PERINDOPRIL ORION tablett 8 mg

En tablett innehåller 8 mg tertiärt butylaminsalt av perindopril motsvarande 6,676 mg perindopril.

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat 125,56 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Förhöjt blodtryck:

Behandling av förhöjt blodtryck.

Stabil kranskärlssjukdom:

Minskning av risken för funktionsstörningar i hjärtat hos patienter som tidigare haft hjärtinfarkt och/eller revaskularisering.

Dosering

Dosen bestäms individuellt för varje patient beaktande patientens tillstånd (se avsnitt Varningar och försiktighet) och blodtryckssvar.

Förhöjt blodtryck

Perindopril kan användas ensamt eller i kombination med något annat blodtryckssänkande preparat (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Den rekommenderade startdosen är 4 mg en gång per dygn på morgonen.

Blodtrycket kan sjunka kraftigt efter den första dosen hos patienter som har ett särskilt aktivt renin-angiotensin-aldosteronsystem (speciellt då det är frågan om renovaskulär hypertension, salt- och/eller vätskebrist, hjärtsvikt eller svår hypertension). Behandlingen för dessa patienter ska påbörjas under uppsyn av läkare och den rekommenderade startdosen är 2 mg.

Dosen kan efter en månads behandling höjas till 8 mg en gång per dygn.

Symptomatisk hypotension kan förekomma efter inledning av behandlingen med perindopril. Detta är mera sannolikt hos patienter som samtidigt behandlas med diuretika. För dem rekommenderas försiktighet eftersom dessa patienter kan ha vätske- och/eller saltbrist. Diuretikabehandlingen ska, om möjligt, avslutas 2–3 dygn innan påbörjande av behandlingen med perindopril (se avsnitt Varningar och försiktighet). Ifall blodtryckspatientens diuretikabehandling inte kan avslutas ska behandlingen med perindopril påbörjas med dosen 2 mg. Njurfunktionen och kaliumkoncentrationen i serum ska uppföljas. Den senare perindoprildosen ska justeras enligt blodtryckssvaret. Diuretikabehandlingen kan vid behov fortsättas.

För äldre patienter är startdosen 2 mg. Dosen kan gradvis höjas till 4 mg efter en månad och vid behov till 8 mg beroende på njurfunktionen (se tabellen nedan).

Stabil kranskärlssjukdom

Perindopril bör påbörjas med dosen 4 mg en gång per dygn under två veckor. Därefter kan dosen höjas till 8 mg en gång per dygn beroende på njurfunktionen och förutsatt att 4 mg:s dosen är vältolererad.

För äldre patienter ska behandlingen påbörjas med dosen 2 mg en gång per dygn under en vecka, varefter 4 mg en gång per dygn under nästa vecka, innan dosen höjs till 8 mg en gång per dygn beroende på njurfunktionen (se tabell 1: Dosjustering vid njursvikt). Dosen bör höjas endast om den föregående dosen är vältolererad.

Särskilda patientgrupper:

Patienter med njursvikt:

Dosen för njursviktspatienter ska baseras på kreatininclearance enligt instruktioner i tabell 1 nedan:

Tabell 1: Dosjustering vid njursvikt

* Dialysclearance av perindoprilat är 70 ml/min. Hemodialyspatienter ska ta läkemedelsdosen efter dialysen.

Patienter med leversvikt:

Dosjustering är inte nödvändigt för patienter med leversvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för behandling med perindopril för barn och unga under 18 år har inte ännu fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamiska egenskaper men ingen dosrekommendation kan fastställas.

Användning hos barn och unga rekommenderas därför inte.

Administreringssätt

Oralt.

Det rekommenderas att Perindopril Orion-tabletter tas en gång per dag på morgonen före frukost.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen eller mot andra ACE-hämmare (hämmare av angiotensinkonverterande enzym).
• Angioödem associerad med tidigare behandling med ACE-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Hereditärt eller idiopatiskt angioödem.
• Andra och tredje graviditetstrimestern (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).
• Samtidig användning av Perindopril Orion med preparat som innehåller aliskiren är kontraindicerat, ifall patienten har diabetes mellitus eller njursvikt (glomerulär filtrationshastighet ˂60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).
• Samtidig användning med ett kombinationspreparat som innehåller sakubitril och valsartan. Perindoprilbehandlingen får inte påbörjas förrän det har gått minst 36 timmar efter den sista dosen av kombinationspreparatet som innehåller sakubitril och valsartan (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).
• Extrakorporeal behandling som gör att blodet kommer i kontakt med negativt laddade ytor (se avsnitt Interaktioner).
• Signifikant bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en enda kvarvarande njure (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Stabil kranskärlssjukdom

Ifall det under den första månaden efter påbörjande av perindoprilmedicinering förekommer ett instabilt angina pectoris-anfall (allvarligt eller lindrigt), bör en noggrann utvärdering över behandlingens nyttor/risker göras innan fortsatt behandling.

