NAVELBINE kapsel, mjuk 20 mg, 30 mg

En Navelbine 20 mg mjuk kapsel innehåller 27,70 mg vinorelbintartrat

(motsvarar 20 mg vinorelbin).

En Navelbine 30 mg mjuk kapsel innehåller 41,55 mg vinorelbintartrat

(motsvarar 30 mg vinorelbin).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Hjälpämnen med känd effekt: etanol, sorbitol (E420).

Navelbine 20 mg mjuk kapsel

- etanol (alkohol) 5 mg

- sorbitol (E420) 5,36 mg

Navelbine 30 mg mjuk kapsel

- etanol (alkohol) 7,5 mg

- sorbitol (E420) 8,11 mg

Kapsel, mjuk

Vinorelbin är avsett för vuxna patienter för behandling av följande sjukdomar:

• långt framskriden icke‑småcellig lungcancer, som monoterapi eller i kombination med annan kemoterapi
• icke‑småcellig lungcancer, som adjuvant behandling i kombination med platinabaserad kemoterapi
• långt framskriden bröstcancer, som monoterapi eller i kombination med andra läkemedel.

Vuxna

Vid monoterapi rekommenderas följande behandling:

De tre första administreringstillfällena

Rekommenderad dos Navelbine är 60 mg/m² 1 gång i veckan.

Efterföljande administreringstillfällen

Efter den tredje administreringen rekommenderas en ökning av Navelbinedosen till 80 mg/m² 1 gång i veckan, utom för de patienter vars neutrofilantal fallit under 500/mm³ vid 1 tillfälle eller till 500–1 000/mm³ vid mer än 1 tillfälle under de 3 första administreringstillfällena med 60 mg/m².

Dosjustering

Om patienten ges Navelbine 80 mg/m² när neutrofilantalet minskat till under 500/mm³, eller vid mer än ett tillfälle till 500–1 000/mm³, ska administreringen av läkemedlet skjutas upp tills en återhämtning skett, och dosen ska minskas från 80 mg/m² till 60 mg/m²/vecka vid de 3 följande administreringstillfällena.

Dosen kan igen ökas från 60 mg till 80 mg/m²/vecka om neutrofilantalet inte någon gång fallit under 500/mm³ eller vid mer än ett tillfälle till 500–1 000/mm³ under de 3 administreringarna på dosnivån 60 mg/m², enligt samma regler som definierats för de första 3 administreringstillfällena.

I kliniska studier har en oral Navelbinedos om 80 mg/m² visats motsvara en intravenös dos om 30 mg/m², och en oral dos om 60 mg/m² har visats motsvara en intravenös dos om 25 mg/m².

Detta utgör grunden för rekommendationerna om kombinationsbehandling, enligt vilka intravenös och oral administrering alterneras i syfte att underlätta behandlingen för patienten.

Vid kombinationsbehandling anpassas dosen och dosschemat efter behandlingsplanen.

Även för patienter med en kroppsyta ≥ 2 m² får den totala dosen Navelbine aldrig överskrida 120 mg/vecka vid dosen 60 mg/m² eller 160 mg/vecka vid dosen 80 mg/m².

Administreringssätt

Navelbine måste absolut intas oralt.

Kapslarna ska sväljas hela med vatten och får inte att sugas eller tuggas sönder. Det rekommenderas att kapslarna tas med mat.

Administrering till äldre

Klinisk erfarenhet har inte visat några betydelsefulla skillnader i respons hos äldre, men risken att vissa av dessa patienter har större känslighet för Navelbine kan inte uteslutas.

Åldern påverkar inte vinorelbins farmakokinetik (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Administrering till barn

Säkerhet och effekt för Navelbine hos barn har inte fastställts, och därför rekommenderas inte administrering av läkemedlet till barn.

