MADOPAR depotkapsel, hård 100/25 mg

100 mg levodopa, 28,5 mg benserazidhydroklorid motsvarande 25 mg benserazid.

Varje kapsel innehåller 30 mg vegetabilisk olja, i vilken det ingår sojaolja.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Depotkapsel, hård.

Madopar är avsett för behandling av alla slags kliniska manifestationer av Parkinsons sjukdom.

Läkemedelsformen depotkapsel är därtill avsedd för behandling av alla typer av fluktuationer, t.ex. episoder av dyskinesi i samband med maximal plasmakoncentration och dosglapp, samt då effektivare symtomkontroll behövs på natten (t.ex. nattlig akinesi).

Behandling med Madopar ska påbörjas gradvis. Dosen ska alltid anpassas individuellt för att uppnå ett optimalt svar. Lägsta möjliga dos ska användas i sjukdomens alla faser.

Följande doseringsanvisningar bör ses som riktgivande:

Initial terapi

I den tidiga fasen av Parkinsons sjukdom rekommenderas att starta behandlingen med 50 mg levodopa, dvs. en halv Madopar 100 mg/25 mg tablett 3–4 gånger (hos äldre patienter 1–2 gånger) per dag. När tolerabilitet av initial behandling har klarlagts kan dosen långsamt ökas med 3–4 dagars mellanrum beroende på behandlingssvar. Även hos äldre patienter kan antalet administreringstillfällen gradvis ökas till 3–4 gånger per dag.

Optimalt svar uppnås vid en levodopados om 300–800 mg fördelat på tre eller flera administreringstillfällen per dag. Det tar ofta 4–6 veckor innan denna effekt uppnås.

Om ytterligare ökning av daglig dos behövs ska det ske efter uppföljning som pågått i minst 1–2 månader.

Underhållsdos

Vanlig underhållsdos är 300–600 mg levodopa fördelat på 3–6 doser per dag. Antalet engångsdoser (dock inte under tre) och tidpunkterna för dessa ska justeras individuellt.

Särskilda doseringsanvisningar

Dosen ska titreras noggrant. Vid sidan om behandling med Madopar kan även annan parkinsonmedicinering än levodopa fortsätta. När optimal effekt uppnåtts kan annan medicinering behöva reduceras eller gradvis sättas ut.

Hos patienter med stor daglig fluktuation i behandlingssvar (on-off-fenomen) rekommenderas antingen flera och mindre engångsdoser eller alternativt Madopar-depotkapslar.

OBS! Byte till Madopar-depotkapslar ska helst ske inom ett dygn så att man börjar från morgondosen och så att dosen och doseringsintervallet bibehålls.

Efter 2–3 dagar kan dosen gradvis ökas med upp till 50 % på grund av att depotkapseln har en lägre biotillgänglighet än andra Madopar-produkter. Patienten ska informeras om att en övergående försämring av tillståndet kan förekomma.

Till följd av depotkapslarnas farmakokinetiska egenskaper sker insättning av effekt inom ungefär tre timmar efter intag. Snabbare klinisk effekt kan vid behov uppnås genom att kombinera depotkapslar med Madopar- tabletter eller Madopar Quick lösliga tabletter. Detta förfarande kan rekommenderas i synnerhet för morgondosen som helst ska vara lite större än därpåföljande dagsdoser.

Doseringen av Madopar-depotkapslar ska justeras individuellt, långsamt och noggrant. Det ska helst gå minst 2–3 dagar mellan dosjusteringar.

Hos patienter med nattlig akinesi har bra svar uppnåtts genom gradvis höjning av den sista kvällsdosen till två depotkapslar som tas vid sänggåendet.

Om depotkapseldosen leder till överdrivet svar (dyskinesi) föredras längre doseringsintervall än mindre engångsdoser.

Vid dåligt behandlingssvar med depotkapslar rekommenderas fortsatt behandling med Madopar-tabletter eller Madopar Quick lösliga tabletter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosminskning krävs vid lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av Madopar-tabletter hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts (se avsnitt Kontraindikationer).

Administreringssätt

Madopar-depotkapslar ska sväljas hela. De får inte tuggas.