Hypotension

ACE-hämmare kan orsaka sänkning av blodtrycket. Hos patienter som har okomplicerad hypertension förekommer sällan symptomatisk sänkning av blodtrycket. Detta är mer sannolikt hos patienter som har vätskebrist orsakad av diuretikabehandling, saltbegränsning, dialys, diarré eller kräkningar, eller som har allvarlig reninberoende hypertension (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar). Symptomatisk hypotension har konstaterats hos patienter som lider av hjärtsvikt med eller utan njursvikt. Det förekommer mer sannolikt hos patienter med svår hjärtsvikt, alltså patienter som använder stora doser loop-diuretika eller som har hyponatremi eller njursvikt. Ifall patienten är utsatt för symptomatisk hypotension ska inledandet av behandlingen och dosändring följas noggrant (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Biverkningar). Ett liknande tillvägagångssätt kan behövas även om patienten har en ischemisk hjärt- eller hjärncirkulationssjukdom. Hos dessa patienter kan en kraftig blodtryckssänkning orsaka en hjärtinfarkt eller stroke.

Ifall patienten utvecklar hypotension ska patienten placeras i liggande ställning på rygg. Vid behov ska natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) ges intravenöst. En förbigående hypotensiv reaktion är inte en kontraindikation för fortsatt behandling och administreringen av läkemedlet kan vanligen fortsättas utan svårigheter efter att blodtrycket stigit tack vare volymökning.

Hos en del patienter som har hjärtsvikt och normalt eller lågt blodtryck kan perindopril ytterligare sänka det systemiska blodtrycket. Detta är en förväntad effekt och det finns i allmänhet ingen orsak att avbryta behandlingen. Ifall hypotensionen blir symptomatisk kan sänkning av perindoprildosen eller avbrytande av behandlingen vara nödvändigt.

Aorta- och mitralisklaffstenos / hypertrofisk kardiomyopati

Liksom andra ACE-hämmare, ska perindopril ges med försiktighet till patienter som har mitralisklaffstenos och försvagat vänsterkammarutflöde, t.ex. aortastenos eller hypertrofisk kardiomyopati.

Njursvikt

För patienter med njursvikt (kreatininclearance ˂ 60 ml/min) ska startdosen av perindopril justeras enligt patientens kreatininclearance (se avsnitt Dosering och administreringssätt) och därefter enligt det uppnådda svaret. Uppföljning av kalium- och kreatininnivåerna är en normal del av behandlingen för njursviktspatienter (se avsnitt Biverkningar).

Det låga blodtrycket som orsakas av påbörjande av behandling med ACE-hämmare kan ytterligare försämra njurfunktionen hos patienter som har symptomatisk hjärtsvikt. Akut njursvikt, i allmänhet reversibel, har rapporterats i sådana situationer. Hos en del patienter som fått behandling med ACE-hämmare som har bilateral njurartärstenos eller som har endast en njure kvar och stenos i dess njurartär, har det påträffats höjning av ureakoncentrationen i blodet och kreatininkoncentrationen i serum. Läget återgår i allmänhet till det normala efter avslutande av behandlingen. Detta är mycket sannolikt för patienter med njursvikt. Ifall patienten dessutom har renovaskulär hypertension finns en förhöjd risk för allvarlig hypotension och njursvikt. För dessa patienter ska behandlingen inledas under noggrann övervakning, med små doser och noggrann titrering av dosen. Eftersom diuretikabehandling i dessa fall kan förvärra situationen ska den avbrytas, och njurfunktionen ska övervakas under de första veckorna efter påbörjande av perindoprilbehandlingen.

Hos en del patienter som lider av förhöjt blodtryck som inte har tidigare njurartärsjukdom kan blodets ureakoncentration och serumets kreatininkoncentration reversibelt öka något på grund av perindoprilbehandlingen, särskilt ifall patienten dessutom har diuretikamedicinering. Detta är dock mer sannolikt ifall patienten från förut har njursvikt. I dessa fall ska perindoprildosen och/eller diuretikadosen minskas eller behandlingen avbrytas.

Hemodialyspatienter

Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla dialysmembran och samtidigt behandlats med en ACE-hämmare. I dessa fall rekommenderas användning av annat dialysmembran eller annan typ av antihypertensivt läkemedel.

Njurtransplantation

Erfarenhet saknas om användning av perindoprilpreparat hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.

Renovaskulär hypertension

Risken för hypotension och njursvikt är större om ACE-hämmare används i behandlingen av patienter som har bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos i den enda kvarvarande njuren (se avsnitt Kontraindikationer). Behandling med diuretika kan förvärra situationen. Njursvikt med endast små förändringar i serumets kreatinin kan förekomma även hos patienter som har unilateral njurartärstenos.

