COPRENESSA tablett 8/2,5 mg

Varje tablett innehåller 8 mg perindopril-tert-butylamin, motsvarande 6,68 mg perindopril och 2,5 mg indapamid.

Hjälpämne med känd effekt: laktos

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett

Coprenessa 8 mg/2,5 mg tabletter är avsett som substitutionsbehandling av essentiell hypertoni hos patienter vars hypertoni är kontrollerad med perindopril och indapamid i monoterapi i samma doser.

Dosering

Vanlig dos av Coprenessa 8 mg/2,5 mg är en tablett dagligen. Tabletten ska helst tas på morgonen före måltid.

Äldre (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Hos äldre ska plasmakreatinin justeras efter ålder, vikt och kön. Äldre kan behandlas om njurfunktionen är normal och efter att blodtryckssvaret har utvärderats.

Nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Coprenessa är kontraindicerat för patienter med gravt och måttlig nedsatt njurfunktion (kreatin-clearance < 60 ml/min).

Ingen dosjustering krävs vid kreatininclearance 60 ≥ ml/min.

Vanlig medicinsk uppföljning inkluderar regelbunden övervakning av kreatinin-och kaliumnivåer.

Nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper)

Vid gravt nedsatt leverfunktion är behandling kontraindicerat.

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är dosreduktion ej nödvändig.

Pediatrisk population

Coprenessa 8 mg/2,5 mg ska inte användas hos barn och ungdomar då effekten och tolerabiliteten av perindopril hos barn och ungdomar, i monoterapi eller i kombination, inte är fastställd.

Administreringssätt

Oral användning.

Relaterat till perindopril:

• Överkänslighet mot perindopril eller mot någon annan ACE-hämmare;
• Angioödem (Quinckes ödem) i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet);
• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem;
• Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning);
• Samtidig användning av Coprenessa med läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper);
• Samtidig användning med sakubitril/valsartan-behandling. Coprenessa ska inte initieras tidigare än 36 timmar efter den sista dosen av sakubitril/valsartan (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner);
• Extrakorporeal behandling som gör att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor (se avsnitt Interaktioner);
• Betydande bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensamt fungerande njure (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Relaterat till indapamid:

• Överkänslighet mot indapamid eller mot någon annan sulfonamid;
• Gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min);
• Hepatisk encefalopati;
• Svår leversvikt;
• Hypokalemi;

Relaterat till Coprenessa:

• Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• Svår och måttlig nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/min)

På grund av otrillräcklig terapeutisk erfarenhet bör Coprenessa ej användas till:

• Dialyspatienter
• Patienter med obehandlad hjärtdekompensation.

Särskilda varningar

Gemensamt för perindopril och indapamid:

Litium

Samtidig användning av litium och perindopril/indapamid rekommenderas vanligtvis inte (se avsnitt Interaktioner)

Relaterat till perindopril:

Neutropeni/agranulocytos/trombocytopeni/anemi:

Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE‑hämmare. Neutropeni förekommer sällan hos patienter som har normal njurfunktion och inga andra komplicerande faktorer. Perindopril bör användas med yttersta försiktighet till patienter med kollagen kärlsjukdom, immunsuppressiv terapi, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om det finns tidigare nedsatt njurfunktion. En del av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner, vilka i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om perindopril används till sådana patienter, rekommenderas regelbunden kontroll av antal vita blodkroppar, och patienterna bör instrueras att rapportera alla tecken på infektion (t.ex. ont i halsen, feber) (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Renovaskulär hypertoni:

Risken för hypotoni och njurinsufficiens ökar när ACE-hämmare används för att behandla patienter med bilateral njurartärstenos eller med njurartärstenos i en enda fungerande njure (se avsnitt Kontraindikationer). Diuretika kan förvärra situationen. Nedsatt njurfunktion med endast milda förändringar i serumkreatinin kan också förekomma hos patienter med ensidig njurartärstenos.

Överkänslighet/angioödem:

Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, glottis och/eller larynx har i sällsynta fall rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive perindopril (se avsnitt Biverkningar). Detta kan inträffa när som helst under behandlingen. I sådana fall bör behandling med perindopril omedelbart avbrytas och lämplig övervakning initieras och fortgå tills symtomen helt försvunnit innan patienten skrivs ut. I de fall där svullnad har varit begränsad till ansiktet och läpparna gick tillståndet i allmänhet tillbaka utan behandling; antihistaminer har dock varit till nytta för lindring av symtomen.

Angioödem associerat med larynxödem kan vara livshotande. När tungan, glottis eller larynx är påverkade, finns risk för luftvägshinder. Adekvat terapi, som kan inkludera subkutan adrenalinlösning 1:1000 (0,3 till 0,5 ml), och/eller åtgärder för att säkerställa öppen luftväg hos patienten skall genast vidtas.

Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke svarta.

Patienter med en anamnes av angioödem utan samband till behandling med ACE-hämmare kan ha en ökad risk för angioödem om de får ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).

Intestinalt angioödem har rapporterats i sällsynta fall hos patienter som behandlas med ACE‑hämmare. Dessa patienter uppvisade buksmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar); i vissa fall förekom inget föregående ansiktsangioödem och C-1-esterasnivåerna var normala. Angioödemet diagnostiserades genom procedurer som datortomografi eller ultraljud av buken eller vid kirurgi, och symtomen gick tillbaka när behandlingen med ACE-hämmare avslutades. Intestinalt angioödem bör inkluderas i differentialdiagnosen på patienter med ACE-hämmare som har buksmärtor.

Samtidig behandling med ACE-hämmare med sakubitril/valsartan är kontraindicerat på grund av ökad risk för angioödem. Behandling med sakubitril/valsartan får inte påbörjas förrän tidigast 36 timmar efter sista dosen av perindopril. Behandling med perindopril får inte påbörjas förrän tidigast 36 timmar efter sista dosen av sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Samtidig behandling med ACE-hämmare och NEP-hämmare (t.ex. racekadotril), mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kan leda till en ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägarna eller tungan, med eller utan försämrad andning) (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet ska iakttas när behandling med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) påbörjas hos en patient som redan behandlas med en ACE-hämmare.

