ESTRENA gel 1 mg/g

1 g gel innehåller 1,0325 mg estradiolhemihydrat, vilket motsvarar 1,00 mg vattenfritt estradiol.
Varje dos omfattar 0,5 g gel, vilket motsvarar 0,5 mg estradiol (0,516 mg estradiolhemihydrat).

Hjälpämne med känd effekt:
Propylenglykol (30,0 mg/0,5 g gel)
Etanol (225,0 mg/0,5 g gel)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Gel.

Hormonell substitutionsbehandling vid postmenopausala symtom orsakade av östrogenbrist.
Erfarenheten av behandling hos kvinnor över 65 år är begränsad.

Estrena gelen är förpackad i flaskor försedda med doseringspump.
Då en ny flaska tas i bruk ska doseringspumpen fyllas genom några pumpningar. Den första dos som frigörs ur pumpen ska inte användas, eftersom den kan vara för liten.
Varje pumpning doserar 0,5 g gel, vilket motsvarar 0,5 mg estradiol.

Dosering
Dosen är i medeltal 1,5 g gel (innebär 3 dospumpningar) per dag i 24–28 dagars tid.
Startdosen är 0,5 g gel per dag i 24–28 dagar.
Denna startdos kan justeras individuellt enligt behov.
Den individuella dosen varierar mellan 0,5 g och 3 g gel per dag.
Vid inledning och fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos och kortast möjliga behandlingstid helst följas (se även avsnitt Varningar och försiktighet).
Hos kvinnor som inte genomgått hysterektomi är det viktigt att inkludera en period på minst 12–14 dagar med gestagen under varje cykel för att undvika endometriehyperplasi. För mer detaljerad information, se avsnitt Varningar och försiktighet, ”Endometriehyperplasi och karcinom”.
Ett gestagentillskott rekommenderas inte till kvinnor som genomgått hysterektomi, ifall inte kvinnan tidigare diagnostiserats med endometrios.

Estrena kan användas antingen i cykler eller som fortgående behandling:

1. Cyklisk behandling i 24–28 dagar, följt av en paus på 2–7 dagar. Gestagen ska ges som tillskott åtminstone under cykelns sista 12 dagar till de kvinnor som inte genomgått hysterektomi. Blödningar kan förekomma under denna period.
2. Fortgående behandling utan pauser. Kvinnor som inte genomgått hysterektomi ska använda gestagen i minst 12 dagars tid varje månad. Då gestagenbehandlingen tar slut kan blödningar förekomma. Fortgående behandling rekommenderas till kvinnor som upplever symtom på östrogenbrist under behandlingsuppehållen.

Administreringssätt
Gelen ska bredas ut på ett område stort som en handflata. Patienten (kvinnan) ska applicera gelen på ett rent, torrt, friskt och oskadat hudområde; helst efter tvätt, antingen på morgonen eller kvällen. Gelen ska appliceras på mage, lår, överarmar eller axelparti. Estrena får inte appliceras på brösten eller på slemhinnor. Kontakt med ögonen ska undvikas. Gelen behöver inte masseras in, men det lönar sig att vänta 2 minuter efter appliceringen innan man klär på sig. Estrena missfärgar inte kläderna. Händerna ska tvättas efter appliceringen.
Om en dos Estrena glöms bort, kan detta leda till stänk- eller genombrottsblödningar.
Patienterna ska informeras om att barn inte ska komma i kontakt med det område på kroppen där estradiolgel har applicerats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• konstaterad, tidigare eller misstänkt bröstcancer
• konstaterad eller misstänkt, östrogenberoende elakartad tumör (t.ex. endometriecancer)
• odiagnostiserad genital blödning
• obehandlad endometriehyperplasi
• aktuell eller tidigare venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)
• känd trombofil sjukdom (t.ex. brist på protein C, protein S eller antitrombin; se avsnitt Varningar och försiktighet)
• aktiv eller tidigare arteriell trombotisk händelse (angina pectoris, hjärtinfarkt)
• aktuell eller tidigare leversjukdom där levervärdena inte ännu normaliserats
• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• porfyri.