Madopar ska, om möjligt, tas antingen 30 minuter före eller 1 timme efter måltid för att undvika att proteiner

i födan konkurrerar med upptaget av levodopa (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner) och därmed möjliggöra en snabbt insättande effekt. Biverkningar i magtarmkanalen, som oftast uppträder under den initiala behandlingsfasen, kan minskas om läkemedlet intas med ett tilltugg med lågt proteininnehåll eller vätska, eller genom en långsam ökning av dosen.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Madopar-depotkapslar innehåller vegetabilisk olja, i vilken det ingår sojaolja. Madopar-depotkapslar är därför kontraindicerade för patienter som är allergiska mot jordnötter eller soja.

Dekompenserad endokrin (t.ex. feokromocytom, hypertyreos, Cushings syndrom), njur- (förutom rastlösa ben-syndrom om patienten får dialysbehandling), lever- eller hjärtfunktion (t.ex. svåra hjärtarytmier och hjärtsvikt), psykiatriska sjukdomar med en psykotisk komponent eller trångvinkelglaukom.

Patienter under 25 år (skelettutvecklingen måste vara fullständig).

Graviditet och amning samt kvinnor i fertil ålder som inte använder en lämplig antikonceptionsmetod. Om en kvinna som behandlas med Madopar blir gravid ska läkemedlet sättas ut (enligt råd från förskrivande läkare).

Madopar får inte ges tillsammans med icke-selektiva MAO-hämmare pga. risk för hypertensiv kris. Selektiva MAO-B-hämmare, såsom selegilin eller rasagilin, eller selektiva MAO-A-hämmare, såsom moklobemid, är inte kontraindicerade. En kombination av MAO-A- och MAO-B-hämmare jämställs med icke-selektiv MAO-hämning, och därför ska inte denna kombination ges tillsammans med Madopar (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Varningar angående immunologiska reaktioner

Överkänslighetsreaktioner kan ibland inträffa hos känsliga personer.

Varningar angående neurologiska och psykiatriska effekter

Madopar ska inte utsättas abrupt. En sådan utsättning av preparatet kan leda till malignt neuroleptikasyndrom som kan vara livshotande. Symtomen innefattar hyperpyrexi, muskelstelhet, psykiska symtom och förhöjt kreatininfosfokinas, i svårare fall kan ytterligare tecken inkludera myoglobinuri, rabdomyolys och akut njursvikt. Om en kombination av dessa symtom och tecken uppstår ska patienten hållas under medicinsk övervakning och om så behövs, läggas in på sjukhus och erhålla snabb och lämplig symtomatisk behandling. Detta kan innebära återinsättande av Madopar efter adekvat utvärdering.

Patienter ska följas upp noggrant för eventuella psykiatriska biverkningar.

Depression kan vara en del av den kliniska bilden hos patienter med Parkinsons sjukdom, och kan även uppträda hos patienter som behandlas med Madopar. Alla patienter som behandlas med Madopar ska övervakas noga med hänsyn till utveckling av psykologiska förändringar samt depression med eller utan självmordstankar.

Levodopa har associerats med somnolens och plötsliga sömnattacker. Plötsligt inträdande av sömn under dagliga aktiviteter har rapporterats i mycket sällsynta fall. I vissa fall har detta inträffat utan varningssignaler och utan att patienten själv skulle ha varit medveten om sömnattacken. Patienter måste informeras om detta och rådas till försiktighet under bilkörning eller hantering av maskiner vid behandling med levodopa. Patienter som har uppvisat somnolens och/eller en plötslig sömnattack måste avstå från bilkörning och hantering av maskiner. Dosreduktion eller utsättande av behandlingen kan övervägas (se avsnitt Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner).

Störd impulskontroll

Patienter ska regelbundet kontrolleras för utveckling av störd impulskontroll. Patienter och deras vårdare ska uppmärksammas på att beteendemässiga symtom som tyder på störd impulskontroll, såsom patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande, kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister eller andra dopaminerga behandlingar innehållande levodopa, såsom Madopar. Om patienten utvecklar dessa symtom rekommenderas att behandlingen omprövas.

Varningar angående ögonrelaterade biverkningar

Regelbunden mätning av intraokulärt tryck rekommenderas hos patienter med öppenvinkelglaukom, eftersom levodopa teoretiskt har potential att höja det intraokulära trycket.