Anafylaktiska reaktioner under desensibilisering:

Ihållande livshotande anafylaktiska reaktioner har rapporterats hos patienter som genomgår desensibiliseringsbehandling med hymenoptera (geting, bi) -gift vid samtidig användning av ACE-hämmare. ACE-hämmare ska användas med försiktighet hos patienter som genomgår desensibilisering och bör undvikas vid desensibilisering med gift. Dessa reaktioner kan dock undvikas genom att tillfälligt avbryta behandlingen med ACE-hämmare i minst 24 timmar före behandlingen för de patienter som behöver både ACE-hämmare och desensibilisering.

Anafylaktoida reaktioner under lågdensitetslipoproteinaferes (LDL-aferes):

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare under LDL-aferes med dextransulfat råkat ut för livshotande anafylaktiska reaktioner. Dessa reaktioner kan undvikas genom temporärt uppehåll av behandlingen med ACE-hämmare före varje aferes.

Hemodialyspatienter:

Anafylaktiska reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla dialysmembran (t.ex., AN 69®) och samtidigt behandlats med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör användning av en annan typ av dialysmembran eller en annan klass av antihypertensiva medel övervägas.

Primär aldosteronism:

Patienter med primär hyperaldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom att hämma renin-angiotensinsystemet. Därför rekommenderas inte användning av detta läkemedel.

Kaliumsparande läkemedel, kaliumtillägg eller kaliuminnehållande saltsubstitut:

Kombination av perindopril med kaliumsparande läkemedel, kaliumtillägg eller kaliuminnehållande saltsubstitut rekommenderas vanligtvis inte (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet:

Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Relaterat till indapamid:

Hepatisk encefalopati:

Vid nedsatt leverfunktion, särskilt vid elektrolytobalans, kan tiaziddiuretika och tiazid-liknande diuretika orsaka hepatisk encefalopati som kan utvecklas till leverkoma. Behandling med diuretika bör avbrytas omedelbart om detta inträffar.

Fotosensitivitet:

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats för tiaziddiuretika (se avsnitt Biverkningar). Om fotosensitivetsreaktioner inträffar rekommenderas att avbryta behandlingen. Om det anses nödvändigt att återinsätta det diuretiska läkemedlet bör de exponerade ytorna skyddas för sol och artificiellt UVA.

Försiktighetsåtgärder vid användning

Gemensamt för perindopril och indapamid:

Nedsatt njurfunktion:

Vid gravt och måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/min) är behandling kontraindicerad.

Hos vissa hypertensiva patienter utan existerande uppenbar njurskada och för vilka njurblodprov indikerar njurinsufficiens, ska behandlingen avbrytas och eventuellt återupptas med antingen en låg dos eller med endast en av de aktiva substanserna.

Hos dessa patienter kommer rutinmässig uppföljning att inkludera övervakning av kalium och kreatinin: efter två veckors behandling och därefter varannan månad under stabiliseringsperioden. Njursvikt har rapporterats främst hos patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursvikt inklusive njurartärstenos. Användning av detta läkemedel rekomenderas vanligtvis inte om patienten har bilateral njurartärstenos eller bara en fungerande njure.

Hypotoni och vätske- och elektrolytförlust:

Risk för plötslig hypotoni föreligger vid redan existerande natriumbrist (särskilt hos patienter med njurartärstenos). Systematisk övervakning bör därför utföras vid kliniska tecken på vätske-och elektrolytförlust, vilka kan uppkomma vid episoder av frekvent diarré eller kräkningar. Hos dessa patienter bör det ske regelbundna kontroller av plasmaelektrolyter.

Vid kraftigt blodtrycksfall kan intravenös infusion av fysiologisk saltlösning vara nödvändig.

Tillfälliga blodtrycksfall är inte ett hinder för fortsatt behandling. När blodvolym och blodtryck är på en tillfredsställande nivå igen kan behandlingen startas om med antingen en lägre dos eller med endast en av de aktiva substanserna.

Kaliumnivåer:

Samtidig användning av perindopril och indapamid förhindrar inte uppkomsten av hypokalemi, speciellt inte hos diabetiker eller patienter med nedsatt njurfunktion. Liksom för alla antihypertensiva medel i kombination med ett diuretikum bör plasmakaliumnivåerna övervakas regelbundet.

Hjälpämnen:

Coprenessa innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktasmalabsoprtion ska inte ta detta läkemedel.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill “natriumfritt”.

Relaterat till perindopril:

Hosta:

Torrhosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karaktäristiskt för hostan är att den är ihållande och upphör efter det att behandlingen avbrutits. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som tänkbar differentialdiagnos vid hosta. Om behandling med ACE-hämmare fortfarande är önskvärt kan fortsatt behandling övervägas.

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för perindopril, separat eller i kombination, för barn och ungdomar har inte fastställts.

Risk för arteriell hypotoni och/eller njurinsufficiens (i fall av hjärtsvikt, vid vatten-och elektrolytbrist, etc.):

Stark stimulering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet har särskilt observerats vid allvarlig salt-och vätskebrist (strikt natriumdiet eller långvarig behandling med diuretikum) hos patienter med initialt lågt blodtryck eller som tidigare haft njurartärstenos, hjärtsvikt eller levercirrhos med svullnad och ascites.

Blockeringen av detta system med en ACE-hämmare kan därför orsaka, särskilt vid tidpunkten för den första administreringen och under de första två veckorna under behandling, ett plötsligt blodtrycksfall och/eller en ökning av kreatinin i plasma vilket tyder på funktionellt nedsatt njurfunktion. I sällsynta fall kan detta inträffa akut, och med en varierande tid debut. I dessa fall bör behandlingen initieras med en lägre dos och ökas succesivt.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS):

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Äldre:

Njurfunktion och kaliumnivåer bör utvärderas innan behandling påbörjas. Initialdosen justeras därefter utifrån blodtryckssvaret, särskilt i fall av salt-och vätskebrist för att undvika plötslig hypotoni.

Ateroskleros:

Risken för hypotoni finns för alla patienter, men särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebral cirkulationsinsufficiens. I detta fall bör behandlingen initieras med en låg dos.

