OLMESARTAN MEDOXOMIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA filmdragerad tablett 20/12,5 mg, 20/25 mg

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka 20 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg olmesartanmedoxomil och 12,5 mg hydroklortiazid.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka 20 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg olmesartanmedoxomil och 25 mg hydroklortiazid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Behandling av essentiell hypertoni.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka 20 mg/12,5 mg och 20 mg/25 mg fast doskombination är indicerat till vuxna patienter som inte uppnår tillräcklig blodtryckskontroll med enbart olmesartanmedoxomil.

Dosering

Vuxna

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka ska inte användas som inledande behandling, utan till patienter vars blodtryck inte kontrolleras tillräckligt med enbart 20 mg olmesartanmedoxomil. Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka administreras en gång dagligen, med eller utan mat.

När det är kliniskt lämpligt kan direkt byte från monoterapi med 20 mg olmesartanmedoxomil till den fasta doskombinationen övervägas, med hänsyn taget till att den antihypertensiva effekten av olmesartanmedoxomil är maximal cirka 8 veckor efter påbörjad behandling (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Dostitrering av de enskilda komponenterna rekommenderas:

20 mg olmesartanmedoxomil/12,5 mg hydroklortiazid kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras på ett adekvat sätt med optimal monoterapi med enbart olmesartanmedoxomil 20 mg.

20 mg olmesartanmedoxomil/25 mg hydroklortiazid kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras tillräckligt med 20 mg olmesartanmedoxomil/12,5 mg hydroklortiazid.

Äldre personer (65 år eller äldre)

Hos äldre personer rekommenderas samma dosering av kombinationen som hos andra vuxna.

Nedsatt njurfunktion

När Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka används till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min) rekommenderas regelbunden övervakning av njurfunktionen (se avsnitt Varningar och försiktighet). Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka ska användas med försiktighet till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet, Farmakokinetiska egenskaper). Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas en startdos på 10 mg olmesartanmedoxomil en gång dagligen, och maximal dos bör inte överstiga 20 mg en gång dagligen. Noggrann övervakning av blodtryck och njurfunktion rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion som får diuretika och/eller andra antihypertensiva medel. Det finns ingen erfarenhet av olmesartanmedoxomil hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka ska inte användas av patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer, Farmakokinetiska egenskaper), kolestas och gallvägsobstruktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tabletten ska sväljas med en tillräcklig mängd vätska (t.ex. ett glas vatten). Tabletten ska inte tuggas och ska tas vid samma tid varje dag.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna, mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen eller mot andra typer av sulfonamider (eftersom hydroklortiazid är en typ av sulfonamid).

Gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

Refraktär hypokalemi, hyperkalcemi, hyponatremi och symptomatisk hyperurikemi.

Gravt nedsatt leverfunktion, kolestas och tillstånd av gallvägsobstruktion.

Andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Samtidig användning av Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka och läkemedel innehållande aliskiren är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Intravaskulärt vätskeförlust

Symtomatisk hypotoni, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter som har haft vätske- och eller natriumförlust efter kraftig diuretisk behandling, saltfattig kost, diarré eller kräkningar. Sådana tillstånd bör åtgärdas före administrering av kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid.

Andra tillstånd med stimulering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet

Hos patienter vilkas vaskulära tonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin aldosteronsystemet (t.ex. patienter med svår kongestiv hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos) har behandling med läkemedel som påverkar detta system varit förknippad med akut hypotoni, azotemi, oliguri eller, i sällsynta fall, akut njursvikt.

Renovaskulär hypertoni

Det finns en ökad risk för svår hypotoni och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller artärstenos vid en enda fungerande njure behandlas med läkemedel som påverkar renin-angiotensin aldosteronsystemet.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

Kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid ska inte användas till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer). Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min). Hos dessa patienter bör dock kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid administreras med försiktighet och regelbunden övervakning av serumkalium, kreatinin och urinsyranivåer rekommenderas. Tiaziddiuretika-relaterad azotemi kan förekomma hos patienter med nedsatt njurfunktion. Om progressiv nedsatt njurfunktion påvisas, krävs en noggrann omprövning av behandlingen och avbrytande av diuretikabehandling bör övervägas. Det finns ingen erfarenhet av administrering av kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid hos patienter med en nyligen genomgången njurtransplantation.

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med angiotensin II-receptorantagonister, inklusive olmesartanmedoxomil (se avsnitt Biverkningar). Dessa patienter uppvisade följande symtom: buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen försvann efter utsättning av angiotensin II-receptorantagonister. Om intestinalt angioödem diagnostiseras ska behandlingen med kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid avbrytas och lämplig monitorering påbörjas tills symtomen helt försvunnit.

Nedsatt leverfunktion

Det finns för närvarande ingen erfarenhet av olmesartanmedoxomil hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Dessutom kan mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen under tiazidbehandling utlösa leverkoma hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom. Försiktighet bör därför iakttas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Användning av kombinationer med olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion, kolestas och gallvägsobstruktion är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer, Farmakokinetiska egenskaper).

Aorta- och mitralklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra vasodilatatorer skall särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta- eller mitralklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primär aldosteronism

Patienter med primär aldosteronism svarar vanligtvis inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensinsystemet. Därför rekommenderas inte användning av kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid till sådana patienter.