Överkänslighet/angioödem

Hos patienter som fått behandling med ACE-hämmare (inklusive perindopril) har det i sällsynta fall rapporterats om angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, slemhinnor, tungan, stämbanden och/eller struphuvudet (se avsnitt Biverkningar). Detta kan uppkomma i vilket skede av behandlingen som helst. I dessa fall ska perindoprilbehandlingen avbrytas omedelbart och patienten ska följas upp tills symptomen har försvunnit helt. I de fall där svullnaden har förekommit endast i ansiktet och läpparna har situationen vanligtvis återställt sig till det normala utan behandling. Även i dessa fall lindrar dock antihistamin symptomen.

Angioödem med associerad svullnad av struphuvudet kan leda till döden. Om tungan, stämbanden eller struphuvudet sväller upp ska första hjälp ges omedelbart eftersom andningsvägarna kan blockeras. Administrering av adrenalin och/eller upprätthållande av fria luftvägar kan ingå i första hjälpen. Patienten ska vara under noggrann medicinsk övervakning tills symptomen har försvunnit fullständigt och bestående.

Patienter som tidigare har fått angioödem av någon annan orsak än behandling med ACE-hämmare har förstorad risk för att få angioödem i samband med behandling med ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).

Hos patienter som behandlats med ACE-hämmare har det i sällsynta fall rapporterats intestinalt angioödem. Hos dessa patienter förekom buksmärta (med eller utan illamående och kräkningar); i en del fall förekom inget tidigare angioödem i ansiktet och C-1-esterasnivåerna var normala. Angioödemet diagnosticerades med undersökningar inkluderande CT-undersökning av buken eller ultraljud eller operation, och symptomen tog slut efter avslutande av ACE-hämmaren.

Intestinalt angioödem ska inkluderas i differentialdiagnosen för de patienter som använder ACE-hämmare och får buksmärta.

Samtidig användning av ACE-hämmare och kombinationspreparat som innehåller sakubitril och valsartan är kontraindicerat på grund av en förhöjd risk för angioödem. Behandling med ett kombinationspreparat som innehåller sakubitril och valsartan får inte påbörjas förrän det har gått minst 36 timmar från den sista dosen av perindopril. Behandling med perindopril får inte påbörjas förrän det har gått minst 36 timmar från den sista dosen av kombinationspreparat som innehåller sakubitril och valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Samtidig användning av ACE-hämmare med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin kan leda till en större risk än vanligt att få angioödem (t.ex. svullnad i andningsvägar och tunga, vilket kan vara associerat med försvagad andning) (se avsnitt Interaktioner). Ifall patienten redan från förut använder någon ACE-hämmare ska man vara försiktig vid påbörjande av användning av racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin.

Anafylaktoida reaktioner i samband med LDL-aferes

I samband med LDL-aferes gjort med dextransulfat har det i sällsynta fall rapporterats om livshotande anafylaktoida reaktioner hos patienter som fått behandling med ACE-hämmare. Dessa reaktioner har kunnat undvikas genom ett temporärt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare inför varje aferes.

Anafylaktoida reaktioner under hyposensibilisering

Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som fått ACE-hämmare under hyposensibiliseringsbehandling (t.ex. mot bi- eller getinggift). Hos dessa patienter har reaktioner undvikits med temporärt uppehåll av ACE-hämmarbehandlingen, men reaktionerna återkom om behandlingen med ACE-hämmare av misstag påbörjades igen.

Leversvikt

I sällsynta fall har ACE-hämmare förknippats med ett syndrom som börjar med kolestatisk gulsot och vidareutvecklas till fulminant levernekros, som t.o.m. kan leda till döden i vissa fall. Syndromets mekanism är inte känd. Ifall en patient som får ACE-hämmare utvecklar gulsot eller en betydande ökning av leverenzymnivåerna ska ACE-hämmarbehandlingen avbrytas och patientens tillstånd följas (se avsnitt Biverkningar).

Neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni, anemi

Neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som fått ACE-hämmare. Neutropeni förekommer dock sällan hos patienter med normal njurfunktion som saknar andra riskfaktorer. Perindopril ska användas med försiktighet till patienter med en eller flera av följande riskfaktorer, särskilt ifall patienten tidigare har haft njursvikt: kollagen kärlsjukdom, immunsuppressiv terapi eller en behandling med allopurinol eller prokainamid. En del av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner vilka i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om perindopril används till sådana patienter ska mängden vita blodkroppar kontrolleras regelbundet och patienterna ska instrueras att ta kontakt med läkare ifall tecken på infektion uppträder.

Etnisk bakgrund

Frekvensen av angioödem orsakat av ACE-hämmare är högre hos svarta än hos icke-svarta patienter. Perindopril kan, i likhet med andra ACE-hämmare, vara mindre effektiv för blodtryckssänkning hos svarta personer än hos icke-svarta. Detta kan möjligen bero på en högre prevalens av låga reninnivåer hos svarta hypertensionpatienter.

Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Kännetecknande är en torr, ihållande hosta, som upphör när ACE-hämmarbehandlingen avbryts. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.

