervakning av dalkoncentrationerna av ciklosporin vid samtidig användning och ciklosporindosreduktion bör utföras vid behov.

Graviditet (se avsnitt Kontraindikationer)

Det finns inga uppgifter om användningen av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka hos gravida patienter. Reproduktionstoxicitetsstudier på djur med Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka har inte utförts.

Olmesartanmedoxomil (aktiv substans i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka)

Det saknas entydig epidemiologisk dokumentation för att exponering för ACE-hämmare under graviditetens första trimester medför risk för teratogenicitet, men det kan inte uteslutas att det finns en viss risk. Även om det inte finns några kontrollerade epidemiologiska data om risken med angiotensin II-receptorantagonister, kan liknande risker föreligga för denna läkemedelsklass. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-receptorantagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativa blodtryckssänkande läkemedel, där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-receptorantagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att exponering för angiotensin II-receptorantagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (minskad njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om exponering för angiotensin II-receptorantagonister förekommit under graviditetens andra och tredje trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-receptorantagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Amlodipin (aktiv substans i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka)

Data från ett begränsat antal exponerade graviditeter indikerar inte att amlodipin eller andra kalciumreceptorantagonister har en skadlig effekt på fostrets hälsa. Det kan dock finnas en risk för långvarig förlossning.

Som en konsekvens rekommenderas inte Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka under graviditetens första trimester och är kontraindicerat under andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Amning

Olmesartan utsöndras i mjölk hos digivande råttor, men det är inte känt om olmesartan utsöndras i bröstmjölk hos människa. Amlodipin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Man beräknar att den andel av moderns dos som överförs till barnet ligger inom kvartilavståndet 3–7 %, med ett maximalt värde på 15 %. Effekten av amlodipin på spädbarn är inte känd.

Eftersom ingen information är tillgänglig om användning av olmesartan och amlodipin under amning, rekommenderas inte Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka. Alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Fertilitet

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Yrsel, huvudvärk, illamående eller trötthet kan ibland förekomma hos patienter som får antihypertensiv behandling, vilket kan försämra reaktionsförmågan. Försiktighet rekommenderas, särskilt i början av behandlingen.

De vanligast rapporterade biverkningarna under behandling med olmesartan/amlodipin är perifiert ödem (11,3 %), huvudvärk (5,3) och yrsel (4,5 %).

Biverkningar från olmesartan/amlodipin i kliniska prövningar, säkerhetsstudier efter marknadsföringsgodkännande och spontanrapporter sammanfattas i tabellen nedan samt biverkningar från de enskilda komponenterna omlesartanmedoxomil och amlodipin baserat på den kända säkerhetsprofilen för dessa substanser.

Följande terminologi har använts för att klassificera förekomsten av biverkningar:

Mycket vanliga (≥1/10)
Vanliga (≥1/100 till <1/10)
Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100)
Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000)
Mycket sällsynta (<1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

* Fall av autoimmun hepatit med en latens på några månader till år har rapporterats efter godkännandet för försäljning, vilka var reversibla efter utsättning av olmesartan.

Enskilda fall av rabdomyolys har rapporterats, som tidsmässigt sammanfallit med intag av angiotensin II-receptorblockerare. Enstaka fall av extrapyramidalt syndrom har rapporterats hos patienter behandlade med amlodipin.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Symtom

Det finns ingen erfarenhet av överdosering av olmesartan/amlodipin.

Den mest troliga effekten av överdosering med olmesartanmedoxomil är hypotoni och takykardi. Bradykardi kan uppstå om parasympatisk (vagal) stimulering har inträffat.

Överdosering med amlodipin kan förväntas ge uttalad perifer vasodilatation med märkbar hypotoni och eventuellt en reflexutlöst takykardi. Uttalad och troligtvis förlängd systemisk hypotoni inklusive chock med dödlig utgång har rapporterats.

I sällsynta fall har icke-kardiogent lungödem rapporterats som en konsekvens av överdosering av amlodipin, detta kan manifesteras med fördröjd uppkomst (24–48 timmar efter intag) och kräva ventilationsstöd. Tidiga återupplivningsåtgärder (inklusive övervätskning) för att bibehålla perfusion och hjärtminutvolym kan vara utlösande faktorer.

