TRIVERAM filmdragerad tablett 10/5/5 mg, 20/5/5 mg, 20/10/5 mg, 20/10/10 mg, 40/10/10 mg

En Triveram 10 mg/5 mg/5 mg filmdragerad tablett innehåller 10,82 mg atorvastatinkalciumtrihydrat motsvarande 10 mg atorvastatin, 5 mg perindoprilarginin motsvarande 3,40 mg perindopril och 6,94 mg amlodipinbesilat motsvarande 5 mg amlodipin.

En Triveram 20 mg/5 mg/5 mg filmdragerad tablett innehåller 21,64 mg atorvastatinkalciumtrihydrat motsvarande 20 mg atorvastatin, 5 mg perindoprilarginin motsvarande 3,40 mg perindopril och 6,94 mg amlodipinbesilat motsvarande 5 mg amlodipin.

En Triveram 20 mg/10 mg/5 mg filmdragerad tablett innehåller 21,64 mg atorvastatinkalciumtrihydrat motsvarande 20 mg atorvastatin, 10 mg perindoprilarginin motsvarande 6,79 mg perindopril och 6,94 mg amlodipinbesilat motsvarande 5 mg amlodipin.

En Triveram 20 mg/10 mg/10 mg filmdragerad tablett innehåller 21,64 mg atorvastatinkalciumtrihydrat motsvarande 20 mg atorvastatin, 10 mg perindoprilarginin motsvarande 6,79 mg perindopril och 13,87 mg amlodipinbesilat motsvarande 10 mg amlodipin.

En Triveram 40 mg/10 mg/10 mg filmdragerad tablett innehåller 43,28 mg atorvastatinkalciumtrihydrat motsvarande 40 mg atorvastatin, 10 mg perindoprilarginin motsvarande 6,79 mg perindopril och 13,87 mg amlodipinbesilat motsvarande 10 mg amlodipin.

Hjälpämne(n) med känd effekt: laktosmonohydrat 27,46 mg (innehåller 26,09 mg laktos) för Triveram 10/5/5 mg, 54,92 mg (innehåller 52,17 mg laktos) för Triveram 20/5/5 mg, 20/10/5 mg och 20/10/10 mg, och 109,84 mg (innehåller 104,35 mg laktos) för Triveram 40/10/10 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Triveram är indicerat som substitutionsterapi för behandling av essentiell hypertoni och/eller stabil kranskärlssjukdom i samband med primär hyperkolesterolemi eller blandad hyperlipidemi hos vuxna patienter som redan är adekvat kontrollerade med atorvastatin, perindopril och amlodipin taget samtidigt vid samma dosnivå som i kombinationsprodukten, men som separata produkter.

Dosering
Vanlig dosering är en tablett en gång dagligen.

Den fasta doskombinationen är inte lämplig för initial behandling.

Om ändring av dosering krävs ska titrering utföras med de enskilda komponenterna.

Administrering samtidigt med andra läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner)
Till patienter som tar de antivirala läkemedlen elbasvir/grazoprevir mot hepatit C eller letermovir som profylax mot cytomegalovirusinfektion samtidigt med Triveram ska dosen atorvastatin i Triveram inte överstiga 20 mg/dag (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Användning av Triveram rekommenderas inte till patienter som tar letermovir samtidigt med ciklosporin.

Nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Triveram kan administreras till patienter med kreatininclearance ≥ 60 ml/min, men är inte lämpligt för patienter med kreatininclearance < 60 ml/min. Hos dessa patienter rekommenderas individuell dostitrering med de enskilda komponenterna.

Äldre (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper)
Äldre kan behandlas med Triveram i enlighet med njurfunktionen.

Nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper)
Triveram ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion. Triveram är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom.

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Triveram för barn och ungdomar har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Användning till barn och ungdomar rekommenderas därför inte.

Administreringssätt
Oral användning.

Triveram ska tas som en enkeldos en gång dagligen på morgonen före en måltid.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot någon annan ACE-hämmare, dihydropyridinderivat eller statin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• Aktiv leversjukdom eller oförklarade kvarstående förhöjningar av serumtransaminaser till mer än tre gånger den övre gränsen för normalvärdet
• Vid graviditet och amning samt hos kvinnor i fertil ålder som inte använder pålitligt preventivmedel (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)
• Samtidig användning med de antivirala läkemedlen glekaprevir/pibrentasvir mot hepatit C
• Svår hypotoni
• Chock inklusive kardiogen chock
• Utflödeshinder i vänster kammare (t.ex. hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati och höggradig aortastenos)
• Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt
• Angioödem (Quinckes ödem) i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare
• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem
• Samtidig användning med produkter som innehåller aliskiren hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper)
• Samtidig användning med sakubitril/valsartan behandling. Triveram får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner)
• Extrakorporeal behandling som gör att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor (se avsnitt Interaktioner)
• Betydande bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensamt fungerande njure (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda varningar och försiktighetsåtgärder relaterade till atorvastatin, perindopril och amlodipin gäller även för Triveram.

Nedsatt leverfunktion
På grund av atorvastatinkomponenten i Triveram ska leverfunktionsprover tas med regelbundna intervall. Patienter som utvecklar tecken eller symtom som tyder på leverpåverkan ska undersökas med avseende på leverfunktionen. Patienter som utvecklar förhöjda transaminasvärden ska följas noggrant tills nivåerna återgått till det normala. Om förhöjda transaminasnivåer över 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN) kvarstår, rekommenderas minskning av atorvastatindosen genom användning av enskilda komponenter eller utsättande av atorvastatin (se avsnitt Biverkningar). Triveram bör användas med försiktighet hos patienter med hög alkoholkonsumtion och/eller leversjukdom i anamnesen.

I sällsynta fall har ACE-hämmare förknippats med ett syndrom som börjar med kolestatisk gulsot och vidareutvecklas till fulminant levernekros och som (ibland) leder till döden. Syndromets mekanism är inte känd. Patienter som får Triveram och som utvecklar gulsot eller en betydande ökning av leverenzymnivåer skall avbryta användningen av Triveram och följas upp medicinskt (se avsnitt Biverkningar).

Halveringstiden för amlodipin är fördröjd och AUC-värdena högre hos patienter med nedsatt leverfunktion; doseringsrekommendationer har inte fastställts. Noggrann övervakning kan krävas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion som behandlas med Triveram.

På grund av effekterna av atorvastatin, perindopril och amlodipin är Triveram kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom eller oförklarade kvarstående förhöjningar av serumtransaminaser till mer än tre gånger den övre gränsen för normalvärdet. Triveram bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion och hos patienter med hög alkoholkonsumtion och/eller leversjukdom i anamnesen. Om ändring av dosering krävs ska titrering utföras med de enskilda komponenterna.

Påverkan på skelettmuskulatur
Atorvastatin, liksom andra HMG CoA-reduktashämmare, kan i sällsynta fall påverka skelettmuskulaturen och orsaka myalgi, myosit och myopati som kan utvecklas till rabdomyolys, ett potentiellt livshotande tillstånd som kännetecknas av markant förhöjda kreatinkinas (CK)-nivåer ( > 10 gånger ULN), myoglobinemi och myoglobinuri som kan leda till njursvikt.

Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i mycket sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling, positiv anti-HMG-CoA-reduktasantikropp och förbättring med immunsuppressiva medel.

Kreatinkinas-mätningar
Kreatinkinas (CK) bör inte mätas efter ansträngande träning, eller då någon annan möjlig orsak till förhöjt CK föreligger, eftersom utvärderingen av värdet då försvåras. Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda vid insättande (> 5 gånger ULN), bör ny analys ske inom 5–7 dagar för att bekräfta resultaten.