Metabola och endokrina effekter

Tiazidbehandling kan försämra glukostoleransen. Hos diabetespatienter kan dosjusteringar av insulin eller perorala antidiabetika krävas (se avsnitt Interaktioner). Latent diabetes mellitus kan manifesteras vid tiazidbehandling.

Ökade kolesterol- och triglyceridnivåer är biverkningar som är kända för att vara förknippade med tiaziddiuretikabehandling.

Hyperurikemi kan uppstå, eller gikt kan utlösas, hos vissa patienter som får tiazidbehandling.

Elektrolytobalans

Som för alla patienter som får diuretikabehandling bör regelbunden bestämning av serumelektrolyter utföras vid lämpliga intervaller.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- eller elektrolytobalans (inklusive hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken på vätske- eller elektrolytobalans är muntorrhet, törst, svaghet, letargi, sömnighet, rastlöshet, muskelsmärta eller kramper, muskeltrötthet, hypotoni, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar som illamående eller kräkningar (se avsnitt Biverkningar).

Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirros, hos patienter som upplever snabb diures, hos patienter med otillräckligt oralt intag av elektrolyter och hos patienter som samtidigt behandlas med kortikosteroider eller ACTH (se avsnitt Interaktioner).

Omvänt kan hyperkalemi uppstå, på grund av antagonism av angiotensin II-receptorer (AT₁) via olmesartanmedoxomil-komponenten i kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid, särskilt vid nedsatt njurfunktion och/eller hjärtsvikt, och diabetes mellitus. Lämplig övervakning av serumkalium rekommenderas hos riskpatienter. Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller kaliumhaltiga saltersättningar och andra läkemedel som kan öka serumkaliumhalterna (t.ex. heparin) ska ges med försiktigt tillsammans med kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid (se avsnitt Interaktioner).

Det finns inga tecken på att olmesartanmedoxomil skulle minska eller förhindra diuretisk inducerad hyponatremi. Kloridunderskott är generellt mild och kräver vanligtvis ingen behandling.

Tiazider kan leda till minskad utsöndring av kalcium i urinen och medföra en övergående och lätt höjning av serumkalcium i frånvaro av kända tillstånd som påverkar kalciummetabolismen. Hyperkalcemi kan vara ett tecken på dold hyperparatyroidism. Tiazider ska sättas ut innan undersökningar av paratyroideafunktionen genomförs.

Tiazider har visats leda till ökad urinutsöndring av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi.

Utspädningshyponatremi kan förekomma hos ödematösa patienter i varmt väder.

Litium

Som för andra läkemedel som innehåller angiotensin II-receptorantagonister och tiazid i kombination rekommenderas inte samtidig administrering av kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid och litium (se avsnitt Interaktioner).

Celiaki-liknande enteropati

I mycket sällsynta fall har svår kronisk diarré med betydande viktminskning rapporterats hos patienter som tar olmesartan några få månader till år efter läkemedlets insättande, eventuellt orsakad av en lokal försenad överkänslighetsreaktion. Intestinala biopsier från patienter uppvisade ofta villusatrofi. Uteslut andra etiologier om en patient utvecklar dessa symtom under behandling med olmesartan. Överväg avbrytande av behandlingen med olmesartanmedoxomil om inga andra etiologier identifieras. I fall där symtomen försvinner och celiaki-liknande enteropati bekräftas av biopsi, ska behandling med olmesartanmedoxomil inte återupptas.

Etniska skillnader

Liksom för alla andra angiotensin II-receptorantagonister är den blodtryckssänkande effekten av olmesartanmedoxomil något mindre hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter, möjligen på grund av en högre prevalens av tillstånd med låg reninnivå hos den svarta hypertensiva populationen.

Anti-dopningstest

Hydroklortiazid som ingår i detta läkemedel kan ge ett positivt analysresultat i ett anti-dopingtest.

Graviditet

Behandling med angiotensin II-receptorantagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-receptorantagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ antihypertensiv behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet ska behandling med angiotensin II-antagonister omedelbart avbrytas och, om lämpligt, alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Övrigt

Vid generell arterioskleros, hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk cerebrovaskulär sjukdom, finns det alltid en risk för att kraftig blodtryckssänkning skulle kunna leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan förekomma hos patienter med eller utan allergi eller bronkialastma i anamnesen, men är mer troligt hos patienter med en sådan anamnes.

Försämring eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiaziddiuretika.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det finns data som visar att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS vid kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om dubbel blockadbehandling anses absolut nödvändig bör detta endast utföras under specialistövervakning och med frekvent och noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Icke-melanom hudcancer

En ökad risk för icke-melanom hudcancer (NMSC) [basalcellscancer (BCC) och skivepitelcancer (SCC)] vid exponering för ökande kumulativ dos av hydroklortiazid (HCTZ) har setts i två epidemiologiska studier som baserats på det danska nationella cancerregistret. Fotosensibiliserande effekter av HCTZ kan fungera som en möjlig mekanism för NMSC.

