LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION tablett 20/12,5 mg

En tablett innehåller lisinoprildihydrat motsvarande 20 mg lisinopril och 12,5 mg hydroklortiazid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Behandling av essentiell hypertension.

Kombinationsbehandling med lisinopril och hydroklortiazid är lämplig hos patienter vars hypertension inte kan behandlas med endast lisinopril (eller hydroklortiazid).

Dosering

Essentiell hypertension

Vanlig dosering är en tablett en gång per dygn. Såsom andra läkemedel som administreras en gång per dygn, ska tabletten tas ungefär samma tid varje dag. Om ett terapeutiskt svar inte uppnås med denna dos under 2–4 veckor kan doseringen ökas till två tabletter en gång per dygn.

Användning av ett kombinationspreparat med lisinopril och hydroklortiazid rekommenderas vanligtvis först då doserna av de enskilda läkemedlen i preparatet har enskilt justerats.

Direkt växling från monoterapi till användning av kombinationspreparat kan övervägas i situationer där det är kliniskt lämpligt.

Den största dagliga dosen är 40 mg lisinopril och 25 mg hydroklortiazid och detta får inte överskridas.

Nedsatt njurfunktion

Tiazider är inte ändamålsenliga diuretika hos patienter med nedsatt njurfunktion. De är ineffektiva hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min).

Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion ska inte användas som inledande behandling hos patienter med nedsatt njurfunktion. Preparatet kan användas hos patienter vars kreatininclearance är över 30 ml/min men under 80 ml/min, när man genom att skilt justera doserna av läkemedlen som preparatet innehåller har visat behovet av doserna som kombinationspreparatet innehåller. Vid användning av endast lisinopril är den rekommenderade startdosen hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion 5–10 mg per dygn.

Tidigare diuretikabehandling

Symptomatisk hypotension kan uppträda efter den första Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion-dosen. Detta har uppträtt mer sannolikt hos patienter med hypovolemi eller hyponatremi orsakad av diuretikabehandling. Diuretikabehandlingen bör avbrytas 2–3 dagar innan inledande av Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion-behandlingen. Om detta inte är möjligt ska behandlingen inledas med enbart 5 mg lisinopril.

Användning hos äldre patienter

Doseringen behöver inte justeras hos äldre patienter.

I kliniska studier var effekten och toleransen av kombinationspreparatet med lisinopril och hydroklortiazid samma hos äldre hypertensionspatienter som hos yngre patienter.

Lisinopril med doser på 20–80 mg per dygn har visat sig vara lika effektiva hos äldre hypertensionspatienter (≥ 65-åringar) som hos yngre hypertensionspatienter. Enbart lisinopril är lika effektivt vid sänkning av diastoliskt blodtryck som endast hydroklortiazid eller atenolol. I kliniska studier påverkade åldern inte toleransen för lisinopril.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten vid behandling av barn har inte säkerställts.

Administreringssätt

Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion-tabletterna tas oralt.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna, övriga sulfonamidderivat, någon annan ACE-hämmare eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Tidigare angioödem i samband med behandling med ACE-hämmare
• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem
• Andra och tredje graviditetstrimestern (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
• Svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min)
• Anuri
• Svårt nedsatt leverfunktion
• Användning av Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion samtidigt med preparat som innehåller aliskiren är kontraindicerat om patienten har diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).
• Samtidig användning av Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion med kombinationspreparat med sakubitril och valsartan är kontraindicerat. Behandling med Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion får inte inledas innan det gått minst 36 timmar sedan intaget av den senaste dosen av kombinationspreparatet med sakubitril och valsartan (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotension, hyperkalemi och försvagad njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Därför rekommenderas dubbel blockad av RAA-systemet med samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper). Om dubbel blockad anses absolut nödvändigt ska det endast ges under övervakning av en specialist och njurarnas funktion, elektrolyter och blodtrycket ska övervakas frekvent och noggrant.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension är sällsynt hos patienter med okomplicerad hypertension. Symptomatisk hypotension är mer sannolik hos patienter som är uttorkade, till exempel på grund av diuretikabehandling, saltfattig kost, dialysbehandling, diarré eller kräkningar eller som har svår reninberoende hypertension (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar). Hos dessa patienter ska serumets elektrolyter bestämmas regelbundet med lämpliga intervall. Inledandet av behandlingen och justering av läkemedelsdosen ska göras under en läkares övervakning hos patienter med en ökad risk för symptomatisk hypotension. Särskilt övervägande ska vidtas vid behandling av patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, eftersom ett kraftigt blodtrycksfall kan orsaka en hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse.

Om patienten utvecklar hypotension ska patienten ställas i liggande ställning och vid behov ska en intravenös infusion av fysiologisk natriumkloridlösning administreras. Övergående hypotension är inte ett hinder för fortsatt behandling. Det är möjligt att fortsätta behandlingen genom användning av en mindre dosering när blodvolymen och blodtrycket har normaliserats tillräckligt. Alternativt kan antingen lisinopril eller hydroklortiazid användas ensamt.

