MERCAPTOPURIN ORION tablett 50 mg

En tablett innehåller 50 mg merkaptopurinmonohydrat.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 89,4 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Behandling av allvarlig eller ganska allvarlig inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) hos patienter som behöver kortikosteroidbehandling; patienter som inte tål kortikosteroidbehandling eller patienter som inte svarar på konventionella förstahandsläkemedel.

Dosering

Doseringen är 1–1,5 mg/kg kroppsvikt per dag för båda indikationerna.

Behandlingen kan inledas med en dos om 50 mg per dag under den första veckan. Om patienten inte får några biverkningar kan dosen därefter ökas till lämplig nivå.

Merkaptopurin metaboliseras av tiopurinmetyltransferas (TPMT). Patienter med ärftlig något minskad eller låg TPMT-aktivitet har ökad risk för allvarliga biverkningar vid konventionella doser av merkaptopurin (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Patienter med något minskad metabolismhastighet för merkaptopurin ska ges en mindre dos än vanligt. Patienter med låg metabolismhastighet löper avsevärt högre risk för allvarliga biverkningar och ska ge ett annat läkemedel i stället för merkaptopurin. Genotypning eller fenotypning kan användas för att identifiera patienter med reducerad TPMT-aktivitet. TPMT-test kan inte ersätta säkerhetsövervakning av patienter som får merkaptopurin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fullständig blodstatus och leverfunktionsprover (ALAT, AFOS) ska kontrolleras innan behandlingen inleds, med två veckors mellanrum under de två första månaderna och därefter med tre månaders mellanrum (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Hos barn i åldern 2–17 år är dosen 1–1,5 mg/kg kroppsvikt en gång per dag.

Dosering hos äldre patienter

Forskningsdata avseende behandling av äldre patienter är begränsade. Dosen ska i allmänhet väljas med särskild försiktighet, t.ex. nedre delen av doseringsintervallet. Det är tillrådligt att övervaka njur- och leverfunktionen hos dessa patienter, och om det sker någon försämring ska man överväga att minska dosen av Mercaptopurin Orion.

Dosering hos patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom farmakokinetiken för merkaptopurin inte formellt har studerats vid nedsatt njurfunktion kan inga specifika dosrekommendationer ges. Eftersom nedsatt njurfunktion kan leda till långsammare eliminering av merkaptopurin och dess metaboliter och därmed en ökad kumulativ effekt, ska man överväga att minska startdosen hos patienter med nedsatt njurfunktion. Patienterna ska övervakas kontinuerligt med avseende på dosrelaterade biverkningar.

Dosering hos patienter med nedsatt leverfunktion

Eftersom farmakokinetiken för merkaptopurin inte formellt har studerats vid nedsatt leverfunktion kan inga specifika dosrekommendationer ges. Eftersom det finns risk för fördröjd eliminering av merkaptopurin, ska man överväga att minska startdosen hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienterna ska övervakas kontinuerligt med avseende på dosrelaterade biverkningar. Eftersom merkaptopurin är levertoxiskt rekommenderas övervakning av leverfunktionen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kombination med xantinoxidashämmare

Allopurinol och andra xantinoxidashämmare minskar katabolismen av merkaptopurin. När allopurinol och merkaptopurin administreras samtidigt är det ytterst viktigt att endast en fjärdedel av den vanliga dosen av merkaptopurin ges. Andra xantinoxidashämmare ska undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Patienter med NUDT15-variant

Patienter med ärftlig muterad NUDT15-gen löper ökad risk för allvarlig merkaptopurintoxicitet (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dessa patienter kräver i allmänhet en dosreduktion; särskilt de med homozygot NUDT15-variant (se avsnitt Varningar och försiktighet). Genotyptestning av NUDT15-varianter kan övervägas innan behandling med merkaptopurin inleds. I samtliga fall är noggrann övervakning av blodstatus nödvändig.

Administreringssätt

Mercaptopurin Orion kan tas tillsammans med mat eller på fastande mage, men patienten ska alltid ta läkemedlet på samma sätt. Dosen ska inte tas tillsammans med mjölk eller mjölkprodukter (se avsnitt Interaktioner). Mercaptopurin Orion ska tas minst en timme före eller två timmar efter intag av mjölk eller mjölkprodukter.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig användning av vaccin mot gula febern (se avsnitt Interaktioner).