Patienter som tar HCTZ ska informeras om risken för NMSC och rådas att regelbundet kontrollera om nya lesioner uppkommit på huden, och genast rapportera alla misstänkta hudlesioner. Patienter bör rekommenderas möjliga förebyggande åtgärder såsom begränsad exponering för solljus och UV-strålar och, vid exponering, tillräckligt skydd för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudlesioner ska genast undersökas och undersökning ska eventuellt inbegripa histologiska undersökningar av biopsier. Användningen av HCTZ kan också behöva övervägas på nytt för patienter som tidigare drabbats av NMSC (se även avsnitt Biverkningar).

Akut respiratorisk toxicitet

Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.

Choroidal effusion, akut myopi och akut sekundärt trångvinkelglaukom

Sulfonamidläkemedel eller sulfonamidderivat läkemedel kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som resulterar i choroidal effusion med synfältsdefekt, övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen inkluderar akut synnedsättning eller okulär smärta vilka vanligtvis uppkommer inom timmar till veckor efter insättandet av läkemedlet. Obehandlad akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synnedsättning. Den primära behandlingen är att avsluta läkemedelsbehandlingen så snart som möjligt. Omedelbar medicinsk eller kirurgisk behandling ska övervägas om det intraokulära trycket kvarstår okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut trångvinkelglaukom kan inkludera anamnestiska uppgifter om sulfonamid- eller penicillinallergi.

Möjliga interaktioner relaterade till både olmesartanmedoxomil och hydroklortiazid:

Samtidig användning rekommenderas inte

Litium:

Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av litium med ACE-hämmare och i sällsynta fall angiotensin II-receptorantagonister. Dessutom minskar tiazider njurclearance av litium vilket innebär att risken för litiumtoxicitet kan öka. Kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid rekommenderas därför inte i kombination med litium (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om kombinationen bedöms nödvändig rekommenderas noggrann övervakning av litiumhalterna i serum.

Samtidig användning kräver försiktighet

Baklofen:

Förstärkning av antihypertensiv effekt kan förekomma.

Icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel:

NSAIDs (d.v.s. acetylsalicylsyra (> 3 g/dag), COX-2-hämmare och icke-selektiva NSAIDs) kan minska den antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika och angiotensin II-receptorantagonister.

Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t.ex. dehydrerade patienter eller äldre med nedsatt njurfunktion) kan samtidig administrering av angiotensin II-receptorantagonister och medel som hämmar cyklooxygenas leda till ytterligare försämring av njurfunktionen, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Därför bör kombinationen administreras med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienterna bör vara tillräckligt hydrerade och övervakning av njurfunktionen bör övervägas efter påbörjande av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Samtidig användning bör beaktas

Amofostin:

Förstärkning av antihypertensiv effekt kan förekomma.

Andra antihypertensiva läkemedel:

Den blodtryckssänkande effekten av kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid kan öka genom samtidig användning av andra antihypertensiva läkemedel.

Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva:

Förstärkning av ortostatisk hypotension kan förekomma.

Möjliga interaktioner relaterade till olmesartanmedoxomil:

Samtidig användning rekommenderas inte

Läkemedel som påverkar kaliumnivåer:

Erfarenhet av användning av andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet indikerar att samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel som kan öka serumkaliumhalterna (t.ex. heparin, ACE-hämmare) kan leda till ökningar i serumkalium (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om läkemedel som påverkar kaliumnivåerna förskrivs i kombination med kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid rekommenderas övervakning av kaliumplasmanivåerna.

Det gallsyrabindande medlet kolesevelam:

Samtidig administrering av det gallsyrabindande medlet kolesevelamhydroklorid minskar systemexponering och maximal plasmakoncentration av olmesartan, och minskar t_1/2. Administrering av olmesartanmedoxomil minst 4 timmar före kolesevelamhydroklorid minskade läkemedels-interaktionseffekten. Administrering av olmesartanmedoxomil minst 4 timmar före doseringen av kolesevelamhydroklorid bör övervägas (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Dubbelblockad av renin-angiotensin-aldosteron systemet (RAAS):

Data från kliniska studier har visat att förekomst av biverkningar såsom hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren, jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Ytterligare information

Efter behandling med antacida (aluminiummagnesiumhydroxid) observerades en måttlig minskning av biotillgängligheten av olmesartan.

Olmesartanmedoxomil hade ingen signifikant effekt på warfarins farmakokinetik eller farmakodynamik, eller på digoxins farmakokinetik.

Samtidig administrering av olmesartanmedoxomil med pravastatin till friska individer hade inga kliniskt relevanta effekter på någon av komponenternas farmakokinetik.

Olmesartan hade inga kliniskt relevanta hämmande effekter på humana cytokrom P450-enzymer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 in vitro, och hade inga eller minimalt inducerande effekter på cytokrom P450-aktiviteten hos råtta. Inga kliniskt relevanta interaktioner mellan olmesartan och läkemedel som metaboliserades av ovanstående cytokrom P450-enzymer förväntas.

Möjliga interaktioner relaterade till hydroklortiazid:

Samtidig användning rekommenderas inte

Läkemedel som påverkar kaliumhalten:

Den hypokalemiska effekten av hydroklortiazid (se avsnitt Varningar och försiktighet) kan förstärkas genom samtidig administrering av andra läkemedel som är förknippade med kaliumförlust och hypokalemi (t.ex. andra kaliuretiska diuretika, laxermedel, kortikosteroider, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G- natrium eller salicylsyraderivat). Sådan samtidig användning rekommenderas därför inte.