Lisinopril kan sänka det systemiska blodtrycket ytterligare hos vissa patienter med hjärtsvikt som har ett normalt eller lågt blodtryck. Denna reaktion kan förutses och är vanligtvis inte en orsak till att avbryta behandlingen. Om hypotensionen orsakar symptom kan en dosminskning eller avbrytning av behandlingen vara nödvändigt.

Aorta- och mitralisklaffstenos eller hypertrofisk kardiomyopati

I likhet med användning av andra vasodilatatorer ska kombinationen av lisinopril och hydroklortiazid ges med försiktighet till patienter med mitralisklaffstenos och/eller obstruktion i utflödeskanalen i vänster kammare, såsom aortastenos eller hypertrofisk kardiomyopati.

Nedsatt njurfunktion

Tiazider är inte ändamålsenliga diuretika hos patienter med nedsatt njurfunktion. De är ineffektiva hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min).

Kombinationen av lisinopril och hydroklortiazid ska inte ges till patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 80 ml/min) innan justering av dosen av preparatets läkemedel har visat att det finns ett behov av de doser som finns i kombinationspreparatet.

Hos patienter med hjärtsvikt kan hypotension orsakad av behandling med ACE-hämmare leda till ytterligare försvagad njurfunktion. I dessa situationer har akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel, rapporterats.

Hos vissa patienter med njurartärstenos i en ensam kvarvarande njure eller bilateral njurartärstenos har en ökning av blodets ureakoncentration och serumets kreatininkoncentration upptäckts. Värdena har vanligtvis korrigerats när behandlingen har avslutats. Detta är särskilt sannolikt hos patienter med nedsatt njurfunktion. I samband med renovaskulär hypertoni ökar risken för svår hypotension och nedsatt njurfunktion. Behandlingen av dessa patienter ska inledas under noggrann övervakning, med en låg dos och noggrann dostitrering. Eftersom diuretikabehandling kan ytterligare öka risken för de ovannämnda kliniska händelserna, ska njurfunktionen övervakas under de första veckorna efter att kombinationsbehandling med lisinopril och hydroklortiazid inletts.

Hos vissa hypertensionspatienter utan tidigare känd njursjukdom har det upptäckts en vanligtvis liten och övergående förhöjning av blodets ureakoncentration och serumets kreatininkoncentration när lisinopril har getts tillsammans med ett diuretikum. Om detta upptäcks under kombinationsbehandling med lisinopril och hydroklortiazid, ska användningen av kombinationen avbrytas. Behandlingen kan inledas på nytt med en mindre dos eller genom att använda endast någotdera av läkemedlen enskilt.

Tidigare diuretikabehandling

Diuretikabehandling ska avslutas 2–3 dygn innan kombinationsbehandling med lisinopril och hydroklortiazid inleds. Om detta inte är möjligt inleds behandlingen med endast lisinopril med doseringen 5 mg per dag.

Njurtransplantationspatienter

Preparatet ska inte användas, eftersom erfarenhet om användning av preparatet efter njurtransplantation saknas.

Anafylaktoida reaktioner hos hemodialyspatienter

Kombinationsbehandling med lisinopril och hydroklortiazid är inte avsett för patienter som behöver dialysbehandling på grund av nedsatt njurfunktion. Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som särskilda hemodialysingrepp har utförts till (t.ex. hemodialys utfört med AN69-high-flux-membran) under behandling med ACE-hämmare. Hos dessa patienter ska användning av en annan typ av dialysmembran eller blodtryckssänkande läkemedel från en annan läkemedelsklass övervägas.

Anafylaktoida reaktioner i samband med LDL-aferes

I sällsynta fall har patienter som behandlats med ACE-hämmare drabbats av livsfarliga anafylaktiska reaktioner i samband med LDL-aferes som utförts med dextransulfat. Dessa symptom kan undvikas genom att tillfälligt avbryta behandlingen med ACE-hämmare före varje aferes.

Leversjukdomar

Tiazider ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progredierande leversjukdom, eftersom redan mindre förändringar i vätske- och elektrolytbalansen kan orsaka leverkoma (se avsnitt Kontraindikationer). I samband med ACE-hämmare har det i sällsynta fall förekommit ett syndrom som börjar med kolestatisk ikterus eller hepatit och utvecklas till fulminant nekros och leder (ibland) till döden. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Användningen av kombinationspreparat med lisinopril och hydroklortiazid ska avbrytas om patienten utvecklar gulsot eller betydligt förhöjda leverenzymvärden. Dessutom ska en läkare övervaka patienterna noggrant.

Icke-melanom hudcancer

I två epidemiologiska studier som baserar sig på Danmarks nationella cancerregister har det iakttagits att exponering för en ökande kumulativ hydroklortiaziddos ökar risken för icke-melanom hudcancer (basaliom och skivepitelkarcinom). Verkningssättet av hydroklortiazid, som sensibiliserar för ljus, utgör eventuellt mekanismen bakom utvecklingen av icke-melanom hudcancer.