Låg aktivitet hos enzymet TPMT (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Cytotoxicitet och hematologisk övervakning

Behandling med merkaptopurin orsakar benmärgssuppression som leder till leukopeni och trombocytopeni och, i mer sällsynta fall, till anemi. Noggrann övervakning av hematologiska parametrar ska ske under behandling. Hemoglobinvärdet i blodet samt antalet leukocyter, neutrofiler, lymfocyter och trombocyter ska kontrolleras innan behandlingen inleds, med två veckors mellanrum under de två första månaderna och därefter med tre månaders mellanrum. Leukocyt- och trombocytantalet fortsätter att sjunka efter avslutad behandling, så vid första tecknet på en onormalt stor minskning av antalet ska behandlingen omedelbart avbrytas. Benmärgssuppressionen är reversibel om behandlingen med merkaptopurin avbryts i tid.

Merkaptopurin metaboliseras av enzymet TPMT. Patienter med ärftlig brist på eller låg TPMT-aktivitet löper ökad risk för biverkningar av merkaptopurin (myelosuppression, pancytopeni och eventuellt sekundära neoplasier). Detta problem kan förvärras av samtidig administrering av läkemedel som hämmar metabolismen av merkaptopurin (se avsnitt Interaktioner). Hos personer med TPMT-brist (cirka 0,3 % av befolkningen) är svår benmärgsdepression oundvikligt vid användning av tiopurin i vanliga doser.

Patientens TPMT-aktivitet är en genetisk egenskap. TPMT-genens alleler resulterar i låg TPMT-enzymaktivitet, särskilt vid homozygoti. Beroende på TPMT-enzymaktivitet kan patienterna delas in i patienter med normal, något minskad eller låg metabolismhastighet för merkaptopurin. Patienter med något minskad metabolismhastighet för merkaptopurin löper ökad risk för biverkningar av merkaptopurin och ska ges en mindre dos av merkaptopurin (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Patienter med låg TPMT-enzymaktivitet löper avsevärt högre risk för biverkningar av merkaptopurin och ska ge ett annat läkemedel i stället för merkaptopurin (se avsnitt Kontraindikationer).

En stor del av polymorfierna som orsakar minskad TPMT-aktivitet kan oftast upptäckas på ett tillförlitligt sätt med hjälp av gentest, men dessa test har inte visats identifiera alla patienter som löper risk för allvarlig toxicitet. Gentester hjälper till att förebygga risken avseende blodkroppar (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Kontraindikationer), men utesluter inte behovet av noggrann övervakning av blodstatus och säkerhet och hjälper inte till att förutsäga andra läkemedelsbiverkningar såsom levertoxicitet.

Ett möjligt samband mellan minskad TPMT-aktivitet och sekundär leukemi och myelodysplasi har rapporterats hos patienter som fått merkaptopurin i kombination med andra cytostatika (se avsnitt Biverkningar).

Immunsuppression

Immunisering med vaccin som innehåller levande organismer kan orsaka infektion hos patienter med nedsatt immunförsvar. Därför rekommenderas inte immunisering med vacciner som innehåller levande organismer.

Patienter som genomgår immunsuppressiv behandling, inräknat merkaptopurin, löper högre risk för att utveckla lymfoproliferativa störningar och andra maligniteter, särskilt hudcancer (melanom och icke-melanom), sarkom (Kaposis och icke-Kaposis) och livmodershalscancer in situ. Den högre risken verkar vara relaterad till immunsuppressionens grad och duration. Det har rapporterats att avbrott av immunsuppressionen kan ge partiell regression av den lymfoproliferativa störningen.

En behandlingsregim med flera immunsuppressiva medel (inräknat tiopuriner) ska därför användas med försiktighet eftersom den kan leda till lymfoproliferativa störningar, där dödsfall i vissa fall har rapporterats. En kombination av flera samtidigt administrerade immunsuppressiva läkemedel ökar risken för Epstein-Barrvirus (EBV)-associerade lymfoproliferativa störningar.

Levertoxicitet

Mercaptopurin Orion är levertoxiskt och leverfunktionsprover (ALAT och AFOS i serum) ska kontrolleras innan behandlingen inleds, med två veckors mellanrum under de två första månaderna och därefter med tre månaders mellanrum. Patienten ska instrueras att omedelbart avbryta behandlingen med Mercaptopurin Orion om tecken på ikterus uppstår (se avsnitt Biverkningar).