Före behandling:
Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av atorvastatin till patienter med predisponerande faktorer för rabdomyolys. CK-nivån ska mätas före insättande av statinbehandling i följande situationer:

• nedsatt njurfunktion
• hypotyreos
• muskelsjukdom eller ärftlig disposition för sådan
• anamnes på muskulär toxicitet med statiner eller fibrater
• anamnes på leversjukdom och/eller vid hög alkoholkonsumtion
• hos äldre ( > 70 år) ska behovet av mätningar av CK-nivå övervägas beroende på andra förekommande predisponerande faktorer för rabdomyolys
• situationer där ökade plasmakoncentrationer kan uppstå, t.ex. interaktioner (se avsnitt Interaktioner) och särskilda patientgrupper inklusive genetiska subpopulationer (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

I dessa situationer ska risken med behandling vägas mot förväntad nytta och klinisk uppföljning rekommenderas.
Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda vid insättande ( > 5 gånger ULN), bör behandling ej påbörjas.

Under behandling

• Patienten måste anmodas att omedelbart rapportera muskelsmärta, kramper eller muskelsvaghet, speciellt vid samtidig sjukdomskänsla eller feber.
• Om dessa symtom uppträder under behandling med Triveram ska halten av CK mätas. Om värdet visas vara signifikant förhöjt ( > 5 gånger ULN), bör behandlingen avbrytas.
• Vid svåra muskulära symtom vilka orsakar dagliga besvär bör avbrytande av behandlingen övervägas, även om CK-förhöjningen är ≤ 5 gånger ULN.
• Om symtomen försvinner och CK-nivåerna återgår till de normala kan återinsättning av atorvastatin eller insättning av annan statin övervägas med lägsta dosen och noggrann övervakning.
• Behandlingen med Triveram måste avbrytas omedelbart om kliniskt signifikant ökning av CK-nivåer ( > 10 gånger ULN) uppträder, eller om rabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.

Samtidig behandling med andra läkemedel
På grund av atorvastatinkomponenten ökar risken för rabdomyolys när Triveram ges tillsammans med vissa läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av atorvastatin, såsom potenta hämmare av CYP3A4 eller transportproteiner (t.ex. ciklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir och HIV-proteashämmare inklusive ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc.). Risken för myopati kan också öka när atorvastatin ges tillsammans med gemfibrozil och andra fibrinsyraderivat, antivirala läkemedel för behandling av hepatit C (HCV), (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erytromycin, niacin eller ezetimib. Om möjligt, ska annan (ej interagerande) behandling övervägas istället.

Risken för myopati och/eller rabdomyolys kan öka vid samtidig administrering av HMG-CoA-reduktashämmare (t.ex. atorvastatin) och daptomycin (se avsnitt Interaktioner). Man bör överväga att tillfälligt sätta ut Triveram hos patienter som tar daptomycin om inte nyttan med samtidig administrering överväger risken. Om samtidig administrering inte kan undvikas ska CK-nivåerna mätas 2-3 gånger per vecka och patienterna ska övervakas noga med avseende på tecken eller symtom som kan tyda på myopati.

I fall då samtidig behandling med dessa läkemedel och Triveram är nödvändig, ska nyttan och risken med behandlingen noga övervägas. En lägre maximal dos av atorvastatin rekommenderas då patienten samtidigt intar läkemedel som höjer plasmakoncentrationen av atorvastatin, varför man bör överväga att titrera ned dosen med enskilda komponenter. Dessutom bör en lägre startdos av atorvastatin övervägas vid samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare, och lämplig klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas (se avsnitt Interaktioner).

På grund av atorvastatinkomponenten får Triveram inte ges samtidigt med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter för vilka användning av systemisk fusidinsyra bedöms vara nödvändig, ska statinbehandling sättas ut under hela behandlingstiden med fusidinsyra. Rabdomyolys (inklusive några dödsfall) har rapporterats hos patienter som fått fusidinsyra i kombination med statiner (se avsnitt Interaktioner). Patienterna ska uppmanas att omedelbart uppsöka läkare om de får symtom på svaghet, smärta eller ömhet i muskler.

Behandlingen med statiner kan återupptas sju dagar efter den sista dosen fusidinsyra.

I undantagsfall, då långvarig behandling med systemisk fusidinsyra krävs, t.ex. för behandling av svåra infektioner, ska behovet av samtidig behandling med Triveram och fusidinsyra endast övervägas från fall till fall och under noggrann medicinsk övervakning.

Myasthenia gravis, okulär myasteni
I ett fåtal fall har statiner rapporterats inducera eller förvärra redan befintlig myasthenia gravis eller okulär myasteni (se avsnitt Biverkningar). Triveram ska sättas ut om symtomen förvärras. Återkomst av besvären har rapporterats när samma eller en annan statin (åter)insattes.

Interstitiell lungsjukdom
Enstaka fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt Biverkningar). Symtomen kan omfatta dyspné, torrhosta och försämring av allmäntillståndet (trötthet, viktminskning och feber). Om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom, bör behandlingen med Triveram avbrytas.

Diabetes mellitus
Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter, med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk uppvägs emellertid av statiners minskning av vaskulär risk, och är därför inte ett skäl för att avbryta behandlingen med Triveram. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6–6,9 mmol/l; BMI > 30 kg/m²; förhöjda triglycerider; hypertoni) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande föreskrifter under behandlingen med Triveram.

Hos diabetespatienter som behandlas med orala diabetesmedel eller insulin skall blodglukosnivån övervakas noggrant under den första månadens behandling med läkemedel som innehåller en ACE-hämmare, såsom Triveram (se avsnitt Interaktioner).

Hjärtsvikt
Försiktighet ska iakttas vid användning av Triveram hos patienter med hjärtsvikt. I en placebokontrollerad långtidsstudie av patienter med svår hjärtsvikt (NYHA-klass III och IV) var den rapporterade incidensen av lungödem högre hos gruppen som behandlades med amlodipin än i placebogruppen (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Läkemedel som innehåller kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med kongestiv hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Hypotoni
ACE-hämmare, såsom perindopril, kan orsaka blodtrycksfall. Symptomatisk hypotoni ses sällan hos okomplicerade hypertonipatienter utan är mer vanligt förekommande hos patienter med vätskebrist orsakad av t.ex. diuretikabehandling, saltrestriktioner i dieten, dialys, diarré eller kräkning, eller patienter som har svår reninberoende hypertoni (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar). Symptomatisk hypotoni har observerats hos patienter med symptomatisk hjärtsvikt, såväl med samtidig njurinsufficiens som utan. Detta är mer vanligt förekommande hos patienter med högre grad av hjärtsvikt, vilket avspeglas i användning av höga doser loopdiuretika, hyponatremi eller funktionell njursvikt. Hos patienter med ökad risk för symptomatisk hypotoni bör inledningen av behandlingen och dosanpassningen övervakas noggrant (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Biverkningar). Liknande överväganden gäller för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall kan orsaka hjärtinfarkt eller slaganfall.

Om hypotoni inträffar bör patienten placeras i ryggläge och, vid behov, ges intravenös infusion av natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %). En övergående hypotonireaktion utgör ingen kontraindikation mot ytterligare doser, vilka vanligen kan ges utan svårigheter så snart blodtrycket har stigit efter vätsketillförseln.

Hos vissa patienter med kronisk hjärtinsufficiens som har normalt eller lågt blodtryck kan en ytterligare nedgång av systemblodtrycket inträffa med perindopril. Denna effekt är väntad och vanligen ingen anledning att avbryta behandlingen. Om hypotoni blir symptomatisk kan en reduktion av dosen eller avbrytande av behandling med Triveram bli nödvändig.

Aorta- och mitralklaffstenos
Liksom andra läkemedel som innehåller ACE-hämmare, såsom perindopril, skall Triveram ges med försiktighet till patienter med mitralklaffstenos eller signifikant aortastenos som inte är höggradig. Användning av Triveram är kontraindicerat hos patienter med svårt utflödeshinder i vänster kammare (se avsnitt Kontraindikationer).

