AMBISOME LIPOSOMAL pulver till infusionsvätska, dispersion 50 mg

En AmBisome liposomal injektionsflaska innehåller 50 mg amfotericin B inkapslat i liposomer. Efter rekonstituering innehåller koncentratet 4 mg/ml amfotericin B.

Hjälpämnen med känd effekt
Detta läkemedel innehåller natrium och cirka 900 mg sackaros.

För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver till infusionsvätska, dispersion

Liposomalt amfotericin B, AmBisome liposomal, är indicerat för:

behandling av svåra systemiska och djupa svampinfektioner
behandling av visceral leishmaniasis

förebyggande av invasiva svampinfektioner hos levertransplantationspatienter samt disseminerad kryptokockos, inklusive kryptokockmeningit, som förknippas med hivinfektion

behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber.

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen av AmBisome liposomal vid respektive indikation anges nedan.

Behandling och förebyggande av svampinfektioner (mykoser)
Vid behandling av systemiska mykotiska infektioner påbörjas behandling med 3 till 5 mg/kg dagligen under minst 14 dagar. Doseringen av amfotericin B i AmBisome liposomal måste justeras enligt varje patients specifika behov. Durationen av behandlingen beror på infektionens karaktär och svårighetsgrad.

Mucormycosis
Vid misstänkt eller bekräftad infektion, initiera behandling med 5 till 10 mg/kg per dag. Hos patienter där hjärnan är involverad eller vid organtransplantation sker behandling med 10 mg/kg, administrerad dagligen. Undvik en långsam upptrappning av doser. Durationen av behandlingen ska bestämmas på individnivå. Kurer upp till 56 dagar är vanligt använda i klinisk praxis; längre duration av terapi kan behövas för djupt sittande infektioner eller vid fall av förlängd kur av kemoterapi eller neutropeni.

Doser större än 5 mg/kg och upp till 10 mg/kg har använts under kliniska läkemedelsprövningar och vid klinisk praxis. Det finns en begränsad mängd data för säkerhet och effekt för AmBisome liposomal för behandling av mucormycosis på dessa högre doser. Därför ska en nytta-riskbedömning göras på individuell patientnivå för att bestämma om potentiell nytta av behandling bedöms överväga de kända ökade toxikologiska riskerna vid högre AmBisome liposomal doser (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kryptokockmeningit
Singelbehandling: Påbörja behandling med 3 till 6 mg/kg/dag AmBisome liposomal i 14 dagar.
Högdosinduktionsbehandling av HIV-associerad kryptokockmeningit: Administrera en singeldos på 10 mg/kg AmBisome liposomal dag 1, i kombination med daglig flucytosin 100 mg/kg och daglig flukonazol 1 200 mg, båda administrerad i 14 dagar.

Efter induktionsperioden på 2 veckor ska patienterna få flukonazol 800 mg dagligen i 8 veckor och därefter en doseras 200 mg dagligen enligt behandlande läkares bedömning.

Visceral leishmaniasis
Vid visceral leishmaniasis kan en alternativ dosering på 1 - 1,5 mg/kg/dag i 21 dagar eller 3 mg/kg/dag i 10 dagar användas.

Behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber (empirisk behandling)
Påbörja behandling med 3 mg/kg, administrerad dagligen i 10 till 14 dagar, eller tills neutropenin är avklarad.

Pediatriska patienter
AmBisome liposomal har studerats på barn i åldern 1 månad till 18 år. Doseringen ska beräknas per kg kroppsvikt på samma sätt som för vuxna.

Säkerhet och effekt för AmBisome liposomal för spädbarn yngre än 1 månad har inte fastställts.

Äldre patienter
Ingen förändring av dos eller doseringsfrekvens krävs.

Nedsatt njurfunktion
AmBisome liposomal har givits till patienter med befintlig nedsatt njurfunktion, i doser på 1‒5 mg/kg i kliniska försök. Ingen ändring av dos eller frekvens krävdes (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion
Det finns inga tillgängliga data som kan ge en dosrekommendation för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

AmBisome liposomal ska användas under noggrann övervakning på sjukhus. AmBisome liposomal ska ges som intravenös infusion under 30–60 minuter. Vid doser över 5 mg/kg rekommenderas intravenös infusion given under 2 timmar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Den rekommenderade koncentrationen för intravenös infusion är 0,20‒2,0 mg/ml av amfotericin B i form av AmBisome liposomal (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

AmBisome liposomal är kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av övriga innehållsämnen, om läkaren inte anser att sjukdomstillståndet som kräver behandling är livsfarligt och endast kan behandlas med AmBisome liposomal.