Kirurgi/anestesi

Hos patienter som genomgår större kirurgiska ingrepp eller anestesi med medel som orsakar hypotoni kan perindopril blockera angiotensin II-bildningen som uppkommer sekundärt till den kompensatoriska reninfrisättningen. En behandling med perindopril ska avbrytas ett dygn före det kirurgiska ingreppet. Om hypotoni uppstår och bedöms bero på ovan nämnda mekanism, kan den korrigeras med volymökning.

Kaliumkoncentrationen i serum

ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi eftersom de inhiberar frisättningen av aldosteron. Ifall patienten har normal njurfunktion är denna effekt antagligen inte signifikant. Hyperkalemi är dock möjligt ifall patienten har njursvikt och/eller patienten tar kaliumtillskott (medräknat saltersättningsmedel), kaliumsparande diuretika, trimetoprim eller kotrimoxazol (dvs. kombinationspreparat med trimetoprim och sulfametoxazol), och särskilt om patienten tar aldosteronhämmande medel eller angiotensinreceptorblockerare. Om patienten använder ACE-hämmare ska försiktighet iakttas vid användning av kaliumsparande diuretika och angiotensinreceptorblockerare och kaliumkoncentrationen i serum och njurfunktionen ska följas (se avsnitt Interaktioner).

Diabetespatienter

Hos patienter som får orala antidiabetika eller insulin ska blodsockerhalten följas noggrant under en månad efter inledningen av behandlingen med ACE-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Litium

Samtidig användning av perindopril och litium rekommenderas i allmänhet inte (se avsnitt Interaktioner).

Kaliumsparande läkemedel, kaliumtillskott eller saltersättningsmedel som innehåller kalium

Samtidig användning av perindopril med kaliumsparande läkemedel, kaliumtillskott eller saltersättningsmedel som innehåller kalium rekommenderas i allmänhet inte (se avsnitt Interaktioner).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet)

Det finns data som tyder på att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotension, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (medräknat akut njursvikt). På grund av detta rekommenderas inte dubbel blockad av RAA-systemet med samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Ifall dubbel blockad anses vara absolut nödvändigt ska det ges endast under uppsyn av specialistläkare och njurfunktionen, elektrolyter och blodtrycket ska övervakas frekvent och noggrant.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska inte användas samtidigt hos patienter som har diabetisk nefropati.

Primär aldosteronism

Patienter som har primär hyperaldosteronism gynnas i allmänhet inte av blodtrycksmedicinering som verkar via renin-angiotensinsystemet. Därför rekommenderas inte användningen av detta läkemedel.

Graviditet

Användning av ACE-hämmare ska inte påbörjas under graviditet. Ifall en kvinna som använder ACE-hämmare planerar att bli gravid ska hon få en annan blodtryckssänkande medicinering som är trygg även under graviditeten, om inte användningen av ACE-hämmare anses vara absolut nödvändigt. Då en graviditet konstateras ska användningen av ACE-hämmare avslutas omedelbart och vid behov ska en annan medicinering påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Hjälpämnen

Denna produkt innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Läkemedel som ökar risken för angioödem

Samtidig användning av ACE-hämmare med kombinationspreparat som innehåller sakubitril och valsartan är kontraindicerat eftersom det ökar risken för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av ACE-hämmare med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin kan orsaka en ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet)

I kliniska studier har det kommit fram att dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet) med samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren är associerat med en högre prevalens av biverkningar, såsom hypotension, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (medräknat akut njursvikt) jämfört med användning av bara ett medel som påverkar RAA-systemet (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Läkemedel som orsakar hyperkalemi

En del läkemedel eller terapeutiska klasser kan förstärka hyperkalemi: aliskiren, kaliumsalter, kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare, NSAID-läkemedel, hepariner, immunsuppressiva läkemedel såsom ciklosporin eller takrolimus, trimetoprim. En kombination av dessa läkemedel ökar risken för hyperkalemi.

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer)

Aliskiren:

Förhöjd risk för hyperkalemi, nedsatt njurfunktion och hjärt- och kärlsjukdomar samt dödsfall hos diabetiker och patienter som lider av njursvikt.

Extrakorporeal behandling

Extrakorporeal behandling som gör att blodet kommer i kontakt med negativt laddade ytor, såsom dialys eller hemofiltration med vissa high-flux-membran (t.ex. polyakrylnitrilmembran) och LDL-aferes med dextransulfat är kontraindicerade eftersom risken för svåra anafylaktiska reaktioner är förhöjd (se avsnitt Kontraindikationer). Ifall sådana behandlingar är nödvändiga ska användning av ett annat dialysmembran eller annan typ av antihypertensivt läkemedel övervägas.