Njurtransplantation
Det finns ingen erfarenhet av administrering av perindoprilarginin till patienter med en nyligen genomförd njurtransplantation.

Renovaskulär hypertoni
En ökad risk för hypotoni och njurinsufficiens föreligger när en patient med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensamt fungerande njure behandlas med ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer). Behandling med diuretika kan vara en bidragande orsak. Förlust av njurfunktionen kan förekomma med bara små förändringar i serum kreatinin, till och med hos patienter med unilateral njurartärstenos.

Nedsatt njurfunktion
Triveram kan administreras till patienter med kreatininclearance ≥ 60 ml/min, men är inte lämpligt för patienter med kreatininclearance < 60 ml/min (måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion). Hos dessa patienter rekommenderas individuell dostitrering med de enskilda komponenterna. Rutinövervakning av kalium och kreatinin utgör en del av normal klinisk praxis för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Biverkningar).

Hos patienter med symptomatisk hjärtsvikt kan hypotoni som resulterat av påbörjad behandling med ACE-hämmare leda till ytterligare försämring av njurfunktionen. Akut njursvikt, vanligtvis reversibel, har rapporterats i denna situation.

Hos vissa patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en solitär njure, vilka behandlats med ACE-hämmare, har ökningar av blodurea och serumkreatinin observerats. Dessa ökningar har vanligtvis varit reversibla vid avbrytande av behandling. Detta är särskilt vanligt hos patienter med njurinsufficiens. Om renovaskulär hypertoni också föreligger innebär det en ökad risk för svår hypotoni och njurinsufficiens.

Vissa hypertonipatienter som inte har någon tidigare uppenbar vaskulär njursjukdom har utvecklat förhöjningar i blodurea och serumkreatinin, vanligtvis små och övergående, speciellt när perindopril har getts samtidigt med ett diuretikum. Detta inträffar med högre sannolikhet hos patienter med tidigare njurfunktionsnedsättning. Dosreduktion och/eller avbrott i behandling med diuretika och/eller Triveram kan erfordras.

Amlodipin kan användas till patienter med nedsatt njurfunktion i normala doser. Förändringar av koncentrationen av amlodipin i plasma har inte samband med graden av nedsatt njurfunktion. Amlodipin elimineras inte genom dialys.

Effekten av kombinationsprodukten Triveram har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Vid dosering av Triveram bör doseringsrekommendationerna för de enskilda komponenterna följas.

Hemodialyspatienter
Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla dialysmembran och samtidigt behandlats med en ACE-hämmare. För dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller en annan klass av antihypertensiva medel.

Överkänslighet/angioödem
Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, slemhinnor, tunga, glottis och/eller larynx har i sällsynta fall rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive perindopril (se avsnitt Biverkningar). Detta kan inträffa när som helst under behandlingen. I sådana fall skall behandling med Triveram omedelbart avbrytas och lämplig övervakning initieras och fortgå tills symptomen helt försvunnit. I de fall där svullnaden var begränsad till ansiktet och läpparna gick tillståndet i allmänhet tillbaka utan behandling; antihistamin har dock varit till nytta för lindring av symptomen.

Angioödem sammankopplade med larynxödem kan vara livshotande. När tunga, glottis eller larynx är involverade och medför risk för luftvägsobstruktion skall akutbehandling omedelbart sättas in. Detta kan inkludera administrering av adrenalin och/eller upprätthållande av öppen luftväg. Patienten bör stå under noggrann medicinsk övervakning tills en fullständig och bestående återgång av symptomen erhållits.

Patienter med en anamnes av angioödem utan relation till ACE-hämmarbehandling kan utgöra en riskgrupp för angioödem om de får Triveram (se avsnitt Kontraindikationer).

Intestinalt angioödem har rapporterats i sällsynta fall hos patienter som behandlas med ACE-hämmare. Dessa patienter uppvisade buksmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar); i en del fall förekom inget föregående ansiktsangioödem och C-1-esterasnivåerna var normala. Angioödemet diagnostiserades genom procedurer som datortomografi eller ultraljud av buken eller vid kirurgi, och symptomen gick tillbaka när ACE-hämmarbehandlingen avslutades. Intestinalt angioödem skall inkluderas i differentialdiagnosen på patienter som behandlas med Triveram och uppvisar buksmärtor.

Samtidig användning av perindopril med sakubitril/valsartan är kontraindicerad på grund av ökad risk för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer). Sakubitril/valsartan får inte initieras förrän 36 timmar efter att den sista dosen perindopril tagits. Om behandling med sakubitril/valsartan avbryts får behandling med perindopril inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Samtidig behandling med ACE-hämmare och NEP-hämmare (t.ex. racekadotril), mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kan leda till en ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägarna eller tungan, med eller utan försämrad andning) (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet ska iakttas när behandling med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) påbörjas hos en patient som redan behandlas med en ACE-hämmare.

Anafylaktoida reaktioner under lågdensitetslipoproteinaferes (LDL-aferes)
I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare under LDL-aferes med dextransulfat råkat ut för livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner kan undvikas genom temporärt uppehåll av ACE-hämmarbehandling före varje aferes.

Anafylaktoida reaktioner under desensibilisering
Patienter som får läkemedel innehållande ACE-hämmare, såsom Triveram, under desensibiliseringsbehandling (t.ex. bi- eller getinggift) har fått anafylaktoida reaktioner. Hos dessa patienter har reaktionen undvikits vid temporärt uppehåll av ACE-hämmarbehandling, men de återkom vid återinsättande.

Neutropeni/agranulocytos/trombocytopeni/anemi
Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Neutropeni förekommer sällan hos patienter som har normal njurfunktion och inga andra komplicerande faktorer. Triveram bör användas med yttersta försiktighet till patienter med kollagen kärlsjukdom, immunsuppressiv terapi, behandlade med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa faktorer, särskilt vid tidigare nedsatt njurfunktion. En del av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner, vilka i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om Triveram används till sådana patienter rekommenderas regelbunden kontroll av antal vita blodkroppar, och patienten skall instrueras att rapportera varje tecken på infektion (t.ex. ont i halsen, feber).

Ras
ACE-hämmare orsakar en högre frekvens av angioödem hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter.
Triveram, som innehåller ACE-hämmaren perindopril, kan, som andra ACE-hämmare, vara mindre effektiv för blodtryckssänkning hos svarta människor än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låga reninnivåer hos den svarta hypertonipopulationen.

Hosta
Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Kännetecknande är en icke-produktiv, ihållande hosta, som upphör när ACE-hämmarbehandlingen avbryts. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta hos patienter som behandlas med Triveram.

Kirurgi/anestesi
Hos patienter som genomgår större kirurgiska ingrepp eller anestesi med medel som orsakar hypotoni kan Triveram blockera angiotensin II-bildning sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning. Behandlingen skall avbrytas en dag före det kirurgiska ingreppet. Om hypotoni uppstår och bedöms bero på denna mekanism kan den korrigeras med volymökning.

Hyperkalemi
Förhöjningar av serumkalium har observerats hos en del patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive perindopril. ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi på grund av att de hämmar frisättningen av aldosteron. Effekten är oftast inte signifikant hos patienter med normal njurfunktion. Riskfaktorer för att utveckla hyperkalemi inkluderar njurinsufficiens, försämring av njurfunktionen, ålder ( > 70 år), diabetes mellitus, tillstötande händelse, särskilt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel; eller intag av andra läkemedel förknippade med förhöjningar av serumkalium (t.ex. heparin, cotrimoxazol, kallas även trimetoprim/sulfametoxazol) och särskilt aldosteronantagonister eller angiotensinreceptorblockerare. Användningen av kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika eller kaliuminnehållande saltsubstitut kan leda till en signifikant ökning av serumkalium särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga, ibland fatala arytmier. Kaliumsparande diuretika och angiotensinreceptorblockerare ska användas med försiktighet hos patienter som behandlas med ACE-hämmare, och serumkalium och njurfunktion ska övervakas. Om samtidig användning av ovan nämnda medel med Triveram bedöms lämplig, skall dessa användas med försiktighet och frekvent uppföljning av serumkalium (se avsnitt Interaktioner).