Pankreatit hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom

Pankreatit har rapporterats förekomma hos patienter som behandlas för inflammatorisk tarmsjukdom.

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Ökningar av kromosomförändringar observerades i de perifera lymfocyterna hos leukemipatienter, hos en patient med njurcellscancer som fick en icke angiven dos av merkaptopurin och hos patienter med kronisk njursjukdom som behandlades med doser på 0,4–1,0 mg/kg/dygn.

Med tanke på dess effekt på cellulär deoxiribonukleinsyra (DNA) är merkaptopurin potentiellt cancerframkallande och hänsyn ska tas till den teoretiska risken för karcinogenes med denna behandling.

Hepatosplenärt T-cellslymfom har rapporterats hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom som behandlats med azatioprin (prodrug till merkaptopurin) eller merkaptopurin, antingen med eller utan samtidig behandling med TNF-hämmare. Denna sällsynta typ av T-cellslymfom har ett aggressivt sjukdomsförlopp och är vanligtvis dödlig (se även avsnitt Biverkningar).

Makrofagaktiveringssyndrom

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är en känd, livshotande sjukdom som kan utvecklas hos patienter med autoimmuna sjukdomar, särskilt vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), och det kan potentiellt finnas en ökad mottaglighet för utveckling av sjukdomen när merkaptopurin används. Om MAS inträffar, eller misstänks, ska utvärdering och behandling inledas så tidigt som möjligt, och behandling med merkaptopurin avbrytas. Läkare ska vara uppmärksamma på symtom på infektion såsom EBV och cytomegalovirus (CMV), eftersom dessa är kända utlösande faktorer för MAS.

Infektioner

Patienter som behandlas med merkaptopurin som monoterapi eller i kombination med andra immunsuppressiva medel, inklusive kortikosteroider, har visat ökad känslighet för infektioner med virus, svamp och bakterier, inklusive svår eller atypisk infektion, och viral reaktivering. Den infektiösa sjukdomen och komplikationerna kan vara allvarligare hos dessa patienter än hos icke-behandlade patienter.

Tidigare exponering för eller infektion med varicella zoster-virus ska beaktas innan någon behandling inleds. Lokala riktlinjer kan vid behov beaktas, inklusive profylaktisk behandling. Serologisk testning innan behandling inleds ska övervägas när det gäller hepatit B. Lokala riktlinjer kan vid behov beaktas, inklusive profylaktisk behandling för fall som har bekräftats positiva med serologisk testning. Fall av neutropen sepsis har rapporterats bland patienter som fått merkaptopurin för akut lymfoblastisk leukemi (ALL).

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

PML, en opportunistisk infektion orsakad av JC-virus, har rapporterats hos patienter som fått tiopuriner tillsammans med andra immunsuppressiva medel. Immunsuppressiv behandling ska sättas ut vid första tecken eller symtom som tyder på PML och lämplig utvärdering ska företas för att ställa diagnos.

Patienter med NUDT15-variant

Patienter med ärftlig muterad NUDT15-gen löper ökad risk för allvarlig merkaptopurintoxicitet, såsom tidig leukopeni och alopeci, efter behandling med tiopurin i vanliga doser. Dessa patienter kräver i allmänhet dosreduktion, särskilt de med homozygot NUDT15-variant (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Frekvensen av NUDT15 c.415C>T varierar beroende på etnicitet och är cirka 10 % hos östasiater, 4 % hos latinamerikaner, 0,2 % hos européer och 0 % hos afrikaner. I samtliga fall är noggrann övervakning av blodstatus nödvändig.

Metabolism och nutrition

Purinanaloger (azatioprin och merkaptopurin) kan störa niacinmetabolismen och potentiellt leda till brist på nikotinsyra (pellagra). Fall av pellagra har rapporterats vid användning av purinanaloger, särskilt hos patienter med kronisk inflammatorisk tarmsjukdom. Diagnosen pellagra bör övervägas hos patienter med lokaliserade pigmenterade hudutslag (dermatit), gastroenterit eller neurologiska brister inklusive kognitiv försämring. Adekvat medicinsk vård med tillskott av niacin-/nikotinamid måste påbörjas.

Pediatrisk population

Fall av symtomatisk hypoglykemi har rapporterats hos barn med akut lymfoblastisk leukemi (ALL) som har fått merkaptopurin (se avsnitt Biverkningar). I de flesta av de rapporterade fallen var barnen under sex år eller hade ett lågt kroppsmasseindex.