Behandling

Ventrikeltömning kan övervägas vid nyligt intag. Hos friska frivilliga försökspersoner har administrering av aktivt kol i upp till 2 timmar efter administrering av amlodipin väsentligt visats minska absorptionen för amlodipin.

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka kräver aktivt kardiovaskulärt stöd med noggrann övervakning av hjärt- och lungfunktion, extremiteter i högläge och övervakning av cirkulerande blodvolym och urinproduktion. Ett kärlsammandragande medel kan bidra till att återställa kärltonus och blodtryck, förutsatt att användningen inte är kontraindicerad. Intravenöst kalciumglukonat kan bidra till att motverka effekterna av kalciumkanalblockad.

Eftersom amlodipin i stor utsträckning är proteinbundet gör dialys sannolikt ingen nytta. Dialyserbarheten av olmesartan är okänd.

Farmakoterapeutisk grupp: medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, angiotensin II-receptorblockerare och kalciumantagonister, ATC-kod: C09DB02.

Verkningsmekanism

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka är en kombination av en angiotensin II-receptorantagonist, olmesartanmedoxomil, och en kalciumkanalblockerare, amlodipinbesilat. Kombinationen av dessa aktiva substanser har en additiv antihypertensiv effekt vilken sänker blodtrycket i högre grad än de enskilda komponenterna var för sig.

Klinisk effekt och säkerhet

Olmesartan/amlodipin fast doskombination

I en 8 veckors dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, klinisk studie med faktoriell design med 1940 patienter (71% kaukasiska och 29% icke-kaukasiska patienter) gav behandling med varje doskombination av olemsartan/amlodipin signifikant större minskning av diastoliskt och systoliskt blodtryck än respektive komponent i monoterapi. Den genomsnittliga förändringen i systoliskt/diastoliskt blodtryck var dosberoende: -24/-14 mmHg (kombinationen 20mg/5 mg), -25/‑16 mmHg (kombinationen 40 mg/5 mg) och -30/-19 mmHg (kombinationen 40 mg/10 mg).

Olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg sänkte sittande systoliskt/diastoliskt blodtryck med ytterligare 2,5/1,7 mmHg jämfört med olmesartan/amlodipin 20 mg/5 mg. På liknande sätt sänkte olmesartan/amlodipin 40 mg/10 mg sittande systoliskt/diastoliskt blodtryck med ytterligare 4,7/3,5 mmHg jämfört med olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg.

Andelen patienter som uppnådde blodtrycksmålet (<140/90 mmHg för icke-diabetespatienter och <130/80 mmHg för diabetespatienter) var 42,5 %, 51,0 % och 49,1 % för olmesartan/amlodipin 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg respektive 40 mg/10 mg.

Majoriteten av den blodtryckssänkande effekten av olmseartan/amlodipin uppnåddes vanligtvis inom de två första behandlingsveckorna.

En andra dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie utvärderade effektiviteten av tillägg av amlodipin till behandlingen hos kaukasiska patienter vars blodtryck inte var tillräckligt kontrollerat efter 8 veckors monoterapi med 20 mg olmesartanmedoxomil.

Hos patienter som fortsatte att få endast 20 mg olmesartanmedoxomil sänktes systoliskt/diastoliskt blodtryck med -10,6/-7,8 mm Hg efter ytterligare 8 veckor. Tillägg av 5 mg amlodipin i 8 veckor resulterade i en minskning av systoliskt/diastoliskt blodtryck på -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).

Andelen patienter som uppnådde blodtrycksmålet (<140/90 mmHg för icke-diabetespatienter och <130/80 mmHg för diabetespatienter) var 44,5 % för kombinationen 20 mg/5 mg jämfört med 28,5 % för 20 mg olmesartanmedoxomil. Ytterligare en studie utvärderade tillägg av olika doser olmesartanmedoxomil hos kaukasiska patienter vars blodtryck inte kontrollerades tillräckligt efter 8 veckor monoterapi med 5 mg amlodipin.