Samtidig användning kräver försiktighet

Kalciumsalter:

Tiaziddiuretika kan öka nivån av kalcium i serum på grund av minskad utsöndring. Om kalciumtillskott måste förskrivas ska kalciumnivån kontrolleras och kalciumdosen justeras därefter.

Kolestyramin och kolestipolresiner:

Absorptionen av hydroklortiazid minskar i närvaro av anjonbytarresiner.

Digitalisglykosider:

Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan bidra till att utlösa digitalisinducerade hjärtarytmier.

Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium:

Regelbunden övervakning av serumkalium och EKG rekommenderas när kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid administreras med läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium (t.ex. digitalisglykosider och antiarytmika) och följande läkemedel som inducerar torsades de pointes (ventrikulär takykardi) (inklusive vissa antiarytmika) där hypokalemi är en predisponerande faktor för torsades de pointes (ventrikulär takykardi):

• Klass Ia-antiarytmika (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid).
• Klass III-antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
• Vissa antipsykotika (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
• Övriga (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Icke-depolariserande skelettmuskelrelaxerande medel (t.ex. tubokurarin):

Effekten av icke-depolariserande skelettmuskelrelaxerande medel kan förstärkas av hydroklortiazid.

Antikolinergika (t.ex. atropin, biperiden):

Ökad biotillgänglighet av tiaziddiuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och ventrikeltömningshastighet.

Antidiabetika (orala medel och insulin):

Behandlingen med en tiazid kan påverka glukostoleransen. Dosjustering av antidiabetikumet kan behövas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metformin:

Metformin bör användas med försiktighet på grund av risken för laktacidos framkallad av en möjlig funktionell njursvikt relaterad till hydroklortiazid.

Beta-blockerare och diazoxid:

Den hyperglykemiska effekten av beta-blockerare och diazoxid kan ökas av tiazider.

Pressoraminer (t.ex. noradrenalin):

Effekten av pressoraminer kan minska.

Läkemedel som används vid behandling av gikt (t.ex. probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol):

Dosjustering av läkemedel som påverkar utsöndringen av urinsyra kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja nivån av urinsyra i serum. Dosökningar för probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändigt. Samtidig administrering av en tiazid kan öka förekomsten av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Amantadin:

Tiazider kan öka risken för biverkningar orsakade av amantadin.

Cytotoxiska medel (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat):

Tiazider kan minska njurutsöndringen av cytotoxiska läkemedel och förstärka deras myelosuppressiva effekter.

Salicylater:

Vid höga doser salicylater kan hydroklortiazid förstärka salicylaters toxiska effekt på det centrala nervsystemet.

Metyldopa:

Enskilda fall av hemolytisk anemi har förekommit vid samtidig användning av hydroklortiazid och metyldopa.

Cyklosporin:

Samtidig behandling med cyklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.

Tetracykliner:

Samtidig administrering av tetracykliner och tiaziddiuretika ökar risken för tetracyklininducerad höjning av urea. Denna interaktion gäller troligtvis inte för doxycyklin.

Graviditet (se avsnitt Kontraindikationer)

Med tanke på effekterna av de enskilda komponenterna i denna kombinationsprodukt vid graviditet, rekommenderas inte användning av kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid under graviditetens första trimester (se avsnitt Varningar och försiktighet). Användningen av kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid är kontraindicerad under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Olmesartanmedoxomil

Epidemiologiska data rörande risk för teratogenicitet efter exponering för ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, men en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-receptorantagonister anses nödvändig bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ antihypertensiv behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet ska behandling med angiotensin II-receptorantagonister avbrytas omedelbart och, om lämpligt, alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om exponering för angiotensin II-receptorantagonister förekommit under graviditetens andra eller tredje trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-receptorantagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Hydroklortiazid

Det finns begränsad erfarenhet av hydroklortiazid under graviditet, framför allt under den första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan användning under den andra och tredje trimestern äventyra fetoplacentär perfusion och kan orsaka fetala och neonatala effekter såsom gulsot, elektrolytrubbningar och trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas för graviditetsödem, graviditetshypertoni eller preeklampsi på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid ska inte användas för essentiell hypertoni hos gravida kvinnor förutom vid sällsynta fall där ingen annan behandling kan användas.

Amning

Olmesartanmedoxomil

Eftersom ingen information angående användning av Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka under amning finns, rekommenderas inte Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka och alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil är att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Tiazider som ges i höga doser och som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen.

Användning av Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka under amning rekommenderas inte. Om Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka används under amningsperioden ska lägsta möjliga dos eftersträvas.

Kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel eller trötthet kan ibland förekomma hos patienter som får antihypertensiv behandling, vilket kan försämra reaktionsförmågan.

De vanligast rapporterade biverkningarna under behandling med kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid är huvudvärk (2,9 %), yrsel (1,9 %) och trötthet (1,0 %).