Anafylaxi och anafylaktoida reaktioner har rapporterats i samband med AmBisome liposomal-infusion. Om en svår anafylaktisk/anafylaktoid reaktion uppträder, ska infusionen omedelbart avbrytas och patienten ska inte ges ytterligare AmBisome liposomal-infusioner.

Andra svåra infusionsrelaterade reaktioner kan förekomma under administrering av läkemedel som innehåller amfotericin B, däribland AmBisome liposomal (se avsnitt Biverkningar). Även om infusionsrelaterade reaktioner vanligtvis inte är allvarliga, bör försiktighetsåtgärder övervägas för prevention eller behandling av sådana reaktioner hos patienter på AmBisome liposomal-terapi. Långsammare infusionshastighet (mer än 2 timmar) eller standarddoser av difenhydramin, paracetamol, petidin och/eller hydrokortison har rapporterats vara effektiva vid prevention eller behandling.

Det är visat att AmBisome liposomal är avsevärt mindre toxiskt än konventionellt amfotericin B, i synnerhet vad gäller njurtoxicitet. Detta innebär dock inte att biverkningar, inklusive njurbiverkningar, kan uteslutas.

I studier där man jämförde AmBisome liposomal 3 mg/kg/dag med högre doser (5, 6 eller 10 mg/kg/dag) fann man att incidensen av förhöjt serumkreatinin, hypokalemi och hypomagnesemi var märkbart högre i högdosgrupperna.

Regelbundna laboratoriekontroller av serumelektrolyter, i synnerhet kalium och magnesium, samt av njur-, lever- och blodbildningsfunktion bör utföras. På grund av risken för hypokalemi, kan lämpligt kaliumtillskott behövas under behandlingen med AmBisome liposomal. Om en kliniskt signifikant nedsättning av njurfunktionen eller försämring av andra parametrar inträffar, måste man överväga dosminskning, behandlingsavbrott eller utsättning. Fall av hyperkalemi (varav vissa leder till hjärtarytmier och hjärtstillestånd) har rapporterats. De flesta av dem uppträdde hos patienter med nedsatt njurfunktion, och vissa fall efter kaliumtillskott hos patienter med tidigare hypokalemi. Därför ska njurfunktion och laboratorieutvärdering av kalium mätas före och under behandlingen. Detta är särskilt viktigt för patienter med befintlig njursjukdom som redan har haft njursvikt, eller hos patienter som får samtidiga nefrotoxiska läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Akut lungtoxicitet har rapporterats för patienter som fått amfotericin B (i form av natriumdeoxikolatkomplex) under eller strax efter leukocyttransfusioner. Det rekommenderas att sådana infusioner ges med så långt mellanrum som möjligt och att lungfunktionen övervakas.

Hjälpämnen

Det bör noteras att AmBisome liposomal innehåller cirka 900 mg sackaros i varje injektionsflaska. Detta bör beaktas hos patienter med diabetes.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Inga specifika interaktionsstudier har utförts med AmBisome liposomal. Det är dock känt att följande läkemedel interagerar med amfotericin B och kan ha interaktioner med AmBisome liposomal:

Nefrotoxiska läkemedel: samtidig administrering av amfotericin B och andra nefrotoxiska läkemedel (t.ex. ciklosporin, aminoglykosider och pentamidin), kan höja risken för läkemedelsinducerad njurtoxicitet hos vissa patienter. Hos patienter som samtidigt behandlades med ciklosporin och/eller aminoglykosider kunde emellertid AmBisome liposomal sättas i samband med signifikant minskad nefrotoxicitet jämfört med amfotericin B.

Regelbundna kontroller av njurfunktionen rekommenderas för patienter som får AmBisome liposomal tillsammans med något nefrotoxiskt läkemedel.

Kortikosteroider, kortikotropin (ACTH) och diuretika: samtidig användning av kortikosteroider, ACTH och diuretika (loop och tiazid) kan förstärka risken för hypokalemi.

Digitalisglykosider: AmBisome liposomal-inducerad hypokalemi kan förstärka risken för digitalistoxicitet.

Muskelavslappnande medel: AmBisome liposomal-inducerad hypokalemi kan förstärka den muskelförlamande effekten av avslappnande medel (t.ex. tubokurarin).

Antimykotika: samtidig användning med flucytosin kan öka toxiciteten hos flucytosin möjligen genom ökat cellupptag och/eller försämrad renal utsöndring.

Antineoplastik: användning samtidigt med antineoplastisk kan öka risken för njurtoxicitet, bronkospasm och hypotension. Försiktighet ska iakttas vid samtidig behandling med antineoplastisk.

Leukocyttransfusioner: akut lungtoxicitet har rapporterats hos patienter som fått amfotericin B (i form av natriumdeoxikolatkomplex) under eller strax efter leukocyttransfusioner. Det rekommenderas att sådana infusioner ges med så långt mellanrum som möjligt och att lungfunktionen övervakas.