Hormonell substitution ska endast sättas in för behandling av sådana postmenopausala symtom som försämrar livskvaliteten. Fördelar och nackdelar med hormonell substitution ska utvärderas noggrant åtminstone en gång per år, och behandlingen fortsättas bara så länge som fördelarna överväger nackdelarna.
Bevis gällande de risker som är associerade med hormonell substitution vid behandling av prematur menopaus är begränsade. På grund av den låga nivån av absolut risk hos yngre kvinnor kan dock förhållandet mellan nytta och risker vara mer fördelaktigt hos dessa kvinnor i jämförelse mot äldre kvinnor.

Läkarundersökning och uppföljning
Innan en hormonell substitutionsbehandling påbörjas eller återupptas, ska en fullständig anamnes tas upp, både personlig och familjär. En grundlig undersökning (som inkluderar bäckenregion och bröst) ska göras med särskild hänsyn tagen till de kontraindikationer och försiktighetsåtgärder som rör behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan.
Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten som ska rapporteras till läkare eller sjuksköterska (se ”Bröstcancer” nedan). Undersökningar, inklusive lämplig avbildningsteknik, t.ex. mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening, som anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver uppföljning
Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd, eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas noggrant, eftersom dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Estrena. Detta gäller i synnerhet:

• leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios,
• riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)
• riskfaktorer för östrogenberoende tumörer (d.v.s. första gradens ärftlighet för bröstcancer)
• hypertoni
• funktionsstörningar i levern (t.ex. leveradenom)
• diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation
• gallstenssjukdom
• migrän eller kraftig huvudvärk
• systemisk lupus erythematosus (SLE)
• tidigare endometriehyperplasi (se nedan)
• epilepsi
• astma
• otoskleros.

Skäl till omedelbar utsättning av behandlingen
Behandlingen ska genast avbrytas om en kontraindikation upptäcks eller följande inträffar:

• gulsot eller försämrad leverfunktion
• signifikant ökning av blodtrycket
• debut av migränliknande huvudvärk
• graviditet.

Endometriehyperplasi och karcinom

• Hos kvinnor med kvarvarande livmoder ökar risken för endometriehyperplasi och karcinom när enbart östrogen administreras under en längre tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en 2 till 12 gånger större risk i jämförelse mot icke-behandlade kvinnor; beroende på behandlingens längd och östrogendos (se avsnitt Biverkningar). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.
• Riskökningen förknippad med en behandling som innehåller enbart östrogen kan förebyggas genom cykliskt bruk av gestagen under minst 12 dagar per månad/en period på 28 dagar, eller genom fortgående kombinationsbehandling med östrogen-gestagen till patienter som inte genomgått hysterektomi.
• Endometrieskyddande effekt av gestagentillskott vid orala estradioldoser på mer än 2 mg, doser på mer än 0,625 mg av konjugerat östrogen från häst och östrogenplåster med mer än 50 mikrog/dygn har inte påvisats.
• Under de första månaderna av behandling kan genombrotts- och stänkblödningar förekomma. Om sådana blödningar uppkommer då behandlingen redan pågått en tid, eller efter att behandlingen avbrutits, ska orsaken utredas och endometriebiopsi tas vid behov för att utesluta möjliga elakartade förändringar.
• Den stimulation som orsakas av enbart östrogen kan leda till förstadier till, eller elakartade förändringar i endometriosvävnad. Därför rekommenderas tillskott av gestagen till kvinnor som genomgått hysterektomi på grund av endometrios. Gestagentillskott behövs särskilt om endometriosvävnad blivit kvar efter hysterektomin.

Bröstcancer

• Den samlade kunskapen visar att det finns en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som använder HRT (hormonell substitution) med en kombination av östrogen och gestagen eller med enbart östrogen. Risken är beroende av behandlingstidens längd.

Behandling med kombination av östrogen-gestagen

• Den randomiserade placebokontrollerade studien, Women’s Health Initiative study (WHI), och en metaanalys av prospektiva epidemiologiska studier påvisar konsekvent ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlas med östrogen-gestagen i kombination som HRT. Risken blir påtaglig efter ca 3 (1–4) år (se avsnitt Biverkningar).