Sakubitril/valsartan

Samtidig användning av perindopril med ett kombinationspreparat med sakubitril och valsartan är kontraindicerat på grund av att samtidig hämning av neprilysin och ACE kan öka risken för angioödem. Behandling med ett kombinationspreparat med sakubitril och valsartan får inte påbörjas förrän det har gått minst 36 timmar efter den sista dosen av perindopril. Behandling med perindopril får inte påbörjas förrän det har gått minst 36 timmar efter den sista dosen av kombinationspreparat med sakubitril och valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Samtidig användning rekommenderas ej (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Aliskiren:

Förhöjd risk för hyperkalemi, nedsatt njurfunktion och hjärt- och kärlsjukdomar samt dödsfall hos andra patienter än diabetiker och patienter som lider av njursvikt.

Samtidig användning av ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare

I litteraturkällor rapporteras det att behandling med samtidig användning av ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare associeras med större prevalens av hypotension, svimning, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (medräknat akut njursvikt) jämfört med användningen av bara ett medel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet vid behandling av patienter som har konstaterad aterosklerotisk sjukdom eller hjärtsvikt, eller diabetespatienter som har ändorganskada. Dubbel blockad (t.ex. kombination av ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare) får användas endast i individuellt definierade fall om njurfunktion, kaliumkoncentrationer och blodtryck följs noggrant.

Estramustin

Ökad risk för biverkningar, såsom angioneurotiskt ödem (angioödem).

Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller saltersättningsmedel som innehåller kalium

Även om serumets kaliumkoncentration vanligen hålls inom normala intervallet kan hyperkalemi förekomma hos en del patienter som får perindoprilbehandling. Kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller saltersättningsmedel som innehåller kalium kan orsaka en märkbart förhöjd kaliumkoncentration i serum. Försiktighet ska iakttas även ifall perindopril används tillsammans med andra läkemedel som förhöjer kaliumkoncentrationen i serum, såsom trimetoprim och kotrimoxazol (kombinationspreparat med trimetoprim och sulfametoxazol), eftersom trimetoprim har en kaliumsparande effekt likt amilorid. Därför rekommenderas inte samtidig användning av perindopril och ovannämnda läkemedel. Ifall samtidig användning är motiverat ska man vidta försiktighet i behandlingen och kaliumkoncentrationen i serum ska uppföljas frekvent.

Litium

Det har rapporterats om en reversibel ökning av litiumhalten i serum och litiumtoxicitet som följd av samtidig användning av ACE-hämmare och litium. Samtidig användning av perindopril och litium rekommenderas inte. Ifall samtidig användning anses vara absolut nödvändigt ska litiumkoncentrationen i serum övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning förutsätter särskild försiktighet

Ciklosporin

Vid samtidig användning av ACE-hämmare och ciklosporin kan hyperkalemi förekomma. Övervakning av kaliumkoncentrationen i serum rekommenderas.

Heparin

Vid samtidig användning av ACE-hämmare och heparin kan hyperkalemi förekomma. Övervakning av kaliumkoncentrationen i serum rekommenderas.

Antidiabetika (insuliner, orala antidiabetika)

Epidemiologiska studier har visat att samtidig användning av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, orala antidiabetika) kan förstärka den blodsockersänkande effekten och således öka risken för hypoglykemi. Detta fenomen har observerats särskilt under de första veckorna av samtidig användning och hos patienter som har njursvikt.

Baklofen

Förstärkning av den blodtryckssänkande effekten. Blodtrycket ska följas och vid behov ska dosen justeras för det blodtryckssänkande läkemedlet.

Icke-kaliumsparande diuretika

Hos patienter som får diuretika kan blodtrycket sjunka för mycket efter påbörjande av behandling med ACE-hämmare, särskilt ifall patienten lider av vätske- eller saltbrist. Risken för överdriven blodtryckssänkning kan minskas genom att avbryta diuretikabehandlingen och öka intaget av vätska och salt innan man inleder perindoprilbehandlingen med en låg och gradvis stigande dos.

Vid förhöjt artärblodtryck kan diuretikabehandlingen avslutas antingen innan påbörjandet av behandlingen med ACE-hämmare ifall tidigare diuretikabehandling har orsakat salt-/vätskebrist, eller så ska ACE-hämmaren påbörjas med en mycket låg dos. Ifall diuretikabehandlingen har avslutats kan den icke-kaliumsparande diuretikabehandlingen inledas pånytt senare.

Vid hjärtsvikt som behandlats med diuretika ska ACE-hämmare påbörjas med en mycket låg dos, möjligen efter en dosminskning av icke-kaliumsparande diuretika.

Njurfunktionen (kreatininkoncentrationer) ska alltid följas under de första veckorna av behandling med ACE-hämmare.