Hydroklortiazid kan orsaka eller förvärra volymförlust som kan leda till elektrolytobalans (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kliniska studier med 1155 patienter behandlade med kombinationer av olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid i doser på 20/12,5 mg eller 20/25 mg, och 466 patienter behandlade med placebo i perioder upp till 21 månader, liknade den totala biverkningsfrekvensen för olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid kombinationsbehandling den för placebo. Avbrytande på grund av biverkningar för olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid 20/12,5 mg – 20/25 mg (2 %) liknade också dem för placebo (3 %). Biverkningsfrekvensen för olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid totalt sett jämfört med placebo tycktes inte vara relaterad till ålder (< 65 år jämfört med ≥ 65 år), kön eller ras, även om frekvensen av yrsel var något ökad hos patienter ≥ 75 år.

Säkerheten hos olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid som en hög dos kombination undersöktes dessutom i kliniska prövningar med 3709 patienter som fick olmesartanmedoxomil i kombination med hydroklortiazid i dosstyrkorna 40 mg/12,5 mg och 40 mg/25 mg.

Biverkningar från kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid i kliniska prövningar, säkerhetsstudier efter marknadsföringsgodkännande och spontanrapportering sammanfattas i tabellen nedan, samt biverkningar från de enskilda komponenterna olmesartanmedoxomil och hydroklortiazid baserat på den kända säkerhetsprofilen för dessa substanser.

Följande terminologi har använts för att klassificera förekomsten av biverkningar: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹Icke-melanom hudcancer: Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan hydroklortiazid och icke-melanom hudcancer (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

² Fall av autoimmun hepatit med en latens på några månader till år har rapporterats efter

godkännandet för försäljning, vilka var reversibla efter utsättning av olmesartan.

Enstaka fall av rabdomyolys har rapporterats vid tidsmässigt förknippat intag av angiotensin II- receptorblockerare.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Ingen specifik information finns tillgänglig om effekter eller behandling av överdosering med kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid. Patienten bör noggrant övervakas och behandlingen ska vara symtomatisk och understödjande. Hanteringen beror på tid från intag och symtomens svårighetsgrad. Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning och/eller ventrikelsköljning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin bör kontrolleras ofta. Om hypotoni inträffar ska patienten placeras i ryggläge och snabbt ges salt- och vätskeersättning.

De mest troliga symtomen på överdosering av olmesartanmedoxomil förväntas vara hypotoni och takykardi; bradykardi kan också förekomma. Överdosering med hydroklortiazid är förknippad med elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi) och dehydrering orsakad av kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och sömnighet. Hypokalemi kan leda till muskelspasmer och/eller förstärka hjärtarytmier kopplat till samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa antiarytmiska läkemedel.

Det finns ingen tillgänglig information om dialyserbarheten av olmesartan eller hydroklortiazid.

Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II antagonister och diuretika, ATC-kod: C09DA08.

Verkningsmekanism/Farmakodynamiska effekter

Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka är en kombination av en angiotensin II-receptorantagonist, olmesartanmedoxomil, och ett tiaziddiuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa substanser har en additiv antihypertensiv effekt vilken sänker blodtrycket i högre grad än de enskilda komponenterna var för sig.

Dosering med Olmesartan medoxomil/Hydrochlorothiazide Krka en gång dagligen ger en effektiv och jämn sänkning av blodtrycket under ett 24-timmars doseringsintervall.

Olmesartanmedoxomil är en oral aktiv, selektiv angiotensin II-receptor (typ AT₁) antagonist. Angiotensin II är det primära vasoaktiva hormonet i renin-angiotensin-aldosteron-systemet och spelar en betydande roll i patofysiologin vid hypertoni. Effekten av angiotensin II innefattar vasokonstriktion, stimulering av syntes och frisättning av aldosteron, hjärtstimulering och renal återabsorption av natrium. Olmesartan blockerar de kärlsammandragande och aldosteron-utsöndrande effekterna av angiotensin II genom att blockera dess bindning till AT₁-receptorn i vävnader inklusive vaskulär glattmuskulatur och binjure. Olmesartans effekt är oberoende av ursprung eller syntesväg för angiotensin II. Olmesartans selektiva antagonism av angiotensin II (AT₁)-receptorerna resulterar i ökningar i plasma-reninnivåer och angiotensin I- och II-koncentrationer och en viss minskning av plasmakoncentrationerna av aldosteron.

Vid hypertoni orsakar olmesartanmedoxomil en dosberoende, långvarig sänkning av arteriellt blodtryck. Det har inte setts tecken på förstados hypotoni, på takyfylaxi vid långvarig behandling, eller på återkommande hypertoni efter abrupt avslutad behandling.

Dosering en gång dagligen med olmesartanmedoxomil ger en effektiv och jämn blodtrycksänkning under dosintervallet på 24-timmar. Dosering en gång dagligen gav liknande blodtryckssänkning som dosering två gånger dagligen med samma totala dagliga dos.

Vid kontinuerlig behandling uppnås maximal blodtryckssänkning senast 8 veckor efter behandlingsstart, även om en betydande del av den blodtryckssänkande effekten redan observerats efter 2 veckors behandling.

Effekten av olmesartanmedoxomil på mortalitet och morbiditet är ännu inte känd.