Graviditet
Säkerheten för behandling av gravida kvinnor med AmBisome liposomal har inte fastställts. AmBisome liposomal bör endast användas under graviditet om de möjliga fördelarna överväger de potentiella riskerna för modern och fostret.

Systemiska svampinfektioner har med framgång behandlats hos gravida kvinnor med konventionellt amfotericin B utan uppenbara effekter på fostret, men antalet rapporterade fall är otillräckligt för att man ska kunna dra några slutsatser i fråga om säkerheten med AmBisome liposomal under graviditet.

Amning
Det är inte känt om AmBisome liposomal utsöndras i human modersmjölk. Då man fattar beslut om eventuell amning under behandling med AmBisome liposomal bör man väga in såväl den potentiella risken för barnet som nyttan av amningen för barnet och nyttan av AmBisome liposomal-behandlingen för modern.

Fertilitet
Embryofetalutvecklingsstudier i både råttor och kaniner tyder inte på att AmBisome liposomal har någon teratogen effekt i dessa arter.

Effekterna av AmBisome liposomal på förmågan att framföra fordon och/eller använda maskiner har inte undersökts. Några av de biverkningar som presenteras nedan för AmBisome liposomal kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Feber och frossa/stelhet är de mest frekventa infusionsrelaterade reaktionerna som kan förväntas i samband med att AmBisome liposomal ges. Mindre vanliga infusionsrelaterade reaktioner kan bestå av ett eller flera av följande symtom: åtstramande känsla eller smärta i bröstkorgen, dyspné, bronkospasm, hudrodnad, takykardi, hypotension och muskuloskeletal smärta (artralgi, smärta i ryggen eller i skelettet). Dessa symtom försvinner snabbt när infusionen avbryts och behöver inte uppträda vid varje påföljande dos eller vid lägre infusionshastighet (mer än 2 timmar). Dessutom kan infusionsrelaterade reaktioner också förebyggas genom premedicinering. Vid allvarliga infusionsrelaterade reaktioner kan dock permanent utsättning av AmBisome liposomal bli nödvändig (se avsnitt Varningar och försiktighet för information om prevention och behandling av dessa reaktioner).

I två dubbelblinda jämförande studier förekom betydligt mindre infusionsrelaterade reaktioner hos patienter som fått AmBisome liposomal än hos patienter som behandlades med konventionellt amfotericin B eller amfotericin B-lipidkomplex.

I poolade studiedata från randomiserade, kontrollerade, kliniska studier, där AmBisome liposomal jämfördes med konventionell behandling med amfotericin B hos fler än 1 000 patienter, rapporterades att biverkningarna var avsevärt mindre allvarliga och mindre frekventa hos de AmBisome liposomal-behandlade patienterna jämfört med dem som fått konventionell behandling med amfotericin B.

Nefrotoxicitet förekommer i någon mån vid användning av konventionellt amfotericin B, oftast hos de patienter som får läkemedlet intravenöst. I två dubbelblinda studier var incidensen av nefrotoxicitet (mätt som serumkreatininökning mer än 2,0 gånger baslinjevärdet), vilket var cirka hälften av incidensen som rapporterades för konventionellt amfotericin B eller amfotericin B -lipidkomplex.

En randomiserad fas III-studie utvärderade en singeldos på 10 mg/kg AmBisome liposomal tillsammans med 14-dagars behandling med flucytosin och flukonazol, jämfört med kontrollgruppen (1 vecka konventionell amfotericin B plus flucytosin följt av 1 vecka flukonazol) för behandling av hiv-associerad kryptokockmeningit. AmBisome liposomal-behandlade patienterna upplevde färre grad 3 eller 4 biverkningar jämfört med kontrollgruppen. Biverkningsprofilen som observerades i denna patientgrupp var densamma som den övergripande biverkningsprofilen för AmBisome liposomal.

Följande biverkningar har hänförts till AmBisome liposomal, baserat på data från kliniska prövningar och erfarenheter efter godkännande. Frekvensen baseras på en analys av poolade kliniska studier omfattande 688 patienter som behandlats med AmBisome liposomal; frekvensen av biverkningar som framkommit efter godkännande är inte känd. Biverkningarna nedan är listade enligt MedDRAs klassificering av organsystem och är sorterade efter frekvens.

Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande svårighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga: trombocytopeni
Ingen känd frekvens: anemi

Immunsystemsjukdomar
Mindre vanliga: anafylaktoid reaktion
Ingen känd frekvens: anafylaktiska reaktioner, överkänslighet

Metabolism och nutrition
Mycket vanliga: hypokalemi
Vanliga: hyponatremi, hypokalcemi, hypomagnesemi, hyperglykemi, hyperkalemi

Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga: huvudvärk
Mindre vanliga: kramper

Hjärtsjukdomar
Vanliga: takykardi
Ingen känd frekvens: hjärtstillestånd, arytmi

Vaskulära sjukdomar
Vanliga: hypotension, vasodilatation, hudrodnad

Respiratoriska, torakala och mediastinala sjukdomar
Vanliga: dyspné
Mindre vanliga: bronkospasm

Magtarmkanalen
Mycket vanliga: illamående, kräkningar
Vanliga: diarré, buksmärtor

Lever och gallvägar
Vanliga: avvikande värden på leverfunktionsprover, hyperbilirubinemi, förhöjda alkaliska fosfataser

Sjukdomar i hud och subkutan vävnad
Vanliga: hudutslag
Ingen känd frekvens: angioneurotiskt ödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga: ryggsmärta
Ingen känd frekvens: rabdomyolys (associerad med hypokalemi), muskuloskeletal smärta (beskrivs som artralgi eller smärta i skelett)

Njur- och urinvägssjukdomar
Vanliga: kreatininstegring, förhöjda ureavärden i blod
Ingen känd frekvens: njursvikt, njurinsufficiens

Allmänna sjukdomar och tillstånd på administreringsställe
Mycket vanliga: stelhet, pyrexi
Vanliga: bröstsmärta

Effekter på kemiska analyser av fosfor:
Förhöjda fosfatkoncentrationer i serum kan förekomma i prover från patienter som fått AmBisome liposomal, när provet analyseras med PHOSm-metod (används t.ex. i Beckman Coulter-analysatorer, inklusive Synchron LX20). Detta prov är avsett för kvantitativ bestämning av icke-organiskt fosfor i serum-, plasma- eller urinprov från människa.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:
webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Toxiciteten hos AmBisome liposomal vid akut överdosering har inte fastställts. Avbryt administrering omedelbart vid överdosering. Övervaka noggrant kliniskt status, inklusive njur- och leverfunktion, serumelektrolyter och hematologiskt status.

Hemodialys eller peritonealdialys verkar inte påverka eliminationen av AmBisome liposomal.

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, antibiotika, ATC-kod: J02A A01

Amfotericin B är ett makrocykliskt, antimykotiskt polyenantibiotikum som produceras av Streptomyces nodosus. Liposomer är slutna, sfäriska vesikler som bildas av en mängd olika amfifila substanser såsom fosfolipider. Fosfolipider arrangerar sig i tvåskiktsmembran när de utsätts för vattenlösningar. Den lipofila delen av amfotericin B gör att läkemedelssubstansen kan integreras i liposomernas lipiddubbelskikt. När liposomer bildas kan fettlösliga substanser, såsom amfotericin B, integreras i detta membran. Liposomer nedbryts i kroppen via cellernas endosytos i metaboliserande organ såsom levern, mjälten, njurarna och lungorna. Liposomernas storlek bestämmer hur dessa olika organ kan utnyttja dem. Amfotericin B har fungistatisk eller fungicid verkan beroende på den koncentration som uppnås i kroppsvätskorna och på svampens känslighet. Läkemedlet anses verka genom bindning till steroler i svampens cellmembran, vilket leder till en förändring av membranpermeabiliteten, och detta i sin tur medför läckage av en mängd olika molekyler. Däggdjurscellers membran innehåller också steroler, och det har antytts att den skada amfotericin B orsakar på humana celler och på svampceller kan ha gemensamma mekanismer.

Mikrobiologi

Amfotericin B, som är den antimykotiska komponenten i AmBisome liposomal, visar hög grad av in vitro- aktivitet mot många svamparter. De flesta stammar av Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Aspergillus fumigatus ochTalaromyces (tidigare Penicillium) marneffei, och medlemmar ur gruppen mucormycetessvampar inkluderande Mucor mucedo, Rhizomucor och Rhizopus oryzae hämmas av amfotericin B-koncentrationer på 0,03–1,0 μg/ml in vitro. Amfotericin B har endast liten eller ingen effekt på bakterier eller virus.

Prov för svampodling och andra relevanta laboratorieanalyser (serologi, histopatologi) ska tas före behandling för att fastställa de sjukdomsalstrande organismerna. Behandling kan påbörjas innan resultaten från odlingarna och andra laboratorietester har erhållits; men så snart som dessa resultat erhållits ska infektionsbehandlingen justeras i enlighet med dessa.

Känslighet kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter, och lokal information om känslighet är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. I tabeller 1 och 2 finns vägledande information om mikroorganismernas sannolika känslighet för AmBisome liposomal. Liksom i samband med alla mikrobläkemedel har man i samband med AmBisome liposomal identifierat kliniska isolat vars känslighet för AmBisome liposomal är nedsatt.
För in vitro känslighet, se tabell 1 och 2 (MHK / MIC 90 värden).