Kombination med litium
Kombination av litium och läkemedel innehållande perindopril, såsom Triveram, rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Primär aldosteronism
Patienter med primär hyperaldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom att hämma renin-angiotensinsystemet. Därför rekommenderas inte användning av detta läkemedel.

Hjälpämnen
Tabletterna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda Triveram: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natriummängd
Triveram innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Inga interaktionsstudier har utförts med Triveram och andra läkemedel, men atorvastatin, perindopril och amlodipin har studerats separat. Resultat från dessa studier presenteras nedan.

Läkemedel som ökar risken för angioödem

Samtidig användning av ACE-hämmare med sakubitril/valsartan är kontraindicerat på grund av ökad risk för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Sakubitril/valsartan får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen perindopril. Perindopril får inte initieras förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med ACE-hämmare och racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och gliptiner (t.ex. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kan leda till en ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som inducerar hyperkalemi

Även om serumkalium vanligen håller sig inom normala värden, kan hyperkalemi uppträda hos vissa patienter som behandlas med Triveram. Vissa läkemedel eller terapeutiska klasser kan öka förekomsten av hyperkalemi: aliskiren, kaliumsalt, kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, triamteren eller amilorid), ACE-hämmare, angiotensin-II-receptorantagonister, NSAID, hepariner, immunsuppressiva läkemedel såsom ciklosporin eller takrolimus, trimetoprim och kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), eftersom det är påvisat att trimetoprim fungerar som ett kaliumsparande diuretikum i likhet med amilorid. Kombination av dessa läkemedel ökar risken för hyperkalemi. Kombinationen av Triveram med ovannämnda läkemedel rekommenderas därför inte. Om samtidig användning är indicerad ska läkemedlen användas med försiktighet och regelbunden kontroll av serumkalium.

Samtidig användning kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer)

Samtidig användning rekommenderas ej (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Samtidig användning som kräver särskild försiktighet

Samtidig användning som kräver viss försiktighet

Tabell 1. Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på farmakokinetiken av atorvastatin

Tabell 2. Effekt av atorvastatin på farmakokinetiken hos samtidigt administrerade läkemedel

Triveram är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder bör använda preventivmedel under behandlingen med Triveram (se avsnitt Kontraindikationer).

Graviditet

Atorvastatin
Säkerhet hos gravida kvinnor har inte fastställts. Inga kontrollerade kliniska studier med atorvastatin har utförts på gravida kvinnor. Sällsynta rapporter om medfödda missbildningar efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare har erhållits. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om modern behandlas med atorvastatin kan fostrets nivåer av mevalonat, en prekursor vid biosyntesen av kolesterol, minska. Åderförkalkning är en kronisk process, och avbrytande av lipidsänkande läkemedel under graviditet bör ha liten inverkan på de långsiktiga riskerna med primär hyperkolesterolemi.

Av dessa skäl bör atorvastatin inte användas av kvinnor som är gravida, försöker att bli gravida eller misstänker att de är gravida. Behandling med atorvastatin bör avbrytas under graviditeten eller tills det har fastslagits att kvinnan inte är gravid (se avsnitt Kontraindikationer).

Perindopril
ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester. ACE-hämmare är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Patienter som planerar graviditet bör erhålla alternativ antihypertensiv behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Amlodipin
Säkerheten vid användning av amlodipin under graviditet hos människa har inte fastställts.
Reproduktionstoxicitet har observerats vid höga doser i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Amning

Atorvastatin
Det är okänt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. Hos råttor är plasmakoncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter liknande dem i mjölk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). På grund av risken för allvarliga biverkningar, bör kvinnor som tar atorvastatin inte amma sina barn. Atorvastatin är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Perindopril
Eftersom ingen information angående användning av perindopril under amning finns, rekommenderas inte perindopril utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Amlodipin
Amlodipin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Man beräknar att den andel av moderns dos som överförs till spädbarnet ligger inom kvartilavståndet 3–7 %, med ett maximalt värde på 15 %. Det är inte känt vilken effekt amlodipin har på spädbarn.

Fertilitet

Atorvastatin
I djurstudier hade atorvastatin ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Perindopril
Det fanns ingen effekt på reproduktionsförmåga eller fertilitet.

Amlodipin
Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier har utförts avseende effekter av Triveram på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

• Atorvastatin har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
• Perindopril har ingen direkt effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, men individuella reaktioner som beror på lågt blodtryck kan förekomma hos vissa patienter, framför allt vid början av behandlingen eller i kombination med andra antihypertensiva medel.
• Amlodipin kan ha liten eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om patienter som tar amlodipin får yrsel, huvudvärk, utmattning eller illamående kan reaktionsförmågan vara nedsatt.

Detta kan resultera i att förmågan att framföra fordon eller att använda maskiner kan försämras hos patienter som tar Triveram. Försiktighet rekommenderas, särskilt i början av behandlingen.

Sammanfattning av profilen
De vanligaste biverkningarna som rapporterats med atorvastatin, perindopril och amlodipin som tagits separat är: nasofaryngit, överkänslighet, hyperglykemi, huvudvärk, faryngolaryngeal smärta, näsblödning, förstoppning, flatulens, dyspepsi, illamående, diarré, förändrade tarmvanor, myalgi, artralgi, smärta i armar och ben, muskelspasmer, ledsvullnad, svullna fotleder, ryggvärk, onormala leverfunktionstest, förhöjt kreatinkinas i blodet, somnolens, yrsel, hjärtklappning, vallningar, buksmärta, ödem, utmattning, parestesi, synnedsättning, diplopi, tinnitus, vertigo, hypotoni, hosta, dyspné, kräkningar, dysgeusi, utslag, klåda, asteni.

Tabell över biverkningar
Följande biverkningar har observerats under behandling med atorvastatin, perindopril och amlodipin eller då dessa tagits separat. Biverkningarna presenteras enligt MedDRA-systemets organklassificering och följande frekvenser:

Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Frekvensen är beräknad från spontanrapportering av biverkningar i kliniska prövningar
** Främst överensstämmande med kolestas

Liksom för andra HMG-CoA-reduktashämmare har förhöjda serumtransaminasvärden rapporterats hos patienter som tagit atorvastatin. Dessa förändringar var vanligen lindriga, övergående och krävde inte att behandlingen avbröts. Kliniskt relevanta förhöjningar ( > 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet) av serumtransaminaser uppträdde hos 0,8 % av de patienter som tagit atorvastatin. Dessa förändringar var dosrelaterade och reversibla hos samtliga patienter.

Förhöjda serumnivåer av kreatinkinas (CK), mer än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet, uppträdde hos 2,5 % av de patienter som behandlades med atorvastatin, vilket motsvarar erfarenheten från kliniska prövningar med andra HMG-CoA-reduktashämmare. Nivåer över 10 gånger den övre gränsen för normalvärdet sågs hos 0,4 % av de patienter som behandlats med atorvastatin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Följande biverkningar har rapporterats med vissa statiner:

• Sexuell dysfunktion.
• Depression.
• Sällsynta fall av interstitiell lungsjukdom, speciellt vid långtidsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Diabetes mellitus: Frekvensen är beroende av förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (fasteglukos ≥ 5,6 mmol/l; BMI > 30 kg/m²; förhöjda triglycerider; hypertoni i anamnesen).

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Det finns ingen information om överdosering med Triveram hos människor.