Renovaskulär hypertoni:

Behandlingen av renovaskulär hypertoni är revaskulering. ACE-hämmare kan dock vara fördelaktiga hos patienter med renovaskulär hypertoni som väntar på korrigerande operation eller när en sådan operation inte är möjlig.

Vid känd eller misstänkt njurartärstenos är behandling med Coprenessa 8 mg/2,5 mg inte lämplig eftersom behandlingen bör inledas på sjukhus med en dos lägre än Coprenessa 8 mg/2,5 mg.

Hjärtsvikt/svår hjärtsvikt:

Hos patienter med svår hjärtinsufficiens (grad IV) bör behandlingen inledas under medicinsk övervakning med en reducerad initialdos, Coprenessa 8 mg/2,5 mg är därför inte lämplig som initial dosering. Behandling med betablockerare hos patienter med kranskärlssvikt bör inte avbrytas. ACE-hämmaren ska då läggas till betablockeraren.

Diabetespatienter:

Hos patienter med insulinberoende diabetes mellitus (spontan tendens till ökade nivåer av kalium) är behandling med Coprenessa 8 mg/2,5 mg tabletter inte lämplig eftersom behandling ska inledas under medicinsk övervakning med en reducerad initialdos. Hos diabetespatienter som behandlas med orala diabetesmedel eller insulin ska blodglukosnivån övervakas noggrant under den första månadens behandling med en ACE-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Etniska skillnader:

Liksom andra ACE-hämmare kan perindopril vara mindre effektivt på att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos icke svarta patienter. Detta kan bero på en högre prevalens hypertension med låga reninnivåer i den svarta hypertensiva patientgruppen.

Kirurgi/anestesi:

ACE-hämmare kan orsaka hypotoni under anestesi, särskilt när bedövningsmedlet som ges är ett medel som kan orsaka blodtrycksfall.

Det rekommenderas därför att behandling med långverkande ACE-hämmare som perindopril bör avbrytas en dag före det kirurgiska ingreppet.

Aorta- och mitralklaffstenos/hypertrof kardiomyopati:

ACE-hämmare bör ges med försiktighet till patienter med utflödeshinder från vänster kammare.

Nedsatt leverfunktion:

I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som börjar med kolestatisk gulsot och vidareutvecklas till fulminant levernekros och (ibland) leder till döden. Mekanismen för detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller en betydande ökning av leverenzymnivåer ska avbryta behandling med ACE-hämmare och få lämplig medicinskt uppföljning (se avsnitt Biverkningar).

Hyperkalemi:

ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi på grund av att de hämmar frisättningen av aldosteron. Effekten är oftast inte signifikant hos patienter med normal njurfunktion. Riskfaktorer för att utveckla hyperkalemi inkluderar de med nedsatt njurfunktion, försämring av njurfunktionen, ålder (> 70 år), diabetes mellitus, interkurrenta tillstånd, särskilt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel; eller de patienter med intag av andra läkemedel förknippade med förhöjningar av serumkalium (t.ex. heparin, trimetoprim eller kotrimoxazol, också känt som trimetoprim/sulfametoxazol), och särskilt aldosteronantagonister eller angiotensinreceptorblockerare, acetylsalicylsyra ≥ 3 g/dag, COX-2 hämmare och icke selektiva NSAIDs, immunsuppressiva medel såsom ciklosporin eller takrolimus. Användning av kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel kan leda till en påtaglig ökning av serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga, i vissa fall fatala arytmier. Kaliumsparande diuretika och angiotensin-receptorblockerare bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ACE‑hämmare, och serumkalium och njurfunktion bör monitoreras (se avsnitt Interaktioner).

Relaterat till indapamid:

Salt-och vätskebalans

Natriumnivåer:

Dessa bör kontrolleras innan behandlingen påbörjas och med jämna mellanrum därefter. All diuretikabehandling kan sänka natriumnivåerna, vilket kan få allvarliga konsekvenser. Minskning av natriumnivåer kan initialt vara asymtomatiska och regelbundna provtagningar är därför essentiellt. Blodprov bör utföras oftare hos äldre och hos patienter med cirros (se avsnitt Biverkningar och Överdosering).

Hyponatremi och hypovolemi kan orsaka uttorkning och ortostatisk hypotoni. Samtidig förlust av kloridjoner kan orsaka sekundär kompenserande metabolisk alkalos: förekomsten och graden av denna effekt är liten.

Kaliumnivåer:

Tiaziddiuretika och tiazidrelaterade diuretika medför en signifikant risk för kaliumbrist med hypokalemi. Hypokalemi kan orsaka muskelsjukdomar. Fall av rabdomyolys har rapporterats, främst i samband med svår hypokalemi. Risken för sänkning av kaliumnivåerna (< 3,4 mmol/l) bör förhindras hos vissa högriskpopulationer, såsom äldre och/eller undernärda patienter, oavsett om de tar flera läkemedel samtidigt eller inte, hos patienter med cirrhos med ödem och ascites, hos patienter med kranskärlsjukdom och hos patienter med hjärtsvikt.

I dessa fall ökar hypokalemi hjärttoxiciteten av hjärtglykosider och ökar risken för arytmier.

QT-förlängning:

Patienter med förlängt QT-intervall är en riskgrupp, oavsett om ursprunget är medfött eller iatrogen. Hypokalemi, precis som bradykardi, främjar uppkomsten av allvarliga arytmier, särskilt torsades de pointes, som kan vara dödlig.

I alla dessa fall är mer frekventa mätningar av kaliumnivåerna nödvändiga. Den första mätningen av plasmakaliumnivåerna bör utföras under den första veckan efter behandlingsstart.

Om låga kaliumnivåer upptäcks krävs korrigering. Hypokalemi som påträffas i samband med låg magnesiumhalt i serum kan vara refraktär mot behandling om inte serummagnesium korrigeras.

Magnesiumnivåer:

Tiazider och besläktade diuretika inklusive indapamid har visat ökad utsöndring av magnesium via urinen, vilket kan resultera i hypomagnesemi (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Kalciumnivåer:

Tiaziddiuretika och tiazidrelaterade diuretika kan minska urinutsöndringen av kalcium och orsaka en mild och övergående ökning av plasmakalciumnivåerna. Markant ökade plasmanivåer av kalcium kan vara relaterade till odiagnostiserad hyperparatyreoidism. I sådana fall bör behandlingen avbrytas innan bisköldkörtelfunktionen undersöks.