Hos patienter som fortsatte att få endast 5 mg amlodipin minskade systoliskt/diastoliskt blodtryck med ‑9,9/-5,7 mmHg efter ytterligare 8 veckor. Tillägg av 20 mg olmesartanmedoxomil resulterade i en sänkning av systoliskt/diastoliskt blodtryck med -15,3/-9,3 mmHg och tillägg av 40 mg olmesartanmedoxomil resulterade i en sänkning av systoliskt/diastoliskt blodtryck med -16,7/-9,5 mmHg (p <0,0001).

Andelen patienter som uppnådde blodtrycksmålet (<140/90 mmHg för icke-diabetespatienter och <130/80 mmHg för diabetespatienter) var 29,9 % för gruppen som fortsatte att få 5 mg amlodipin enbart, 53,5 % för olmesartan/amlodipin 20 mg/5 mg och 50,5 % för olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg.

Randomiserade studier som jämför användningen av en medelstor dos av olmesartan/amlodipin i kombinationsbehandling och ökning till högsta dos monoterapi med amlodipin eller olmesartan hos obehandlade hypertonipatienter, finns inte tillgängliga.

De tre utförda studierna bekräftade att den blodtryckssänkande effekten av olmesartan/amlodipin en gång dagligen upprätthölls under ett 24-timmars dosintervall, med min-maxförhållanden på 71 % för systoliskt svar och 82 % för diastoliskt svar. 24 timmars-effekten påvisades med ambulatorisk blodtrycksövervakning.

Den antihypertensiva effekten av olmesartan/amlodipin var likvärdig oberoende av ålder och kön, och var likvärdig hos patienter med och utan diabetes.

I två öppna, icke-randomiserade förlängningsstudier, påvisades en fortsatt effekt efter 1 år vid användning av olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg för 49-67 % av patienterna.

Olmesartanmedoxomil (aktiv substans i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka)

En aktiv substans i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka, olmesartanmedoxomil, är en selektiv angiotensin II typ 1 (AT₁) receptorantagonist. Olmesartanmedoxomil omvandlas snabbt till den farmakologiskt aktiva metaboliten olmesartan. Angiotensin II är det primära vasoaktiva hormonet i renin-angiotensin-aldosteron-systemet och spelar en betydande roll i patofysiologin vid hypertoni. Effekten av angiotensin II innefattar vasokonstriktion, stimulering av syntes och av frisättning av aldosteron, hjärtstimulering och renal återabsorption av natrium i njurarna. Olmesartan blockerar de kärlsammandragande och aldosteron-utsöndrande effekterna av angiotensin II genom att blockera dess bindning till AT₁-receptorn i vävnader inklusive vaskulär glattmuskulatur och binjure. Olmesartans effekt är oberoende av ursprung eller syntesväg för angiotensin II. Olmesartans selektiva antagonism av angiotensin II (AT₁) -receptorerna resulterar i ökningar i plasma-reninnivåer och angiotensin I- och II-koncentrationer och en viss minskning av plasmakoncentrationerna av aldosteron.

Vid hypertoni orsakar olmesartanmedoxomil en dosberoende, långvarig sänkning av arteriellt blodtryck. Det har inte setts tecken på förstados-hypotoni, på takyfylaxi vid långvarig behandling eller på återkommande hypertoni efter abrupt avslutad behandling.

Efter dosering gång dagligen till patienter med hypertension, ger olmesartanmedoxomil en effektiv och jämn blodtrycksänkning under dosintervallet på 24-timmar. Dosering en gång dagligen gav samma blodtryckssänkning som dosering två gånger dagligen med samma totala dagliga dos. Vid kontinuerlig behandling uppnås maximal blodtryckssänkning senast 8 veckor efter behandlingsstart, även om en betydande del av den blodtryckssänkande effekten redan observerats efter 2 veckors behandling.

Effekten av olmesartanmedoxomil på mortalitet och morbiditet är ännu inte känd.