Patienter som använder hydroklortiazid ska informeras om risken för icke-melanom hudcancer, och de ska uppmanas att granska sin hud med jämna mellanrum för eventuella nya förändringar och omedelbart meddela om misstänkta hudförändringar. Patienterna ska också informeras om möjliga förebyggande åtgärder (t.ex. möjligast liten exponering för solljus och ultraviolett strålning samt lämpligt skydd i samband med exponering), så att risken för hudcancer kan hållas så liten som möjligt. Misstänkta hudförändringar ska undersökas genast, och histologisk undersökning av eventuella biopsier ska genomföras omedelbart. Användning av hydroklortiazid hos patienter som tidigare haft icke-melanom hudcancer ska vid behov omvärderas (se även avsnitt Biverkningar).

Kirurgi och anestesi

Lisinopril kan hämma bildandet av angiotensin II till följd av kompensatorisk reninfrisättning i samband med hypotoniorsakande medel som används i samband med större operationer eller anestesi. Denna sänkning av blodtrycket kan korrigeras genom att öka på vätskevolymen.

Metabola och endokrina effekter

Behandling med tiazider kan försvaga glukostoleransen. Dosjustering av antidiabetika, såsom insulin, kan krävas. Latent diabetes mellitus kan komma fram under behandling med tiazider. Blodsockret hos diabetiker som använder orala antidiabetika eller insulin ska övervakas noggrant under den första månaden då behandling med ACE-hämmare har inletts (se avsnitt Interaktioner). Behandling med tiaziddiuretika kan förknippas med förhöjda kolesterol- och triglyceridvärden.

Behandling med tiazider kan orsaka hyperurikemi eller gikt hos vissa patienter. Lisinopril kan dock öka utsöndringen av urinsyra i urinen och därmed minska den hyperurikemiska effekten av hydroklortiazid.

Störningar i elektrolytbalansen

Tidvis bestämning av serumets elektrolyter är nödvändigt med passliga intervall hos alla patienter som behandlas med diuretika.

Tiazider, såsom hydroklortiazid, kan orsaka störningar i vätske- eller elektrolytbalansen (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Symptom på störningar i vätske- eller elektrolytbalansen är muntorrhet, törst, svaghet, letargi, sömnighet, muskelvärk eller -kramper, muskelsvaghet, hypotension, oliguri, takykardi och störningar i matsmältningskanalen, såsom illamående eller kräkningar. Utspädningshyponatremi kan förekomma hos patienter med ödem då det är mycket varmt. Kloridbristen är vanligen lindrig och kräver inte behandling. Tiazider har visats öka utsöndringen av magnesium i urinen, vilket kan leda till hypomagnesemi.

Tiazider kan minska utsöndringen av kalcium i urinen och orsaka tidvis och lätt förhöjning av serumkoncentrationen av kalcium. Betydlig hyperkalcemi kan också tyda på dold hyperparatyreos. Behandling med tiazider ska avslutas före undersökningar av bisköldkörtelfunktionen utförs.

Akut respiratorisk toxicitet

Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska hydroklortiazid sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.

Serumkoncentration av kalium

ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi, eftersom de hämmar utsöndringen av aldosteron. Om patientens njurfunktion är normal, är denna effekt vanligtvis inte betydlig. Hyperkalemi är ändå möjligt om patienten har nedsatt njurfunktion och/eller patienten använder kaliumtillskott (inklusive saltersättning), kaliumsparande diuretika, trimetoprim eller kotrimoxazol (dvs. kombinationspreparat med trimetoprim och sulfametoxazol), och särskilt om patienten använder aldosteronhämmare eller angiotensinreceptorblockerare. Om patienten använder ACE-hämmare ska försiktighet iakttas vid användning av kaliumsparande diuretika och angiotensinreceptorblockerare och serumkoncentrationen av kalium och njurfunktionen ska övervakas (se avsnitt Interaktioner).

Hyperkalemi

Hyperkalemi kan uppträda under behandling med ACE-hämmare. Risken för utveckling av hyperkalemi finns hos patienter med nedsatt njurfunktion, diabetes mellitus, hypoaldosteronism eller hos patienter som samtidigt använder kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättning innehållande kalium eller som tar andra aktiva ämnen som ökar mängden kalium i serum (t.ex. heparin, kotrimoxazol, som även är känd med namnet trimetoprim/sulfametoxazol). Om användning av de ovannämnda ämnena i kombination anses passande, rekommenderas övervakning av serumets kalium med jämna mellanrum (se avsnitt Interaktioner).

Överkänslighet/angioödem

Angioneurotiskt ödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, ljudorgan eller struphuvudet har rapporterats i sällsynta fall hos patienter som behandlas med ACE-hämmare, såsom lisinopril. Detta kan uppträda när som helst under behandlingen. I detta fall ska behandlingen med lisinopril avslutas omedelbart och en lämplig behandling och övervakning ska inledas för att en fullständig tillbakagång av symptomen kan säkerställas innan patienten skickas hem. En långvarig uppföljning av patienter kan vara nödvändigt i även de situationer där svullnad endast förekommer i tungan och andningssvårigheter saknas, eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kan vara otillräckligt.