Behandling med enbart östrogen

• Observationsstudier har mestadels rapporterat en liten ökad risk för bröstcancer som är lägre än risken som hittats för östrogen-progestagen-kombinationer (se avsnitt Biverkningar). Resultat från en stor metaanalys visade att den ökade risken minskar med tiden efter avslutad behandling, och att den tid det tar för att återgå till baslinjevärdena beror på hur länge den tidigare HRT-behandlingen har varat. Om HRT tagits i mer än 5 år kan risken kvarstå i 10 år eller mer.

Resultaten från en omfattande metaanalys visar att den ökade risken minskar över tid efter att behandlingen avslutats. Den tid som krävs för att risken ska återgå till utgångsnivån beror på hur länge HRT använts. Om hormonell substitution använts i mer än fem år, kan risken kvarstå i 10 år eller mer.

En hormonell substitutionsbehandling, och särskilt då en kombination av östrogen och gestagen, ökar densiteten på mammografibilder, vilket kan försvåra den radiologiska diagnostiseringen av bröstcancer.

Ovarialcancer
Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Hos kvinnor som använder hormonell substitution med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen, föreligger enligt epidemiologiska belägg från en omfattande metaanalys, en lätt förhöjd risk som blir uppenbar efter 5 års användning och minskar med tiden efter avslutad användning.
Vissa andra studier, däribland WHI-studien, tyder på att en användning av kombinerad hormonell substitution kan vara förknippad med en liknande, eller något lägre, risk (se avsnitt Biverkningar).

Venös tromboembolism

• Hormonell substitution är förenad med en 1,3 till 3 gånger ökad risk för att utveckla venös tromboembolism, d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året med HRT än senare (se avsnitt Biverkningar).
• Allmänt kända riskfaktorer för venös tromboembolism inkluderar användning av östrogener, relativt hög ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, övervikt (BMI > 30 kg/m²), graviditet/postpartum-perioden, SLE och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med uppkomst av venös tromboembolism.
• Som hos alla postoperativa patienter, bör särskild uppmärksamhet fästas vid förebyggande åtgärder för att förhindra venös tromboembolism efter ett kirurgiskt ingrepp. Om en längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas ett övervägande av att tillfälligt avbryta den hormonella substitutionsbehandlingen 4 - 6 veckor innan operationen. Behandlingen ska inte återupptas innan kvinnan återhämtat sig fullständigt (är mobiliserad).
• Kvinnor som redan får långvarig behandling med antikoagulantia kräver noggrann bedömning av nytta/risk-förhållandet för användning av hormonell substitution.
• Om venös tromboembolism utvecklas efter påbörjad behandling med detta läkemedel, ska läkemedlet sättas ut. Patienterna ska uppmanas att omedelbart kontakta sin läkare om de observerar symtom som kan tyda på tromboembolism (t.ex. vid smärtsam svullnad i det ena benet, plötslig bröstsmärta, dyspné).
• Risken för venös tromboembolism är större än vanligt hos kvinnor som redan tidigare upplevt venös tromboembolism eller med något tillstånd som är känt för att öka risken för tromboembolism. En hormonell substitutionsterapi kan öka denna risk. Hormonell substitution är därför kontraindicerat för dessa personer.

Kvinnor som inte tidigare upplevt venös tromboembolism, men som har en förstahandssläkting med anamnes på trombos i ung ålder, kan erbjudas screening efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av alla trombofila defekter identifieras vid en sådan screening). Om någon trombofil defekt identifieras som kan kopplas till förekomsten av trombos hos familjemedlemmar eller om defekten är ”svår” (t.ex. antitrombin-, protein S- eller protein C-brist, eller en kombination av defekter), så är hormonell substitution kontraindicerat.

Kranskärlssjukdom (CAD)

• Randomiserade kontrollerade studier har inte kunnat påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom som behandlats med hormonell substitution med kombinerat östrogen-gestagen eller med enbart östrogen.

Kombinerad östrogen-gestagen-behandling

• Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen-gestagen är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt kopplat till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen-gestagen väldigt lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

Behandling med enbart östrogen

• I randomiserade kontrollerade studier sågs ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos hysterektomerade kvinnor som behandlats med enbart östrogen.

Ischemisk stroke

• Behandlingar med kombinerat östrogen-gestagen och med enbart östrogen är associerade med en 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus, med den övergripande risken för stroke ökar med åldern hos kvinnor som behandlas med hormonell substitution, eftersom baslinjen för stroke-risk är starkt åldersberoende (se avsnitt Biverkningar).