Interaktioner

Vid samtidig användning av orala antikoagulantia rekommenderas tätare kontroll av INR (International Normalised Ratio) (se avsnitt Interaktioner).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Intag av merkaptopurin tillsammans med mat kan minska den systemiska exponeringen något, men denna effekt saknar sannolikt klinisk relevans. Mercaptopurin Orion kan därför tas tillsammans med mat eller på fastande mage, men patienten ska alltid ta läkemedlet på samma sätt. Dosen ska inte tas tillsammans med mjölk eller mjölkprodukter eftersom dessa innehåller xantinoxidas, ett enzym som metaboliserar merkaptopurin och som därför kan leda till minskad koncentration av merkaptopurin i plasma.

Effekten av merkaptopurin på andra läkemedel

Samtidig användning av vaccin mot gula febern är kontraindicerat på grund av risk för livshotande sjukdom hos immunsupprimerade patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Vacciner som innehåller levande organismer rekommenderas inte till immunsupprimerade patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet) på grund av infektionsrisken. Immunsuppressionen kan även leda till nedsatt immunrespons vid vaccination.

Merkaptopurin kan minska den antikoagulerande effekten av warfarin och andra orala antikoagulantia. Vid samtidig behandling med orala antikoagulantia rekommenderas tätare övervakning av INR (International Normalised Ratio) (se avsnitt Varningar och försiktighet) och justering av dosen av antikoagulantia enligt behov.

Påverkan av andra läkemedel på merkaptopurin

Vid samtidig administrering av allopurinol och Mercaptopurin Orion är det ytterst viktigt att patienten endast ges en fjärdedel av den vanliga dosen av Mercaptopurin Orion, eftersom allopurinol fördröjer metabolismen av merkaptopurin via xantinoxidas. Noggrann hematologisk övervakning är viktigt vid samtidig administrering. Övriga xantinoxidashämmare, till exempel febuxostat, kan också minska metabolismen av merkaptopurin. Samtidig administrering rekommenderas inte, då data inte är tillräckliga för att fastställa en lämplig dosreduktion.

Minskning av merkaptopurindosen kan dessutom vara nödvändigt om patienten får andra myelosuppressiva läkemedel. Samtidig användning med trimetoprim-sulfametoxazol ökar risken för benmärgsdepression/-toxicitet.

Samtidig användning av klozapin ökar risken för agranulocytos och samtidig användning med merkaptopurin ska undvikas.

Ribavirin hämmar enzymet IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas), vilket leder till minskad produktion av aktiva 6-tioguaninnukleotider. Allvarlig myelosuppression har rapporterats efter samtidig administrering av merkaptopurin och ribavirin, och därför rekommenderas inte samtidig administrering.

Det finns in vitro-evidens som visar att aminosalicylatderivat (t.ex. olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin) hämmar enzymet TPMT, som metaboliserar merkaptopurin. Med anledning av detta ska försiktighet iakttas vid administrering av aminosalicylatderivat hos patienter som behandlas med Mercaptopurin Orion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Infliximab

Interaktioner har observerats mellan azatioprin, en prodrog av merkaptopurin, och infliximab. Patienter som behandlades med azatioprin upplevde övergående ökningar av nivåerna av 6-TGN (6‑tioguaninnukleotid, en aktiv metabolit av azatioprin) och minskningar av medelantalet leukocyter under de första veckorna efter infusion med infliximab. Dessa återgick till tidigare nivåer efter 3 månader.

Metotrexat

Metotrexat (20 mg/m² oralt) ökade exponeringen (area under kurvan, AUC) för merkaptopurin med cirka 31 %, och metotrexat (2 eller 5 g/m² intravenöst) ökade exponeringen för merkaptopurin AUC med 69 % respektive 93 %. Vid samtidig administrering med höga doser metotrexat kan dosen av merkaptopurin behöva justeras.

Preventivmedel hos män och kvinnor

Data gällande teratogenicitet av merkaptopurin hos människa är oklara. Sexuellt aktiva män och kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen. Därtill gäller det för män att fortsätta att använda preventivmedel i minst tre månader efter den sista dosen och för kvinnor i sex månader efter den sista dosen. Djurstudier har visat fostertoxiska och embryoletala effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Graviditet

Merkaptopurin passerar placenta i små mängder. Forskningsdata gällande effekten av merkaptopurin på fostret och graviditetsförloppet är delvis motstridiga, men inga tydliga tecken på teratogenicitet har observerats. En noggrann bedömning av nytta och risker ska utföras innan merkaptopurin ges till patienter som är gravida eller som sannolikt kan bli gravida.