Tabell 1 Jästarternas känslighet för AmBisome liposomal in vitro

Tabell 2 Mögelarternas känslighet för AmBisome liposomal in vitro

Det är visat att AmBisome liposomal är effektivt i djurmodeller av visceral leishmaniasis (orsakad av Leishmania infantum och Leishmania donovani). Möss som infekterats med Leishmania infantum, och som behandlats med 3–7 doser av AmBisome liposomal 3 mg/kg, botades vid alla doseringsregimer av AmBisome liposomal snabbare än med natriumstiboglukonat, och ingen toxicitet observerades. Hos möss som infekterats med Leishmania donovani var AmBisome liposomal över 5 gånger så effektivt som och över 25 gånger mindre toxiskt än amfotericin B.

Klinisk effekt och säkerhet

Den kliniska effekten av AmBisome liposomal vid systemiska svampinfektioner har fastställts i ett antal kliniska försök, såsom empirisk behandling av feber av okänd orsak hos neutropena patienter och för behandling av visceral leishmaniasis. Dessa studier omfattar jämförande randomiserade studier med AmBisome liposomal jämfört med konventionellt amfotericin B vid verifierade Aspergillus- och Candida-infektioner där effekterna hos de båda läkemedlen var jämförbara. Hos både vuxna och barn neutropena patienter med feber och som antogs ha svampinfektion, visade resultatet i en randomiserad, dubbelblind, klinisk studie att AmBisome liposomal givet i dosen 3 mg/kg/dag är lika effektivt som konventionellt amfotericin B. Effekten av AmBisome liposomal vid behandling av visceral leishmaniasis har tydligt visats i en stor population av immunokompetenta och immunosupprimerade patienter.

Invasiv mögelsvampinfektion (Invasive Filamentous Fungal Infection, IFFI) inkluderande Aspergillus spp.
AmBisome liposomals effekt har visats i en prospektiv, randomiserad multicenterstudie som förstahandsbehandling till immunosupprimerade, i huvudsak neutropena vuxna och barn (> 30 dagar gamla) med diagnosticerad eller förmodad invasiv mögelsvampinfektion (AmBiLoad-studien). Patienterna följdes i 12 veckor. En standardiserad behandlingsregim på 3 mg/kg/dag (N=107) jämfördes med en uppladdningsdos-regim på 10 mg/kg/dag (N=94) under de första 14 dagarna av behandlingen. Ett gott behandlingsresultat erhölls hos 50 % av patienterna behandlade i standarddos-gruppen och hos 46 % av patienterna i uppladdningsdos-gruppen i den modifierade intent-to treatanalysen. Skillnaderna var inte statistiskt signifikanta. Mediantiden till feberfrihet var jämförbar vid standarddos- och uppladdningsdos-gruppen (6 respektive 5 dagar). Tolv veckor efter den första dosen AmBisome liposomal var överlevnaden 72 % i standarddos-gruppen och 59 % i uppladdningsdos-gruppen, en skillnad som inte var statistiskt signifikant.

Invasiv candidiasis
AmBisome liposomal (3 mg/kg/dag) var lika effektivt som micafungin (100 mg/dag [kroppsvikt > 40 kg] eller 2 mg/kg/dag [kroppsvikt < 40 kg]) som förstahandsbehandling av candidemi och invasiv candidiasis i en randomiserad, dubbelblind, multinationell non-inferioritystudie hos vuxna och barn. AmBisome liposomal och micafungin gavs under 15 dagar (mediantid). Gynnsamt behandlingsresultat erhölls hos 89,5 % (170/190) i AmBisome liposomal-gruppen och hos 89,6 % (181/202) i micafungin-gruppen. Den pediatriska undergruppsstudien, som omfattade 98 patienter av vilka 57 var < 2 år gamla, (inkluderande 19 prematura spädbarn) visade gynnsamt behandlingsresultat på: 88,1 % (37/42) för AmBisome liposomal och 85,4 % (35/41) för micafungin (per protokoll analys set).

Invasiv mukormykos
En retrospektiv studie täckande en 15-årsperiod inkluderade 59 patienter med hematologiska maligniteter med diagnosticerad eller förmodad mukormykos. Behandling var framgångsrik hos 18 patienter (37 %): 9 av 39 patienter som erhöll konventionellt amfotericin B (23 %) och 7 av de 12 patienter som erhöll AmBisome liposomal (58 %), svarade på behandling. En prospektiv pilotstudie med högdos AmBisome liposomal (10 mg/kg/dag) och kirurgi (genomförd hos 71 % av patienterna) erhöll ett gynnsamt behandlingsresultat på 36 % vecka 4 och 45 % vecka 12 och en dubblerad kreatininnivå hos 40 % av patienterna (övergående hos 63 %).