Övriga sjukdomar

• Östrogener kan ge vätskeretention och därför bör patienter med nedsatt hjärt- eller njurfunktion observeras noga.
• Kvinnor med hereditär hypertriglyceridemi ska följas upp noggrant under östrogensubstitution eller hormonersättningsterapi, eftersom sällsynta fall av förhöjda triglyceridnivåer i plasma som kan leda till pankreatit har rapporterats vid oral östrogenbehandling hos kvinnor med detta tillstånd.
• Exogena östrogener kan orsaka eller förvärra symtomen på ärftligt eller förvärvat angioödem.
• Östrogener ökar mängden av tyreoideabindande globulin (TBG), vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyreoideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunologisk analys, RIA) och T3-nivåer (mätt med radioimmunologisk analys). T3-resinupptaget i celler minskar, vilket leder till ökade nivåer av TBG. Koncentrationerna av T4 och T3 förblir opåverkade.
  Även andra bindarproteiner ökar i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (SHBG), vilket avspeglas i ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könshormoner. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras inte. Andra plasmaproteiner kan öka (angiotensin/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
• En hormonell substitutionsbehandling förbättrar inte de kognitiva funktionerna. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad substitution eller hormonell substitution med enbart östrogen efter 65 års ålder.

ALAT-förhöjning

• Under kliniska studier med hepatit C-virus (HCV)-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen signifikant mer frekvent förekommande hos kvinnor som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, så som kombinerade hormonella preventivmedel. Dessutom observerades ALAT-förhöjningar även hos kvinnor som behandlades med glekaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir och som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, t.ex. kombinerade hormonella preventivmedel.
• Kvinnor som använde läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol, så som estradiol, och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener; men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering med följande kombinationsbehandlingar: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin; glekaprevir/pibrentasvir eller ofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Se avsnitt Interaktioner.

Möjlig överföring av estradiol
Om alla försiktighetsåtgärder inte iakttas, föreligger en risk för överföring av estradiolgel till andra personer vid nära hudkontakt.

Därför rekommenderas följande försiktighetsåtgärder:

• För patienten:
  • tvätta händerna med tvål efter applicering av gelen
  • täck över området med kläder då gelen torkat
  • duscha före eventuella kontaktsituationer.
• För personer som inte behandlas med Estrena gel:
  • om du kommer i kontakt med det hudområde där gel applicerats och huden inte tvättats eller täckts över med kläder, tvätta då det hudområde som eventuellt exponerats för estradiol med tvål och vatten.

Potentiell överföring av estradiol till barn
Estradiolgel kan oavsiktligt överföras till barn från det hudområde där den har applicerats.
Efter godkännandet för försäljning har rapporter förekommit om knoppande bröst och bröstknutor hos prepubertala flickor, för tidig pubertet, gynekomasti och bröstknutor hos prepubertala pojkar, efter oavsiktlig sekundär exponering för estradiol spray eller gel. I de flesta fall gick tillståndet tillbaka efter avbruten exponering för estradiol.

Patienterna ska instrueras att:

• inte låta andra personer, i synnerhet inte barn, komma i kontakt med det exponerade hudområdet och att om det behövs bära kläder som täcker appliceringsstället. Vid kontakt ska barnets hud tvättas med tvål och vatten så snart som möjligt.
• söka läkare om ett barn som oavsiktligt kan ha exponerats för estradiolgel uppvisar tecken och symtom på detta (bröstutveckling eller andra förändringar relaterade till könsmognad).

Hjälpämnen med kända effekter
Detta läkemedel innehåller propylenglykol, vilket kan ge hudirritation.
Etanol kan orsaka en brännande känsla på skadad hud.

Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450-enzymer, såsom antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och antiinfektiva medel (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Trots att ritonavir och nelfinavir är kraftiga hämmare, har dessa substanser metabolisminducerande effekter då de ges tillsammans med steroidhormoner.

Växtbaserade läkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan inducera metabolismen av östrogen.

Vid transdermal administrering undviks förstapassageeffekt i levern och transdermalt applicerade östrogener kan således påverkas mindre än orala östrogener av (lever)enzyminducerande ämnen.