Varningar angående interaktioner

Om en patient behöver allmän anestesi kan Madopar-behandlingen fortsätta som normalt så nära inpå operationen som möjligt, förutom om halotan ska användas som narkosmedel. Vid narkos med halotan bör Madopar sättas ut 12–48 timmar innan det kirurgiska ingreppet eftersom fluktuationer av blodtryck och/eller arytmier kan förekomma hos patienter som behandlas med Madopar. Madopar kan återinsättas efter operationen och dosen ska gradvis ökas till den dos som patienten erhöll före operationen.

Om Madopar ges till patienter som behandlas med irreversibla icke-selektiva MAO-hämmare bör en tidsperiod på minst 2 veckor passera mellan utsättning av MAO-hämmaren och insättning av Madopar för att undvika risken för biverkningar, såsom hypertensiv kris (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Samtidig administrering av antipsykotiska läkemedel med dopaminreceptorblockerande egenskaper, särskilt D2-receptorantagonister, kan motverka antiparkinsoneffekten av levodopa och benserazid. Levodopa kan orsaka minskad antipsykotisk effekt av dessa läkemedel. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av dessa läkemedel (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Samtidig administrering av Madopar och sympatomimetika (läkemedel såsom adrenalin, noradrenalin, isoprenalin eller amfetamin vilka stimulerar det sympatiska nervsystemet) kan förstärka sympatomimetikas effekter och därför rekommenderas inte denna kombination. Om samtidig behandling skulle vara befogad krävs noggrann övervakning av det kardiovaskulära systemet och dosen av det sympatomimetiska läkemedlet kan behöva sänkas (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

När adjuvant behandling med en COMT-hämmare inleds kan det bli nödvändigt med dosreduktion av Madopar.

Antikolinergika ska inte sättas ut abrupt när behandling med Madopar inleds eftersom det dröjer en viss tid innan optimal effekt av levodopa inträder.

Kombination med andra läkemedel mot Parkinsons sjukdom, såsom antikolinergika, amantadin, selegilin, bromokriptin och dopaminagonister är tillåtet, men detta kan förstärka även de oönskade effekterna av behandlingen. Det kan därför bli nödvändigt med dosreduktion av Madopar och/eller av de andra läkemedlen (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Laboratorietester

Regelbundna kontroller av lever- njur- och kardiovaskulär funktion samt blodvärden bör utföras under behandling (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med diabetes bör genomgå frekventa tester av blodsockret och dosen av antidiabetesläkemedlet bör anpassas till blodsockernivån.

Försiktighet bör iakttas när Madopar administreras till patienter med befintlig kranskärlssjukdom, kardiella arytmier eller hjärtsvikt (se även avsnitt Kontraindikationer). Hos dessa patienter bör hjärtfunktionen kontrolleras med särskild omsorg vid tiden för behandlingsstart och därefter regelbundet under behandlingen.

Noggrann kontroll rekommenderas för patienter med riskfaktorer för ortostatisk hypotension (t.ex. äldre patienter, samtidig behandling med antihypertensiva medel eller andra läkemedel med ortostatisk effekt) eller med ortostatisk hypotension i anamnesen, särskilt i början av behandlingen och vid doshöjning.

Det har rapporterats att Madopar kan orsaka minskade blodvärden (t.ex. hemolytisk anemi, trombocytopeni och leukopeni). I några fall har agranulocytos och pancytopeni rapporterats där ett samband med Madopar inte har kunnat fastställas, men inte heller säkert kunnat uteslutas. Regelbundna kontroller av blodvärden bör därför göras under behandlingen.

Dopaminergt dysregleringssyndrom (DDS)

Överdriven användning av Madopar kan inducera dopaminergt dysregleringssyndrom (DDS). Ett litet antal patienter med Parkinsons sjukdom besväras av kognitiva störningar och beteendestörningar som direkt kan

relateras till att de tagit höga doser av läkemedlet i strid med ordination och mycket över de doser som krävts för att behandla symtomen på nedsatt motorisk förmåga.

Malignt melanom

Epidemiologiska studier har visat att patienter med Parkinsons sjukdom har en högre risk för att utveckla melanom jämfört med den allmänna befolkningen (cirka 2–6 gånger högre). Det är oklart om den ökade risken som observerades berodde på Parkinsons sjukdom eller andra faktorer, såsom levodopa som använts för att behandla Parkinsons sjukdom. Därför rådas patienter och hälso- och sjukvårdspersonal att kontrollera utveckling av melanom på en regelbunden basis när Madopar används oavsett indikation. Helst bör regelbundna undersökningar av huden göras av en person med lämpliga kvalifikationer (t.ex. dermatolog).