Kryptokockmeningit
En randomiserad, dubbelblind, jämförande multicenterstudie, prövning 94-0-013, utvärderade effekten av AmBisome liposomal 3 mg/kg (n = 86) och 6 mg/kg (n = 94) jämfört med amfotericin B deoxikolat 0,7 mg/kg (n = 87) för behandling av kryptokockmeningit hos hiv-infekterade patienter. Kryptokockmeningit dokumenterades med en positiv CSF kultur vid behandlingsstart hos 73, 85 respektive 76 patienter. Patienterna erhöll studieläkemedel en gång dagligen under en induktionsperiod på 11 till 21 dagar, följt av oral behandling med flukonazol (200-400 mg/dag) för att fullfölja 10 veckors protokollstyrd terapi. Bland mykologiskt utvärderbara patienter (definierade som alla randomiserade patienter som erhöll minst en dos av studieläkemedel, hade en positiv CSF-kultur vid behandlingsstart och minst en uppföljningskultur) uppnådde 58 % (35/60) och 48 % (36/75) av patienterna, som behandlades med AmBisome liposomal, 3 mg/kg respektive 6 mg/kg, ett gynnsamt behandlingssvar efter 2 veckor jämfört med 48 % (29/61) av patienterna som fick amfotericin B. Vid vecka 10 fick 37 % (27/73) och 49 % (42/85) av patienterna som behandlades med AmBisome liposomal, 3 mg/kg respektive 6 mg/kg, ett gynnsamt behandlingssvar (klinisk framgång plus CSF-kulturomvandling vid eller innan vecka 10), jämfört med 53 % (40/76) av patienterna som fick 0,7 mg/kg amfotericin B. Överlevnadsnivån efter 10 veckor var 86 % (74/86) och 90 % (85/94) för patienterna som behandlades med AmBisome liposomal, 3 mg/kg respektive 6 mg/kg, jämfört med 89 % (77/87) av patienterna som fick 0,7 mg/kg amfotericin B.

En öppen randomiserad fas III, multicenterstudie, AMBITION, utvärderade singel högdos AmBisome liposomal-baserad behandling jämfört med kontrollgruppen (7-dagar amfotericin B deoxikolatbaserad behandling) för hiv-associerad kryptokockmeningit. Studien inkluderade och randomiserade totalt 844 vuxna patienter med hiv som haft en första episod kryptokockmeningit, diagnostiserat på basis av en positiv indisk bläckfärgning eller kryptokockantigentest (CrAg lateralt flödestest) av ett cerebrospinalt vätskeprov.

Patienter randomiserades (1:1) att erhålla antingen en singeldos (10 mg/kg) AmBisome liposomal plus 14 dagar flucytosin (100 mg/kilogram/dag) och flukonazol (1 200 mg/dag) eller amfotericin B deoxikolat (1 mg per kilogram per dag) plus flucytosin (100 mg/kg/dag) i 7 dagar, följt av flukonazol (1 200 mg/dag) dag 8 till 14. Efter 2 veckors induktionsperiod, erhöll alla patienter flukonazol i doser på 800 mg per dag under 8 veckor och sen en dos på 200 mg per dag efter det. Antiretroviral behandling initierades, åter initierades eller byttes till en ny antiretroviral behandling med en annan agent under veckor 4 till 6 och valdes enligt nationella riktlinjer.

Den primära analysen gjordes i intention-to-treat populationen (n=814), som inkluderade alla randomiserade patienter som inte hade uppmätt några sena exklusionskriterier. Den primära endpointen var död oavsett orsak från 10 veckor efter randomisering; studien var byggd att visa noninferiority vid en 10 procentenhetsmarginal. Vid 10 veckor rapporterades 101 avlidna patienter (24.8 %; 95 % konfidensintervall [KI], 20,7 till 29,3) i AmBisome liposomal-gruppen och 117 (28,7 %; 95 % KI, 24,4 till 33,4) i kontrollgruppen (skillnad −3,9 procentenheter); den övre gränsen på den ensidiga 95 % konfidensintervallet var 1,2 procentenheter (inom noninferiority marginalen; P < 0,001 för noninferiority). Fungal clearance från cerebrospinalvätskan var −0,40 log10 kolonibildande enheter (CFU) per milliliter per dag i liposomalt amfotericin B gruppen och −0,42 log10 CFU per milliliter per dag i kontrollgruppen.