Kliniskt sett kan en ökad metabolism av östrogen och gestagen leda till minskad effekt och ändrad uterin blödningsprofil.

Inverkan av hormonell substitution med östrogener på andra läkemedel
Hormonella preventivmedel med östrogener har vid samtidig användning visat sig leda till en betydande sänkning av lamotriginhalten i plasma. Detta beror på en induktion av glukuronideringen av lamotrigin, och kan leda till en försämrad anfallskontroll. Trots att inga studier gällande förekomsten av eventuella interaktioner mellan hormonell substitution och lamotrigin har utförts, antas samma interaktion förekomma även mellan dessa två, vilket kan leda till en försämrad anfallskontroll hos kvinnor som använder bägge dessa läkemedel samtidigt.

Farmakodynamiska interaktioner

Direktverkande antivirala läkemedel och läkemedel innehållande etinylestradiol, så som kombinerade hormonella preventivmedel
Under kliniska studier med HCV-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen signifikant mer frekvent förekommande hos kvinnor som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, så som kombinerade hormonella preventivmedel. Dessutom observerades ALAT-förhöjningar även hos kvinnor som behandlades med glekaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir och som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, så som kombinerade hormonella preventivmedel.

Direktverkande antivirala läkemedel och läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol, så som estradiol
Kvinnor som använde läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol, så som estradiol, och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener; men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering med följande kombinationsbehandlingar: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin; glekaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet
Estrena gel ska inte användas under pågående graviditet. Om graviditet konstateras under behandling med Estrena ska behandlingen utsättas.

Hittills har inga teratogena eller toxiska effekter på foster observerats i epidemiologiska studier i fall där den väntande mamman oavsiktligt exponerats för preparat med östrogen.

Amning
Estrena är inte indicerat under amning.

Inga studier gällande eventuella effekter på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts.

Allvarliga biverkningar förknippade med hormonell substitution omnämns även i avsnitt Varningar och försiktighet ”Varningar och försiktighet”.

Sammanfattning av biverkningarna i tabellform
Biverkningar som rapporterats hos kvinnor som fått hormonell substitutionsbehandling presenteras i följande tabell. Biverkningarna är grupperade enligt MedDRAs organsystemklasser.

Möjligast lämpliga termer enligt MedDRA har valts för att beskriva alla reaktioner och deras synonymer samt nära likartade reaktioner.

Risken för bröstcancer

• En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som tagit kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.
• Den ökade risken för kvinnor som använder enbart östrogen är lägre än för kvinnor som använder en kombination av östrogen och gestagen.
• Risknivån är beroende av användningstidens längd (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Beräkning av absolut risk baserad på resultat från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och den största metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier presenteras nedan.

Den största metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier - Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 5 års användning hos kvinnor med BMI 27 (kg/m²)

Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 10 års användning hos kvinnor med BMI 27 (kg/m²)

United States WHI studies - extra risk för bröstcancer efter 5 års användning

Risk för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med intakt livmoder
Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1 000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder hormonell substitution.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av hormonell substitution med enbart östrogen, eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierade riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra diagnostiserade fall per 1 000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av gestagen till behandlingen med enbart östrogen i minst 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ”Million Women Study” visade fem års användning av kombinerad hormonell substitution (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (RR 1,0 [0,8-1,2]).

Risk för ovarialcancer
Användning av hormonell substitution med enbart östrogen eller med kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för diagnosen ovarialcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier upptäcktes en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som för tidpunkten använde hormonell substitution jämfört med kvinnor som aldrig använt hormonell substitution (riskkvot: 1,43; 95-procentigt konfidensintervall: 1,3 1- 1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar hormonell substitution i 5 år resulterar detta i omkring 1 extra fall per 2 000 användare. För kvinnor i åldern 50 till 54 som inte tar hormonell substitution kommer ungefär 2 av 2 000 kvinnor få diagnosen ovarialcancer under en 5-årsperiod.