Administrering till patienter med nedsatt leverfunktion

Navelbine kan ges i standarddosen 60 mg/m²/vecka till patienter med lindrig leverfunktionsnedsättning (bilirubin < 1,5 x ULN och ALAT och/eller ASAT 1,5–2,5 x ULN). Vid måttlig leverfunktionsnedsättning (bilirubin 1,5–3 x ULN, oavsett ALAT- och ASAT‑värdena) ska Navelbine ges i en dos om 50 mg/m²/vecka. Vid svår leverfunktionsnedsättning rekommenderas inte användning av Navelbine, eftersom det inte finns tillräckliga data för att fastställa farmakokinetik, effekt och säkerhet i denna population (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Administrering till patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom den renala utsöndringen är ringa föreligger inga farmakokinetiska skäl för minskning av Navelbinedosen till patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Specifika anvisningar ska följas vid administrering av Navelbine (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

• Överkänslighet mot vinorelbin eller andra vinca‑alkaloider eller mot något hjälpämne
• Sjukdom som signifikant påverkar absorptionen
• Tidigare, betydande kirurgisk resektion av magsäck eller tunntarm
• Neutrofilantal < 1 500/mm³ eller pågående eller nyligen (inom 2 veckor) genomgången svår infektion
• Trombocytantal < 100 000/mm³
• Amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)
• Patienter som behöver långtidsbehandling med syrgas
• Samtidig vaccination mot gula febern (se avsnitt Interaktioner).

Varningar

Läkare som förskriver Navelbine ska ha erfarenhet av kemoterapi och ha möjlighet att övervaka effekterna av cytotoxiska läkemedel.

Om patienten av misstag tuggat eller sugit på kapseln så att den gått sönder är vätskan i kapseln irriterande. Munnen ska sköljas, helst med vanlig koksaltlösning eller alternativt med vatten.

Om en Navelbinekapsel gått av eller på annat sätt skadats är vätskan i den irriterande och kan därför orsaka skador vid kontakt med hud, slemhinnor eller ögon. Skadade kapslar får inte sväljas utan ska återlämnas till apoteket eller till läkaren för att kasseras på korrekt sätt. Om kontakt med sådana kapslar ändå sker ska området omedelbart sköljas omsorgsfullt, helst med vanlig koksaltlösning eller alternativt med vatten.

Om kräkning förekommer inom några timmar efter intag av läkemedlet får upprepad administrering av samma dos inte ske. Understödjande behandling med exempelvis 5HT3‑antagonister (t.ex. ondansetron, granisetron) kan minska risken för denna effekt (se avsnitt Interaktioner).

I samband med användning av Navelbine mjuka kapslar förekommer mer illamående och kräkningar än vid intravenös administrering. Profylaktisk behandling med antiemetika rekommenderas.

Eftersom läkemedlet innehåller sorbitol bör patienter med sällsynt, hereditär fruktosintolerans inte ta kapslarna.

Detta läkemedel innehåller små mängder etanol (alkohol), mindre än 100 mg per dos.

Blodvärdena ska kontrolleras noggrant under behandlingen (bestämning av hemoglobinvärde samt leukocyt-, neutrofil- och trombocytantal i samband med varje administreringstillfälle).

Doseringen ska fastställas på basis av patientens hematologiska status.

• Om neutrofilantalet är under 1 500/mm³ och/eller trombocytantalet är under 100 000 /mm³ måste behandlingen skjutas upp tills patientens tillstånd normaliserats.
• För dosökning från 60 till 80 mg/m²/vecka efter den tredje administreringen, se avsnitt Dosering och administreringssätt.
• Om neutrofilantalet är under 500/mm³, eller vid mer än ett tillfälle 500–1 000/mm³, vid användning av Navelbine i dosen 80 mg/m² ska administreringen inte bara skjutas upp, utan dosen ska också minskas till 60 mg/m² per vecka. Det är möjligt att igen öka dosen från 60 mg till 80 mg/m² per vecka, se avsnitt Dosering och administreringssätt.

I kliniska prövningar, där behandlingen inleddes med dosen 80 mg/m², uppstod mycket svåra neutropena komplikationer hos några patienter, vilket också innefattade patienter med dåligt allmäntillstånd. Därför rekommenderas en startdos på 60 mg/m², som ökas till 80 mg/m² om patienten tolererar dosen i fråga, såsom beskrivits i avsnitt Dosering och administreringssätt.