Farmakokinetiska interaktioner

Samtidig administrering av det antikolinerga läkemedlet trihexyfenidyl med Madopar sänker hastigheten, men inte omfattningen, av absorptionen av levodopa. Om trihexyfenidyl ges samtidigt med Madopar påverkas inte levodopas farmakokinetik.

Samtidig administrering av Madopar-depotkapslar och benzhexol påverkar inte levodopas farmakokinetik.

Samtidig administrering av syraneutraliserande medel med Madopar-behandling minskar absorptionen av levodopa med 32 %.

Järnsulfat minskar maximal plasmakoncentration och AUC av levodopa med 30–50 % genom bildning av kelat med det. De farmakokinetiska förändringarna som observerades vid samtidig behandling med järnsulfat verkar vara kliniskt signifikanta hos vissa men inte alla patienter.

Metoklopramid ökar absorptionshastigheten av levodopa.

Domperidon kan öka biotillgängligheten av levodopa som ett resultat av ökad absorption av levodopa i tarmen.

Farmakodynamiska interaktioner

Neuroleptika, opioider och antihypertensiva läkemedel innehållande reserpin hämmar Madopars verkningsmekanism.

Samtidig administrering av antipsykotiska läkemedel med dopaminreceptorblockerande egenskaper, särskilt D2-receptorantagonister kan motverka antiparkinsoneffekten av Madopar och ska därför ske med försiktighet. Patienterna ska observeras noggrant för minskad antiparkinsoneffekt och försämring av symtomen.

Symtomatisk ortostatisk hypotension inträffade när kombinationer med levodopa och en dekarboxylashämmare adderades till behandlingen hos patienter som redan fick antihypertensiva läkemedel. Madopar måste sättas in med försiktighet hos patienter som får antihypertensiva läkemedel. Blodtrycket ska kontrolleras för att om nödvändigt möjliggöra för eventuell dosjustering av något av läkemedlen.

Metyldopa kan minska Madopars effekt genom att minska metabolismen av levodopa till dopamin.

Imipramin och amitriptylin kan resultera i allvarlig blodtrycksstegring hos patienter som tar Madopar.

Om Madopar ges till patienter som behandlas med irreversibla icke-selektiva MAO-hämmare bör en tidsperiod på minst 2 veckor passera mellan utsättning av MAO-hämmaren och insättning av Madopar för att undvika risken för biverkningar, såsom hypertensiv kris (se avsnitt Kontraindikationer). Selektiva MAO- B-hämmare, såsom selegilin och rasagilin, och selektiva MAO-A-hämmare, såsom moklobemid, kan

förskrivas till patienter som behandlas med Madopar. Det rekommenderas dock att levodopadosen justeras individuellt enligt både effekt och tolerabilitet. En kombination av MAO-A- och MAO-B-hämmare jämställs med icke-selektiva MAO-hämmare, och därför får denna kombination inte ges tillsammans med Madopar (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering av Madopar och sympatomimetika (läkemedel såsom adrenalin, noradrenalin, isoprenalin eller amfetamin vilka stimulerar det sympatiska nervsystemet) kan förstärka sympatomimetikas effekter och därför rekommenderas inte denna kombination. Om samtidig behandling skulle vara befogad krävs noggrann övervakning av det kardiovaskulära systemet och dosen av det sympatomimetiska läkemedlet kan behöva sänkas.

Kombination med andra läkemedel mot Parkinsons sjukdom, såsom antikolinergika, amantadin, selegilin, bromokriptin och dopaminagonister är tillåtet, men detta kan förstärka även de oönskade effekterna av behandlingen. Det kan därför bli nödvändigt med dosreduktion av Madopar och/eller av de andra läkemedlen.

När adjuvant behandling med en COMT-hämmare inleds kan det bli nödvändigt med dosreduktion av Madopar.

Antikolinergika ska inte sättas ut abrupt när behandling med Madopar inleds eftersom det dröjer viss tid innan optimal effekt av levodopa inträder.

Levodopa kan påverka resultaten av laboratorieanalyser för katekolaminer, kreatinin, urinsyra och glukosuri. I urinprov kan levodopa förorsaka falskt positiva resultat för ketonkroppar.

Coombs test kan ge ett falskt positivt svar hos patienter som behandlas med Madopar.