ROADMAP-studien (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) med 4447 patienter med typ 2-diabetes, normoalbuminuri och minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, undersökte om behandling med olmesartan kunde fördröja starten av mikroalbuminuri. Under en uppföljningstid på 3,2 år i median fick patienter antingen olmesartan eller placebo i tillägg till andra antihypertensiva medel, förutom ACE-hämmare eller ARB.

Studien visade en signifikant riskreduktion i tid till förekomst av mikroalbuminuri, till fördel för olmesartan för den primära endpointen. Efter justering för skillnader i blodtryck var denna riskreduktion inte längre statistiskt signifikant. 8,2 % (178 av 2160) av patienterna i olmesartangruppen och 9,8 % (210 av 2139) i placebogruppen utvecklade mikroalbuminuri.

Kardiovaskulära händelser uppträdde hos 96 patienter (4,3 %) med olmesartan och 94 patienter (4,2 %) med placebo för sekundära endpoints. Incidensen av kardiovaskulär mortalitet var högre med olmesartan jämfört med placebobehandling (15 patienter (0,7 %) mot 3 patienter (0,1 %)), trots samma frekvenser av icke-fatal stroke (14 patienter (0,6 %) mot 8 patienter (0,4 %)), icke-fatal hjärtinfarkt (17 patienter (0,8 %) mot 26 patienter (1,2 %)) och icke-kardiovaskulär mortalitet (11 patienter (0,5 %) mot 12 patienter (0,5 %)). Totalmortaliteten för olmesartan var numeriskt förhöjd (26 patienter (1,2 %) mot 15 patienter (0,7 %)), huvudsakligen som en följd av ett ökat antal fatala kardiovaskulära händelser.

ORIENT-studien (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy) undersökte effekterna av olmesartan på njur- och kardiovaskulära utfall hos 577 randomiserade japanska och kinesiska typ 2-diabetespatienter med manifest nefropati. Under en uppföljningsperiod på 3,1 år i median fick patienterna antingen olmesartan eller placebo i tillägg till andra antihypertensiva medel inklusive ACE-hämmare.

Den primära sammansatta endpointen (tid till första fördubbling av serumkreatinin, terminal njursjukdom, död oberoende av orsak) uppstod hos 116 patienter i olmesartangruppen (41,1 %) och 129 patienter i placebogruppen (45,4 %) (HR 0,97 (95 % KI 0,75 till 1,24), p = 0,791). Den sammansatta sekundära kardiovaskulära endpointen inträffade hos 40 patienter behandlade med olmesartan (14,2 %) och 53 patienter behandlade med placebo (18,7 %). Den sammansatta kardiovaskulära endpointen inkluderade kardiovaskulära dödsfall hos 10 (3,5 %) patienter som fick olmesartan mot 3 (1,1 %) som fick placebo, totalmortalitet 19 (6,7 %) mot 20 (7,0 %), icke-faltal stroke 8 (2,8 %) mot 11 (3,9 %) och icke-fatal hjärtinfarkt 3 (1,1 %) mot 7 (2,5 %).

Amlodipin (aktiv substans i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka)

En aktiv substans i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka, amlodipin, är en kalciumkanalblockare som hämmar de transmembrana inflödet av kalciumjoner genom spänningsberoende kanaler av L-typen in i hjärt- och glattmuskulatur. Experimentella data tyder på att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke-dihydropyridina bindningsställen. Amlodipin är relativt kärlselektiv med en större effekt på vaskulära glattmuskelceller än på hjärtmuskelceller. Den antihypertensiva effekten av amlodipin härrör från en direkt avslappnande effekt på arteriell glattmuskel vilket leder till en sänkning av perifert motstånd och därmed blodtryck.

Hos hypertensiva patienter orsakar amlodipin en dosberoende, långvarig sänkning i arteriellt blodtryck. Det har inte funnits några tecken på hypotoni vid första dosen, takyfylaxi vid långvarig behandling eller vid återkommande hypertoni efter plötsligt behandlingsavbrott.

Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni ger amlodipin en effektiv sänkning av blodtrycket i liggande, sittande och stående position. Kronisk användning av amlodipin är inte förknippat med signifikanta förändringar i hjärtfrekvens eller katecholaminhalter i plasma. Hos hypertonipatienter med normal njurfunktion sänker terapeutiska doser av amlodipin kärlmotståndet i njurarna och ökar glomerulär filtreringshastighet och effektiv plasmagenomströmning i njurarna utan att ändra filtreringsfraktion eller proteinuri.

Hemodynamiska studier med patienter med hjärtsvikt och kliniska studier baserade på belastningstester med patienter med hjärtsvikt av NYHA klass II-IV visade att amlodipin inte ledde till klinisk försämring uppmätt som arbetsförmåga, vänsterkammarejektionsfraktion och kliniska tecken och symtom.

En placebokontrollerad studie (PRAISE) utformad att utvärdera patienter med hjärtsvikt NYHA klass III-IV behandlade med digoxin, diuretika och ACE-hämmare visade att amlodipin inte ledde till ökad mortalitetsrisk eller kombinerad mortalitet-mordibitetrisk hos patienter med hjärtsvikt. Den totala eller kardiovaskulära mortaliteten påverkades inte av amlodipin i en uppföljande placebokontrollerad långtidsstudie (PRAISE-2) av amlodipin med patienter med hjärtsvikt NYHA klass III–IV utan kliniska symtom eller objektiva fynd som tydde på underliggande ischemisk sjukdom, på stabila doser av ACE-hämmare, digitalis och diuretika. I denna population observerades ett samband mellan amlodipin och ökat antal rapporter om lungödem trots att det inte fanns någon signifikant skillnad i incidensen av förvärrad hjärtsvikt jämfört med placebo.

Behandling för att förebygga hjärtattack-studie (ALLHAT)

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ”Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) utfördes för att jämföra nyare läkemedelsbehandlingar: amlodipin 2,5–10 mg/dag (kalciumantagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-hämmare) som första behandlingsval jämfört med tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5-25 mg/dag vid mild till måttlig hypertoni.

Totalt 33 357 hypertensiva patienter i åldern 55 år eller äldre randomiserades och följdes under i genomsnitt 4,9 år. Patienterna uppvisade minst en ytterligare riskfaktor för kranskärlssjukdom innefattande tidigare hjärtinfarkt eller stroke (> 6 månader före studiedeltagandet) eller annan dokumenterad aterosklerotisk kranskärlssjukdom (totalt 51,5 %), typ 2- diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi fastställd med EKG eller ekokardiografi (20,9 %), nuvarande cigarettrökning (21,9 %).

Primär endpoint var sammansatt av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Det fanns ingen signifikant skillnad i primär endpoint mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling: relativ risk (RR) var 0,98 95 % KI (0,90–1,07) p = 0,65. Bland sekundära endpoints var incidensen hjärtsvikt (en komponent i sammansatt kardiovaskulär endpoint) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % resp. 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25–1,52] p < 0,001). Däremot sågs ingen signifikant skillnad i total mortalitet mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling (RR 0,96 95 % KI [0,89-1,02] p = 0,20).

Övrig information

Två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone och i kombination med Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt kombinerad användning av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som utfördes med patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för organskada i slutskedet. VA NEPHRON-D var en studie med patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati. Dessa studier har inte visat någon signifikant positiv effekt på renala och/eller kardiovaskulära utfall och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Resultaten är också relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare p.g.a. att dessa har liknande farmakodynamiska egenskaper.

ACE-hämmare och angiotensin II- recepterblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskirengruppen än i placebo-gruppen.

Olmesartan/amlodipin fast doskombination

Efter oral administrering av olmesartan/amlodipin i fast doskombination uppnås maximala plasmakoncentrationer av olmesartan och amlodipin vid 1,5-2 timmar respektive 6-8 timmar. Hastigheten och absorptionsgraden av de två aktiva substanserna från olmesartan/amlodipin i fast doskombination motsvarar hastigheten och absorptionsgraden efter intag av de två komponenterna som separata tabletter. Mat påverkar inte biotillgängligheten av olmesartan och amlodipin från olmesartan/amlodipin.