ROADMAP(Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention)-studien med 4 447 patienter med typ 2-diabetes, normo-albuminuri och minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, undersökte om behandling med olmesartan kunde fördröja starten av mikroalbuminuri. Under en uppföljningstid på 3,2 år i median fick patienter antingen olmesartan eller placebo i tillägg till andra antihypertensiva medel, förutom ACE-hämmare eller ARB.

Studien visade en signifikant riskreduktion i tid till förekomst av mikroalbuminuri, till fördel för olmesartan för den primära endpointen. Efter justering av skillnader i blodtryck var denna riskreduktion inte längre statistiskt signifikant. 8,2 % (178 av 2 160) av patienterna i olmesartangruppen och 9,8 % (210 av 2 139) i placebogruppen utvecklade mikroalbuminuri.

Kardiovaskulära händelser uppträdde hos 96 patienter (4,3 %) med olmesartan och 94 patienter

(4,2 %) med placebo för sekundära endpoints. Incidensen av kardiovaskulär mortalitet var högre med olmesartan jämfört med placebobehandling (15 patienter (0,7 %) mot 3 patienter (0,1 %)), trots liknande frekvenser av icke-fatal stroke (14 patienter (0,6 %) mot 8 patienter (0,4 %)), icke-fatal hjärtinfarkt (17 patienter (0,8 %) mot 26 patienter (1,2 %)) och icke-kardiovaskulär mortalitet (11 patienter (0,5 %) mot 12 patienter (0,5 %)). Totalmortaliteten för olmesartan var numeriskt förhöjd (26 patienter (1,2 %) mot 15 patienter (0,7 %)), huvudsakligen som en följd av ett ökat antal fatala kardiovaskulära händelser.

ORIENT(Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy)-studien undersökte effekterna av olmesartan på njur- och kardiovaskulära utfall hos 577 randomiserade japanska och kinesiska typ 2-diabetespatienter med manifest nefropati. Under en uppföljningsperiod på 3,1 år i median fick patienterna antingen olmesartan eller placebo i tillägg till andra antihypertensiva medel inklusive ACE-hämmare.

Den primära sammansatta endpointen (tid till första fördubbling av serumkreatinin, terminal njursjukdom, död oberoende av orsak) uppstod hos 116 patienter i olmesartangruppen (41,1 %) och 129 patienter i placebogruppen (45,4 %) (HR 0,97 (95 % KI 0,75 till 1,24), p = 0,791). Den sammansatta sekundära kardiovaskulära endpointen inträffade hos 40 patienter behandlade med olmesartan (14,2 %) och 53 patienter behandlade med placebo (18,7 %). Den sammansatta kardiovaskulära endpointen inkluderade kardiovaskulära dödsfall hos 10 (3,5 %) patienter som fick olmesartan mot 3 (1,1 %) som fick placebo, totalmortalitet 19 (6,7 %) mot 20 (7,0 %), icke-fatal stroke 8 (2,8 %) mot 11 (3,9 %) och icke-fatal hjärtinfarkt 3 (1,1 %) mot 7 (2,5 %).

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den blodtrycksänkande effekten av tiaziddiuretika är inte fullständigt känd. Tiazider påverkar de renala tubulära mekanismerna vid elektrolytreabsorption, vilket direkt ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär lika stora mängder. Den diuretiska verkan av hydroklortiazid minskar plasmavolym, ökar plasmareninaktivitet och ökar aldosteronsekretion, vilket innebär ökade förluster av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat serumkalium. Renin-aldosteron-förbindelsen är medierad av angiotensin II, vilket innebär att samtidig administrering av en angiotensin II-receptorantagonist tenderar att motverka kaliumförlusten som är kopplad till tiaziddiuretika. Med hydroklortiazid börjar den diuretiska effekten efter cirka 2 timmar med maximal effekt cirka 4 timmar efter dosering, och effekten kvarstår under cirka 6‑12 timmar.

Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid i monoterapi minskar risken för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Klinisk effekt och säkerhet

Kombinationen av olmesartanmedoxomil och hydroklortiazid ger additiv sänkning av blodtrycket som vanligvis ökar med dosen av varje komponent.

Sammanslagna placebokontrollerade studier med administrering av kombinationerna 20 mg/12,5 mg och 20 mg/25 mg olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid resulterade i genomsnittliga placebo-subtraherade systoliska/diastoliska blodtryckssänkningar vid dalvärdet 12/7 mmHg respektive 16/9 mmHg.

Ålder och kön hade ingen kliniskt relevant effekt på behandlingsrespons vid kombinationsbehandling med olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid.

Administrering av 12,5 mg och 25 mg hydroklortiazid, till patienter där monoterapi med 20 mg olmesartanmedoxomil inte gav tillräcklig kontroll, resulterade vid ambulant blodtryckmätning att 24‑timmars systoliskt/diastoliskt blodtryck ytterligare sänktes med 7/5 mmHg respektive 12/7 mmHg i jämförelse med baseline av olmesartanmedoxomil som monoterapi. De genomsnittliga största systoliska/diastoliska blodtryckssänkningarna vid dalvärde jämfört med baseline vid konventionell mätning var 11/10 mmHg respektive 16/11 mmHg.