Samtidig administrering av antipsykotiska läkemedel med dopaminreceptorblockerande egenskaper, särskilt D2-receptorantagonister, kan motverka antiparkinsoneffekten av levodopa och benserazid. Levodopa kan orsaka minskad antipsykotisk effekt av dessa läkemedel. Vid samtidig administrering ska försiktighet iakttas.

Allmän anestesi med halotan: Madopar ska avbrytas 12–48 timmar innan kirurgiskt ingrepp som kräver narkos med halotan eftersom fluktuationer i blodtryck och/eller arytmier kan uppstå. För narkos med andra narkosmedel (ej halotan), se avsnitt Varningar och försiktighet.

Interaktioner med föda

En minskning av effekten kan ses när Madopar tas tillsammans med en proteinrik måltid.

Levodopa är en stor neutral aminosyra och det konkurrerar med stora neutrala aminosyror från proteiner i födan för transport genom magslemhinnan och blod-hjärnbarriären.

Resultat från djurstudier har visat risk för skelettmissbildningar. Madopar är kontraindicerat under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder en tillförlitlig antikonceptionsmetod (se avsnitt Kontraindikationer och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Om graviditet inträffar under behandling, måste Madopar sättas ut enligt läkarens anvisningar.

Det är okänt om benserazid utsöndras i bröstmjölk. Mödrar som behöver behandling med Madopar ska inte amma eftersom skelettmissbildningar hos barnet inte kan uteslutas.

Madopar kan ha stor påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienten bör känna till sitt individuella behandlingssvar innan bilkörning eller användning av maskiner.

Patienter som behandlas med levodopa och uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker ska informeras om att avstå från bilkörning eller aktiviteter, då sänkt medvetandegrad kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. vid hantering av maskiner), till dess att attackerna eller somnolensen har upphört (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

De vanligaste rapporterade biverkningarna är aptitlöshet, illamående, diarré och kräkningar som huvudsakligen inträffar i början av behandlingen. Biverkningar i magtarmakanalen kan ofta kontrolleras genom att ta Madopar tillsammans med ett litet tilltugg eller genom långsam dosökning.

Följande biverkningar har rapporterats (ingen känd frekvens, kan inte beräknas från tillgängliga data) vid behandling med Madopar:

Frekvenskategorierna är som följer:

Mycket vanliga: 1/10
Vanliga: 1/100 – < 1/10
Mindre vanliga: 1/1 000 – < 1/100
Sällsynta: 1/10 000 – < 1/1 000
Mycket sällsynta: < 1/10 000
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

*Dessa biverkningar kan förekomma särskilt hos äldre patienter och hos patienter med dessa sjukdomar i anamnesen.

Vid långvarig användning av levodopa ska blodbild samt lever- och njurfunktion följas upp regelbundet.

Centrala och perifera nervsystemet: I senare skeden i behandlingen kan dyskinesi (t.ex. koreiform eller atetotiska rörelser) förekomma. Dessa biverkningar kan vanligtvis elimineras eller minskas genom sänkning av dosen. Efter längre tids behandling kan fluktuationer i terapisvar förekomma.

Dessa effekter inkluderar dyskinesi, freezing-perioder, dosglapp (end-of-dose deterioration) och on-off-

effekt och kan vanligtvis elimineras eller lindras genom dosjustering och mer frekvent dosering. Ett försök

att öka dosen igen kan därefter göras för att förbättra den terapeutiska effekten. Madopar associeras med somnolens och har i mycket sällsynta fall associerats med överdriven somnolens på dagtid liksom somnolens med plötsliga sömnattacker.

Användning av levodopa har associerats med somnolens och i mycket sällsynta fall har plötsliga sömnattacker och överdriven somnolens på dagtid rapporterats.

Störd impulskontroll:

Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister eller andra dopaminerga behandlingar innehållande levodopa, såsom Madopar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Blodkärl: Ortostatiska störningar förbättras vanligen efter reducering av Madopar-dosen.

Magtarmkanalen: Biverkningar i magtarmkanalen, vilka framför allt kan förekomma tidigt i behandlingen, kan till stor del minskas om Madopar tas tillsammans med ett tilltugg med lågt proteininnehåll eller vätska eller genom långsam ökning av dosen.