AmBisome liposomals farmakokinetiska profil har fastställts baserat på total plasmakoncentration av amfotericin B hos cancerpatienter med febril neutropeni och benmärgstransplanterade patienter som fått infusioner under 1 timme av 1,0 till 7,5 mg/kg/dag AmBisome liposomal i 3 - 20 dagar. AmBisome liposomals farmakokinetiska profil är signifikant skild från den i litteraturen beskrivna profilen för konventionella former av amfotericin B, med högre plasmakoncentrationer av amfotericin B (C_max) och ökad exponering (AUC_0-24) efter administrering av AmBisome liposomal, jämfört med konventionellt amfotericin B.

Absorption
Efter första och sista dos varierade AmBisome liposomals farmakokinetiska parametrar enligt följande:

Farmakokinetiska minimi- och maximivärden härstammar inte nödvändigtvis från de lägsta och högsta doserna. Steadystate uppnåddes snabbt efter administrering av AmBisome liposomal (i allmänhet inom 4 dagar efter administrering av läkemedlet).

Distribution
Efter första dos verkar AmBisome liposomals farmakokinetik vara icke-linjär med högre än proportionell ökning av plasmakoncentrationerna med ökad dos. Denna icke-linjära kinetik antas bero på en mättnad av retikuloendotelialt AmBisome liposomal-clearance. Det är visat att den aktiva substansen inte ackumuleras i betydande mängder i plasma efter upprepad administrering på 1 - 7,5 mg/kg/dag. Den konstaterade distributionsvolymen på första dagen och vid steadystate tyder på en omfattande distribution ut i vävnaderna.

Eliminering
Efter upprepad administrering var AmBisome liposomals terminala eliminationshalveringstid (t_1/2β) cirka 7 timmar. Utsöndringen av AmBisome liposomal har inte studerats.

Metabolism
Nedbrytningsvägarna för amfotericin B och AmBisome liposomal är inte kända. På grund av liposomernas storlek förväntas ingen glomerulär filtrering och elimination via njurarna av intakt AmBisome liposomal. Därför undviks interaktion mellan amfotericin B och cellerna i distala tubuli och risken för nefrotoxicitet, som förekommer vid konventionell amfotericin B-behandling, minskar.

Farmakokinetik i specialgrupper

Nedsatt njurfunktion
Effekten av nedsatt njurfunktion på AmBisome liposomals farmakokinetik har inte studerats formellt. Data tyder på att dosen inte behöver justeras skilt hos patienter som behandlas med hemodialys eller filtreringsåtgärder, men administrering av AmBisome liposomal ska dock undvikas under åtgärden.

I upprepade dos-toxicitetsstudier på hundar (1 månad), kaniner (1 månad) och råttor (3 månader) med doser lika med eller, hos vissa arter, lägre än de kliniska terapeutiska doserna på 1–3 mg/kg/dag, var målorganen för AmBisome liposomals toxicitet lever och njurar, båda kända målorgan för amfotericin B- toxicitet.

AmBisome liposomal har visats vara icke-genotoxisk i bakterie- och däggdjurssystem.

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med AmBisome liposomal.

Hos hon- och hanråttor konstaterades inga biverkningar på reproduktionsförmågan.

Hydrerat sojafosfatidylkolin, kolesterol, distearoylfosfatidyliglycerol (natriumsalt), alfa-tokoferol, sackaros, dinatriumsuccinathexahydrat, natriumhydroxid (för pH-justering), klorvätesyra (för pH-justering)

Använd inte fysiologisk saltlösning (0,9 % natriumkloridlösning) eller bakteriostatiska ämnen (t.ex. bensylalkohol)för spädning/dispersion av AmBisomeliposomal. Dessa, liksom andra infusionsvätskor, förutom glukosinfusionsvätska, kan ge utfällning av amfotericin B. AmBisome liposomal ska enbart rekonstitueras i sterilt vatten för injektionsvätskor och enbart spädas ut med glukosinfusionsvätska.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

4 år.

Hållbarhet för AmBisome liposomal efter beredning

Eftersom AmBisome liposomal inte innehåller konserveringsmedel bör rekonstituerad och utspädd dispersion ur mikrobiologisk synvinkel användas omedelbart. Lagringstid och betingelser före administrering är användarens ansvar men bör normalt inte överstiga 24 timmar vid förvaring i 2 °C−8 °C, såvida inte beredningen utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden (se kemisk och fysikalisk hållbarhet nedan).

Följande kemiska och fysikaliska hållbarhet har visats

Tabell 3 Produktens stabilitet när den har rekonstituerats med vatten för injektionsvätskor och ytterligare utspädd i glukos (med PVC- eller polyolefinpåsar)

AmBisome liposomalt pulver till infusionsvätska, dispersion:
Förvaras vid högst 25 °C.

För förvaringsanvisningar för färdigberedd och utspädd produkt se avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

AMBISOME LIPOSOMAL infuusiokuiva-aine, dispersiota varten
50 mg (L:ei) 10 x 50 mg (2798,08 €)

PF-selosteen tieto

Injektionsflaskor 10 x 50 mg (10 injektionsflaskor är förpackade med tio 5 mikrometerfilter).