Atorvastatin

Symtom och behandling
Specifik behandling vid överdosering av atorvastatin saknas. I händelse av överdos bör patienten behandlas symtomatiskt och med stödjande åtgärder efter behov. Leverfunktionsprover bör utföras och CK-nivåer i serum bör övervakas. På grund av den höga bindningsgraden till plasmaproteiner förväntas inte hemodialys öka clearance av atorvastatin nämnvärt.

Perindopril

Symtom
Symtom förknippade med överdosering av ACE-hämmare kan inkludera hypotoni, cirkulatorisk chock, elektrolytstörningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, hjärtklappning, bradykardi, yrsel, oro och hosta.

Behandling
Den rekommenderade behandlingen vid överdosering är intravenös infusion av natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %). Om hypotoni inträffar skall patienten placeras i chockläge. Om tillgängligt, kan behandling med angiotensin II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer också övervägas. Perindopril kan avlägsnas från cirkulationen genom hemodialys (se avsnitt Varningar och försiktighet). Pacemakerbehandling är indicerad för behandlingsresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer skall övervakas kontinuerligt.

Amlodipin
Erfarenhet av avsiktlig överdosering hos människor är begränsad.

Symtom
Tillgängliga data tyder på att kraftig överdosering kan ge uttalad perifer vasodilatation och eventuellt reflexutlöst takykardi. Utpräglad och troligtvis förlängd systemisk hypotoni som övergår till chock, även med dödlig utgång, har rapporterats.

I sällsynta fall har icke-kardiogent lungödem rapporterats som en konsekvens av överdosering av amlodipin, detta kan manifesteras med fördröjd uppkomst (24-48 timmar efter intag) och kräva ventilationsstöd. Tidiga återupplivningsåtgärder (inklusive övervätskning) för att bibehålla perfusion och hjärtminutvolym kan vara utlösande faktorer.

Behandling
Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt stöd med frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktion, extremiteterna i högläge och övervakning av cirkulerande blodvolym och urinproduktion. En vasokonstriktor kan bidra till att återställa kärltonus och blodtryck, förutsatt att användningen inte är kontraindicerad. Intravenöst kalciumglukonat kan bidra till att motverka effekterna av kalciumkanalblockad. Ventrikelsköljning kan vara till hjälp i en del fall. Hos friska frivilliga försökspersoner har administrering av aktivt kol i upp till 2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visats minska absorptionshastigheten för amlodipin. Eftersom amlodipin i stor utsträckning är proteinbundet gör dialys sannolikt ingen nytta.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar serumlipidnivåerna i kombination med övriga medel; atorvastatin, amlodipin och perindopril.

ATC-kod: C10BX11

Verkningsmekanism

Atorvastatin
Atorvastatin är en selektiv, kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbegränsande enzym som omvandlar 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-koenzym A till mevalonat, en prekursor till olika steroler, däribland kolesterol. Triglycerider och kolesterol i levern inkorporeras i Very Low Density Lipoprotein (VLDL), utsöndras i plasma och transporteras till perifer vävnad. Low Density Lipoprotein (LDL) bildas från VLDL och kataboliseras primärt via receptorer med hög affinitet för LDL (LDL-receptor).

Perindopril
Perindopril är en hämmare av det enzym som konverterar angiotensin I till angiotensin II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Konverterande enzym, eller kinas, är ett exopeptidas som tillåter konvertering av angiotensin I till vasokonstriktorn angiotensin II såväl som nedbrytning av vasodilatorn bradykinin till en inaktiv heptapeptid. Inhibering av ACE resulterar i en reduktion av angiotensin II i plasma, vilket leder till ökad plasmareninaktivitet (genom inhibering av den negativa återkopplingen från reninfrisättningen) och reducerad utsöndring av aldosteron. Eftersom ACE inaktiverar bradykinin resulterar inhibition av ACE också i en ökad aktivitet av cirkulerande och lokala kallikrein-kininsystem (och således också aktivering av prostaglandinsystemet). Det är möjligt att denna mekanism bidrar till den blodtryckssänkande effekten av ACE-hämmare och är delvis ansvarig för vissa av dess biverkningar (t.ex. hosta).

Perindopril verkar genom sin aktiva metabolit, perindoprilat. De andra metaboliterna visar ingen hämning av ACE-aktivitet in vitro.

Amlodipin
Amlodipin är en kalciumjonhämmare i dihydropyridingruppen (långsam kanalblockerare eller kalciumjonantagonist) och hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner till glatt muskulatur i hjärta och kärl.

Farmakodynamiska effekter

Atorvastatin
Atorvastatin minskar nivåerna av kolesterol i plasma och nivåerna av lipoprotein i serum via hämning av HMG-CoA-reduktas och kolesterolsyntes i levern. Atorvastatin ökar antalet hepatiska LDL-receptorer på cellytan, vilket resulterar i ökat upptag och nedbrytning av LDL.

Atorvastatin minskar produktionen av LDL och antalet LDL-partiklar. Atorvastatin åstadkommer en påtaglig och varaktig ökning av LDL-receptoraktiviteten och en gynnsam kvalitetsförändring hos cirkulerande LDL-partiklar. Atorvastatin minskar effektivt LDL-C hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi, en patientkategori som vanligen inte har svarat på lipidsänkande läkemedel.

Perindopril
Hypertoni
Perindopril är aktiv i alla grader av hypertoni: mild, måttlig, allvarlig; en reduktion av systoliskt och diastoliskt blodtryck i såväl ryggläge som stående läge har observerats.
Perindopril reducerar perifert vaskulärt motstånd vilket leder till blodtryckssänkning. En följd därav är ökat perifert blodflöde utan någon effekt på hjärtfrekvensen.
Renalt blodflöde ökar i allmänhet medan den glomerulära filtreringshastigheten (GFR) normalt är oförändrad.

Hjärtsvikt
Perindopril reducerar hjärtarbetet genom en sänkning av preload och afterload.

Amlodipin
Mekanismen bakom amlodipins antihypertensiva effekt är en direkt relaxerande effekt på kärlens glatta muskulatur. Den exakta mekanismen med vilken amlodipin lindrar angina är inte helt klargjord men amlodipin minskar den totala ischemiska belastningen genom följande två mekanismer:

1. Amlodipin vidgar perifera arterioler och minskar därmed det totala perifera motståndet (afterload) mot vilket hjärtat arbetar. Eftersom hjärtfrekvensen inte påverkas medför denna minskade belastning på hjärtat att myokardiets energiförbrukning och syrebehov minskar.
2. Amlodipin verkar troligen också genom att dilatera de stora koronarkärlen och hjärtats arterioler, såväl i normala som ischemiska områden. Denna dilatation ökar syretillförseln till myokardiet hos patienter med koronarkärlsspasm (Prinzmetals angina eller variantangina).

Klinisk effekt och säkerhet
Studier avseende morbiditet och mortalitet har inte utförts med Triveram.

Atorvastatin
Atorvastatin har i en dos-responsstudie visats minska totalkolesterol (30–46 %), LDL-C (41–61 %), apolipoprotein B (34–50 %) och triglycerider (14–33 %) och samtidigt i varierande grad öka HDL-C och apolipoprotein A1. Likartad effekt uppnås hos patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, icke-familjära former av hyperkolesterolemi och kombinerad hyperlipidemi, inklusive patienter med icke-insulinberoende diabetes mellitus.

Reduktion av total-C, LDL-C och apolipoprotein B har visats reducera risken för kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär dödlighet.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi
I en 8 veckors öppen compassionate-use multicenterstudie med en frivillig förlängningsfas av varierande längd, var 335 patienter inskrivna, varav 89 identifierades som homozygot familjär hyperkolesterolemi-patienter. Hos dessa 89 patienter minskade LDL-C med i genomsnitt cirka 20 %. Atorvastatin gavs i doser upp till 80 mg/dag.