Muskuloskeletala systemet och bindväv: Augmentation av symtom vid rastlösa ben-syndrom: (tidsförskjutning av symtomen från kvällen/natten till tidig eftermiddag och kväll innan kvällsdosen tas) är den vanligaste biverkningen av dopaminerg långtidsbehandling.

Undersökningar: Urinen kan ändra färg, oftast till en röd nyans som blir mörk om den får stå. Ändrad färg eller missfärgning av andra kroppsvätskor eller vävnader, såsom saliv, tunga, tänder eller munslemhinna, kan förekomma.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom och tecken

Symtom och tecken på överdos liknar i stort sett biverkningarna av Madopar vid terapeutiska doser men kan vara av högre svårighetsgrad. Överdosering kan leda till kardiovaskulära biverkningar (t.ex. hjärtarytmi), psykiska störningar (t.ex. förvirring och insomnia), effekter från magtarmkanalen (t.ex. illamående och kräkningar) och onormala ofrivilliga rörelser (se avsnitt Biverkningar).

Om en patient har tagit en överdos av Madopar-depotkapslar kan uppkomsten av symtom och tecken fördröjas på grund av fördröjd absorption av den aktiva substansen från magen.

Behandling

Övervaka patientens vitala tecken och påbörja stödjande behandling med hänsyn till patientens kliniska status. I synnerhet kan patienter behöva symtomatisk behandling för de kardiovaskulära effekterna (t.ex. antiarytmika) eller effekter i centrala nervsystemet (t.ex. andningsstimulantia, neuroleptika).

Ytterligare absorption av depotkapslar ska dessutom förhindras med en lämplig metod.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid parkinsonism/dopa och dopaderivat ATC-kod: N04BA02

Dopamin verkar som en neurotransmittor i hjärnan, men finns inte i tillräckligt höga koncentrationer i de basala ganglierna hos parkinsonpatienter. Levodopa (3,4-dihydroxi-L-fenylalanin) är en prekursor till dopamin som kan höja dopaminnivåerna eftersom den kan passera blod-hjärnbarriären medan dopamin inte kan. När väl levodopa har kommit in i det centrala nervsystemet (CNS), metaboliseras den till dopamin med aromatiskt L-aminosyradekarboxylas.

Levodopa dekarboxyleras snabbt till dopamin både i extracerebral och i cerebral vävnad. Det leder till att den största delen av levodopa inte finns tillgängligt för de basala ganglierna och dopaminet som produceras perifert ofta orsakar oönskade effekter. Det är därför särskilt önskvärt att den extracerebrala dekarboxyleringen av levodopa hämmas. Den effekten uppnås vid samtidig administrering av benserazid, en perifer dekarboxylashämmare.

Madopar är en kombination av levodopa och benserazid i förhållandet 4:1 som i kliniska studier och terapeutisk användning har visat sig vara optimalt. Denna kombination är lika effektiv som en stor levodopados som monoterapi men med mycket bättre tolerabilitet.

Madopar-depotkapsel är en läkemedelsform med långsam frisättning av de aktiva substanserna i magsäcken långsamt under flera timmar (3–6).

Absorption

Till skillnad från de farmakokinetiska egenskaperna hos andra Madopar-produkter sker frisättningen av aktiva substanser långsamt i magsäcken efter intag av depotkapslar. Maximal plasmakoncentration av levodopa uppnås cirka tre timmar efter intag och den är cirka 20–30 % lägre än med tabletter. Efter en dos depotkapslar upprätthålls en levodopakoncentration i plasma som är minst hälften av den maximala koncentrationen. Detta påvisar modifierad frisättning av aktiva substanser.

Den absoluta biotillgängligheten är 50–70% av Madopar-tabletternas biotillgänglighet. Föda påverkar inte biotillgängligheten av Madopar-depotkapslar, inte heller den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) av levodopa.

Maximal plasmakoncentration uppträder senare (cirka 5 timmar) om dosen administreras efter en måltid.

Distribution

Levodopa passerar magsäckens slemhinna och blod-hjärnbarriären med hjälp av mättnadsbar transportmekanism. Levodopa binder inte till plasmaproteiner och dess distributionsvolym är 57 l. I cerebrospinalvätska har levodopa en AUC som är 12 % av den i plasma.

Till skillnad från levodopa passerar benserazid inte blod-hjärnbarriären. Benserazid ackumuleras i huvudsak i njurarna, lungorna, tunntarmen och levern.