Om patienten uppvisar tecken eller symtom som tyder på en infektion ska situationen utredas omedelbart.

Försiktighet

Särskild försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Navelbine till patienter som haft ischemisk hjärtsjukdom (se avsnitt Biverkningar) eller dåligt allmäntillstånd.

Navelbine får inte ges samtidigt som strålbehandling om strålområdet innefattar levern.

Användning av detta läkemedel är kontraindicerat särskilt vid vaccination mot gula febern, och administrering i kombination med andra levande försvagade vacciner rekommenderas inte. Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av Navelbine och starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 (se avsnitt Interaktioner), och det rekommenderas inte att läkemedlet används samtidigt med fenytoin (eller andra cytotoxiska ämnen) eller itrakonazol (eller andra vinca‑alkaloider).

Oralt administrerat Navelbine har studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion med följande doseringar:

• 60 mg/m² hos patienter med lindrig leverfunktionsnedsättning (bilirubin < 1,5 x ULN och ALAT och/eller ASAT 1,5–2,5 x ULN).
• 50 mg/m² hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (bilirubin 1,5– 3 x ULN, oavsett ALAT- och ASAT‑värdena).

Vinorelbins säkerhet och farmakokinetik förändrades inte hos dessa patienter vid dessa doseringar. Oralt administrerat Navelbine har inte studerats hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning, och därför rekommenderas inte användning av läkemedlet till dessa patienter (se avsnitten Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

Eftersom den renala utsöndringen är ringa föreligger inga farmakokinetiska skäl för minskning av Navelbinedosen till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitten Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

Detta läkemedel (Navelbine 20 mg, 30 mg) innehåller 5,36 mg respektive 8,11 mg sorbitol per kapsel.

Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.

Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.

Detta läkemedel (Navelbine 20 mg, 30 mg) innehåller 5 mg respektive 7,5 mg alkohol (etanol) per kapsel.

Mängden i en kapsel av detta läkemedel motsvarar mindre än 1 ml öl eller 1 ml vin.

Den låga mängden alkohol i detta läkemedel ger inga märkbara effekter.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner som är gemensamma för alla cytostatika:

På grund av den ökade trombosrisken i samband med tumörer är behandling med antikoagulantia vanligt förekommande. De stora individuella skillnaderna i koagulation vid sjukdom samt risken för interaktioner mellan orala antikoagulantia och cancerläkemedel kräver en ökad monitorering av INR‑värdena om behandling med orala antikoagulantia ges.

• Samtidig användning är kontraindicerad:

Vaccin mot gula febern: risk för generaliserad fatal vaccinsjukdom.

• Samtidig användning rekommenderas inte:

Levande försvagade vacciner (med undantag av vaccin mot gula febern; samtidig användning av detta vaccin är kontraindicerad): risk för generaliserad, eventuellt dödlig vaccinsjukdom. Risken är förhöjd hos patienter vars immunförsvar sedan tidigare är försvagat till följd av en underliggande sjukdom. Användning av ett inaktiverat vaccin rekommenderas, om ett sådant finns att tillgå (poliomyelit).

Fenytoin: förvärrade kramper på grund av att cytostatikumet minskar absorptionen av fenytoin i magtarmkanalen; risk för att fenytoin orsakar ökad levermetabolism av cytostatikumet och därmed minskad effekt.

• Att beakta vid samtidig användning:

Ciklosporin, takrolimus: kraftigare immunsuppression och risk för lymfoproliferation.

Interaktioner som är specifika för vinca‑alkaloider:

• Samtidig användning rekommenderas inte:

Itrakonazol: ökning av neurotoxiciteten av vinca‑alkaloider på grund av minskad levermetabolism.

• Att beakta vid samtidig användning:

Mitomycin C: risken för bronkkonstriktion och andnöd är förhöjd, och i sällsynta fall har interstitiell pneumoni observerats.

Då det är känt att vinca‑alkaloider är substrat för P‑glykoproteiner, och då inga specifika studier har utförts, ska försiktighet iakttas om Navelbine ges samtidigt med ämnen som kraftigt påverkar membrantransportören i fråga.