Effekten av kombinationsbehandling med olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid upprätthölls under långtidsbehandling (ett år). Utsättning av behandling med olmesartanmedoxomil, med eller utan samtidig behandling med hydroklortiazid, resulterade inte i återkommande hypertoni.

Effekterna av olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid fast doskombination på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande inte känd.

Dubbelblockad av renin-angiotensin-aldosteron systemet (RAAS)

Två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) har undersökt kombinerad användning av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som utfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för organskada i slutskedet. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat några signifikant positiva effekter på renala och/eller kardiovaskulära utfall och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Resultaten är också relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II- receptorblockerare på grund av att dessa har liknande farmakodynamiska egenskaper.

ACE-hämmare och angiotensin II- receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för biverkningar. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och biverkningar samt allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Icke-melanom hudcancer

Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av BCC och 8 629 fall av SCC matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Hög användning av HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativt) associerades med en justerad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23–1,35) för BCC och 3,98 (95 % KI: 3,68–4,31) för SCC. Ett tydligt kumulativt dos-respons samband sågs för både BCC och SCC. En annan studie visade på ett möjligt samband mellan läppcancer (SCC) och exponering för HCTZ: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos-respons förhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7-2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0-4,9) för hög användning (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7-10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Absorption och distribution

Olmesartanmedoxomil:

Olmesartanmedoxomil är en ”prodrug”. Den ombildas snabbt till den farmakologisk aktiva metaboliten, olmesartan, av esteraser i tarmslemhinnan och i portvenblod under absorption från mag-tarmkanalen. Ingen intakt olmesartanmedoxomil eller intakt sidokedjedel av medoxomil har påvisats i plasma eller excrement. Genomsnittlig absolut biotillgänglighet för olmesartan i tablettform var 25,6 %.

Genomsnittlig maximal plasmakoncentration (C_max) av olmesartan uppnås inom ca 2 timmar efter oral dosering med olmesartanmedoxomil, och plasmakoncentrationerna av olmesartan ökar ungefär linjärt med ökande enskilda orala doser upp till ca 80 mg.

Mat har minimal effekt på biotillgängligheten av olmesartan och olmesartanmedoxomil kan därför administreras med eller utan mat.

Inga kliniskt relevanta könsrelaterade skillnader i farmakokinetiken för olmesartan har observerats.

Olmesartan är i hög grad bundet till plasmaprotein (99,7 %), men potentialen för kliniskt signifikanta förskjutningsinteraktioner i proteinbindning mellan olmesartan och andra starkt bundna läkemedel som administreras samtidigt är låg (vilket bekräftades genom avsaknad av kliniskt signifikant interaktion mellan olmesartanmedoxomil och warfarin). Bindningen av olmesartan till blodkroppar är försumbar. Genomsnittlig fördelningsvolym efter intravenös dosering är låg (16-29 liter).

Hydroklortiazid:

Efter oral administrering av olmesartanmedoxomil och hydroklortiazid i kombination var median tid till maximal koncentration av hydroklortiazid 1,5 till 2 timmar efter dosering. Hydroklortiazid är 68 % proteinbundet i plasma och dess skenbara fördelningsvolym är 0,83-1,14 liter/kg.

Metabolism och eliminering

Olmesartanmedoxomil:

Total plasma clearance var vanligtvis 1,3 liter/timme (CV, 19 %) och relativt långsam jämfört med blodgenomströmningen i levern (ca 90 liter/timme). Efter en oral enkeldos med ¹⁴C-märkt olmesartanmedoxomil blev 10-16 % av den administrerade radioaktiviteten utsöndrad i urinen (huvuddelen inom 24 timmar efter dosadministrering). Den återstående delen av radioaktiviteten återfanns i faeces. Baserat på en systemtillgänglighet på 25,6 % kan det beräknas att absorberad olmesartan utsöndras både genom utsöndring via njurarna (ca 40 %) och utsöndring via galla och lever (ca 60 %). All återvunnen radioaktivitet identifierades som olmesartan. Ingen annan betydande metabolit detekterades. Den enterohepatiska återcirkuleringen av olmesartan är minimal. Eftersom en stor andel av olmesartan utsöndras via galla, är användning till patienter med gallobstruktion kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Olmesartans terminala halveringstid varierade mellan 10 och 15 timmar efter upprepad oral dosering. ”Steady state” uppnåddes efter de första få doserna och ingen ytterligare ackumulering var tydlig efter 14 dagars upprepad dosering. Njurclearance var ca 0,5‑0,7 liter/timme och oberoende av dosen.

Hydroklortiazid:

Hydroklortiazid metaboliseras inte i människa och utsöndras nästan helt som oförändrad aktiv substans i urin. Ca 60 % av den orala dosen elimineras som oförändrad aktiv substans inom 48 timmar. Renalt clearance är ca 250-300 ml/min. Den terminala eliminationshalveringstiden för hydroklortiazid är 10-15 timmar.

Kombinationen av olmesartanmedoxomil och hydroklortiazid

Den systemiska tillgängligheten av hydroklortiazid minskas med cirka 20 % vid samtidig administrering med olmesartanmedoxomil, men denna ringa minskning har ingen klinisk relevans. Olmesartans kinetik påverkas inte av samtidig administrering av hydroklortiazid.