Olmesartanmedoxomil (aktiv substans i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka)

Absorption och distribution

Olmesartanmedoxomil är en prodrug. Den ombildas snabbt till den farmakologiskt aktiva metaboliten olmesartan av esteraser i tarmslemhinnan och i portablodet under absorption från mag-tarmkanalen. Ingen intakt olmesartanmedoxomil eller intakt sidokedjedel av medoxomil har detekterats i plasma eller exkret. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för olmesartan från en tablettformulering var 25,6 %.

Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen (C_max) av olmesartan uppnås inom två timmar efter peroral dosering med olmesartanmedoxomil. Plasmakoncentrationerna av olmesartan ökar ungefär linjärt med ökande perorala engångsdoser upp till cirka 80 mg.

Mat hade minimal effekt på biotillgängligheten för olmesartan och olmesartanmedoxomil kan därför intas med eller utan mat.

Inga kliniskt relevanta könsrelaterade skillnader i farmakokinetiken för olmesartan har observerats.

Olmesartan binder med hög affinitet till plasmaprotein (99,7 %), men det är liten sannolikhet för kliniskt signifikanta interaktioner i form av bortträngning från proteinbindningsställen mellan olmesartan och andra aktiva substanser med hög bindning vid samtidig administrering (vilket bekräftas av bristen på en kliniskt signifikant interaktion mellan olmesartanmedoxomil och warfarin). Bindningen av olmesartan till blodkroppar är försumbar. Den genomsnittliga distributionsvolymen efter intravenös dosering är låg (16–29 l).

Metabolism och eliminering

Total plasmaclearance var i typfallet 1,3 l/h (CV, 19 %), vilket var relativt långsamt jämfört med blodflödet i levern (cirka 90 l/h). Efter en peroral engångsdos av ¹⁴C-märkt olmesartanmedoxomil utsöndrades 10–16 % av den administrerade radioaktiviteten i urin (den stora majoriteten inom 24 timmar efter dosadministrering) och återstoden i faeces. Med utgångspunkt från den systemiska tillgängligheten på 25,6 % kan det beräknas att absorberat olmesartan utsöndras både via njurarna (cirka 40 %) och via levern och gallvägarna (cirka 60 %). All återfunnen radioaktivitet identifierades som olmesartan. Ingen annan väsentlig metabolit detekterades. Den enterohepatiska recirkulationen av olmesartan är minimal. Eftersom olmesartan i stor utsträckning utsöndras via gallvägarna är läkemedlet kontraindicerat hos patienter med gallvägsobstruktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Den terminala halveringstiden för olmesartan varierade mellan 10 och 15 timmar efter flera perorala doser. Steady-state uppnåddes efter några få första doser och det var inga tecken på ytterligare ackumulering efter 14 dagar med upprepade doser. Njurclearance är cirka 0,5–0,7 l/h och är oberoende av dosen.

Läkemedelsinteraktioner

Gallsyresekvestranten kolesevelam

Samtidig administrering av 40 mg olmesartanmedoxomil och 3750 mg kolesevelamhydroklorid hos friska subjekt resulterade i 28 % minskning av C_max och 39 % minskning av AUC för olmesartan. Mindre effekt, 4 % och 15 % minskning av C_max respektive AUC, observerades när olmesartanmedoxomil administrerades fyra timmar före kolesevelamhydroklorid. Halveringstiden för eliminering av olmesartan minskade med 50–52 % oberoende av om administreringen skedde samtidigt eller fyra timmar före kolesevelamhydroklorid (se avsnitt Interaktioner).

Amlodipin (aktiv substans i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka)

Absorption och distribution

Amlodipin absorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal plasmakoncentration 6–12 timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64–80 %. Distributionsvolymen uppgår till cirka 21 l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5 % av cirkulerande amlodipin är bundet till plasmaproteiner.

Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av födointag.