NSAID-läkemedel, medräknat aspirin (acetylsalicylsyra) med dosen ≥ 3 g/dygn

Samtidig administrering av ACE-hämmare med NSAID-läkemedel (acetylsalicylsyra i inflammationsdämpande doser, COX-2-hämmare och icke-selektiva NSAID-läkemedel) kan försvaga den blodtryckssänkande effekten. Samtidig användning av ACE-hämmare med NSAID-läkemedel kan höja den ökade risken för nedsatt njurfunktion, medräknat akut njursvikt, och höja kaliumkoncentrationen i serum, särskilt hos sådana patienter som har försvagad njurfunktion. En behandlingskombination av detta slag ska användas med försiktighet, särskilt hos äldre patienter. Tillräcklig hydrering ska säkerställas hos patienterna. Övervakning av njurfunktionen ska övervägas vid början av kombinationsbehandlingen och med jämna mellanrum därefter.

Samtidig användning förutsätter försiktighet

Läkemedel som sänker blodtrycket och utvidgar blodkärl

Samtidig användning med dessa läkemedel kan förstärka den blodtryckssänkande effekten av perindopril. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater eller vasodilatatorer kan sänka blodtrycket ytterligare.

Gliptiner (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Patienter som samtidigt får behandling med ACE-hämmare har förhöjd risk för angioödem eftersom gliptin minskar aktiviteten av dipeptidylpeptidas IV (DPP–IV).

Tricykliska antidepressanter / psykosläkemedel / anestetika

Samtidig användning av ACE-hämmare med vissa anestetika, tricykliska antidepressanter eller psykosläkemedel kan förstärka blodtryckssänkningen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan försvaga den blodtryckssänkande effekten av ACE-hämmare.

Guld

Nitritoida reaktioner (symptom är ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och lågt blodtryck) har i sällsynta fall rapporterats uppträda hos patienter som får behandling med guldinjektioner (natriumaurotiomalat) och samtidigt behandlas med ACE-hämmare, medräknat perindopril.

Graviditet

Användning av ACE-hämmare rekommenderas inte under den första graviditetstrimestern (se avsnitt Varningar och försiktighet). Användning av ACE-hämmare under den andra och tredje graviditetstrimestern är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Resultat från epidemiologiska studier tyder på att exponering för ACE-hämmare under den första graviditetstrimestern ökar risken för missbildningar hos fostret. Resultaten är dock inte övertygande, men en liten höjning av risken kan inte uteslutas.

Ifall en kvinna som använder ACE-hämmare planerar att bli gravid ska hon få en annan blodtryckssänkande medicinering som är trygg även under graviditeten, om inte användningen av ACE-hämmare anses vara absolut nödvändigt.

Då en graviditet konstateras ska användningen av ACE-hämmare avslutas omedelbart och vid behov ska en annan medicinering påbörjas.

Det är känt att exponering för ACE-hämmare under den andra och tredje graviditetstrimestern är skadligt för fostrets utveckling (njurfunktionen försvagas, mängden fostervatten minskar, skallens förbening fördröjs) och för den nyföddas utveckling (njurarnas funktion kan svika och hypotension och hyperkalemi kan förekomma) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Ifall fostret har exponerats för ACE-hämmare under den andra och tredje graviditetstrimestern rekommenderas det att man utför en ultraljudsundersökning av njurfunktionen och skallen. Spädbarn vars moder har använt ACE-hämmare bör följas noggrant för hypotension (se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Amning

Information saknas om användning av Perindopril Orion-preparatet under amning. Därför rekommenderas inte användning av Perindopril Orion-preparatet, och en behandling vars säkerhet är mer välkänd ska väljas för användning under amningen. Detta berör speciellt amning av nyfödda eller prematurer.

Fertilitet

Ingen effekt på förökning eller fertilitet har konstaterats.

Perindopril Orion-preparatet har ingen direkt påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, men hos en del patienter kan det förekomma individuella reaktioner associerade med lågt blodtryck, särskilt i början av behandlingen eller i kombination med något annat antihypertensivt läkemedel. Till följd av detta kan förmågan att framföra fordon eller använda maskiner vara försvagad.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Perindoprils säkerhetsprofil är konsekvent med säkerhetsprofilen för ACE-hämmare:

De vanligaste biverkningarna rapporterade från kliniska undersökningar och iakttagna vid användning av perindopril är yrsel, huvudvärk, parestesier, vertigo, synrubbningar, tinnitus, för lågt blodtryck, hosta, dyspné, buksmärta, förstoppning, diarré, dysgeusi, dyspepsi, illamående, kräkningar, klåda, utslag, muskelkramper och asteni.

b. Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har observerats under kliniska prövningar och/eller vid användning av perindopril efter marknadsintroduktion. Biverkningarna har klassificerats enligt frekvensen enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Frekvensen är beräknad från spontanrapportering av biverkningar i kliniska prövningar

Kliniska prövningar

Under EUROPA-studiens randomiserade period registrerades endast allvarliga biverkningar. Allvarliga biverkningar förekom sällan hos patienterna: 16 (0,3 %) av de 6122 perindoprilpatienterna och 12 (0,2 %) av de 6107 placebopatienterna. Hos perindoprilbehandlade patienter observerades lågt blodtryck hos sex patienter, angioödem hos tre patienter och plötsligt hjärtstillestånd hos en patient. Fler patienter som fick perindopril avbröt studien på grund av hosta, lågt blodtryck eller annan intolerans jämfört med placebopatienter, 6,0 % (n=366) respektive 2,1 % (n=129).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Det finns endast begränsat med data om effekterna av överdosering hos människor. Symptom förknippade med överdosering av ACE-hämmare kan inkludera lågt blodtryck, cirkulatorisk chock, störningar i elektrolytbalansen, njursvikt, hyperventilering, takykardi, hjärtklappning, bradykardi, yrsel, oro och hosta.