Interaktioner som är specifika för vinorelbin:

Samtidig användning av Navelbine och andra benmärgstoxiska läkemedel förvärrar sannolikt biverkningarna som orsakas av myelosuppressionen. Användning av Navelbine och cisplatin under flera behandlingscykler är inte associerat med farmakokinetiska interaktioner. Förekomsten av granulocytopeni var dock högre vid användning av Navelbine i kombination med cisplatin än vid behandling med enbart Navelbine.

Inga kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska interaktioner observerades när Navelbine kombinerades med ett flertal andra kemoterapeutika (paklitaxel, docetaxel, kapecitabin, oralt cyklofosfamid).

Då vinorelbin i huvudsak metaboliseras via CYP3A4 kan kombinationsbehandling med starka hämmare av detta isoenzym (t.ex. ketokonazol, itrakonazol) öka koncentrationen av vinorelbin i blodet, medan kombinationsbehandling med starka inducerare av detta isoenzym (t.ex. rifampicin, fenytoin) kan minska koncentrationen av vinorelbin i blodet.

Antiemetika såsom 5HT3‑antagonister (t.ex. ondansetron, granisetron) påverkar inte farmakokinetiken för Navelbine kapslar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tecken på en ökad risk för neutropeni grad 3/4 sågs i en klinisk fas I‑studie där intravenöst vinorelbin och lapatinib kombinerades. I denna studie var den rekommenderade dosen av intravenöst administrerat vinorelbin 22,5 mg/m² på dag 1 och dag 8 i ett 3 veckors schema, och dygnsdosen av lapatinib var 1 000 mg. Denna typ av kombination ska ges med försiktighet.

Mat påverkar inte farmakokinetiken för vinorelbin.

Graviditet

Det finns inte tillräckliga data från användningen av vinorelbin under graviditet. Djurstudier har visat embryotoxicitet och teratogenicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). På basis av resultaten från djurstudier och läkemedlets farmakologiska verkningsmekanism kan användning av läkemedlet vara förknippat med en risk för embryo- och fostermissbildningar.

Navelbine skall därför användas under graviditet endast om de förväntade fördelarna med behandlingen klart överväger de potentiella riskerna. Om en patient blir gravid under behandlingen ska hon informeras om riskerna för embryot/fostret, och hennes tillstånd ska följas noga. Möjligheten till genetisk rådgivning ska övervägas.

Kvinnor i fertil ålder/preventivmetoder hos män och kvinnor

På grund av vinorelbins genotoxiska potential (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter) ska kvinnor i fertil ålder använda en effektiv preventivmetod under behandlingen med vinorelbin och i 7 månader efter behandlingen.

Män ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen med vinorelbin och i 4 månader efter behandlingen.

Eftersom vinorelbin är genotoxiskt rekommenderas också genetisk rådgivning för dem som önskar bli gravida efter behandlingen.

Amning

Det är okänt om vinorelbin utsöndras i bröstmjölk. Utsöndring av vinorelbin i bröstmjölk har inte undersökts i djurstudier. En risk för spädbarnet kan inte uteslutas, och därför ska amning avbrytas innan behandling med Navelbine inleds (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet

Män som behandlas med Navelbine avråds från att skaffa barn under behandlingen och i 4 månader efter avslutad behandling (se avsnitt Kontraindikationer). Möjligheten till nedfrysning av spermier bör utredas före behandlingen, eftersom vinorelbinbehandling kan orsaka bestående infertilitet.

Inga studier av läkemedlets effekter på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts, men baserat på den farmakodynamiska profilen påverkar vinorelbin inte förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter som får behandling med vinorelbin bör dock iaktta försiktighet med anledning av vissa av läkemedlets biverkningar (se avsnitt Biverkningar).

Den rapporterade totala frekvensen av biverkningar fastställdes i kliniska studier med 316 patienter (132 patienter med icke‑småcellig lungcancer och 184 patienter med bröstcancer). Patienterna fick Navelbine enligt behandlingsrekommendationen (först tre administreringar med 60 mg/m²/vecka och därefter 80 mg/m²/vecka).