Farmakokinetik hos speciella populationer

Äldre personer (65 år eller äldre):

Hos hypertensiva patienter ökade olmesartans AUC vid ”steady state” med ca 35 % hos äldre personer (65‑75 år) och ca 44 % hos mycket äldre personer (≥ 75 år) jämfört med den yngre åldersgruppen (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Begränsade data tyder på att systemisk clearance av hydroklortiazid minskas hos både friska och hypertensiva äldre personer jämfört med unga friska frivilliga.

Nedsatt njurfunktion:

Hos patienter med nedsatt njurfunktion ökade olmesartans AUC vid ”steady state” med 62 %, 82 % och 179 % hos patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion, jämfört med friska kontroller (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Varningar och försiktighet).

Halveringstiden för hydroklortiazid är förlängd hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion:

Efter en oral engångsadministrering var AUC-värdena för olmesartan 6 % och 65 % högre hos patienter med lätt respektive måttligt nedsatt leverfunktion, än hos motsvarande friska kontroller. Olmesartans obundna fraktion 2 timmar efter dosering hos friska försökspersoner, hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, var 0,26 %, 0,34 % respektive 0,41 %. Efter upprepad dosering till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var genomsnittligt AUC för olmesartan återigen ca 65 % högre än hos motsvarande friska kontroller. Genomsnittliga C_max-värden för olmesartan var likartade hos patienter med nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner. Olmesartanmedoxomil har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion påverkar inte farmakokinetiken för hydroklortiazid signifikant.

Läkemedelsinteraktioner

Det gallsyrabindande medlet kolesevelam:

Samtidig administrering av 40 mg olmesartanmedoxomil och 3750 mg kolesevelamhydroklorid till friska försökspersoner resulterade i 28 % minskning av C_max och 39 % minskning i AUC för olmesartan. Lägre effekt, 4 % respektive 15 % minskning av C_max och AUC, observerades när olmesartanmedoxomil administrerades 4 timmar före kolesevelamhydroklorid. Elimineringshalveringstiden för olmesartan minskade med 50-52 % oavsett om det administrerades samtidigt eller 4 timmar före kolesevelamhydroklorid (se avsnitt Interaktioner).

Den toxiska potentialen av kombinationen av olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid utvärderades i toxicitetsstudier vid upprepad oral dosering i upp till 6 månader hos råtta och hund.

Som för varje enskild komponent och andra läkemedel i denna grupp var kombinationens huvudsakliga toxikologiska målorgan njurarna. Kombinationen av olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid gav funktionella njurförändringar (ökat serumureakväve och serumkreatinin). Höga doser orsakade tubulär degenerering och regenerering av njurarna hos råtta och hund, förmodligen via en förändrad renal hemodynamik (nedsatt njurperfusion orsakad av hypotoni med tubulär hypoxi och tubulär celldegenerering). Dessutom orsakade kombinationen olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin och hematokrit) och minskad hjärtvikt hos råtta.

Dessa effekter har också observerats för andra AT₁-receptorantagonister och för ACE-hämmare och verkar ha inducerats av den farmakologiska mekanismen vid höga doser av olmesartanmedoxomil, och verkar inte vara relevanta för människa vid rekommenderade terapeutiska doser.

Genotoxicitetsstudier med kombinerad olmesartanmedoxomil och hydroklortiazid samt de enskilda komponenterna har inte visat några tecken på kliniskt relevant genotoxisk aktivitet.

Den karcinogena potentialen av olmesartanmedoxomil undersöktes inte eftersom det inte finns några tecken på relevanta karcinogena effekter för olmesartanmedoxomil vid klinisk användning.

Det fanns inga tecken på teratogenicitet hos möss eller råtta som behandlades med olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid i kombination. Som förväntat av denna klass av läkemedel observerades fostertoxicitet hos råtta vilket framgår av signifikant minskad kroppsvikt hos foster vid behandling med kombinationer av olmesartanmedoxomil/hydroklortiazid under dräktigheten (se avsnitt Kontraindikationer, Fertilitet, graviditet och amning).

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumstearat

Lågsubstituerad hydroxypropylcellulosa

Tablettdragering

Titandioxid

Talk

Poly(vinyl alkohol)

Makrogol 3000

Ej relevant.

3 år.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

OLMESARTAN MEDOXOMIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
20/12,5 mg (L:ei) 28 fol (12,55 €), 98 fol (35,69 €)
20/25 mg (L:ei) 98 fol (37,04 €)

PF-selosteen tieto

Blister (OPA/Alu/PVC-folie, Alu-folie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 och 100 filmdragerade tabletter i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

20 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter: vita till nästan vita, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter, ingraverade med märkningen C1 på enda sidan av tabletten; diameter 9 mm.

20 mg/25 mg filmdragerade tabletter: vita till nästan vita, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter, ingraverade med märkningen C2 på enda sidan av tabletten; dimensioner 12 mm x 6 mm.

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

OLMESARTAN MEDOXOMIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
20/12,5 mg 28 fol, 98 fol
20/25 mg 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09DA08

14.03.2025