Prevention av kardiovaskulär sjukdom
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) är en internationell randomiserad studie med 2x2 faktoriell design. Syftet med ASCOT var att jämföra effekten av två antihypertensiva behandlingsregimer hos 19 257 patienter (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) och effekterna av tillägg av atorvastatin 10 mg, jämfört med placebo, hos 10 305 patienter (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) på icke-fatala och fatala kranskärlshändelser.

Dessa effekter av atorvastatin på fatala och icke-fatala kranskärlshändelser utvärderades på hypertensiva patienter i åldern 40–79 år utan tidigare hjärtinfarkt eller behandling av angina och med TC-nivåer ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alla patienter hade åtminstone 3 av de predefinierade kardiovaskulära riskfaktorerna: manligt kön, ≥ 55 års ålder, rökning, diabetes, kranskärlssjukdom hos en förstagradssläkting, TC:HDL-C > 6, perifer vaskulär sjukdom, vänsterkammarhypertrofi, tidigare cerebrovaskulär händelse, specifik EKG-abnormalitet, proteinuri/albuminuri.

Patienterna fick antihypertensiv behandling med antingen amlodipin eller atenolol. För att uppnå målblodtrycket (< 140/90 mmHg hos patienter utan diabetes, < 130/80 mmHg hos patienter med diabetes), kunde perindopril läggas till i amlodipingruppen och bendroflumetiazid i atenololgruppen.

Patienterna fick antihypertensiv behandling (antingen amlodipin- eller atenololbaserad behandling) och antingen atorvastatin 10 mg dagligen (n=5168) eller placebo (n=5137).

Kombinationen av atorvastatin och amlodipin resulterade i en signifikant minskning på 53 % (95 % KI [0,31; 0,69], p <0,0001) i av det primära effektmåttet fatala kranskärlshändelser och icke-fatal hjärtinfarkt jämfört med gruppen som fick placebo och amlodipin och på 39 % (95 % KI [0,08; 0,59], p <0,016) jämfört med gruppen som fick atorvastatin och atenolol.

I en subgrupp patienter från ASCOT-LLA, definierad i en post-hoc-analys, observerades en minskning om 38 % för fatala kranskärlshändelser och icke-fatal hjärtinfarkt (95 % KI [0,36; 1,08]) hos patienter som fick atorvastatin, perindopril och amlodipin (n=1814) jämfört med atorvastatin, atenolol och bendroflumetiazid (n=1978). Det observerades också en signifikant minskning om 24 % för totala kardiovaskulära händelser och ingrepp (95 % KI [0,59; 0,97]), en minskning om 31 % för totala kranskärlshändelser (95 % KI [0,48; 1,00]), en signifikant minskning om 50 % för fatal och icke-fatal stroke (95 % KI [0,29; 0,86]), en signifikant minskning om 39 % för kombinationen icke-fatal hjärtinfarkt, fatala kranskärlshändelser och koronara revaskulariseringsingrepp (95 % KI (0,38; 0,97]) och en signifikant minskning om 42 % för kombinationen kardiovaskulär mortalitet, hjärtinfarkt och stroke (95 % KI [0,40; 0,85]).

Perindopril
Hypertoni
Den antihypertensiva aktiviteten är maximal mellan 4 och 6 timmar efter en engångsdos och varar åtminstone 24 timmar: daleffekten är ungefär 87–100 % av toppeffekten.

Minskningen i blodtryck sker snabbt. I svarande patienter uppnås normalisering inom en månad och består utan förekomst av takyfylaxi.

Avbrytande av behandling leder inte till någon reboundeffekt.

Perindopril reducerar vänsterkammarhypertrofi.

Det har bekräftats att perindopril visar kärlvidgande egenskaper hos människa. Större artärers elasticitet förbättras och media/lumen-kvoten minskar i små artärer.

En adjuvant behandling med tiaziddiuretika ger additiv synergieffekt. Kombinationen av en ACE-hämmare och en tiazid minskar också risken för hypokalemi inducerad av diuretikabehandlingen.

Patienter med stabil kranskärlssjukdom
EUROPA-studien var en internationell randomiserad dubbelblind placebokontrollerad multicenterstudie som pågick i 4 år.

Tolvtusentvåhundraarton (12 218) patienter över 18 år randomiserades till 8 mg perindopril tert-butylamin (motsvarande 10 mg perindoprilarginin) (n=6 110) eller placebo (n=6 108).

De deltagande patienterna hade fastställd kranskärlssjukdom men utan kliniska tecken på hjärtsvikt. Sammantaget hade 90 % av patienterna genomgått en hjärtinfarkt och/eller revaskulariserande behandling. De flesta patienterna fick studiemedicineringen som tillägg till konventionell behandling med trombocythämmare, lipidsänkare och betablockerare.

Det primära effektmåttet var kombinationen av kardiovaskulär mortalitet, icke dödlig hjärtinfarkt och/eller hjärtstillestånd med framgångsrik återupplivning. Behandling med 8 mg perindopril tert‑butylamin (motsvarande 10 mg perindoprilarginin) en gång dagligen resulterade i en signifikant absolut riskreduktion av det primära effektmåttet med 1,9 % (relativ riskreduktion på 20 %, 95 % KI [9,4; 28,6] – p < 0,001).

Hos patienter med tidigare hjärtinfarkt och/eller revaskularisering observerades en absolut riskreduktion på 2,2 % motsvarande en relativ riskreduktion på 22,4 % (95 % KI [12,0; 31,6] – p< 0 ,001) för det primära effektmåttet, vid jämförelse med placebo.

Annat: Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Amlodipin
Hos patienter med hypertoni ger en daglig dos kliniskt signifikant lägre blodtryck under hela dygnet i såväl liggande som stående läge. På grund av sin långsamt insättande verkan orsakar amlodipin inte akut hypotoni.

Hos patienter med angina ökar administrering av amlodipin en gång dagligen total arbetsförmåga, fördröjer anginaattacker och ger längre tid till 1 mm ST-sänkning. Detta minskar både frekvensen av anginaattacker och nitroglycerinkonsumtionen.

Amlodipin har inte satts i samband med några negativa metabola effekter eller förändring av plasmalipider och är lämplig för patienter med astma, diabetes och gikt.

Användning hos patienter med kranskärlssjukdom
Amlodipins effektivitet för att förhindra kliniska händelser hos patienter med kranskärlssjukdom har undersökts i en oberoende, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med 1 997 patienter, ”Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis” (CAMELOT). Av dessa patienter behandlades 663 med amlodipin 5–10 mg, 673 patienter behandlades med enalapril 10–20 mg och 655 patienter behandlades med placebo, förutom standardbehandling med statiner, betablockerare, diuretika och acetylsalicylsyra, under 2 år. De viktigaste resultaten redovisas i tabellen nedan. Resultaten visar att amlodipinbehandling gav färre sjukhusinläggningar på grund av angina och färre revaskuleringsingrepp hos patienter med kranskärlssjukdom.

Förkortningar: KI, konfidensintervall; TIA, transitorisk ischemisk attack.

Användning hos patienter med hjärtsvikt
Hemodynamiska studier samt kontrollerade kliniska studier avseende arbetsförmåga på patienter med hjärtsvikt NYHA-klass II–IV visade att amlodipin inte ledde till klinisk försämring uppmätt som arbetsförmåga, vänsterkammarejektionsfraktion och klinisk symtombild.

En placebokontrollerad studie (PRAISE) utformad för att utvärdera patienter med hjärtsvikt NYHA-klass III–IV och som behandlades med digoxin, diuretika och ACE-hämmare visade att amlodipin inte ledde till ökad mortalitetsrisk eller kombinerad mortalitets-morbiditetsrisk vid hjärtsvikt.