AmBisome liposomal finns i 20 ml sterila glasflaskor av typ I.

Läkemedlets utseende:

Sterilt, gul frystorkad kaka eller pulver.

LÄS HELA DETTA AVSNITT NOGA INNAN PÅBÖRJANDE AV REKONSTITUERING.

Förväxla INTE AmBisome liposomal med andra amfotericinprodukter.

AmBisome liposomal ska först rekonstitueras i sterilt vatten för injektionsvätskor (utan bakteriostatiskt ämne) och därefter enbart spädas ut med glukoslösning (50, 100 eller 200 mg/ml).

Användning av någon annan lösning än de rekommenderade, eller närvaro av ett bakteriostatiskt ämne (t.ex. bensylalkohol) i infusionsvätska, dispersion kan ge utfällning av AmBisome liposomal.

AmBisome liposomal är INTE blandbart med saltlösning (0,9 % natriumkloridlösning) och får inte rekonstitueras eller spädas ut med saltlösning eller administreras genom en intravenös kanal som tidigare använts för saltlösning ifall den först inte sköljts med glukoslösning (50, 100 eller 200 mg/ml). Ifall detta inte är genomförbart, ska AmBisome liposomal administreras via en separat kanal.

Blanda INTE AmBisome liposomal med andra läkemedel eller elektrolyter.

Aseptisk teknik måste noggrant beaktas vid all hantering eftersom inget konserveringsmedel eller bakteriostatiskt ämne finns i AmBisome liposomal. Samma anvisning gäller också material som används vid beredning och spädning.

AmBisome liposomal-injektionsflaska (innehåller 50 mg amfotericin B) bereds enligt följande:

Om mer än en injektionsflaska behöver rekonstitueras ska hela berednings- och dispersionsprocessen vara avslutad för en injektionsflaska innan sterilt vatten tillsätts nästa injektionsflaska.

1. Tillsätt 12 ml sterilt vatten för injektionsvätskor till en AmBisome liposomalflaska, för att uppnå en beredning innehållande 4 mg/ml amfotericin B.
2. SKAKA OMEDELBART FLASKAN KRAFTIGT under 30 sekunder för att få en fullständig dispergering av AmBisome liposomal. Efter rekonstituering är koncentratet en halvgenomskinlig, gul dispersion. Inspektera dispersionen med avseende på synliga partiklar och fortsätt att skaka tills all substans är fullständigt dispergerad. Använd ej dispersionen ifall utfällning av främmande ämne iakttas.
3. Beräkna mängden berett AmBisome liposomal (4 mg/ml) som ska spädas vidare (se tabell 4).
4. Infusionsvätskan erhålls genom spädning av beredd AmBisome liposomal-dispersion enligt volym med mellan en (1) och nitton (19) delar glukoslösning (50, 100 eller 200 mg/ml) för infusion, vilket ger en slutlig koncentration i det rekommenderade intervallet 0,20 mg/ml till 2 mg/ml amfotericin B d.v.s AmBisome liposomal (se tabell 4).
5. Dra upp den uträknade volymen av den beredda AmBisome liposomal dispersionen i en steril spruta. Använd det bifogade 5 mikrometerfiltret för att installera AmBisome liposomal i en steril behållare med rätt volym glukoslösning (50, 100 eller 200 mg/ml) för infusion. Vid behov kan ett in-line-filter för intravenös infusion av AmBisome liposomal användas. Porstorleken får dock ej understiga 1 mikron.

Beredning av AmBisome liposomal för infusion

Ett exempel ges i tabellen nedan på beredning av rekonstituerad AmBisome liposomal för infusion i en dos av 3 mg/kg i 50 mg/ml glukoslösning.

Tabell 4 Exempel på beredning av AmBisome liposomal-infusionsvätska i glukos-infusionsvätska (5 %) för en dos på 3 mg/kg*

*Observera att denna tabell endast avser doser på 3 mg/kg. Om andra doser har ordinerats till en patient måste beräkningarna justeras därefter.
**Hela innehållet i en flaska/flaskor kanske inte krävs för att förbereda en dos för en patient.
***Varje AmBisome liposomal injektionsflaska bereds med 12 ml sterilt vatten avsett för injektionsvätskor, för att uppnå en beredning innehållande 4 mg/ml amfotericin B.

SPARA INTE delvis använda injektionsflaskor för senare användning. När injektionsflaskan är rekonstituerad, FÅR DEN EJ FRYSAS.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

AMBISOME LIPOSOMAL infuusiokuiva-aine, dispersiota varten
50 mg 10 x 50 mg

• Ei korvausta.

J02AA01

10.06.2024