Blodsocker:

Övervakning av blodglukos är viktigt hos diabetespatienter, särskilt om kaliumnivåerna är låga.

Urinsyra:

Patienter med hyperurikemi kan ha ökad risk för giktattacker.

Njurfunktion och diuretika:

Tiaziddiuretika och tiazidrelaterade diuretika är bara fullt effektiva när njurfunktion är normal eller endast något försämrad (kreatininnivåer lägre än cirka 25 mg/l, dvs. 220 µmol/l hos en vuxen).

Hos äldre ska värdet av plasmakreatininnivåerna justeras efter patientens ålder, vikt och kön enligt Cockroft-formeln:

Cl_cr = (140 - ålder) × kroppsvikt / 0.814 × plasmakreatinin
med: ålder uttryckt i år,
kroppsvikt i kg,
plasmakreatinin i mikromol/l.
Denna formel är lämplig för äldre män och bör anpassas för kvinnor genom att multiplicera resultatet med 0,85.

I början av behandlingen kan diuretikum orsaka hypovolemi till följd av förlust av vätska och natrium. Detta orsakar en minskning av glomulär filtration vilket kan leda till en ökning av blodurea och kreatinin. Denna övergående funktionella njurinsufficiens har ingen negativ inverkan hos patienter med normal njurfunktion, men kan dock försämra befintlig njurfunktionsnedsättning.

Idrottsutövare:

Idrottsutövare bör vara medvetna om att detta läkemedel innehåller en aktiv substans som kan ge positivt utslag i dopningstester.

Koroidal effusion, akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom:

Sulfonamidläkemedel eller sulfonamidderivat läkemedel kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som resulterar i koroidal effusion med synfältsdefekt, övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen omfattar snabbt försämrad synskärpa eller ögonsmärta som vanligen inträffar inom timmar till veckor efter medicineringen inletts. Obehandlat akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent förlust av synen. Den primära behandlingen är att sätta ut läkemedlet så snart som möjligt. Omedelbar medicinsk eller kirurgisk behandling behöver övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut trångvinkelglaukom är tidigare allergi mot sulfonamider eller penicillin.

Gemensamt perindopril och indapamid:

Samtidig användning rekommenderas ej:

• Litium: Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av litium och ACE-hämmare. Användning av perindopril i kombination med indapamid med litium rekommenderas inte, men om kombinationen är nödvändig, ska serumlitiumnivåerna övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet:

• Baklofen: Ökad blodtryckssänkande effekt. Övervaka blodtryck och anpassa den blodtryckssänkande dosen vid behov.
• Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (inklusive acetylsalicylsyra ≥ 3g/dag): När ACE-hämmare används samtidigt med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (t.ex. acetylsalicylsyra vid antiinflammatorisk dosregim, COX-2-hämmare och icke-selektiva NSAIDs), kan den blodtryckssänkande effekten försvagas. Samtidig användning av ACE-hämmare och NSAIDs kan leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av serumkalium, särskilt hos patienter med tidigare nedsatt njurfunktion. Kombinationen bör ges med försiktighet, speciellt till äldre. Patienterna ska vara tillräckligt hydrerade och en övervägan bör göras om att övervaka njurfunktionen efter inledande av samtidig behandling, och periodvis därefter.

Samtidig användning som kräver viss försiktighet:

• Imipraminliknande antidepressiva medel (tricykliska medel), neuroleptika: Förstärkning av den blodtrycksänkande effekten och ökar risken för ortostatisk hypotension (additiv effekt).

Relaterat till perindopril:

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin aldosteronsystemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Läkemedel som inducerar hyperkalemi:

Vissa läkemedel eller terapeutiska klasser kan öka förekomsten av hyperkalemi: aliskiren, kaliumsalter, kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin-II-receptorantagonister, NSAID, hepariner, immunsuppressiva läkemedel såsom ciklosporin eller takrolimus, trimetoprim. Kombination av dessa läkemedel ökar risken för hyperkalemi.

Samtidig användning kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer):

• Aliskiren: Hos patienter med diabetes eller nedsatt njurfunktion finns en risk för hyperkalemi, försämrad njurfunktion och ökad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.
• Extrakorporeala behandlingar: Extrakorporeala behandlingar som gör att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor, såsom dialys eller hemofiltration med vissa högpermeabla membran (t.ex. polyakrylnitrilmembran) och lågdensitetslipoprotein aferes med dextransulfat på grund av ökad risk för allvarlig anafylaktisk reaktion (se avsnitt Kontraindikationer). Om sådan behandling krävs, bör hänsyn tas till om en annan typ av dialysmembran eller ett blodtryckssänkande läkemedel ur en annan grupp, ska användas.
• Sakubitril/valsartan: Samtidig användning av ACE-hämmare med sakubitril/valsartan är kontraindicerad eftersom detta ökar risken för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Samtidig användning rekommenderas ej:

• Aliskiren: Hos patienter som inte lider av diabetes eller nedsatt njurfunktion finns en risk för hyperkalemi, försämrad njurfunktion och ökad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Samtidig behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare: I litteraturen har det rapporterats att samtidig behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare hos patienter med etablerad aterosklerotisk sjukdom, hjärtsvikt eller diabetes med skador på målorgan är associerad med en högre förekomst av hypotoni, synkope, hyperkalemi och försämrad njurfunktion (inklusive akut njursvikt) jämfört med användning av enbart ett läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Dubbelblockad (t.ex. genom att kombinera en ACE-hämmare med en angiotensin II-receptorantagonist) bör begränsas till individuellt definierade fall med noggrann övervakning av njurfunktionen, kaliumnivåer och blodtryck (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Estramustin: Risken för biverkningar såsom angioneurotiskt ödem (angioödem) är ökad.
• Kaliumsparande diuretika (t.ex.spironolakton, triamteren, separat eller i kombination), kaliumtillskott eller saltersättning som innehåller kalium: ACE-hämmare minskar diuretikainducerad kaliumförlust. Trots att serumkalium oftast stannar inom normala gränser så kan hyperkalemi inträffa hos vissa patienter som behandlas med perinodopril. Behandling med kaliumsparande diuretika t.ex. spironolakton, triamteren eller amilorid, kaliumtillskott eller saltersättning som innehåller kalium kan leda till en signifikant ökning av serumkalium (eventuellt dödlig). Försiktighet bör även iakttas när perindopril ges samtidigt med andra läkemedel som ökar serumkalium, såsom trimetoprim och kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) eftersom trimetoprim är känt för att fungera som ett kaliumsparande diuretikum liksom amilorid. Kombinationen av perindopril med ovan nämnda läkemedel rekommenderas därför inte. Om samtidig användning ändå är indicerad bör de användas med försiktighet och med frekvent monitorering av serumkalium. För användning av spironolakton vid hjärtsvikt se avsnitt “Samtidig användning som kräver särskild försiktighet”.
• Kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): Patienter som samtidigt tar kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) kan ha en ökad risk för hyperkalemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet:

• Antidiabetika (insulin, orala hypoglykemiska medel): Epidemiologiska undersökningar har visat att samtidig administrering av ACE-hämmare och diabetesmedel (insulin, orala hypoglykemiska medel) kan orsaka en ökad blodsockersänkande effekt med risk för hypoglykemi. Detta visades vara mer vanligt under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion.
• Icke-kaliumsparande diuretika: Patienter som behandlas med diuretika, särskilt de som har volym- och/eller saltbrist, kan uppleva kraftig blodtryckssänkning efter inledning av behandling med en ACE-hämmare. Risken för hypotensiva effekter kan minskas genom att diuretikabehandlingen avbryts eller genom att volymen eller saltintaget ökas innan behandlingen inleds med låga doser av perindopril som gradvis ökas.

Vid arteriell hypertoni, när tidigare behandling med diuretika kan ha orsakat salt-/volymbrist, måste antingen diuretikumet avbrytas innan behandling med ACE-hämmare inleds, i vilket fall ett icke-kaliumsparande diuretikum därefter kan återinföras eller behandling med ACE-hämmaren inledas med en låg dos och ökas gradvis.

Vid diuretikabehandlad kongestivhjärtsvikt, bör behandling med ACE-hämmare inledas med en mycket låg dos, eventuellt efter att doseringen av det associerade icke-kaliumsparande diuretikumet minskats.

I samtliga fall måste njurfunktionen (kreatininvärden) övervakas under de första veckorna av behandlingen med ACE-hämmare.

• Kaliumsparande diuretika (eplerenon, spironolakton): Vid eplerenon- eller spironolaktondoser mellan 12,5 mg och 50 mg per dag tillsammans med låga doser av ACE-hämmare: Vid behandling av patienter med hjärtsvikt klass II–IV (NYHA) med en ejektionsfraktion < 40 % och som tidigare behandlats med ACE-hämmare och loopdiuretika finns en risk för hyperkalemi, eventuellt med dödlig utgång, särskilt om förskrivningsrekommendationerna för denna kombination inte följs.

Före initiering av kombinationen bör avsaknad av hyperkalemi och nedsatt njurfunktion kontrolleras.

Noggrann övervakning av kalemi och kreatinemi rekommenderas en gång i veckan under den första behandlingsmånaden och därefter en gång per månad.

• Racekadotril: Det är känt att ACE-hämmare (t.ex. perindopril) kan orsaka angioödem. Risken kan vara förhöjd vid samtidig användning av racekadotril (ett läkemedel som används mot akut diarré).
• mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Patienter som samtidigt behandlas med mTOR-hämmare kan ha ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning som kräver viss försiktighet:

• Antihypertensiva medel och kärlvidgande medel: Samtidig användning av dessa medel kan öka den blodtryckssänkande effekten av perindopril. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater, eller andra kärlvidgande medel, kan ytterligare reducera blodtrycket.
• Allopurinol, cytostatika eller immunsuppressiva läkemedel, systemiska kortikosteorider eller prokainamid: Samtidig användning av dessa läkemedel med ACE-hämmare kan leda till en ökad risk för leukopeni (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Anestesimedel: ACE-hämmare kan förstärka den hypotensiva effekten av vissa anestesimedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Guld: Nitritoida reaktioner (med symtom som ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotoni) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter under behandling med injicerbart guld (natriumaurotiomalat) och samtidig behandling med ACE-hämmare inklusive perindopril.
• Gliptiner (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Ökad risk för angioödem hos patienter som samtidigt behandlas med en ACE-hämmare eftersom gliptin orsakar minskad aktivitet för dipeptidylpeptidas IV (DPP-IV).
• Sympatomimetika: Sympatomimetika kan reducera den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.
• Ciklosporin: Hyperkalemi kan inträffa vid samtidig användning av ACE-hämmare och ciklosporin. Monitorering av serumkalium rekommenderas.
• Heparin: Hyperkalemi kan inträffa vid samtidig användning av ACE-hämmare och heparin. Monitorering av serumkalium rekommenderas.

Relaterat till indapamid:

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet:

• Läkemedel som kan inducera torsades de pointes: På grund av risken för hypokalemi bör indapamid användas med försiktighet vid kombination med läkemedel som kan inducera torsades de pointes såsom, men inte begränsat till: klass Ia antiarytmika (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid); klass III antiarytmiska medel (t.ex. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); vissa antipsykotika: fentiaziner (t.ex. klorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); bensamider (t.ex. amisulprid, sulprid, sultoprid, tiaprid); butyrofenoner (t.ex. droperidol, haloperidol); andra neuroleptika (t.ex pimozid) och andra substanser (t.ex. bepridil, cisaprid, diphemanil, IV erytromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, IV vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin). Förebyggande och korrigering av låga kaliumnivåer vid behov: QT-övervakning.
• Kaliumsänkande läkemedel (amfotericin B (intravenöst)), systemiska glukokortikoider och mineralkortikoider (systemisk administrering), tetrakosaktid, (tarmstimulerande medel): Ökad risk för låga kaliumnivåer (additiv effekt). Övervakning av kaliumnivåer och korrigering vid behov; särskild hänsyn krävs vid behandling med hjärtglykosider. Icke stimulerande laxermedel bör användas.
• Digitalispreparat: Hypokalemi och/eller hypomagnesemi predisponerar för de toxiska effekterna av digitalis. Övervakning av plasmakalium, plasmamagnesium och EKG rekommenderas och vid behov ska behandlingen ändras.
• Allopurinol: Samtidig behandling med indapamid kan öka förekomsten av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Samtidig behandling som kräver viss försiktighet:

• Kaliumsparande diuretika (amilorid, spironolakton, triamteren): Även om rationella kombinationer är användbara hos vissa patienter kan hypokalemi eller hyperkalemi (särskilt hos patienter med njursvikt eller diabetes) fortfarande förekomma. Plasmakalium och EKG bör övervakas och vid behov ska behandlingen ändras.
• Metformin: Metformininducerad laktacidos på grund av möjlig funktionell njurinsufficiens är associerad med diuretika och i synnerhet med loopdiuretika. Metformin ska inte användas om plasmakreatininnivåerna överstiger 15 mg/l (135 mikromol/l) hos män och 12 mg/l (110 mikromol/l) hos kvinnor.
• Kontrastmedia innehållande jod: I händelse av dehydrering inducerad av diuretika föreligger en ökad risk för akut njursvikt, särskilt vid användning av höga doser kontrastmedia innehållande jod. Patienten ska ges vätskebehandling innan den joderade föreningen administreras.
• Kalcium (salter): Risk för ökade nivåer av serumkalcium på grund av minskad utsöndring av kalcium i urinen.
• Ciklosporin, takrolimus: Risk för ökade kreatininnivåer utan förändring i cirkulerade nivåer av ciklosporin, även när det inte förekommer salt-eller vätskebrist.
• Kortikosteorider, tetrakosaktid (systemisk administrering): Minskad blodtryckssänkande effekt (salt-och vätskeretention på grund av kortikosteorider).

Coprenessa rekommenderas inte under graviditetens första trimester på grund av de enskilda komponenterna i kombinationens effekter på graviditet och amning,

Coprenessa är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern av graviditeten.

Coprenessa är rekommenderas inte under amning. Ett beslut måste därför fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från läkemedelsbehandlingen efter att man tagit hänsyn till fördelen med behandling för modern.

Graviditet

Relaterat till perindopril:

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan dock inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet.

Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotension (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Relaterat till indapamid:

Det finns ingen eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditetsresultat) gällande användning av indapamid hos gravida kvinnor. Lång användning av tiazider under graviditetens tredje trimester kan reducera moderns plasmavolym såväl som det uteroplacentära blodflödet, vilket kan orsaka feto-placentär ischemi och risk för tillväxthämning.

Ingen direkt eller indirekt reproduktionstoxicitet observerades i djurstudier (se avsntt 5.3).

Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att undvika indapamid under graviditet.

Amning

Coprenessa rekommenderas inte under amning.

Relaterat till perindopril:

Eftersom ingen information finns tillgänglig angående användning av perindopril under amning, rekommenderas inte perindopril utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Relaterat till indapamid:

Det finns otillräcklig information om utsöndring av indapapmid/metaboliter i bröstmjölk. Överkänslighet mot sulfonamidderivat och hypokalemi kan uppstå.

En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas.

Indapamid är nära besläktat med tiaziddiuretika som associeras med en minskning eller upphörande av mjölksekretion under amning. Indapamid rekommenderas inte under amning.

Fertilitet

Gemensamt för perindopril och indapamid:

Reproduktionstoxicitetsstudier visade ingen påverkan på fertiliteten hos hon-och hanråttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Ingen påverkan på människans fertilitet förväntas.

Relaterade till periondopril, indapamid och Coprenessa:

Varken de två aktiva substanserna eller kombinationen påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Individuella reaktioner som beror på lågt blodtryck förekomma hos vissa patienter, framför allt vid början av behandlingen eller i kombination med andra antihypertensiva läkemedel.

Detta kan resultera i att förmågan att framföra fordon eller att använda maskiner kan försämras.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Administreringen av perindopril hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet och tenderar att minska indapamidinducerad kaliumbrist.

Hypokalemi (kaliumnivå < 3,4 mmol/l) drabbar 6 % av patienterna som behandlas med Coprenessa 8 mg/2,5 mg.

De vanligaste rapporterade biverkningarna är:

• relaterat till perindopril: yrsel, huvudvärk, parestesier, vertigo, synrubbningar, tinnitus, hypotoni, hosta, dyspné, buksmärta, förstoppning, diarré, dysgeusi, dyspepsi, illamående, kräkningar, klåda, utslag, muskelspasmer och asteni.
• relaterat till indapamid: hypokalemi, överkänslighetsreaktioner, huvudsakligen dermatologiska, hos patienter med benägenhet för allergiska och astmatiska reaktioner och makulopapulära utslag.

b. Tabell över biverkningar

Följande biverkningar kan uppstå under behandling och ordnas enligt följande frekvenser:

• Mycket vanliga (> 1/10)
• Vanliga (≥ 1/100 till < 1/10)
• Mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100)
• Sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000)
• Mycket sällsynta (< 1/10 000)
• Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

* Frekvensen är beräknad från spontanrapportering av biverkningar i kliniska prövningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Under fas II och III-studier där indapamid 1,5 mg och 2,5 mg jämfördes, visade plasmakaliumanalys en dosberoende effekt av indapamid:

• Indapamid 1,5 mg: Plasmakalium < 3,4 mmol/l observerades hos 10 % av patienterna och < 3,2 mmol/l hos 4 % av patienterna efter 4 till 6 veckors behandling. Efter 12 veckors behandling var den genomsnittliga minskningen av plasmakalium 0,23 mmol/l.
• Indapamid 2,5 mg: Plasmakalium < 3,4 mmol/l observerades hos 25 % av patienterna och < 3,2 mmol/l hos 10 % av patienterna efter 4 till 6 veckors behandling. Efter 12 veckors behandling var den genomsnittliga minskningen av plasmakalium 0,41 mmol/l.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom

Den mest troliga biverkningen i händelse av en överdos är hypotoni, ibland tillsammans med illamående, kräkningar, muskelkramper, yrsel, sömnlöshet, förvirring och oliguri, som kan utvecklas till anuri (på grund av hypovolemi). Störningar i salt- och vätskebalans (hyponatremi och hypokalemi) kan förekomma.