Biverkningarna presenteras nedan enligt organsystem och frekvens.

Nya biverkningar poolade efter marknadsintroduktionen och från kliniska prövningar har lagts till enligt MedDRA‑klassificeringen, med frekvensen ”ingen känd frekvens”.

Biverkningarna beskrevs utrifrån NCI:s toxicitetkriterier.

Biverkningar som rapporterats med Navelbine mjuka kapslar:

Erfarenheter före marknadsintroduktion:

De vanligaste rapporterade biverkningarna var benmärgsdysfunktion med neutropeni, anemi och trombocytopeni, gastrointestinal toxicitet med illamående, kräkningar, diarré, stomatit och förstoppning. Rapporter om trötthet och feber inkom också ofta.

Erfarenheter efter marknadsintroduktion:

Navelbine mjuka kapslar används som monoterapi eller i kombination med andra kemoterapeutika såsom cisplatin och kapecitabin.

De vanligaste biverkningarna på basis av erfarenheterna efter marknadsintroduktion berör följande organklasser: ”Blodet och lymfsystemet”, ”Magtarmkanalen” och ”Allmänna sjukdomar och tillstånd på administreringsställe”. Detta överensstämmer med erfarenheterna som erhållits före marknadsintroduktion.

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga: Bakterie-, virus- eller svampinfektioner utan neutropeni i olika organ, G1–4: 12,7 %; G3–4: 4,4 %.

Vanliga: Bakterie-, virus- eller svampinfektioner till följd av benmärgsdepression och/eller nedsatt immunförsvar (neutropena infektioner) är vanligtvis reversibla med lämplig behandling. Neutropen infektion G3–4: 3,5 %.

Ingen känd frekvens: Neutropen sepsis. Komplicerad sepsis, i vissa fall med dödlig utgång.

Svår sepsis, ibland förenad med annan organskada.

Septikemi.

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga: Benmärgsdepression, som vanligen leder till neutropeni G1–4: 71,5 %; G3: 21,8 %; G4: 25,9 %, är reversibel och är den dosbegränsande toxiciteten.

Leukopeni: G1–4: 70,6 %, G3: 24,7 %, G4: 6 %.

Anemi G1–4: 67,4 %; G3–4: 3,8 %.

Trombocytopeni G1–2: 10,8 %.

Vanliga: Neutropeni G4 förenad med febril neutropeni med feber över 38 °C: 2,8 % av patienterna.

Ingen känd frekvens: Trombocytopeni G3–4.

Pancytopeni.

Endokrina systemet

Ingen känd frekvens: Avvikande utsöndring av antidiuretiskt hormon (SIADH).

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga: Aptitlöshet G1–4: 38,6 %; G3–4: 4,1 %.

Ingen känd frekvens: Svår hyponatremi.

Psykiatriska sjukdomar

Vanliga: Insomni G1–2: 2,8 %.

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: Neurosensoriska rubbningar G1–2: 11,1 % var vanligen begränsade till förlust av senreflexer och var sällan svåra.

Vanliga: Neuromotoriska rubbningar G1–4: 9,2 %; G3–4: 1,3 %.

Huvudvärk: G1–4: 4,1 %, G3–4: 0,6 %.

Yrsel: G1–4: 6 %; G3–4: 0,6 %.

Smakstörningar: G1–2: 3,8 %.

Mindre vanliga: Ataxi G3: 0,3 %.

Ingen känd frekvens: Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom.

Ögon

Vanliga: Synnedsättning G1–2: 1,3 %

Hjärtsjukdomar

Mindre vanliga: Hjärtsvikt och rytmrubbningar.

Ingen känd frekvens: Hjärtinfarkt hos patienter med hjärtsjukdomar i anamnesen eller kardiella riskfaktorer.

Vaskulära sjukdomar

Vanliga: Hypertension G1–4: 2,5 %; G3–4: 0,3 %; hypotension G1–4: 2,2 %; G3–4: 0,6 %.