Den totala kardiovaskulära mortaliteten påverkades inte av amlodipin i en uppföljande placebokontrollerad långtidsstudie (PRAISE-2) av amlodipin på patienter med hjärtsvikt NYHA-klass III–IV utan kliniska symtom och objektiva fynd som tydde på underliggande ischemisk sjukdom, på stabila doser av ACE-hämmare, digitalis och diuretika. I denna population observerades ett samband mellan amlodipin och ökat antal rapporter om lungödem.

Behandling för prevention av hjärtattack (ALLHAT-prövningen)
I en randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ”Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT) jämfördes nyare läkemedelsbehandlingar: amlodipin 2,5–10 mg/dag (kalciumantagonist) eller lisinopril 10–40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandlingar jämfördes med tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5–25 mg/dag vid lindrig till måttlig hypertoni.

Totalt 33 357 hypertensiva patienter i åldern 55 år eller äldre randomiserades och följdes under i genomsnitt 4,9 år. Patienterna uppvisade minst ytterligare en riskfaktor för kranskärlssjukdom, såsom tidigare hjärtinfarkt eller stroke (> 6 månader före studiestarten) eller annan dokumenterad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi fastställd med EKG eller ekokardiografi (20,9 %), pågående cigarrettrökning (21,9 %).

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling: relativ risk (RR) var 0,98 (95 % KI [0,90; 1,07] p = 0,65). Bland de sekundära effektmåtten var incidensen av hjärtsvikt (en komponent i det kombinerade kardiovaskulära effektmåttet) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38; 95 % KI [1,25; 1,52]; p < 0,001). Däremot sågs ingen signifikant skillnad i total mortalitet mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, RR 0,96; 95 % KI [0,89; 1,02]; p = 0,20.

Pediatrisk population
Data saknas från användning av Triveram hos barn.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat ett produktspecifikt undantag för Triveram för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av ischemisk kranskärlssjukdom, hypertoni och förhöjt kolesterol (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska försökspersoner resulterade samtidig administrering av 40 mg atorvastatin, 10 mg perindoprilarginin och 10 mg amlodipin i en 23 %:ig ökning av AUC för atorvastatin, vilket inte är kliniskt signifikant. Den maximala koncentrationen av perindopril ökade med ca 19 %, men farmakokinetiken för den aktiva metaboliten perindoprilat påverkades inte. Hastigheten och omfattningen för absorptionen av amlodipin vid samtidig administrering med atorvastatin och perindopril skiljde sig inte signifikant från hastigheten och omfattningen av absorptionen för amlodipin när det togs separat.

Atorvastatin

Absorption
Atorvastatin absorberas snabbt efter peroral administrering. Maximal plasmakoncentration uppnås inom 1‑2 timmar. Omfattningen av absorptionen ökar proportionellt med given atorvastatindos. Biotillgängligheten för filmdragerade atorvastatintabletter jämfört med oral lösning är 95–99 %. Den absoluta biotillgängligheten av atorvastatin är ca 12 % medan den systemiska tillgängligheten av HMG-CoA reduktashämmande aktivitet är ca 30 %. Den låga systemiska tillgängligheten beror på presystemisk clearance i mag-tarmslemhinnan och/eller hepatisk förstapassagemetabolism.

Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen för atorvastatin är ca 381 liter. ≥ 98 % av atorvastatin är bundet till plasmaproteiner.

Metabolism
Atorvastatin metaboliseras via cytokrom P450 3A4 till orto- och parahydroxylerade derivat samt olika beta-oxiderade produkter. Förutom andra vägar metaboliseras dessa produkter vidare via glukuronidering. In vitro har orto- och parahydroxylerade metaboliter en hämmande effekt på HMG-CoA reduktas motsvarande den för atorvastatin. Cirka 70 % av cirkulerande HMG-CoA reduktashämmande aktivitet kan tillskrivas aktiva metaboliter.

Eliminering
Atorvastatin elimineras primärt via gallan efter hepatisk och/eller extrahepatisk metabolism. Enterohepatisk recirkulation tycks inte förekomma i någon större utsträckning. Den genomsnittliga halveringstiden för atorvastatin i plasma hos människor är ca 14 timmar. Halveringstiden för HMG-CoA reduktashämning är cirka 20–30 timmar på grund av närvaro av aktiva metaboliter.

Atorvastatin är ett substrat till de hepatiska transportproteinerna, organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1) och 1B3 (OATP1B3). Metaboliter av atorvastatin är substrat till OATP1B1. Atorvastatin är också ett substrat till effluxtransportörerna P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP), vilket kan begränsa atorvastatins absorption i tarmen och utsöndring via gallan.

Särskilda patientgrupper
Äldre
Plasmakoncentrationen av atorvastatin och dess aktiva metaboliter är högre hos friska äldre individer än hos yngre vuxna, medan den lipidreglerande effekten är jämförbar med den som ses hos yngre patientgrupper.

Kön
Koncentrationen av atorvastatin och dess aktiva metaboliter hos kvinnor skiljer sig från den hos män (kvinnor: C_max ca 20 % högre, AUC ca 10 % lägre). Dessa skillnader saknar klinisk betydelse och resulterade inte i någon kliniskt signifikant skillnad i den lipidreglerande effekten mellan kvinnor och män.

Nedsatt njurfunktion
Njursjukdom påverkar varken plasmakoncentrationer eller lipideffekter av atorvastatin och dess aktiva metaboliter.

Nedsatt leverfunktion
Plasmakoncentrationen av atorvastatin och dess aktiva metaboliter ökar markant (ca 16-faldig ökning av C_max och 11-faldig ökning av AUC) hos patienter med kronisk alkoholinducerad leversjukdom (Child-Pugh B).

SLOC1B1-polymorfism
Leverns upptag av alla HMG-CoA-reduktashämmare inklusive atorvastatin, involverar OATP1B1-transportören. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfism finns det en risk för ökad exponering för atorvastatin, vilket kan leda till en ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt Varningar och försiktighet). Polymorfism i genen som kodar OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) är förenad med en 2,4-faldigt högre atorvastatinexponering (AUC) än hos personer utan denna genotypvariant (c.521TT). För dessa patienter är ett genetiskt nedsatt upptag i levern av atorvastatin också tänkbart. Möjliga konsekvenser avseende effekten är okänd.

Perindopril

Absorption
Absorptionen av perindopril efter oral administrering är snabb och maxkoncentrationen uppnås inom 1 timme. Perindoprils plasmahalveringstid är 1 timme.

Metabolism
Perindopril är en prodrug. Tjugosju procent av den administrerade dosen perindopril når blodbanan som den aktiva metaboliten perindoprilat. Perindopril omvandlas till aktivt perindoprilat samt ytterligare fem metaboliter, alla inaktiva. Perindoprilats maximala plasmakoncentration uppnås inom 3 till 4 timmar.

Eftersom intagande av föda minskar omvandlingen till perindoprilat och därmed biotillgängligheten skall perindoprilarginin administreras oralt en gång dagligen på morgonen före frukost.

Linjäritet
Ett linjärt samband mellan dosen och plasmakoncentrationen av perindopril har påvisats.

Distribution
Distributionsvolymen för obundet perindoprilat är ungefär 0,2 l/kg. Proteinbindningen av perindoprilat i plasma är 20 % (huvudsakligen till angiotensinkonverterande enzym), men bindningen är koncentrationsberoende.

Eliminering
Perindoprilat elimineras i urinen och den terminala halveringstiden för den obundna fraktionen är ungefär 17 timmar, vilket resulterar i steady state inom 4 dagar.

Särskilda patientgrupper
Äldre
Eliminationen av perindoprilat är nedsatt hos äldre och också hos patienter med hjärt- eller njursvikt.

Nedsatt njurfunktion
Dosanpassning vid njurinsufficiens är önskvärd, baserat på graden av funktionsnedsättning (kreatininclearance).
Dialysclearance av perindoprilat är 70 ml/min.