Den rekommenderade behandlingen vid överdosering är intravenös administrering av natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %). Om hypotension förekommer ska patienten placeras i chockläge. Om de finns tillgängliga, kan behandling med angiotensin II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer vara till nytta. Perindopril kan avlägsnas från blodcirkulationen genom hemodialys (se avsnitt Varningar och försiktighet). Pacemakerbehandling kan användas för behandlingsresistent bradykardi. Vitala livsfunktioner och koncentrationen av elektrolyter och kreatinin i serum ska övervakas kontinuerligt.

Farmakoterapeutisk grupp: Perindopril och diuretika. ATC-kod: C09AA04

Verkningsmekanism

Perindopril hämmar det enzymet som konverterar angiotensin I till angiotensin II (angiotensinkonverterande enzym, ACE). Det konverterande enzymet, eller kinaset, är ett exopeptidas som möjliggör konvertering av angiotensin I till vasokonstriktorn angiotensin II och nedbrytning av vasodilatorn bradykinin till en inaktiv heptapeptid.

Inhibering av ACE resulterar i en reduktion av angiotensin II i plasma, vilket leder till ökad plasmareninaktivitet (genom inhibering av den negativa återkopplingen i reninfrisättningen) och reducerad utsöndring av aldosteron. Eftersom ACE inaktiverar bradykinin resulterar inhibition av ACE också i en ökad aktivitet av cirkulerande och lokala kallikrein-kininsystem (och således också aktivering av prostaglandinsystemet). Det är möjligt att denna mekanism bidrar till den blodtryckssänkande effekten av ACE-hämmare och är delvis ansvarig för vissa av dess biverkningar (t.ex. hosta).

Perindopril verkar genom sin aktiva metabolit, perindoprilat. De andra metaboliterna visar ingen hämmande effekt mot ACE in vitro.

Klinisk effekt och säkerhet

Förhöjt blodtryck

Perindopril är effektiv i behandling av alla grader av hypertension: mild, måttlig och svår. En reduktion av både systoliskt och diastoliskt blodtryck i såväl liggande läge som stående har observerats.

Perindopril reducerar perifert vaskulärt motstånd vilket leder till blodtryckssänkning. Därför ökar det perifera blodflödet utan någon effekt på hjärtfrekvensen.

Det renala blodflödet ökar medan den glomerulära filtreringshastigheten (GFR) i allmänhet hålls oförändrad. Den antihypertensiva effekten är maximal mellan 4 och 6 timmar efter en engångsdos och varar i åtminstone 24 timmar. Daleffekten är ungefär 87–100 % av den maximala effekten. Minskningen i blodtrycket sker snabbt. I svarande patienter uppnås normalisering av blodtrycket efter en månad och läkemedlets effekt minskar inte av kontinuerlig användning.

Avbrytande av läkemedelsbehandlingen leder inte till någon s.k. reboundeffekt.

Perindopril reducerar vänsterkammarhypertrofi.

Det har bekräftats att perindopril har kärlvidgande egenskaper hos människa. Större artärers elasticitet förbättras och media/lumen-kvoten minskar i små artärer.

Koppling av tiaziddiuretika till behandlingen med ACE-hämmare ger en synergistisk effekt. Denna kombination minskar också risken för hypokalemi orsakad av diuretikabehandlingen.

Patienter med stabil kranskärlssjukdom

EUROPA-studien var en internationell randomiserad dubbelblind placebokontrollerad klinisk multicenterstudie som pågick i 4 år. 12 218 patienter över 18 år randomiserades till 8 mg perindopril (motsvarande 10 mg perindoprilarginin) (n=6 110) eller placebo (n=6 108). Patienterna som deltog hade tecken på kranskärlssjukdom men inga kliniska tecken på hjärtsvikt. Sammantaget hade 90 % av patienterna genomgått en hjärtinfarkt och/eller revaskulariserande behandling. De flesta patienterna fick utöver studiemedicineringen även konventionell behandling med trombocythämmare, lipidsänkande medel och betablockerare.