Respiratoriska, torakala och mediastinala sjukdomar

Vanliga: Dyspné G1–4: 2,8 %; G3–4: 0,3 %. Hosta: G1–2: 2,8 %

Ingen känd frekvens: Lungemboli

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Illamående G1–4: 74,7 %; G3–4: 7,3 %; kräkningar G1–4: 54,7 %; G3–4: 6,3 %; understödjande behandling (såsom perorala setroner) kan minska illamående och kräkningar.

Diarré G1–4: 49,7 %; G3–4: 5,7 %;

Stomatit G1–4: 10,4 %; G3–4: 0,9 %.

Magsmärta: G1–4: 14,2 %

Förstoppning G1–4: 19 %; G3–4: 0,9 %

Laxermedel kan vara till nytta för patienter med förstoppning i anamnesen och/eller som i samband med behandlingen fått morfin eller morfinliknande läkemedel.

Magbesvär: G1–4: 11,7 %

Vanliga: Esofagit G1–3: 3,8 %; G3: 0,3 %

Dysfagi: G1–2: 2,3 %

Mindre vanliga: Paralytisk ileus G3–4: 0,9 % (undantagsvis fatal). Behandlingen kan eventuellt återupptas när tarmfunktionen normaliserats.

Ingen känd frekvens: Gastrointestinal blödning

Lever och gallvägar

Vanliga: Hepatisk dysfunktion G1–2: 1,3 %

Ingen känd frekvens: Övergående förhöjningar av leverfunktionsvärden.

Sjukdomar i hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga: Alopeci kan förekomma och är vanligtvis lindrig, G1–2: 29,4 %.

Vanliga: Hudreaktioner G1–2: 5,7 %.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: Artralgi, inklusive smärta i käken, myalgi G1–4: 7 %, G3–4: 0,3 %.

Njurar och urinvägar

Vanliga: Dysuri G1–2: 1,6 %

Andra urogenitala symtom G1–2: 1,9 %

Allmänna sjukdomar och tillstånd på administreringsställe

Mycket vanliga: Trötthet/allmän sjukdomskänsla G1–4: 36,7 %; G3–4: 8,5 %;

Feber G1–4: 13,0 %, G3–4: 12,1 %.

Vanliga: Smärta, även vid tumörstället G1–4: 3,8 %, G3–4: 0,6 %. Frossa G1–2: 3,8 %.

Utredningar

Mycket vanliga: Viktminskning G1–4: 25 %, G3–4: 0,3 %.

Vanliga: Viktökning G1–2: 1,3 %.

Dessutom har följande biverkningar rapporterats när Navelbine har administrerats intravenöst: systemiska allergiska reaktioner, svåra parestesier, svaghet i de nedre extremiteterna, rytmrubbningar, rodnad, kalla extremiteter, synkope, angina pectoris, bronkospasm, interstitiell lungsjukdom, pankreatit, palmoplantar erytrodysestesisyndrom.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta‑riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom

Överdosering av Navelbine kapslar kan resultera i benmärgshypoplasi, ibland förenad med infektion, feber, paralytisk ileus och hepatisk dysfunktion.

Brådskande behandling

Generell understödjande behandling utöver blodtransfusion, behandling med tillväxtfaktorer och bredspektrumantibiotika ska sättas in enligt bedömning av läkare. Noggrann kontroll av leverfunktionen rekommenderas.

Antidot

Det finns ingen känd antidot för Navelbine.

Farmakoterapeutisk grupp: vinca‑alkaloider och analoger, ATC‑kod: L01CA04

Vinorelbin är ett antineoplastiskt läkemedel som tillhör gruppen vinca‑alkaloider, men till skillnad från andra vinca‑alkaloider har vinorelbins catharantindel modifierats strukturellt. På molekylärnivå påverkar vinorelbin tubulinets dynamiska jämvikt i cellernas mikrotubuli. Det hämmar polymerisering av tubulin och binder i första hand till mitotiska mikrotubuli och påverkar axonala mikrotubuli endast vid höga koncentrationer. Vinorelbins spiraliserande effekt på tubulin är mindre än den med vinkristin. Vinorelbin blockerar mitosen i G2‑M‑fasen och orsakar celldöd i interfasen eller vid påföljande mitos.