Ingen ökad risk för prematura födslar, medfödda missbildningar eller låg födelsevikt har observerats då merkaptopurin använts under graviditet för behandling av Crohns sjukdom eller ulcerös kolit.

Det rekommenderas att nyfödda barn till kvinnor som exponerats för merkaptopurin under graviditet övervakas med avseende på hematologiska störningar och störningar i immunsystemet.

Graviditetskolestas har ibland rapporterats i samband med azatioprin (en prodrog av merkaptopurin) behandling. En noggrann bedömning av fördelarna för modern och dess inverkan på fostret bör utföras vid bekräftad graviditetskolestas.

Amning

En liten mängd merkaptopurin utsöndras i bröstmjölk. I litteraturen finns tillsvidare inga rapporter om biverkningar hos ammade spädbarn till följd av merkaptopurinbehandling hos modern. Eventuella biverkningar kan i varje fall minskas genom att avstå från amning i 3–4 timmar efter intag av läkemedlet. Om en ammande kvinna påbörjar behandling med merkaptopurin för första gången rekommenderas undersökning av TPMT-aktivitet, eftersom låg TPMT-aktivitet utsätter både modern och spädbarnet för biverkningar av tiopuriner. Om modern är bärare för polymorfism som orsakar långsam metabolism ska även barnets genotyp fastställas. Det behövs ingen rutinmässig övervakning av spädbarnets blodbild eller levervärden.

Fertilitet

Studier har visat att användning av merkaptopurin för behandling av Crohns sjukdom eller ulcerös kolit inte försämrar fertiliteten hos kvinnor eller män. Fosterskador och graviditetskomplikationer har rapporterats då befruktning inträffat under behandling med merkaptopurin.

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda av maskiner har utförts. En negativ effekt på dessa aktiviteter kan inte förutsägas utifrån den aktiva substansens farmakologi.

Den huvudsakliga biverkningen av behandling med merkaptopurin är benmärgssuppression som leder till leukopeni och trombocytopeni.

Det finns inga färska kliniska studier för merkaptopurin som kan användas för bestämning av biverkningsfrekvenser.

Biverkningarna presenteras i följande tabell enligt organsystem och frekvens:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

* Hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).

† I den pediatriska populationen.

Merkaptopurin är levertoxiskt hos djur och människa. Histologiska fynd hos människa har visat levernekros och gallstas.

Förekomsten av levertoxicitet varierar betydligt och kan inträffa vid alla doser, men är vanligare när den rekommenderade dosen överskrids.

Övervakning av leverfunktionstester kan möjliggöra tidig upptäckt av levertoxicitet. Denna är vanligtvis reversibel om behandlingen med merkaptopurin avbryts i tid, men även dödlig leverskada har förekommit.

Fall av PML orsakad av JC-virus har rapporterats hos patienter som fått tiopuriner tillsammans med andra immunsuppressiva läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom

Gastrointestinala effekter, inklusive illamående, kräkningar och diarré samt anorexi kan vara tidiga symtom på att överdosering har skett. Den huvudsakliga toxiska effekten riktar sig mot benmärgen och resulterar i myelosuppression. Hematologisk toxicitet är troligare vid kronisk överdosering än vid ett enskilt intag av Mercaptopurin Orion. Nedsatt leverfunktion och gastroenterit kan också förekomma.

Risken för överdosering ökar också när xantinoxidashämmare ges samtidigt som merkaptopurin (se avsnitt Interaktioner).

Behandling av överdosering

Eftersom det inte finns någon känd antidot, ska blodstatus noggrant följas och allmänt understödjande åtgärder, tillsammans med lämplig blodtransfusion, påbörjas vid behov. Aktiva åtgärder (till exempel användning av aktivt kol eller ventrikelsköljning) kanske inte är effektiva vid överdosering av merkaptopurin om inte åtgärden kan sättas in inom 60 minuter efter intag.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, Purinanaloger, ATC-kod: L01BB02

Verkningsmekanism

Merkaptopurin är en inaktiv prodrug som verkar som en purinantagonist, men som kräver cellulärt upptag och intracellulär anabolism till tioguaninnukleotider för att bli cytotoxisk. Merkaptopurinmetaboliterna hämmar de novo-syntes av purin och purinnukleotidomvandlingar. Tioguanidnukleotiderna inkorporeras också i nukleinsyror och detta bidrar till den aktiva substansens cytotoxiska effekter. Korsresistens förekommer oftast mellan merkaptopurin och 6-tioguanin.