Det primära effektmåttet var den sammanlagda prevalensen av kardiovaskulär mortalitet, icke dödlig hjärtinfarkt och/eller hjärtstillestånd med framgångsrik återupplivning. Behandling med 8 mg perindopril (motsvarande 10 mg perindoprilarginin) en gång dagligen resulterade i en signifikant absolut riskreduktion av det primära effektmåttet med 1,9 % (relativ riskreduktion på 20 %) (95 % CI [9,4; 28,6] – p<0,001). Hos patienter med tidigare hjärtinfarkt och/eller revaskularisering observerades en absolut riskreduktion på 2,2 % motsvarande en RRR på 22,4 % (95 %CI [12,0; 31,6] – p<0,001) för det primära effektmåttet, vid jämförelse med placebo.

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt av perindopril för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts.

I en öppen, icke-jämförande klinisk studie på 62 hypertensiva barn i åldern 2 till 15 år med en glomerulär filtrationshastighet på > 30 ml/min/1,73 m² fick patienterna i genomsnitt 0,07 mg/kg perindopril. Dosen anpassades individuellt enligt patientprofil och blodtryckssvar så att den maximala dosen var 0,135 mg/kg/dygn. 59 patienter fullföljde perioden på tre månader och 36 patienter fullföljde studiens förlängningsperiod, d.v.s. följdes upp under minst 24 månader (genomsnittlig studielängd: 44 månader).

Det systoliska och diastoliska blodtrycket förblev stabilt från inkludering till sista utvärdering hos patienter som tidigare behandlats med andra antihypertensiva medel och minskade hos tidigare obehandlade patienter.

Hos över 75 % av barnen var det systoliska och diastoliska blodtrycket under den 95:e percentilen vid den sista utvärderingen.

Säkerheten överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för perindopril.

Data från kliniska prövningar gällande dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes och tecken på slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes och diabetesnefropati. Dessa studier visade inte någon signifikant nytta på renala eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, men en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotension observerades jämfört med monoterapi. Med tanke på deras liknande farmakodynamiska egenskaper är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syftet att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för biverkningar. Både kardiovaskulär död och stroke var antalsmässigt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar (hyperkalemi, hypotension och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Absorption

Absorptionen av perindopril efter oral administrering är snabb och den maximala koncentrationen uppnås 1 timme efter dosering.

Halveringstiden för perindopril i plasma är 1 timme.

Perindopril är en prodrug. 27 % av den absorberade perindoprildosen når blodbanan som den aktiva metaboliten perindoprilat. Utöver perindoprilat har perindopril fem inaktiva metaboliter. Perindoprilatets maximala koncentration i plasma uppnås inom 3–4 timmar.

Eftersom intag av föda minskar omvandlingen till perindoprilat och därmed biotillgängligheten bör perindopril administreras en gång per dygn på morgonen före frukost.

Ett linjärt samband mellan dosen och plasmakoncentrationen av perindopril har påvisats.

Distribution

Distributionsvolymen för obundet perindoprilat är ungefär 0,2 l/kg. Proteinbindningen för perindopril i plasma är 20 %, huvudsakligen till angiotensinkonverterande enzym. Bindningen är koncentrationsberoende.

Eliminering

Perindoprilat elimineras med urinen och halveringstiden för den obundna fraktionen är ungefär 17 timmar. Steady state uppnås inom 4 dygn.

Särskilda patientgrupper

Eliminationen av perindoprilat är fördröjd hos äldre och också hos personer med hjärt- eller njursvikt. För patienter som har njursvikt ska dosen anpassas enligt graden av njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance).

Dialysclearance av perindoprilat är 70 ml/min.

Kinetiken av perindopril är modifierad i patienter med levercirros: leverclearance av modermolekylen är reducerad till hälften. Mängden perindoprilat som bildas är dock inte reducerad och därför behövs ingen dosanpassning (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

I studier angående toxicitet vid upprepade doser (råtta och apa) var skadorna riktade mot njurarna, men skadorna var reversibla.

Ingen mutagenicitet har observerats i in vitro- eller in vivo-studier.

Reproduktionstoxikologiska studier (råtta, mus, kanin och apa) visade inga tecken på embryotoxicitet eller teratogenicitet. ACE-hämmare har ändå som klass visats inducera ogynnsamma effekter på fostret i slutskedet av graviditeten, resulterande i fosterdöd och medfödda defekter hos gnagare och kaniner: njurskador och en ökning av peri- och postnatal mortalitet har observerats. Fertiliteten försämrades inte hos varken han- eller honråttor.

Ingen karcinogenicitet har observerats i långtidsstudier på råttor och möss.

Hydrofob kolloidal kiseldioxid

Mikrokristallin cellulosa

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Ej relevant.

2 år.

Förvaras vid högst 30 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PERINDOPRIL ORION tabletti
8 mg (L:kyllä) 90 fol (19,47 €)

PF-selosteen tieto

Aluminium-/aluminium-blisterförpackningar: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90 och 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vit, rund, bikonvex tablett med märkningen ”PP” på ena sidan och märkningen ”8” på andra sidan. Tablettens diameter: 8,00 ± 0,10 mm.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

PERINDOPRIL ORION tabletti
8 mg 90 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09AA04

01.12.2022