Behandling

De första åtgärderna som ska vidtas består i att snabbt eliminera den eller de produkter som intagits genom magsköljning och/eller administrering av aktivt kol följt av återställande av vätske- och elektrolytbalans under medicinsk övervakning tills de återgår till det normala. Om symtomgivande hypotoni uppstår ska patienten placeras i ryggläge med benen upphöjda. Intravenös infusion med isoton koksaltslösning eller någon annan volymersättning bör administreras om det är nödvändigt. Perindoprilat, den aktiva formen av perindopril, är dialyserbart (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare, kombinationer, perindopril och diuretika, ATC-kod: C09BA04.

Coprenessa är en kombination av perindopril-tert-butylaminsalt (en ACE-hämmare) och indapamid (klorsulfamoyldiretikum). Läkemedlets farmakologiska egenskaper består av de separata egenskaperna för varje komponent och dessutom den additiva, synergistiska verkan av de två substanserna i kombination.

Farmakologisk verkningsmekanism

Relaterat till Coprenessa

Coprenessa skapar en additiv, synergisk effekt av de två blodtryckssänkande komponenterna.

Relaterat till perindopril

Verkningsmekanism

Perindopril är en hämmare av det enzym som konverterar angiotensin I till vasokonstriktorn angiotensin II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Enzymet stimulerar dessutom utsöndringen av aldosteron från binjurebarken och stimulerar nedbrytningen av bradykinin, en vasodilaterande substans, till inaktiva heptapeptider.

Farmakodynamisk effekt

Detta resulterar i:

• en reduktion av aldosteronsekretionen,
• en ökning av plasmareninaktivitet på grund av att aldosteron inte längre utövar negativ feedback,
• en minskning av det totala perifera motståndet, med primär effekt på vaskulaturen i muskler och njurar, utan ackumulering av salt och vätska i kroppen eller reflextakykardi vid långvarig behandling.

Den blodtryckssänkande effekten av perindopril ses också hos patienter med låga eller normala reninkoncentrationer.

Perindopril verkar genom sin aktiva metabolit, perindoprilat. De andra metaboliterna är inaktiva.

Perindopril reducerar hjärtats arbete:

• genom en vasodilaterande effekt på vener, troligen orsakad av förändringar i metabolismen av prostaglandiner (sänkning av pre-load),
• genom en minskning av det totala perifera motståndet (sänkning av after-load).

Klinisk effekt och säkerhet

Undersökningar av patienter med hjärtinsufficiens har visat:

• sänkt vänster och höger ventrikulärt fyllnadstryck,
• reducerat totalt perifert vaskulärt motstånd,
• ökad hjärtminutvolym och förbättrat hjärtindex,
• ökning av lokalt muskelblodflöde.

Arbetsbelastningstest har också visat på förbättring.

Relaterat till indapamid

Indapamid är ett sulfonamidderivat med en indolring, farmakologiskt relaterat till gruppen tiaziddiuretika. Indapamid hämmar tubulär reabsorption av natrium. Det ökar urinutsöndringen av natrium och klorider, och i mindre utsträckning, utsöndringen av kalium och magnesium, vilket ökar urinproduktionen och har en blodtryckssänkande verkan.

Kännetecken för den blodtryckssänkande effekten

Relaterat till Coprenessa

Hos hypertensiva patienter, oavsett ålder, utövar Coprenessa en dosberoende antihypertensiv effekt på diastoliskt och systoliskt arteriellt tryck både i ryggläge och i stående position.

Denna blodtryckssänkande effekt varar i 24 timmar. Blodtryckssänkningen erhålls på mindre än en månad utan takyfylaxi. Avbrytande av behandling leder inte till någon reboundeffekt. I kliniska prövningar gav samtidig administrering av perindopril och indapamid en blodtryckssänkande effekt som var större än för de aktiva substanserna i monoterapi.

PICXEL, en randomiserad dubbelblind aktivt kontrollerad multicenterstudie, utvärderade med hjälp av ekokardiografi effekterna av perindopril/indapamid på vänsterkammarhypertrofi jämfört med enalapril i monoterapi.

I PIXCEL randomiserades patienter med LVH (definierat som vänsterkammarmassindex (left ventricular mass index, LVMI) > 120 g/m² hos män och >100 g/m² hos kvinnor) och fick antingen perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg eller enalapril 10 mg i monoterapi. Läkemedlet togs en gång dagligen i ett års tid. Den individuella dosen justerade enligt patienternas blodtryckssvar upp till perindopril 8 mg och indapamid 2,5 mg eller enalapril 40 mg en gång dagligen. Endast 34 % av patienterna fortsatte behandlingen med perindopril 2 mg/0,625 mg. 20 % av patienterna i enalapril-gruppen fortsatte med 10 mg en gång dagligen.

I slutet av behandlingen hade LVMI minskat signifikant mer i perindopril/indapamid-gruppen (-10,1 g/m²) jämfört med enalapril-gruppen (-1,1 g/m²) i hela den randomiserade patientpopulationen. Skillnaden mellan förändringen av LVMI mellan patientgrupperna var -8,3 (95 % KI (-11,5; -5,0), p < 0,001). En bättre effekt på LVMI uppnåddes med perindopril 8 mg/indapamid 2,5 mg.

Beträffande blodtryck var den uppskattade genomsnittliga skillnaden mellan grupperna i den randomiserade populationen -5,8 mmHg (95 % KI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) för systoliskt blodtryck och -2,3 mmHg (95 % KI (-3,6; -0,9), p = 0,0004) för diastoliskt blodtryck, till förmån för perindopril/indapamidgruppen.