Risk för venös tromboembolism
Hormonell substitutionsbehandling är associerad med en 1,3 - 3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism, d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året som hormonell substitution används (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultat från WHI-studierna presenteras nedan:

WHI-studierna - extra risk för venös tromboembolism över 5 års användning

Risk för kranskärlssjukdom

• Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av hormonell substitution med kombinerat östrogen-gestagen och med en ålder på mer än 60 år (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Risk för ischemisk stroke

• Användning av enbart östrogen och kombinerad östrogen-gestagenbehandling är associerat med en upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke är inte ökad under användning av hormonell substitution.
• Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder hormonell substitution att öka med åldern, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Alla WHI-studierna kombinerade - extra risk för ischemisk stroke* över 5 års användning

Övriga biverkningar som rapporterats i samban med östrogen-gestagen-behandling:

• Gallstenssjukdom
• Hud- och subkutana störningar: kloasma, erytema multiforme, erythema nodosum, vaskulär purpura.
• Trolig demens vid över 65 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Webbplats: www.fimea.fi.
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 Fimea.

I studier gällande akut toxicitet konstaterades inga tecken på risk för akuta biverkningar i samband med överdosering där en dos motsvarande flera dagars normaldos av misstag intagits peroralt.
Överdosering är mycket osannolikt vid bruk av transdermalt administrerade preparat. Illamående, kräkningar och genombrottsblödningar kan förekomma hos en del kvinnor. Ingen specifik antidot finns att tillgå, och behandlingen ska därför vara symtomatisk.

Farmakoterapeutisk grupp: ÖSTROGENER (urin- och könsorgan samt könshormoner)
ATC-kod: G03CA03

Verkningsmekanism
Naturligt östrogen via transdermal administrering
Den aktiva substansen, syntetiskt 17β-estradiol, är kemiskt och biologiskt identisk med endogent humant estradiol. Ämnet ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor i klimakteriet och lindrar menopausala symtom.

Information från kliniska prövningar
Lindring av menopausala symtom uppnåddes under de första behandlingsveckorna.

I en farmakokinetisk studie gav 1,5 g Estrena 0,1 % gel (1,5 mg estradiol) utbrett över ett område på 400 cm² på magens hud en gradvis ökning av estradiolhalten i serum där man efter en appliceringsgång uppnådde en toppkoncentration på 40 pg/ml. Då samma dos upprepade gånger appliceras på samma område uppnås steady-state inom 4 dagar. 24 timmar efter den sista dosen är halten i cirka 40 pg/ml och den maximala koncentrationen dag 22 är 70 pg/ml.
Upprepade doser på 3 g Estrena leder till fördubblade AUC-värden i jämförelse mot läget med doser på 1,5 g.
Biotillgängligheten för transdermalt administrerat estradiol beror på det hudområde på vilket gelen appliceras, och varierar individuellt. Dosen ska därför justeras individuellt på basen av klinisk respons.

Den akuta toxiciteten hos östrogener är låg. På grund av betydande skillnader mellan olika djurarter och människa är det prognostiska värdet av prekliniska studier begränsat vad gäller administrering av östrogen till människa. Hos försöksdjur är estradiol letalt för foster redan vid relativt låga halter. Missbildningar i urin- och könsorgan och feminisering av hanfoster har observerats.
Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade endast sådana effekter som hänger samman med de farmakologiska effekterna av östrogen.
Läkemedlet är lätt irriterande på huden och irriterar ögonen. Tolerabiliteten för upprepad lokal dosering är god, och läkemedlet orsakar inte sensibilisering.

96 % etanol, renat vatten, propylenglykol, dietylenglykolmonoetyleter (Transcutol), karbomer (Karbopol 1382), trolamin, dinatriumedetat

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ESTRENA geeli
1 mg/g (L:ei) 50 g (6,00 €), 3 x 50 g (17,71 €)

PF-selosteen tieto

Förpackningen består av en aluminiumpåse inuti en ogenomskinlig, vit flaska av PP, försedd med doseringspump. Varje flaska innehåller 50 g gel. En förpackning innehåller en eller tre flaskor på 50 g.
Pumpen doserar 0,5 g gel per pumpning, vilket motsvarar 0,5 mg estradiol/dos.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Genomskinlig, luktfri gel.

Inga särskilda anvisningar.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

ESTRENA geeli
1 mg/g 50 g, 3 x 50 g

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta (101), Sukurauhasten vaikea vajaatoiminta (121).
• Peruskorvaus (40 %).

G03CA03

10.03.2025