Metabolism och eliminering

Terminal halveringstid i plasma är cirka 35–50 timmar och är konstant vid administrering en gång per dag. Amlodipin metaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10 % av modersubstansen och 60 % av metaboliterna utsöndras via urinen.

Olmesartanmedoxomil och amlodipin (aktiva substanser i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka)

Speciella populationer

Pediatrisk population (under 18 år)

Inga farmakokinetiska data från barn finns tillgängliga.

Äldre (65 år och äldre)

Hos hypertonipatienter ökade AUC vid steady-state med cirka 35 % hos personer i åldern 65–75 år och med 44 % hos personer ≥ 75 år jämfört med den yngre åldersgruppen (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Detta kan åtminstone delvis ha att göra med en genomsnittligt minskad njurfunktion i denna patientgrupp. Den rekommenderade doseringen för äldre är dock densamma, även om försiktighet bör iakttas vid dosökning.

Tid till maximal plasmakoncentration av amlodipin är jämförbar för äldre och yngre individer. Tid till maximal plasmakoncentration av amlodipin är jämförbar för äldre och yngre patienter. Clearance för amlodipin tenderar att vara lägre vilket leder till ökad AUC och halveringstid hos äldre patienter. Ökningarna av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var förväntade för den undersökta åldersgruppen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion ökade AUC för olmesartan vid steady-state med 62 %, 82 % och 179 % hos patienter med lindrigt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion, jämfört med friska kontrollpersoner (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Amlodipin metaboliseras i hög utsträckning till inaktiva metaboliter. Tio procent av substansen utsöndras oförändrad i urin. Förändringar i amlodipins plasmakoncentration är inte korrelerade med graden av nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter kan amlodipin administreras enligt normal dosering. Amlodipin är inte dialyserbart.

Nedsatt leverfunktion

Efter en enstaka peroral administrering var AUC-värdena för olmesartan 6 % respektive 65 % högre hos patienter med lindrigt respektive måttligt nedsatt leverfunktion än hos motsvarande friska matchade kontrollpersoner. Två timmar efter administrering till friska försökspersoner, patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var den obundna fraktionen av olmesartan 0,26 %, 0,34 % respektive 0,41 %. Efter upprepade doser till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var AUC-medelvärdet för olmesartan åter ungefär 65 % högre än hos motsvarande friska försökspersoner. De genomsnittliga C_max-värdena för olmesartan var likartade hos patienter med nedsatt leverfunktion och hos friska försökspersoner. Olmesartanmedoxomil har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leversvikt har en minskad clearance av amlodipin, vilket resulterar i längre halveringstid och högre AUC-värden på ungefär 40-60 % (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Baserat på toxicitetsprofilen för varje substans förväntas ingen ökning av biverkningar för kombinationen eftersom varje substans har olika målorgan, dvs. njurarna för olmesartanmedoxomil och hjärtat för amlodipin.

I en 3-månaders toxicitetsstudie med upprepad dos av oralt administrerad olmesartanmedoxomil/amlodipin i kombination hos råtta observerades följande: minskningar i röda blodkroppsparametrar samt njurförändringar, vilka båda kan induceras av olmesartanmedoxomil komponenten, förändringar i tarmen (luminal dilatation och diffus slemhinneförtjockning av ileum och kolon), binjurarna (hypertrofi i glomerulära kortikala cellerna och vakuolering av de fascikala kortikala cellerna) och hypertrofi av kanalerna i bröstkörtlarna som kan induceras av amlodipinkomponenten. Dessa förändringar varken förstärkte något av den tidigare rapporterade och existerande toxiciteten hos de enskilda komponenterna eller inducerade någon ny toxicitet, och inga toxikologiska synergieffekter observerades.