Patienter med cirros
Perindoprils kinetik är modifierad i patienter med cirros: leverclearance av modermolekylen är reducerad till hälften. Mängden av perindoprilat som bildas är dock inte reducerad och därför erfordras ingen dosanpassning (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Amlodipin

Absorption
Amlodipin absorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal koncentration i blodet 6–12 timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64–80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av födointag.

Distribution
Distributionsvolymen uppgår till cirka 21 l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5 % av cirkulerande amlodipin är bundet till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering
Terminal halveringstid för eliminering i plasma är cirka 35–50 timmar och är konstant vid administrering en gång per dag. Amlodipin metaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10 % av modersubstansen och 60 % av metaboliterna utsöndras via urinen.

Särskilda patientgrupper
Nedsatt leverfunktion
Väldigt begränsade kliniska data finns tillgängliga för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leversvikt har en minskad clearance av amlodipin, vilket resulterar i längre halveringstid och högre AUC-värden på ungefär 40–60 %.

Äldre
Tid till maximal plasmakoncentration av amlodipin är jämförbar för äldre och yngre patienter. Clearance för amlodipin tenderar att vara lägre vilket leder till ökad AUC och halveringstid för eliminering hos äldre patienter. Ökningarna av AUC och halveringstid för eliminering hos patienter med kongestiv hjärtsvikt var förväntade för den undersökta åldersgruppen.

Inga prekliniska studier har utförts med Triveram.

Atorvastatin

Reproduktionstoxikologi och effekter på fertilitet: Det finns belägg från djurexperimentella studier att HMG-CoA-reduktashämmare kan påverka utvecklingen hos embryon och foster. Atorvastatin visade ingen effekt på fertiliteten och var inte teratogent hos råtta, kanin och hund, däremot sågs fetal toxicitet vid maternellt toxiska doser hos råtta och kanin. Utvecklingen av råttans avkomma försenades och den postnatala överlevnaden minskade då mödrarna exponerats för höga doser av atorvastatin. Det finns belägg för placentapassage hos råtta. Hos råtta liknar plasmakoncentrationerna av atorvastatin dem i mjölk. Det är inte känt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa.

Karcinogenes, mutagenes: I fyra in vitro-studier samt i en in vivo-studie har inga mutagena eller klastogena egenskaper hos atorvastatin kunnat påvisas. Atorvastatin är ej karcinogent hos råtta, men höga doser hos mus (vilket resulterade i 6–11-faldig ökning av AUC_{0-24 h} som nåddes hos människor vid den högsta rekommenderade dosen) visade hepatocellulära adenom hos hannar och hepatocellulära karcinom hos honor.

Perindopril

Kronisk toxicitet: I de kroniska orala toxicitetsstudierna (råtta och apa) är målorganet njuren, med reversibel skada.

Reproduktionstoxikologi och effekter på fertilitet: Reproduktionstoxikologiska studier (råtta, mus, kanin och apa) visade inga tecken på embryotoxicitet eller teratogenicitet. Hämmare av angiotensinkonverterande enzym har emellertid, som klass, visats inducera ogynnsamma effekter på sen fosterutveckling, resulterande i fosterdöd och medfödda effekter hos gnagare och kanin: njurlesioner och en ökning av peri- och postnatal mortalitet har observerats. Fertiliteten försämrades varken hos han- eller honråttor.

Karcinogenes, mutagenes: Ingen mutagenicitet har observerats i in vitro- eller in vivo-studier. Ingen karcinogenicitet har observerats i långtidsstudier på råtta och mus.

Amlodipin

Reproduktionstoxikologi: Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet: Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under 64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m²). I en annan studie på råttor, där hanråttor behandlades med amlodipinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon och testosteron i plasma, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Karcinogenes, mutagenes: Inga tecken på karcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m²) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.
Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

* Beräknat på en patientvikt på 50 kg

Tablettkärna
Laktosmonohydrat
Kalciumkarbonat (E170)
Hydroxipropylcellulosa (E463)
Natriumstärkelseglykolat (typ A)
Cellulosa, mikrokristallin (E460)
Maltodextrin
Magnesiumstearat (E470b)

Tablettens filmdragering
Glycerol (E422)
Hypromellos (E464)
Makrogol 6000
Magnesiumstearat (E470b)
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

2 år

Efter öppnande av behållaren av högdensitetspolyeten med 100 tabletter är tabletterna hållbara i 100 dagar.

PP-behållare: Inga särskilda temperaturanvisningar.

HDPE-behållare (alla utom HDPE-flaskan med 100 tabletter) (styrkan 40/10/10 mg): Inga särskilda temperaturanvisningar

HDPE-behållare (endast HDPE-flaskan med 100 tabletter) (styrkan 40/10/10 mg): Förvaras vid högst 30 °C.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRIVERAM tabletti, kalvopäällysteinen
10/5/5 mg (L:kyllä) 30 kpl (14,44 €), 3 x 30 kpl (36,69 €)
20/5/5 mg (L:kyllä) 30 kpl (17,60 €), 3 x 30 kpl (47,99 €)
20/10/5 mg (L:kyllä) 30 kpl (21,07 €), 3 x 30 kpl (53,94 €)
20/10/10 mg (L:kyllä) 30 kpl (21,42 €), 3 x 30 kpl (54,89 €)
40/10/10 mg (L:kyllä) 30 kpl (24,73 €), 3 x 30 kpl (65,46 €)

PF-selosteen tieto

10 filmdragerade tabletter i en tablettbehållare av polypropen som är försluten med en LDPE-propp (endast tillgänglig för styrkan 10/5/5 mg). Proppen innehåller torkmedel. Tablettbehållaren för styrkan 10/5/5 mg innehåller en flödesreducerare av LDPE.

28 filmdragerade tabletter i en tablettbehållare av polypropen som är försluten med en LDPE-propp. Proppen innehåller torkmedel. Tablettbehållaren för styrkan 10/5/5 mg innehåller en flödesreducerare av LDPE.

30 filmdragerade tabletter i en tablettbehållare av polypropen som är försluten med en LDPE-propp. Proppen innehåller torkmedel. Tablettbehållaren för styrkan 10/5/5 mg innehåller en flödesreducerare av LDPE.

100 filmdragerade tabletter i en tablettbehållare av högdensitetspolyeten med ett skruvlock av polypropen. Skruvlocket innehåller torkmedel. Tablettbehållaren innehåller torkmedelskapslar.

Kartong med 10, 28, 30, 84 (3 tablettbehållare innehållande 28 tabletter), 90 (3 tablettbehållare innehållande 30 tabletter) eller 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Triveram 10/5/5 mg: Gula, runda, filmdragerade tabletter med en diameter på 7 mm och en krökningsradie på 25 mm, präglade med "

" på ena sidan och "

"på den andra.

Triveram 20/5/5 mg: Gula, runda, filmdragerade tabletter med en diameter på 8,8 mm och en krökningsradie på 32 mm, präglade med "

" på ena sidan och "

" på den andra.

Triveram 20/10/5 mg: Gula, fyrkantiga, filmdragerade tabletter, 9 mm per sida och krökningsradie på 16 mm, präglade med "

" på ena sidan och "

" på den andra.

Triveram 20/10/10 mg: Gula, avlånga, filmdragerade tabletter, 12,7 mm långa och 6,35 mm breda, präglade med "

" på ena sidan och "

" på den andra.

Triveram 40/10/10 mg: Gula, avlånga, filmdragerade tabletter, 16 mm långa och 8 mm breda, präglade med "

" på ena sidan och "

" på den andra.

Inga särskilda anvisningar.

TRIVERAM tabletti, kalvopäällysteinen
10/5/5 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl
20/5/5 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl
20/10/5 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl
20/10/10 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl
40/10/10 mg 30 kpl, 3 x 30 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sepelvaltimotauti ja krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö (206).
• Peruskorvaus (40 %).

C10BX11

17.02.2025