Säkerhet och effekt för Navelbine för barn har inte fastställts. Ingen klinisk effekt observerades med intravenöst vinorelbin i två fas II‑studier utan kontrollgrupp med 33 respektive 46 pediatriska patienter med återkommande solida tumörer, bl.a. rabdomyosarkom, andra mjukdelssarkom, Ewings sarkom, liposarkom, synovialt sarkom, fibrosarkom, cancer i centrala nervsystemet, osteosarkom eller neuroblastom. De använda doserna var 30–33,75 mg/m² på dag 1 och dag 8 var 3:e vecka eller 1 gång i veckan i 6 veckor var 8:e vecka. Toxiciteten var liknande som hos vuxna (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Vinorelbins farmakokinetiska parametrar har analyserats i blod.

Absorption

Efter oral administrering absorberas vinorelbin snabbt, och T_max uppnås inom 1,5–3 timmar, med en maximal blodkoncentration (C_max) på cirka 130 ng/ml efter en dos om 80 mg/m². Den absoluta biotillgängligheten är cirka 40 %, och samtidigt födointag påverkar inte exponeringen för vinorelbin.

Oralt administrerat vinorelbin i doser om 60 respektive 80 mg/m² resulterar i lika stora koncentrationer i blodet som vid intravenös administrering av 25 respektive 30 mg/m².

Exponeringen för vinorelbin i blod ökar proportionellt med dosen upp till 100 mg/m². Den interindividuella variabiliteten i exponering är jämförbar efter intravenös respektive oral administrering.

Distribution

Distributionsvolymen (V_d) vid steady state är stor, i genomsnitt 21,2 l/kg^-1 (intervall: 7,5–39,7 l/kg^-1), vilket tyder på omfattande vävnadsdistribution.

Plasmaproteinbindningen är ringa (13,5 %). Vinorelbin binder starkt till blodkroppar, framför allt till trombocyter (78 %).

Vinorelbin ansamlas i betydande grad i lungorna: lungbiopsier visade på koncentrationer som var upp till 300 gånger högre än i serum. Vinorelbin återfinns inte i centrala nervsystemet.

Metabolism

Alla vinorelbins metaboliter bildas av cytokrom P450‑systemets isoenzym CYP3A4, förutom 4‑O‑deacetylvinorelbin som troligen bildas av karboxylesteraser. 4‑O‑deacetylvinorelbin är den enda aktiva metaboliten och den huvudsakliga metaboliten i blod.

Varken sulfat- eller glukuronidkonjugat har observerats.

Eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden för vinorelbin i eliminationsfasen är cirka 40 timmar. Blodclearance är högt, 0,72 l/h/kg (intervall 0,32–1,26 l/h/kg), vilket är nästan i samma storleksordning som det hepatiska blodflödet.

Utsöndringen i urin är ringa (< 5 % av administrerad dos) och består främst av oförändrat vinorelbin. Utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen både för oförändrat vinorelbin, som är den huvudsakliga utsöndrade föreningen, och för dess metaboliter.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njur- och leverfunktion:

Effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för vinorelbin har inte undersökts. Dosminskning vid njurfunktionsnedsättning behövs inte, eftersom den renala eliminationen är ringa.

Farmakokinetiken för oralt administrerat vinorelbin ändrades inte vid lindrig leverfunktionsnedsättning (bilirubin < 1,5 x ULN och ASAT och/eller ALAT 1,5–2,5 x ULN) och en dos om 60 mg/m² och inte heller vid måttlig leverfunktionsnedsättning (bilirubin 1,5–3 x ULN, oavsett ASAT- och ALAT‑värdena) och en dos om 50 mg/m². Navelbine rekommenderas inte till patienter med svår leverfunktionsnedsättning, då inga data finns tillgängliga (se avsnitten Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Äldre patienter

En studie med äldre patienter (≥ 70 år) med icke‑småcellig lungcancer visade att åldern inte har någon inverkan på vinorelbins farmakokinetik. Eftersom äldre patienter är sköra ska försiktighet dock iakttas när dosen av Navelbine kapslar ökas (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Ett klart samband har påvisats mellan blodkoncentrationerna och minskning av leukocyter eller PMN‑celler.