Metabolism

Levodopa metaboliseras i huvudsak antingen genom dekarboxylering eller O-metylering, men i mindre grad även genom transaminering och oxidering. Aromatiskt aminosyradekarboxylas omvandlar levodopa till dopamin som i sin tur omvandlas till homovanillinsyra och dihydroxifenylättiksyra. Katekol-O- metyltransferas omvandlar levodopa till 3-O-metyldopa. Halveringstiden för eliminering (t½) är 15 timmar för 3-OMD och ackumulering sker hos patienter som får terapeutiska doser. 3-O-metyldopa är den huvudsakliga metaboliten av levodopa i plasma.

Avtagande perifer dekarboxylering syns genom ökade plasmakoncentrationer av levodopa och 3-O- metyldopa samt minskade koncentrationer av katekolamin (dopamin, noradrenalin) och fenolkarboxylsyra (homovanillinsyra, dihydroxifenylättiksyra). Vid samtidig administrering av levodopa och benserazid observerades minskad perifer dekarboxylering.

Benserazid hydroxyleras till trihydroxibensylhydrazin i tarmslemhinnan och levern. Denna metabolit är en effektiv inhibitor av aminosyradekarboxylas.

Eliminering

Levodopa har en halveringstid för eliminering på ca 1,5 timmar då det administreras tillsammans med en dekarboxylashämmare. Hos äldre (65–78 år) patienter med Parkinsons sjukdom är halveringstiden något längre (cirka 25 %). Levodopa har en clearance på cirka 430 ml/min.

Benserazid metaboliseras nästan fullständigt och metaboliterna utsöndras huvudsakligen i urinen (64 %) och i mindre grad i avföring (24 %).

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion: Levodopa och benserazid genomgår omfattande metabolism och under 10 % av levodopa utsöndras oförändrat via njurarna. Således krävs ingen dosminskning vid lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt Särskilda doseringsanvisningar).

Inga farmakokinetiska data finns om levodopa hos personer med nedsatt njurfunktion. Uremiska patienter som genomgår hemodialys tolererade Madopar-behandlingen väl.

Nedsatt leverfunktion: Levodopa metaboliseras i huvudsak genom aromatiska aminosyra-dekarboxylaser. Utöver i levern finns aromatiska aminosyra-dekarboxylaser rikligt i tarmen, njurarna och hjärtat (se avsnitt Dosering och administreringssätt Särskilda doseringsanvisningar).

Inga farmakokinetiska data finns om levodopa hos personer med nedsatt leverfunktion.

Mutagenicitet, karcinogenicitet: Madopar (levodopa och benserazid) var inte mutagen i Ames test. Karcinogenicitetsstudier med Madopar har inte utförts.

Reproduktionstoxicitet: Teratogenicitet av benserazid, levodopa och en kombination av dessa har studerats hos råtta och kanin. Inga teratogena egenskaper observerades, inte ens vid höga doser (hos råtta 240 mg levodopa + 60 mg benserazid/kg/dygn och på motsvarande sätt hos kanin 48 mg levodopa + 12 mg benserazid/kg/dygn). Läkemedelskombinationen orsakade dock lindrigt nedsatt viktökning hos dräktiga råttor och kaniner. Hos kaniner observerades också minskad fostervikt och vitalitet.

Madopars effekter på fertiliteten har inte undersökts i djurförsök.

Annan toxicitet: Hos råttor orsakar långvarig användning benbildningsdefekter i epifysplattor.

Hypromellos, mättad vegetabilisk olja (innehållande sojaolja), kalciumvätefosfat (vattenfritt), mannitol, povidon, talk, magnesiumstearat, gelatin, indigokarmin (E132), titandioxid (E171), järnoxid (E172).

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 30 °C. Fuktkänsligt. Tillslut glasburken väl.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MADOPAR depotkapseli, kova
100/25 mg (L:ei) 100 kpl (22,26 €)

PF-selosteen tieto

Brun glasburk med 100 depotkapslar. Torkämne (kiselgel) i locket.

Läkemedlets utseende:

Ljusblå/mörkgrön, kapselstorlek 1.

Utsläpp av läkemedlet i miljön ska minimeras. Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

MADOPAR depotkapseli, kova
100/25 mg 100 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Parkinsonin tauti ja siihen verrattavat liikehäiriöt (110).
• Peruskorvaus (40 %).

N04BA02

04.01.2022