Dödsfall på grund av angioödem som orsakat svullnad i struphuvudet eller tungan har rapporterats i mycket sällsynta fall. Luftvägsobstruktion är sannolikt om patienten har svullnad i tungan, ljudorganen eller struphuvudet, särskilt om patienten tidigare genomgått något kirurgiskt ingrepp i luftvägarna. Denna situation kräver brådskande, akut behandling, t.ex. administrering av adrenalin eller upprätthållande av luftvägar. Patienten ska övervakas noggrant tills symptomen försvunnit fullständigt och permanent.

Angioödem förknippat med användning av ACE-hämmare förekommer vanligare hos svarta än hos icke-svarta patienter.

Hos patienter som tidigare haft angioödem utan någon koppling till behandling med ACE-hämmare kan ha en större risk för angioödem under behandling med ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).

Hos patienter som behandlas med tiazider kan överkänslighetsreaktioner uppträda oavsett om patienten tidigare haft allergi eller bronkialastma. I samband med användning av tiazider har förvärring och aktivering av systemisk lupus erythematosus rapporterats.

Samtidig användning av ACE-hämmare och kombinationspreparat med sakubitril och valsartan är kontraindicerat på grund av en ökad risk för angioödem. Behandling med kombinationspreparat som innehåller sakubitril och valsartan får inte inledas innan det gått minst 36 timmar sedan den sista Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion-dosen. Behandling med Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion får inte inledas innan det gått minst 36 timmar sedan intaget av den sista dosen av kombinationspreparat med sakubitril och valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Samtidig användning av ACE-hämmare och racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin kan öka risken för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägarna eller tungan som kan vara förknippad med försämrad andning) (se avsnitt Interaktioner). Om patienten sedan tidigare använder någon ACE-hämmare ska försiktighet iakttas när användning av racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin inleds.

Desensibilisering

Hos patienter som har använt ACE-hämmare under desensibiliseringsbehandling (t.ex. mot stekelgift) har anafylaktoida reaktioner uppträtt. Dessa reaktioner undveks hos samma patienter genom att tillfälligt avbryta behandlingen med ACE-hämmare. Reaktionerna uppträdde dock på nytt om patienten av misstag exponerades igen.

Neutropeni och agranulocytos

Neutropeni eller agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Hos patienter med normal njurfunktion utan andra komplicerande faktorer uppträder neutropeni sällan. Neutropeni och agranulocytos korrigeras när behandlingen med ACE-hämmare avslutas. Vid användning av lisinopril ska extrem försiktighet iakttas hos patienter med en kollagensjukdom som påverkar blodkärlen, immunsuppressions-, allopurinol- eller prokainamidmedicinering eller flera av dessa komplicerande faktorer, särskilt om patienten sedan tidigare har funktionsstörning i njurarna. Hos vissa av dessa patienter utvecklades allvarliga infektioner, som i några fall inte reagerade på intensiv antibiotikabehandling. Om lisinopril används av dessa patienter, rekommenderas regelbunden kontroll av antalet vita blodkroppar. Dessutom ska patienterna instrueras att rapportera alla tecken på infektion.

Effusion av åderhinnan, akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Sulfonamider eller sulfonamidderivat kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som leder till effusion av åderhinnan och tillhörande synfältsdefekt, övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symptomen omfattar akut nedsatt synskärpa eller ögonsmärta och de uppträder vanligtvis några timmar eller veckor efter inledd läkemedelsbehandling. Obehandlat trångvinkelglaukom kan leda till bestående synförlust. Behandlingen är i första hand att avsluta behandlingen med hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Brådskande medicinsk eller kirurgisk behandling kan övervägas, om det intraokulära trycket inte fås under kontroll. Tidigare allergi mot sulfonamid eller penicillin kan vara en riskfaktor för utvecklingen av trångvinkelglaukom.

Ras

Angioödem som förknippas med användningen av ACE-hämmare uppträder mer vanligt hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter.

Den blodtryckssänkande effekten av lisinopril, i likhet med andra ACE-hämmare, kan vara svagare hos svarta patienter än hos andra patientgrupper. Detta kan bero på att en låg reninaktivitet är mer allmän hos svarta hypertensionspatienter.

Hosta

Hosta har rapporterats i samband med behandling med ACE-hämmare. Hostan är oftast torr, ihållande och försvinner då behandlingen avslutas. Hosta orsakad av behandling med ACE-hämmare ska beaktas vid differentialdiagnos av hosta.

Litium

Samtidig användning av ACE-hämmare och litium rekommenderas generellt sett inte (se avsnitt Interaktioner).

Dopingtest

Hydroklortiazid som läkemedlet innehåller kan orsaka ett positivt resultat i dopingtest.