Potentiell mutagenicitet och karcinogenicitet

Vinorelbins inverkan på kärnspolen under mitosen kan leda till felaktig delning av kromosomer. I djurstudier orsakade vinorelbin aneuploidi och polyploidi vid intravenös administrering. Därför kan det antas att Navelbine kan ha mutagena effekter (tecken på aneuploidi) också hos människa.

Resultaten från karcinogenicitetsstudier, där vinorelbin gavs intravenöst endast en gång varannan vecka för att undvika toxiska effekter av läkemedlet, var negativa.

Reproduktionstoxicitet

I reproduktionsstudier på djur var vinorelbin både embryo- och fetotoxiskt samt teratogent. Dosnivån där inga biverkningar observerades hos råtta var 0,26 mg/kg var 3:e dag. I peri‑/postnatala studier på råtta med intravenösa doser på 1,0 mg/kg var 3:e dag observerades långsammare viktökning hos ungarna fram till den 7:e levnadsveckan.

Säkerhet

Inga hemodynamiska effekter observerades hos hundar som fick vinorelbin i maximalt tolererad dos, 0,75 mg/kg. Endast mindre, icke‑betydande repolarisationsstörningar observerades, liksom med andra undersökta vinca‑alkaloider.

Inga effekter på hjärtkärlsystemet observerades i en 39 veckor lång studie på apor som upprepade gånger fick vinorelbin i en dos om 2 mg/kg.

Akut toxicitet

Symtom på överdos i djurstudier omfattade håravfall, onormalt beteende (trötthet, dåsighet), lesioner i lungvävnaden, viktnedgång och olika grader av benmärgshypoplasi.

Lösning i kapseln:

• Vattenfri etanol
• Renat vatten
• Glycerol
• Makrogol 400.

Kapselskal:

• Gelatin
• Glycerol 85 %
• Anidrisorb 85/70 (innehåller sorbitol [E420], 1,4‑sorbitan, mannitol [E421], polyoler)

- Titanidioxid (E171), röd järnoxid (E172) (beroende på styrka), gul järnoxid (E172) (beroende på styrka)

- Medellångkedjiga triglycerider

- PHOSPHAL 53 MCT (innehåller fosfatidylkolin, glycerider).

Ätbar tryckfärg:

• Karminsyra (E120)
• Natriumhydroxid
• Aluminiumkloridhexahydrat
• Hypromellos
• Propylenglykol (E1520).

Ej relevant.

Hållbarheten som anges på läkemedelsförpackningen är 36 månader för Navelbine 20 mg och 30 mg mjuka kapslar.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Förvaras originalförpackningen.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NAVELBINE kapseli, pehmeä
20 mg (L:ei) 1 fol (70,06 €)
30 mg (L:ei) 1 fol (102,30 €)

PF-selosteen tieto

Blister (PVC/PVDC/aluminium), ”peel‑push”-folie.

Ett blister innehåller 1 Navelbine 20 mg kapsel eller

Ett blister innehåller 1 Navelbine 30 mg kapsel eller

Läkemedlets utseende:

20 mg kaps: Kapseln är en ljusbrun, mjuk gelatinkapsel märkt med N20.

30 mg kaps: Kapseln är en rosa, mjuk gelatinkapsel märkt med N30.

Av säkerhetsskäl måste överblivna kapslar returneras till sjukhuset eller apoteket för kassering enligt gällande anvisningar för cytostatika.

Försiktighetsåtgärder, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Anvisningar för öppning av blistret:

1. Klipp med en sax längs den svarta linjen på blistret.

2. Dra av den mjuka plastfolien.

3. Tryck ut kapseln genom aluminiumfolien.

NAVELBINE kapseli, pehmeä
20 mg 1 fol
30 mg 1 fol

• Ei korvausta.

L01CA04

01.04.2024