Effekten av tiopuriner vid behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar uppstår via flera olika mekanismer. Forskningsdata har visat att den pro-apoptotiska och tillväxthämmande effekten på tarmepitelceller spelar en viktig roll.

Absorption och distribution

Biotillgängligheten för oralt merkaptopurin visar betydande interindividuell variation, som troligen är ett resultat av dess förstapassagemetabolism. Vid oral administrering av doser på 75 mg/m² till sju pediatriska patienter var biotillgängligheten i genomsnitt 16 % av den administrerade dosen, med en spridning på 5 till 37 %.

Endast en liten mängd merkaptopurin överförs till cerebrospinalvätska.

Eliminering

Elimineringshalveringstiden för merkatopurin är 90 ± 30 minuter, men de aktiva metaboliterna har avsevärt längre halveringstid (ungefär 5 timmar) än modersubstansen. Skenbar kroppsclearance är 4 832 ± 2 562 ml/min/m².

Merkaptopurin elimineras främst genom metabolism. Den intracellulära anabolismen av merkaptopurin katalyseras av flera enzymer för att så småningom bilda 6-tioguaninnukleotider (TGN), men en mängd intermediära TGN bildas på vägen till TGN. Det första steget katalyseras av hypoxantinguaninfosforibosyltransferas och ger tioinosinmonofosfat (TIMP). Merkaptopurin genomgår också S-metylering via enzymet tiopurin-S-metyltransferas (TPMT) och bildar metylmerkaptopurin, som är inaktivt. TPMT katalyserar dock även S-metyleringen av den huvudsakliga nukleotidmetaboliten, TIMP, och bildar metyltioinosinmonofosfat (mTIMP). Både TIMP och mTIMP hämmar fosforibosylpyrofosfatamidotransferas, ett enzym som är viktigt vid de novo-syntes av purin. Xantinoxidas är det huvudsakliga kataboliska enzymet och omvandlar merkaptopurin till den inaktiva metaboliten 6-tiourinsyra. Denna utsöndras i urinen. Ungefär 7 % av en oral dos utsöndras som oförändrat merkaptopurin inom 12 timmar efter administrering.

Gentoxicitet

I likhet med andra antimetaboliter är merkaptopurin mutagent och orsakar kromosomavvikelser hos mus och råtta in vitro och in vivo.

Karcinogenicitet

Med tanke på dess gentoxiska potential är merkaptopurin potentiellt karcinogent.

Teratogenicitet

Merkaptopurin orsakar embryodödlighet och allvarliga teratogena effekter hos mus, råtta, hamster och kanin vid doser som inte är toxiska för modern. Hos alla arter beror embryodödligheten och typen av missbildningar på dos och dräktighetsstadium vid tidpunkten för administrering.

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MERCAPTOPURIN ORION tabletti
50 mg (J) (L:kyllä) 100 kpl (34,93 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-plastburk med barnskyddande skruvförslutning av polypropen.

Förpackningsstorlekar 60, 100 eller 250 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Ljusgul, rund, konvex tablett med brytskåra. Diameter 9 mm. Märkt med ”ORN71” på ena sidan.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Säker hantering

Kontakt med hud eller andningsvägar ska undvikas vid halvering och hantering av tabletterna. Alla som hanterar Mercaptopurin Orion ska tvätta händerna före och efter administrering av en dos. För att minska risken för exponering ska föräldrar och vårdgivare använda engångshandskar när de hanterar Mercaptopurin Orion.

Kvinnor som är gravida, planerar att bli gravida eller ammar ska inte hantera Mercaptopurin Orion.

Föräldrar eller vårdgivare och patienter ska uppmanas att förvara Mercaptopurin Orion utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp. Oavsiktligt intag kan vara livsfarligt för barn.

Destruktion

Cytotoxiskt. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

MERCAPTOPURIN ORION tabletti
50 mg 100 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti (208).
• Peruskorvaus (40 %).

L01BB02

28.05.2025