Graviditet

Användning av ACE-hämmare ska inte inledas under graviditet. Om en kvinna som använder ACE-hämmare avser att bli gravid, ska hon ges en annan blodtryckssänkande medicinering som är säker även under graviditeten, om inte användning av ACE-hämmare anses vara absolut nödvändigt. När en graviditet konstateras, ska användningen av ACE-hämmare avslutas omedelbart, och vid behov ska en annan medicinering inledas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet

I kliniska studier har det upptäckts att dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet) med hjälp av samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren är förknippat med ökad frekvens för biverkningar, t.ex. hypotension, hyperkalemi och försvagad njurfunktion (inklusive akut njursvikt), jämfört med användningen av endast en aktiv substans som påverkar RAA-systemet (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Litium

Vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare har övergående förhöjda serumkoncentrationer av litium och toxicitet rapporterats. Diuretika och ACE-hämmare minskar njurclearance av litium, varvid risken för litiumtoxicitet ökar mycket. Därför rekommenderas inte samtidig användning av kombinationen med lisinopril och hydroklortiazid tillsammans med litium. Om samtidig användning trots allt är nödvändigt ska serumkoncentrationen av litium övervakas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller saltersättning som innehåller kalium

Trots att serumkoncentrationen av kalium vanligtvis hålls inom normala gränser, kan det hos vissa patienter som behandlas med kombinationsbehandling med lisinopril och hydroklortiazid uppträda hyperkalemi. Kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller saltersättning som innehåller kalium kan orsaka en signifikant ökning av serumkoncentrationen av kalium. Försiktighet ska även iakttas när kombinationen med lisinopril och hydroklortiazid används med andra läkemedel som ökar serumkoncentrationen av kalium, såsom trimetoprim och kotrimoxazol (ett kombinationspreparat med trimetoprim och sulfametoxazol), eftersom trimetoprim är känt för att ha en liknande kaliumsparande diuretikaeffekt som amilorid. Därför rekommenderas användning av kombinationen med lisinopril och hydroklortiazid tillsammans med de ovannämnda läkemedlen inte. Om samtidig användning är indicerat ska försiktighet iakttas vid behandlingen och serumkoncentrationen av kalium ska övervakas med täta mellanrum.

Läkemedel som utsätter för torsades de pointes

På grund av risken för hypokalemi ska försiktighet iakttas vid samtidig användning av hydroklortiazid och läkemedel som utsätter för torsades de pointes (t.ex. vissa antiarytmika och antipsykotika samt andra läkemedel som är kända för att utsätta för torsades de pointes).

Tricykliska antidepressiva medel, antipsykotika och anestetika

Samtidig användning av vissa anestetika, tricykliska antidepressiva medel och antipsykotika med ACE-hämmare kan sänka blodtrycket ytterligare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

NSAID-läkemedel

Kontinuerlig användning av NSAID-läkemedel (inklusive selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra > 3 g/dygn och icke-selektiva NSAID-läkemedel) kan försvaga den blodtryckssänkande och diuretiska effekten av ACE-hämmare och tiaziddiuretika. NSAID-läkemedel och ACE-hämmare har en additiv effekt på ökningen av serumkoncentrationen av kalium, vilket kan leda till försvagad njurfunktion. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. Akut nedsatt njurfunktion har sällan förekommit, men har förekommit särskilt hos patienter med försvagad njurfunktion, såsom äldre patienter eller patienter som lider av uttorkning.

Guld

Hos patienter som använder ACE-hämmare har nitritoida reaktioner (eventuellt mycket svåra symptom, såsom rodnad, illamående, yrsel och hypotension orsakade av vasodilatation) rapporterats mer än vanligt efter användning av injicerbart guld (t.ex. natriumaurotiomalat).

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan försvaga den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.

Andra blodtryckssänkande läkemedel

Samtidig användning av sådana läkemedel kan förstärka den blodtryckssänkande effekten av kombinationspreparatet med lisinopril och hydroklortiazid. Samtidig användning av glyceryltrinitrat, andra nitrater eller andra vasodilatatorer kan sänka blodtrycket ytterligare.

Antidiabetika

Epidemiologiska studier tyder på att samtidig användning av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, orala antidiabetika) kan förstärka den blodsockersänkande effekten av dessa ämnen och öka risken för hypoglykemi. Detta uppträder mer sannolikt under de första behandlingsveckorna och hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Amfotericin B (parenteral), karbenoxolon, kortikosteroider, kortikotropin (ACTH) och kontaktlaxativ

Hydroklortiazid kan förstärka störningar i elektrolytbalansen, särskilt hypokalemi.

Kalciumsalter

Förhöjda serumkoncentrationer av kalcium till följd av försvagad kalciumutsöndring kan förekomma om patienten samtidigt använder tiaziddiuretika.

Hjärtglykosider

Hypokalemi orsakad av tiazider är förknippad med förhöjd risk för digitalistoxicitet.

Kolestyramin och kolestipol

Dessa ämnen kan fördröja eller minska absorptionen av hydroklortiazid. Därför ska sulfonamiddiuretika tas minst 1 timme före intaget av dessa läkemedel eller 4–6 timmar efter dem.

Icke-depolariserande muskelrelaxantia (t.ex. tubokurarinklorid)

Hydroklortiazid kan förstärka effekten av dessa läkemedel.

Sotalol

Hypokalemi orsakad av tiazider kan öka risken för arytmier förknippade med sotalolbehandling.

Allopurinol

Samtidig användning av ACE-hämmare och allopurinol ökar risken för nedsatt njurfunktion och kan öka risken för leukopeni.

Ciklosporin

Samtidig användning av ACE-hämmare och ciklosporin ökar risken för njurskador. Vid samtidig användning av ACE-hämmare och ciklosporin kan hyperkalemi förekomma. Övervakning av serumkoncentrationen av kalium rekommenderas.