Relaterat till perindopril

Farmakodynamisk effekt

Perindopril är aktiv i alla grader av hypertoni (mild till måttlig eller svår). En minskning av systoliskt och diastoliskt blodtryck i såväl ryggläge som stående har observerats. Den antihypertensiva aktiviteten är maximal mellan 4 och 6 timmar efter en engångsdos och varar åtminstone 24 timmar.

Efter 24 timmar är graden av ACE-hämning ca 80 % av den maximala effekten.

I svarande patienter uppnås normalisering inom en månad och består utan förekomst av takyfylaxi.

Avbrytande av behandling leder inte till någon reboundeffekt på blodtrycket.

Perindopril har kärlvidgande egenskaper och förbättrar elasticiteten hos större artärer, korrigerar histomorfometriska förändringar i resistensartärer och minskar vänsterkammarhypotrofi. En adjuvant behandling med tiaziddiuretika ger additativ synergieffekt.

Kombinationen av en ACE‑hämmare och en tiazid minskar också risken för hypokalemi associerad med diuretikan.

Klinisk effekt och säkerhet

Data från kliniska prövningar gällande dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra, är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid på grund av en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren gruppen än i placebo-gruppen.

Relaterat till indapamid

Farmakodynamisk effekt

Indapamid, som monoterapi, har en antihypertensiv effekt som kvarstår i 24 timmar. Denna effekt uppnås vid doser med låga diuretiska effekter.

Den antihypertensiva effekten av indapamid är propertionell mot förbättringen av arteriell överstämmelse och en minskning av total-och arteriell perifer vaskulär resistens. Indapamid minskar vänsterkammarhypertrofi.

När den rekommenderade dosen av tiaziddiuretika och tiazidrelaterade diuretika överskrids når den blodtryckssänkande effekten en platå, medan biverkningarna fortsätter att öka. Om behandlingen inte är effektiv bör dosen inte ökas.

Vidare har kort, medellång eller långvarig behandling med indapamid hos patienter med högt blodtryck inte visat sig:

• ha någon effekt på lipidmetabolismen för triglycerider, LDL-kolesterol eller HDL-kolesterol,
• ha någon effekt på kolhydratmetabolismen, inte ens hos hypertensiva patienter med diabetes.

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga för användning av Coprenessa hos barn.

Relaterat till Coprenessa

Samtidig administrering av perindopril och indapamid förändrar inte deras farmakokinetiska egenskaper jämfört med separat administrering av substanserna.

Relaterat till perindopril

Absorption och biotillgänglighet

Efter oral administrering är absorptionen av perindopril snabb och maxkoncentrationen uppnås inom 1 timme. Perindoprils halveringstid i plasma är 1 timme.

Eftersom intag av föda minskar omvandlingen till perindoprilat, och därmed biotillgängligheten, skall perindopril-tert-butylamin administreras oralt en gång dagligen, på morgonen före måltid.

Distribution

Distributionsvolymen för obundet perindoprilat är ungefär 0,2 l/kg. Proteinbindningen i plasma är 20 % (huvudsakligen till angiotensinkonverterande enzym), men bindningen är koncentrationsberoende.

Metabolism

Perindopril är en prodrug. Tjugosju procent av den administrerade dosen perindopril når blodbanan som den aktiva metaboliten perindoprilat. Förutom aktivt perindoprilat ger perindopril upphov till fem metaboliter, alla inaktiva. Perindoprilats maximala plasmakoncentration uppnås inom 3 till 4 timmar.

Linjäritet

Det har påvisats ett linjärt samband mellan dosen av perindopril och dess plasmaexponering.

Eliminering

Perindoprilat elimineras i urinen och halveringstiden för den obundna fraktionen är ungefär 17 timmar, vilket resulterar i steady state inom 4 dagar.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Eliminationen av perindoprilat är nedsatt hos äldre och även hos patienter med hjärt- eller njursvikt.

Nedsatt njurfunktion

Dosanpassning vid nedsatt njurfunktion är önskvärd, baserat på graden av funktionsnedsättning (kreatininclearance).

Dialys

Dialysclearance av perindoprilat är motsvarande 70 ml/min.

Levercirros

Perindoprils kinetik är modifierad hos patienter med levercirros: leverclearance av modermolekylen är reducerad till hälften. Mängden av perindoprilat som bildas är dock oförändrad och därför erfordras ingen dosanpassning (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Relaterat till indapamid

Absorption

Indapamid absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen. Hos människor uppnås maximal plasmakoncentration ungefär en timme efter oral administrering.

Distribution

Plasmaproteinbindningen är 79 %.

Metabolism och elimination

Eliminationshalveringstiden är 14 till 24 timmar (i genomsnitt 18 timmar).Det sker ingen ackumulering efter upprepad dosering. Eliminering sker främst via urinen (70 % av dosen) och feces (22 %) som inaktiva metaboliter.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken är oförändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Coprenessa är något mer toxisk än någon av de enskilda komponenterna. Hos råttor verkar inte de njurtoxiska effekterna potentieras. I studierna orsakade kombinationen emellertid gastrointestinala biverkningar hos hundar, och hos råttor verkar de toxiska effekterna öka hos dräktiga honor.(jämfört med perindopril).

Dessa biverkningar uppstod dock vid doser långt över de rekommenderade terapeutiska doserna.

Prekliniska studier utförda separat med perindopril och indapamid visade inga tecken på genotoxiska, karcinogena effekter. Reproduktionstoxikologiska studier visade inga tecken på embryotoxicitet eller teratogenicitet och fertiliteten försämrades inte.

Laktosmonohydrat
Mikrokristallin cellulosa
Natriumvätekarbonat
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Magnesiumstearat

Ej relevant.

3 år

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

COPRENESSA tabletti
8/2,5 mg (L:kyllä) 30 fol (19,33 €), 90 fol (50,62 €)

PF-selosteen tieto

Blister (PVC/PE/PVDC-Alu): 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 och 100 tabletter, i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Tabletterna är vita, ovala, något bikonvexa med brytskåra på ena sidan. Brytskåran är endast till för att förenkla delning för att underlätta sväljande av tabletten och inte till för att dela den i lika stora doser.

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

COPRENESSA tabletti
8/2,5 mg 30 fol, 90 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09BA04

16.10.2024