Olmesartanmedoxomil (aktiv substans i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka)

I kroniska toxicitetsstudier hos råttor och hundar visade olmesartanmedoxomil liknande effekter som för andra AT₁-receptorantagonister och ACE-hämmare: ökat blodurea (BUN) och kreatinin, minskad hjärtvikt, minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), histologiska indikationer på njurskador (regenerativa skador i njurepitelet, förtjockning av basalmembranet, dilatation av tubuli). Dessa biverkningar orsakade av den farmakologiska verkan av olmesartanmedoxomil har också förekommit i prekliniska studier med andra AT₁-receptorantagonister och ACE-hämmare, och kan minskas vid samtidig oral administrering av natriumklorid. Hos båda arterna observerades ökad plasmareninaktivitet och hypertrofi/hyperplasi i juxtaglomerulära celler i njurarna. Dessa förändringar, som är vanliga effekter hos gruppen ACE-hämmare och andra AT₁-receptorantagonister, verkar inte ha någon klinisk relevans.

Liksom andra AT₁-receptorantagonister visade sig olmesartanmedoxomil öka incidensen av kromosombrott i cellkulturer in vitro. Inga relevanta effekter observerades i flera in vivo studier med olmesartanmedoxomil vid mycket höga orala doser upp till 2000 mg/kg. Samlade data från omfattande genotoxicitetstester tyder på att det är mycket osannolikt att olmesartan är genotoxiskt under kliniska användningsförhållanden.

Olmesartanmedoxomil var inte karcinogent hos råttor i en 2-årig studie eller hos möss när de testades i två 6-månaders karcinogenicitetsstudier med transgena modeller.

I reproduktionsstudier hos råttor påverkade inte olmesartanmedoxomil fertiliteten och det fanns inga tecken på teratogena effekter. Som för andra angiotensin II-antagonister minskade överlevnaden av avkomma efter exponering för olmesartanmedoxomil, och njurbäckendilatation sågs efter exponering av hondjur sent i dräktighetsperioden och i den digivande perioden. I likhet med andra antihypertensiva medel visades att olmesartanmedoxomil var mer toxisk hos dräktiga kaniner än hos dräktiga råttor, men det fanns inga tecken på fostertoxisk effekt.

Amlodipin (aktiv substans i Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka)

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under 64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m²). I en annan studie på råttor, där hanråttor behandlades med amlodipinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbar med en human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och antalet mogna spermatider och sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m²) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

*Beräknat på en patientvikt på 50 kg.

Tablettkärna
Silikoniserad mikrokristallin cellulosa
Pregelatiniserad majsstärkelse
Laktosmonohydrat
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering för 20 mg/5 mg filmdragerade tabletter
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Makrogol 3350
Talk

Filmdragering för 40 mg/5 mg filmdragerade tabletter
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Makrogol 3350
Talk
Gul järnoxid (E172)

Filmdragering för 40 mg/10 mg filmdragerade tabletter
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Makrogol 3350
Talk
Gul järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)

Ej relevant.

3 år

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

OLMESARTAN MEDOXOMIL/AMLODIPINE KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
20/5 mg (L:kyllä) 28 fol (13,95 €), 98 fol (39,34 €)
40/5 mg (L:kyllä) 28 fol (16,20 €), 98 fol (47,74 €)
40/10 mg (J) (L:kyllä) 98 fol (48,27 €)

PF-selosteen tieto

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmdragerade tabletter i en ask.

Blister (OPA/Al/PVC//Al), kalenderförpackning: 14, 28, 56 och 98 filmdragerade tabletter i en ask.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 20 mg/5 mg filmdragerade tabletter:
Vita eller nästan vita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter. Tablettdimensioner: diameter: 7 mm, tjocklek: 2,5–4,2 mm.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 40 mg/5 mg filmdragerade tabletter:
Blekt brungula, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med fasade kanter, märkta med 5 på ena sidan av tabletten. Tablettdimensioner: diameter: 9 mm, tjocklek: 3,6–5,3 mm.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Krka 40 mg/10 mg filmdragerade tabletter:
Brunröda, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter med fasade kanter och brytskåra på ena sidan av tabletten. Tablettdimensioner: diameter: 9 mm, tjocklek: 3,6–5,3 mm.

Tabletten kan delas i lika stora doser.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

OLMESARTAN MEDOXOMIL/AMLODIPINE KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
20/5 mg 28 fol, 98 fol
40/5 mg 28 fol, 98 fol
40/10 mg 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09DB02

19.05.2025