Heparin

Vid samtidig användning av ACE-hämmare och heparin kan hyperkalemi uppträda. Övervakning av serumkoncentrationen av kalium rekommenderas.

Lovastatin

Samtidig användning av ACE-hämmare och lovastatin ökar risken för hyperkalemi.

Cytostatika, immunsuppressorer, prokainamid

Samtidig användning med ACE-hämmare kan öka risken för leukopeni (se avsnitt Varningar och försiktighet.).

Läkemedel som ökar risken för angioödem

Samtidig användning av ACE-hämmare och kombinationspreparat med sakubitril och valsartan är kontraindicerat, eftersom det ökar risken för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av ACE-hämmare och racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin kan orsaka en ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med plasminogenaktivatorer för vävnader kan öka risken för angioödem.

Alkohol, barbiturater och anestetika

Postural hypotension kan förvärras vid samtidig användning av alkohol, barbiturater eller anestetika.

Graviditet

ACE-hämmare

Användning av ACE-hämmare under den första graviditetstrimestern rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet). Användning av ACE-hämmare under den andra och tredje graviditetstrimestern är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Resultat från epidemiologiska studier tyder på att exponering för ACE-hämmare under den första graviditetstrimestern ökar risken för missbildningar hos fostret. Resultaten har inte påvisats fullständigt, men en aningen förhöjd risk kan inte uteslutas. Om en kvinna som använder ACE-hämmare försöker bli gravid ska hennes blodtrycksmedicinering bytas ut till ett annat alternativ som är säkert även under graviditet, såvida användning av ACE-hämmare inte anses vara absolut nödvändigt. När graviditet konstateras ska användning av ACE-hämmare avslutas genast, och vid behov ska en annan medicinering påbörjas.

Det är känt att exponering för ACE-hämmare under den andra och den tredje graviditetstrimestern är skadligt för utvecklingen av fostret (njurfunktionen försvagas, mängden fostervatten minskar, skallens förbening blir långsammare) och den nyfödda (det kan uppträda njursvikt, hypotension och hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Om fostret under den andra och den tredje graviditetstrimestern har exponerats för ACE-hämmare rekommenderas det att man genomför en ultraljudsundersökning av fostrets njurfunktion och dess skalle. Spädbarn, vars mödrar har använt ACE-hämmare, ska övervakas noga för hypotension (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Hydroklortiazid

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under den första graviditetstrimestern. Djurförsök är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placentan. På grund av den farmakologiska mekanismen av hydroklortiazid kan dess användning under den andra och den tredje graviditetstrimestern försvaga den fetoplacentala blodcirkulationen och orsaka biverkningar hos fostret och den nyfödda, såsom ikterus, störningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas för att behandla svullnad, hypertension eller havandeskapsförgiftning som uppkommit under graviditeten, eftersom det kan orsaka minskad plasmavolym och försvagad blodcirkulation i placentan utan fördelaktiga effekter på den behandlade sjukdomen.

Hydroklortiazid ska inte användas vid behandling av essentiell hypertension under graviditet, förutom i sällsynta fall där andra behandlingsalternativ inte är möjliga.

Amning

ACE-hämmare

Eftersom det inte finns någon information om användning av Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion under amning, rekommenderas Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion inte. Under amningen ska en behandling väljas, vars säkerhet är bättre känd. Detta gäller speciellt vid amningen av nyfödda eller prematura barn.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i modersmjölken. Höga tiaziddoser kan orsaka kraftig urinutsöndring och därmed hämma mjölkproduktionen. Därför rekommenderas inte användning av Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion under amning. Om Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion används under amning ska doserna vara så små som möjligt.

Liksom andra blodtryckssänkande medel kan Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion ha en mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, särskilt i början av behandlingen, vid dosjustering eller om läkemedlet används tillsammans med alkohol. Effekterna beror dock på personens individuella känslighet mot läkemedlets effekter.

Vid bilkörning eller användning av maskiner ska det beaktas att svindel eller trötthet ibland kan förekomma.

Följande biverkningar har observerats och rapporterats i samband med användning av lisinopril eller hydroklortiazid. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

De vanligaste rapporterade biverkningarna är hosta, svindel, hypotension och huvudvärk. Dessa kan uppträda hos 1–10 % av patienterna. I kliniska studier har biverkningarna vanligtvis varit lindriga och övergående. I de flesta fallen har de inte lett till avslutning av behandlingen.

Lisinopril

* I mycket sällsynta fall har leverinflammation utvecklats till leversvikt. Om gulsot uppträder hos en patient som använder kombinationspreparat med lisinopril och hydroklortiazid eller om leverenzymvärdena stiger betydligt ska behandlingen avbrytas och patientens tillstånd övervakas.

** Ett symptomkomplex som följande symptom kan tillhöra, har rapporterats: feber, vaskulit, muskel- och ledsmärta eller artrit, positiva kärnantikroppar (ANA), förhöjd sänka, eosinofili och leukocytos. Utslag, fotosensibilitet eller andra hudsymptom kan även uppträda.

Hydroklortiazid

Beskrivning av utvalda biverkningar

Icke-melanom hudcancer: Enligt data från epidemiologiska studier har man iakttagit en koppling mellan hydroklortiazid och icke-melanom hudcancer som är associerad med en kumulativ dos (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Det finns begränsat med data om överdosering hos människor. Möjliga symptom vid överdosering av ACE-hämmare är bl.a. hypotension, cirkulationskollaps, elektrolytstörningar, nedsatt njurfunktion, hyperventilation, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta.

Som behandling vid överdosering rekommenderas intravenös administrering av fysiologisk saltlösning som infusion. Om hypotension uppkommer ska patienten placeras i liggande ställning. Intravenös administrering av angiotensin II-infusion eller katekolaminer kan övervägas om de finns tillgängliga. Om preparatet nyligen svalts, försöker man avlägsna lisinopril ur kroppen (t.ex. genom att få patienten att kräkas, med magsköljning, genom administrering av absorberande ämnen och natriumsulfat). Lisinopril kan elimineras från blodcirkulationen genom hemodialys (se avsnitt Varningar och försiktighet). Användning av en pacemaker är nödvändigt om patienten har vårdresistent bradykardi. Vitala funktioner, serumets elektrolytvärden och kreatininkoncentrationer ska kontrolleras regelbundet.

Övriga symptom på överdosering av hydroklortiazid är förstärkt diures, sänkt medvetandegrad (även djup medvetslöshet), kramper, pares, hjärtarytmier och nedsatt njurfunktion.

Bradykardi och kraftiga vagusreaktioner behandlas med atropin.

Om även digitalis har administrerats till patienten kan hypokalemi öka hjärtarytmier.

Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och diuretika

ATC-kod: C09BA03

Lisinopril/Hydrochlorothiazide Orion är ett fast kombinationspreparat med lisinopril, hämmare av angiotensinkonvertasenzym (ACE), och hydroklortiazid, tiaziddiuretika. Komponenternas verkningsmekanismer kompletterar varandra, varvid en additiv blodtryckssänkande effekt uppnås.

Lisinopril

Lisinopril är en peptidyldipeptidashämmare. Lisinopril hämmar angiotensinkonvertasenzymet (ACE) som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till vasokonstriktionspeptid angiotensin II. Angiotensin II stimulerar också aldosteronutsöndring från binjurebarken. Hämning av ACE leder till sänkt koncentration av angiotensin II, vilket i sin tur leder till minskad vasopressoreffekt och minskad aldosteronutsöndring. Det senare kan orsaka förhöjda serumkoncentrationer av kalium. Trots att den blodtryckssänkande mekanismen av lisinopril har ansetts vara huvudsakligen suppression av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har det visats att lisinopril har en blodtryckssänkande effekt även hos patienter med låg reninkoncentration. ACE är identiskt med kininas II som är ett enzym som bryter ner bradykinin. Bradykinin är en peptid med en vasodilaterande effekt. Huruvida förhöjda nivåer av bradykinin bidrar till den terapeutiska effekten av lisinopril har ännu inte utretts fullständigt.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid är ett diuretikum och ett blodtryckssänkande läkemedel. Den har en effekt på distala njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid nästan lika mycket. Utsöndring av natrium i urinen kan i viss utsträckning leda till utsöndring av även kalium och bikarbonat. Mekanismen för den blodtryckssänkande effekten av tiazider är okänd. Tiazider har vanligtvis ingen effekt på ett normalt blodtryck.

I två omfattande randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) undersöktes samtidigt bruk av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

I ONTARGET-studien hade patienterna tidigare haft kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar eller typ 2-diabetes, och dessutom förekom det tecken på målorganskada. I VA NEPHRON-D-studien hade patienterna typ 2-diabetes och diabetesnefropati. Dessa studier påvisade ingen betydande fördelaktig effekt på renala eller kardiovaskulära ändpunkter och dödlighet, men risken för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotension iakttogs öka jämfört med monoterapi. Dessa resultat lämpar sig även för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare med tanke på deras liknande farmakodynamiska egenskaper. Därför ska patienter med diabetesnefropati inte använda ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare samtidigt.

I ALTITUDE-studien (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) testades den nåbara nyttan av tillägget av aliskiren i standardbehandlingen, där ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorblockerare används hos patienter med både typ 2-diabetes och en kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades tidigt på grund av en ökad risk för biverkningar. Kardiovaskulära dödsfall och stroke var antalsmässigt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen, och biverkningar samt allvarliga biverkningar (hyperkalemi, hypotension och njursvikt) rapporterades oftare i aliskirengruppen än i placebogruppen.

Icke-melanom hudcancer: Enligt data från epidemiologiska studier har man iakttagit en koppling mellan hydroklortiazid och icke-melanom hudcancer som är associerad med en kumulativ dos. En studie omfattade en population med 71 533 basaliomfall och 8 629 fall av skivepitelkarcinom och de matchades till kontrollpopulationer omfattande 1 430 833 respektive 172 462 patienter. Den anpassade oddskvoten associerad med användning av höga doser hydroklortiazid (kumulativt ≥ 50 000 mg) var 1,29 (95-procentigt konfidensintervall: 1,23–1,35) vid basaliom och 3,98 (95-procentigt konfidensintervall: 3,68–4,31) vid skivepitelkarcinom. En tydlig kumulativ dos-responsrelation iakttogs både vid basaliom och vid skivepitelkarcinom. En annan studie visade att det kan finnas en koppling mellan läppcancer (skivepitelkarcinom) och exponering för hydroklortiazid: 633 läppcancerfall matchades till kontrollpopulationer omfattande 63 067 patienter med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. En kumulativ dos-responsrelation påvisades, när den anpassade oddskvoten var 2,1 (95-procentigt konfidensintervall: 1,7–2,6) som ökade till 3,9 (3,0–4,9) i samband med höga doser (~25 000 mg) och till 7,7 (5,7–10,5) med den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning med lisinopril och hydroklortiazid har en liten eller ingen effekt på biotillgängligheten av de enskilda läkemedlen. Kombinationspreparatet är bioekvivalent med samtidig administrering av enskilda ingredienser.

Lisinopril

Absorption

Den maximala serumkoncentrationen efter en oral lisinoprildos uppnås inom ca 7 timmar. Hos hjärtinfarktpatienter uppnås den maximala serumkoncentrationen av lisinopril en aning långsammare. På basen av koncentrationsbestämningar gjorda från urinen är absorptionen av lisinopril i genomsnitt ca 25 % (interindividuell variabilitet 6–60 %) med alla testade doser (5–80 mg). Hos patienter med hjärtsvikt är den absoluta biotillgängligheten ca 16 % mindre.

Föda påverkar inte absorptionen av lisinopril.

Distribution

Lisinopril binder sig uppenbarligen inte till andra serumproteiner än till ACE.

Studier utförda med råttor visar att lisinopril passerar blod-hjärnbarriären dåligt.

Eliminering

Lisinopril metaboliseras inte och det absorberade läkemedlet utsöndras oförändrat i urinen.

Vid regelbunden användning är den effektiva halveringstiden för lisinopril 12,6 timmar. Hos friska personer är clearance av lisinopril ca 50 ml/min. Lisinoprilkoncentrationerna i den relativt långa terminalfasen var låga och ökade inte läkemedlets kumuleringsrisk. Detta terminalskede representerar förmodligen saturerande bindning till ACE och var inte beroende av dosen.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med nedsatt leverfunktion är absorptionen av lisinopril mindre (absorptionen ca 30 % mindre i koncentrationsbestämning från urinen). Trots detta är exponeringen för läkemedlet större (ca 50 %) än hos friska, eftersom clearance av läkemedlet är mindre.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion minskar elimineringen av lisinopril som utsöndras via njurarna, men dess betydelse blir kliniskt signifikant först då den glomerulära filtrationshastigheten är mindre än 30 ml/min.

När kreatininclearance var 30–80 ml/min ökade det genomsnittliga AUC-värdet med endast 13 %. Däremot när kreatininclearance var 5–30 ml/min ökade det genomsnittliga AUC-värdet 4–5-faldigt.

Lisinopril kan avlägsnas ur kroppen genom dialys. Plasmakoncentrationen av lisinopril minskade i genomsnitt med 60 % under fyra timmars hemodialys då clearance av dialysen var 40–55 ml/min.

Hjärtsvikt

Patienter med hjärtsvikt utsätts mer för lisinopril jämfört med friska patienter (AUC i genomsnitt 125 % större), men baserat på koncentrationsbestämingar från urinen är absorptionen av lisinopril ca 16 % mindre hos patienter med hjärtsvikt än hos friska.

Äldre patienter

Hos äldre patienter är plasmakoncentrationen av lisinopril högre (AUC ca 60 % större) än hos unga.

Hydroklortiazid

Då man följt plasmakoncentrationerna i minst 24 timmar har halveringstiden i plasma visats vara 5,6–14,8 timmar.

Minst 61 % av dosen elimineras oförändrat under 24 timmar. Den diuretiska effekten av oralt administrerad hydroklortiazid börjar inom 2 timmar och når sin maximala effekt inom 4 timmar och räcker i 6–12 timmar.

Hydroklortiazid passerar placentan men inte blod-hjärnbarriären.

Lisinopril och hydroklortiazid är läkemedel som det finns mycket klinisk erfarenhet om både som separata preparat och kombinationspreparat. Relevant information gällande ordinering av läkemedlet finns i andra avsnitt av produktresumén.

Kalciumvätefosfatdihydrat

Mannitol (E421)

Majsstärkelse

Stärkelse, pregelatiniserad

Magnesiumstearat

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION tabletti
20/12,5 mg (L:ei) 100 fol (34,41 €)

PF-selosteen tieto

PVDC-/PVC-/aluminiumblisterförpackning med 10 tabletter.

Förpackningsstorlekar: 30 eller 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vit eller naturvit, rund, bikonvex tablett med en diameter på ca 8,0 mm.

Inga särskilda anvisningar.

LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION tabletti
20/12,5 mg 100 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sydämen vajaatoiminta (201), Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09BA03

15.11.2021